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2 2016
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Vol. 27 No. 2 2016 Formation continue
un temps jusqu’au pic de concentration plas- La toxicité hépatique du paracétamol est en ment métabolisé au niveau hépatique par
matique variant entre 100 et 300 minutes. effet liée au stress oxydatif induit par ce mé- oxydation et glucuronidation puis ses méta-
La relation entre les concentrations plasma- tabolite NAPQI. Une toxicité est observée lors bolites inactifs sont excrétés par voie rénale.
tiques et l’effet du paracétamol n’est pas d’ingestion d’une dose unique massive de
instantanée. Un délai de 1 à 2 heures entre plus de 150 mg/kg ou de doses répétées de Traitement de la fièvre chez l’enfant
les concentrations maximales plasmatiques 150–175 mg/kg/j pendant plus de 2 à 4 jours
de paracétamol et l’effet analgésique a été suite à la saturation du mécanisme de détoxi- La fièvre est une réponse physiologique de
observé4). Ce délai est expliqué par le fait que fication par le glutathion. Le risque de toxicité l’organisme, qui a pour but d’optimiser la ré-
le paracétamol doit pénétrer dans un compar- est par ailleurs augmenté en présence d’un ponse immunologique contre une infection. Les
timent effecteur, le système nerveux central, inducteur enzymatique (phénobarbital, rifam- recommandations actuelles ne préconisent pas
où son action pharmacologique se développe picine, …) qui augmente l’activité du CYP2E1, de traiter la fièvre chez l’enfant de manière
ensuite. Son effet est plus rapide lors d’admi- ou d’une dénutrition (ou d’un jeûne prolongé), systématique mais plutôt pour son confort4), 7).
nistration intraveineuse, car les concentra- d’une hépatopathie chronique ou encore de La voie orale est conseillée d’une manière géné-
tions maximales sont atteintes plus rapide- certains facteurs génétiques qui diminuent la rale, en raison d’une absorption plus prévisible
ment dans le LCR. disponibilité du glutathion. et donc d’une meilleure efficacité4). Pour rap-
L’efficacité du paracétamol est néanmoins pel, un impact d’un traitement par fébrifuges n’a
concentration-dépendante: des concentra- Ibuprofène: pas été démontré concernant le risque de réci-
tions de 10 mg/l sont nécessaires pour une aspects pharmacocinétiques dive de convulsions fébriles8).
antalgie, alors que des concentrations de et pharmacodynamiques La prescription d’un schéma alterné de para-
5 mg/l suffisent pour obtenir un effet fébri- cétamol et d’ibuprofène est une pratique
fuge. L’administration de paracétamol intra- L’absorption orale de l’ibuprofène est rapide. courante en pédiatrie. La littérature à ce sujet
rectal ne permettant pas d’atteindre systéma- Elle dépend également de la formulation utili- a récemment fait l’objet d’une revue Cochrane
tiquement des concentrations supérieures à sée: le pic plasmatique est atteint en 30 à 45 et conclut à une efficacité fébrifuge légère-
5 mg/l, cette voie d’administration ne devrait minutes avec la suspension d’ibuprofène et ment supérieure lors d’administration des
donc pas être utilisée dans une indication en 1 à 2 heures lors d’administration de com- deux médicaments combinés ou alternés.
antalgique5) . primés. Les formulations d’ibuprofène sous Les résultats concernant l’impact sur le
La demi-vie du paracétamol est brève (envi- forme de sel d’arginate (Spedifen®, Ibusifar ® confort de l’enfant sont néanmoins peu
ron 2.7 heures) et son élimination principale- et autres …) ou de lysine (Algifor-L®, Ibufen-L® concluants9). Les recommandations actuelles
ment métabolique, les métabolites formés et autres …) sont caractérisées par une meil- proposent donc de limiter cette pratique en
étant ensuite excrétés par voie rénale. Il est leure solubilité dans l’eau et donc une absorp- cas de non-réponse à une monothérapie, car
métabolisé au niveau hépatique, principale- tion plus rapide. Leurs propriétés pharmaco- une incertitude persiste quant aux aspects
ment par glucuronidation et sulfonation alors logiques sont similaires. de sécurité de cette association10) .
qu’une fraction mineure de la dose (< 5 %) L’ibuprofène pénètre rapidement dans le
subit une oxydation via le cytochrome P450 système nerveux central et exerce son acti- Traitement de la douleur
CYP2E1. Cette voie métabolique est cepen- vité antipyrétique au niveau de l’hypothala- chez l’enfant
dant responsable de la formation du N-acétyl- mus antérieur, comme le paracétamol. Un
p-benzoquinone imine (NAPQI), le métabolite délai de 3 heures environ est observé entre Il n’existe à ce jour pas d’étude démontrant
associé à l’hépatotoxicité du paracétamol, qui concentration plasmatique maximale et une différence d’efficacité antalgique entre
doit ensuite être inactivé par conjugaison au baisse maximale de la température6) . paracétamol et ibuprofène. Une méta-analyse
glutathion sous peine de causer des lésions La demi-vie plasmatique de l’ibuprofène est aux méthodes statistiques contestées a
cellulaires. courte (environ 2 heures). Il est principale- conclu que l’efficacité antalgique d’une dose
unique de paracétamol (7–15 mg/kg) ou
Paracétamol d’ibuprofène (4–10 mg/kg) n’était pas diffé-
rente après extraction dentaire ou lors du
Posologies: Adaptation des doses: traitement de maux de gorge chez des en-
Per os: 5–15 mg/kg Insuffisance rénale sévère
fants; une légère tendance en faveur d’une
Intra-rectal: 15–20 mg/kg allonger intervalle à 8 heures
toutes les 4–6 heures efficacité supérieure de l’ibuprofène est néan-
Insuffisance hépatique sévère: contre-indiqué moins rapportée11) . Il convient d’interpréter
Doses maximales: ces résultats avec prudence, notamment en
nouveau-nés: 75 mg/kg/j raison d’une influence possible de posologies
enfants et adolescents: 100 mg/kg/j ou 4 g/j
très variables sur l’issue clinique mesurée.
Pour rappel, la voie orale devrait être préférée
Ibuprofène (dès l’âge de 6 mois) dans une indication antalgique.
Posologies: Pas d’adaptation de dose en cas
Per os: 5–10 mg/kg toutes les 6–8 heures d’insuffisance rénale ou hépatique, Fébrifuges et réponse vaccinale
mais prudence lors d’atteinte sévère
Doses maximales: 40–50 mg/kg/j
La fièvre secondaire à la vaccination fait par-
Tableau 1: Posologies usuelles tie d’un processus inflammatoire physiolo-
HO
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gique lié à la production de pyrogènes en allergiques. L’ibuprofène est spécifiquement l’ampleur de l’exposition maternelle et d’un
dogènes. Bien que ce phénomène soit en connu pour une toxicité au niveau gastrique, effet dose-réponse. A noter qu’une étude
général bénin et limité dans le temps, l’admi- allant de la gastrite érosive à l’ulcère. Chez prospective publiée en 1987 observant des
nistration prophylactique de fébrifuges est l’enfant, la toxicité rénale de l’ibuprofène est enfants exposés au paracétamol durant la
une pratique fréquente en pédiatrie et parfois observée principalement lors d’atteinte ré- gestation n’avait pas observé de risque aug-
prescrite de manière systématique avant la nale préexistante (par exemple: déshydrata- menté de trouble de l’attention à l’âge de 4
vaccination dans certains pays. Une étude tion ou insuffisance rénale). ans19) . L’avis d’experts du Swiss Teratogen
publiée dans le Lancet en 2009 a investigué L’intolérance à l’aspirine et aux AINS est une Information Service (STIS) a conclu que les
l’impact de l’administration de 3 doses de entité bien connue en médecine adulte. Elle données actuelles étaient trop limitées pour
paracétamol prophylactique sur les réactions se manifeste par des difficultés respiratoires modifier les recommandations actuelles et
fébriles et la réponse immunitaire après vac- suivant l’ingestion de ces médicaments, en que le paracétamol restait l’antalgique de
cination. Une diminution statistiquement si- particulier chez des patients présentant la choix en première intention pendant la gros-
gnificative des taux d’anticorps spécifiques triade asthme, sinusite chronique et polypose sesse mais que, par principe de précaution,
après primo-vaccination ainsi que des réac- nasale. En pédiatrie, cette triade est rarement tout traitement pharmacologique durant la
tions fébriles post-vaccination a été observée observée et le Risque de bronchospasmes grossesse devrait être d’utilisation parcimo-
en comparaison du groupe placebo. Les taux induits est peu étayé. Une étude a estimé la nieuse20) .
d’anticorps mesurés restaient toutefois au- prévalence d’un bronchospasme détectés à
dessus du seuil de séroprotection et l’impact la spirométrie après ingestion d’une dose Risque augmenté de cryptorchidie
clinique de cette observation demeure incer- unique d’ibuprofène (10 mg/kg) à 2 % dans lors d’exposition au paracétamol durant
tain12) . Le mécanisme immunologique exact une population d’enfants asthmatiques de la grossesse:
expliquant ces observations n’est pas connu. 6–18 ans15). Un risque d’exacerbation asthma- Un risque de cryptorchidie augmenté a été
Etant donné qu’il n’existe pas à ce jour de tique est ainsi possible au décours d’un trai- observé dans trois études lors d’exposition in
preuves établies ni sur l’utilité des antipyré- tement d’ibuprofène chez de tels patients. utero à des analgésiques (paracétamol, ibu-
tiques avant vaccination, ni sur l’effet néfaste Divers autres effets indésirables du paracéta- profène ou Aspirine®) 21)–23) . En 2010, une
sur la réponse vaccinale, il est préconisé de mol et de l’ibuprofène, contestés ou non, sont étude danoise a démontré une association
ne traiter les symptômes post-vaccinaux abordés dans la suite de cet article. entre cryptorchidie et utilisation de paracé
qu’en cas de nécessité13) . tamol durant le 1er et le 2ème trimestre de la
Les controverses actuelles grossesse, avec un risque légèrement supé-
Paracétamol et fermeture rieur lors d’exposition au paracétamol durant
du canal artériel persistant Risque augmenté d’hyperactivité lors plus de 4 semaines22) . L’analyse de registres
d’exposition au paracétamol durant la de naissance danois et finnois a observé un
L’indométacine et l’ibuprofène sont les traite- grossesse: risque légèrement augmenté lors d’une prise
ments pharmacologiques de référence du Trois études récemment publiées ont observé de paracétamol durant plus de 2 semaines
canal artériel persistant chez le nouveau-né une association entre exposition au paracé dans la cohorte danoise, mais en revanche,
prématuré. Un intérêt croissant pour le para- tamol in utero et un risque augmenté de une absence d’augmentation de ce risque
cétamol se dessine depuis quelques années troubles du développement psychomoteur et dans la cohorte finnoise21) . Une troisième
dans la même indication, en raison de son de déficit de l’attention avec ou sans hyperac- étude hollandaise a montré un risque légère-
potentiel inhibiteur sur la synthèse des pros- tivité16)–18) . Cette association tend à être plus ment augmenté lors d’utilisation de paracéta-
taglandines, de manière comparable aux AINS marquée lors d’exposition au paracétamol mol durant le 2ème trimestre23) . Allant dans le
(dont il partage le mécanisme d’action) et pendant plus de 28 jours. Une de ces études sens des observations rapportées par ces
d’une meilleure tolérance rénale en compar a estimé l’augmentation du risque absolu études, une action anti-androgénique est
aison aux AINS. Les études publiées mon- d’hyperactivité à 4 %16) . Ces données doivent imputée au paracétamol à doses élevées sur
trent une efficacité et un profil de tolérance néanmoins être interprétées avec prudence. un modèle animal21) .
similaire du paracétamol en comparaison En effet, les associations observées sont à la Une augmentation du risque de cryptorchidie
avec le traitement de référence14) . Ces résul- limite d’être significatives d’un point de vue est donc observée de manière variable avec
tats doivent cependant encore être confirmés statistique, alors que des milliers de patients des résultats à la limite d’être statistiquement
par des études plus robustes avant de modi- ont été inclus. De nombreux biais doivent significatifs. Il convient donc d’interpréter ces
fier les pratiques. également être mentionnés. Premièrement, données avec prudence.
les données sont basées sur une évaluation
Profil d’effets indésirables parentale d’une modification du comporte- Risque augmenté d’asthme lors
ment de leur enfant, sans confirmation dia- d’exposition au paracétamol durant
L’incidence des effets indésirables associés gnostic par un professionnel de la santé. la grossesse ou en bas-âge:
au paracétamol et à l’ibuprofène est faible et Deuxièmement, une utilisation prolongée de Plusieurs études ont suggéré une association
un profil de tolérance relativement similaire paracétamol reste inhabituelle durant la gros- entre l’exposition au paracétamol in utero ou
est observé. Le paracétamol et l’ibuprofène sesse et pourrait impliquer une pathologie chez l’enfant en bas-âge et un risque aug-
sont tous deux de rares mais potentiels pour- maternelle confondante. Troisièmement, les menté d’asthme, de rhinite allergique, d’eczé-
voyeurs d’éruption cutanée (sous forme urti- informations concernant les doses sont man- ma et/ou de «wheezing»24)–27) . Une méta-ana-
carienne ou érythémateuse) et de réactions quantes, ne permettant pas d’évaluation de lyse récente reprenant ces résultats évalue
IF
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l’augmentation du risque d’asthme lors d’ex- est de déconseiller l’usage d’AINS lors de tamol et de l’ibuprofène sur le développement
position au paracétamol durant la grossesse varicelle mais également lors d’autres infec- de déséquilibres immunitaires chez l’enfant
avec un odds ratio à 1.39 [CI (95 %)1.01–1.91] tions des tissus mous. de par une altération des mécanismes de
et à 1.15 [CI (95 %) 1.00–1.31] lors d’exposi- maturation immunitaire et de tolérance à des
tion en bas-âge (< 6 mois). L’association ob- Ibuprofène et risque d’empyème pleural: antigènes alimentaires39), 40) . Comme pour les
servée entre exposition au paracétamol du- Une augmentation de l’incidence de l’em- controverses citées précédemment, il n’y a
rant les phases précoces de la grossesse et pyème pleural est observée depuis la fin du actuellement pas de données suffisantes pour
risque d’asthme est très variable selon les 20ème siècle dans la population pédiatrique, tirer des conclusions.
études. Les infections des voies respiratoires ceci indépendamment de l’incidence des
apparaissent cependant comme un facteur pneumonies. Une étude écossaise a estimé Conclusion
confondant non négligeable lors d’exposition l’incidence des empyèmes pleuraux à 37 cas
durant la période infantile avec un odds ratio par million d’enfants-année en 2005 alors Le paracétamol et l’ibuprofène ont une utili-
diminuant à 1.06 [CI(95 %) 0.92-1.22] après qu’elle était de <10 par million d’enfants-an- sation très libéralisée qui échappe en partie
ajustement pour ce facteur. Les auteurs née en 1998. Cette augmentation concerne- au contrôle du pédiatre. Un rappel de prin-
concluent que ces résultats sont actuellement rait en particulier les enfants de 1–4 ans35) . cipes de prudence s’applique toutefois à ces
insuffisants pour conclure à un risque aug- Les raisons de cette augmentation ne sont médicaments, comme à tous les autres, qui
menté d’asthme lors d’exposition in utero ou actuellement pas élucidées, un changement ne devraient être utilisés que lorsque leur indi-
dans l’enfance au paracétamol28) . de pathogénie ou de la susceptibilité de l’hôte cation a bien été établie. Ce rappel devrait
sont évoqués. Les facteurs de risque d’em- être transmis aux parents afin d’éviter les
Ibuprofène et risque augmenté pyème pleural comprennent: le sérotype I expositions superflues.
d’infections invasives à Streptocoques du Streptococcus pneumoniae (actuellement Le traitement pharmacologique de la fièvre
β-hémolytiques du Groupe A: contenu dans le vaccin Prevenar 13®), un devrait être dicté par le confort de l’enfant
La fasciite nécrosante est une atteinte inva- antécédent de varicelle récente (< 1 mois), avant tout et non par la recherche d’une tem-
sive par des streptocoques β-hémolytiques l’utilisation d’antibiotiques comme la cef- pérature corporelle normale à tout prix. La
du groupe A. Une varicelle récente est un triaxone et l’utilisation d’ibuprofène avant combinaison de paracétamol et ibuprofène
facteur de risque de fasciite nécrosante chez l’admission36) . L’ibuprofène a pour cette rai- est à réserver aux enfants ne répondant pas
l’enfant de moins de 10 ans. Une suspicion son été invoqué comme facteur potentielle- à une monothérapie. Une prophylaxie fébri-
d’association entre AINS et risque d’infec- ment causal d’empyème pleural. Une étude fuge systématique lors de vaccination n’est
tions invasives à streptocoques du Groupe A prospective montre une faible association, pas indiquée.
fait suite à la publication en 1966 de 3 cas statistiquement non significative, entre le Concernant les diverses controverses abor-
d’adultes exposés à l’indométhacine présen- développement d’un empyème pleural et dées, la seule recommandation à en retenir
tant des infections invasives (arthrites sep- l’utilisation d’ibuprofène avant l’admission est probablement de déconseiller les AINS
tiques à Staphylococcus aureus ou mycobac- avec un odds ratio à 1.94 [CI (97.5 %) 0.80– comme l’ibuprofène lors de varicelle ou d’in-
térie) 29) . En 1995, la polémique fut ravivée 3.18]. La plus importante utilisation d’ibupro- fections des tissus mous. Il n’y a en revanche
par 14 cas pédiatriques de fasciite nécrosante fène dans le groupe avec empyème pleural est pas lieu actuellement pas modifier la prise
au décours d’une varicelle, dont un tiers des certainement expliquée par une fièvre plus en charge des enfants en ce qui concerne
enfants étaient exposés à l’ibuprofène30) . prononcée. Un impact négatif d’un contrôle les risques d’hyperactivité, de cryptorchidie
L’étude la plus robuste à ce sujet est une trop strict de la fièvre sur la réponse immuno- et d’asthme associés au paracétamol, ni le
étude cas-témoins portant sur 19 enfants logique physiologique de l’organisme contre risque d’empyème pleural associé à l’ibupro-
avec fasciite nécrosante dans les 3 semaines l’infection est évoqué par les auteurs de cette fène.
suivant une varicelle comparés à 29 enfants étude37) .
avec infection des tissus mous (mais pas une Une augmentation de l’incidence de pneumo- Références
fasciite nécrosante). Cette étude observait nies nécrosantes est également observée 1) Smith, H.S., Potential analgesic mechanisms of
acetaminophen. Pain Physician, 2009. 12(1): 269–
une utilisation augmentée d’ibuprofène dans depuis 2 décennies. L’ibuprofène n’y a pas été 80.
le groupe avec fasciite nécrosante31) . Les hy- associé à ce jour; l’augmentation de la viru- 2) Bjornsson, G.A., H.R. Haanaes, and L.A. Skoglund,
pothèses physiopathologiques évoquées sont lence du Streptococcus pneumoniae semble A randomized, double-blind crossover trial of para-
cetamol 1000 mg four times daily vs ibuprofen 600
une dissimulation du début des symptômes en revanche y contribuer38) . mg: effect on swelling and other postoperative
par l’ibuprofène, entraînant un retard diagnos- Avec ces éléments, il n’est guère possible de events after third molar surgery. Br J Clin Pharma-
tique et peut-être une exacerbation de la sé- tirer des conclusions et de modifier la prise col, 2003. 55(4): 405–12.
3) Rao, P. and E.E. Knaus, Evolution of nonsteroidal
vérité de l’atteinte soit par inhibition de la en charge actuelle des enfants avec pneumo- anti-inflammatory drugs (NSAIDs): cyclooxygenase
fonction leucocytaire ou par une augmenta- nie. Il convient néanmoins de suivre les re- (COX) inhibition and beyond. J Pharm Pharm Sci,
tion de la production de cytokines inflamma- commandations du traitement de la fièvre et 2008. 11(2): 81s–110s.
4) Marzuillo, P., S. Guarino, and E. Barbi, Paracetamol:
toires31) . Les modèles animaux de fasciite de préférer une monothérapie par paracéta- a focus for the general pediatrician. Eur J Pediatr,
nécrosante montrent une évolution discor- mol en première intention, par principe de 2014. 173(4): 415–25.
dante sous AINS, ne permettant pas de clari- prudence. 5) Gibb, I.A. and B.J. Anderson, Paracetamol (acetami-
nophen) pharmacodynamics: interpreting the plasma
fier la question32)–34). Les données disponibles concentration. Arch Dis Child, 2008. 93(3): 241–7.
à ce jour restent insuffisantes pour conclure, Finalement, il est également fait mention dans 6) Har-Even, R., et al., Plasma and cerebrospinal fluid
mais l’attitude habituellement recommandée la littérature d’un possible impact du paracé- concentrations of ibuprofen in pediatric patients
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