Médicaments de l'Hypertension Artérielle

Pulmonaire
Résumé de la fiche

Les médicaments dits spécifiques de l’HTAP regroupent trois familles hétérogènes,

ayant en commun un effet vasodilatateur et antiprolifératif au niveau des artérioles
pulmonaires.
Les analogues de la prostacycline sont des médicaments à demi-vie courte, qui nécessite
une administration particulièrement contraignante. Leur profil d’effets indésirables est
marqué par des effets vasomoteurs intenses (céphalées, flush, hypotension) et par des
complications au site de perfusion. Ces médicaments sont utilisés dans les formes sévères
d’HTAP.
Les antagonistes des récepteurs de l’endothéline sont des traitements oraux dont le
principal effet indésirable est l’hépatotoxicité dose-dépendante. Leur chef de file, le
bosentan, présente aussi de nombreuses interactions médicamenteuses.
Les inhibiteurs de la phosphodiesterase-5 sont des traitements oraux relativement bien
tolérés. Leur utilisation est contre-indiquée avec les dérivés nitrés ou avec les inhibiteurs
puissants du cytochrome P450 3A4.

Item(s) ECN

232 : Insuffisance cardiaque de l'adulte

Rappel physiopathologique
L'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) est une maladie grave caractérisée par une
obstruction vasculaire à l'origine de l'augmentation des résistances vasculaires pulmonaires. Il en
résulte une augmentation de la post-charge du ventricule droit qui, à terme, conduit à une insuffisance
cardiaque droite. On distingue les HTAP primitives, (systémiques ou idiopathiques), des HTAP
secondaires à une maladie thromboembolique, pathologie pulmonaire ou insuffisance cardiaque
gauche.
La physiopathologie de l’HTAP est complexe et partiellement méconnue. La prolifération des
cellules musculaires lisses pulmonaires et des cellules endothéliales est associée à une
vasoconstriction excessive, qui témoigne d’un déséquilibre entre substances vasodilatatrices et
vasoconstrictrices.
Sur le plan fonctionnel, les anomalies décrites dans l’HTAP sont multiples : la voie du monoxyde
d’azote (NO) est atteinte, avec une diminution de la production endothéliale de NO. La prostacycline
(ou prostaglandine I2, PGI2), qui a un effet antiagrégant plaquettaire et vasodilatateur est également
diminuée dans l’HTAP, alors que la production de thromboxane A2 (prothrombotique et
vasoconstricteur) est augmentée. Enfin l’endothéline (ET-1), un peptide endothélial ayant un effet
vasoconstricteur puissant, a un rôle clé dans la physiopathologie de l’HTAP. Une activation du
système endothéline a été décrite chez les patients ayant une HTAP, et cette activation semble être
corrélée à l'augmentation des résistances vasculaires pulmonaires.

Médicaments existants
La prise en charge de l’HTAP associe des médicaments spécifiques, pour la plupart récents, à
d’autres médicaments dits « non-spécifiques », parmi lesquels les anticoagulants (AVK) ou les
diurétiques, et dans certains cas les inhibiteurs calciques (formes rares d'HTAP dite répondeuses aux
inhibiteurs calciques dont le mécanisme semble être principalement lié à une vasoconstriction
excessive). Ce chapitre se limite aux trois familles de médicaments spécifiquement indiqués dans
l’HTAP: les analogues de la prostacycline, les antagonistes des récepteurs de l’ET-1 et les inhibiteurs
de la PDE-5.
Voies
d’administr
Spécialit
DCI ation et
és
doses
usuelles
Analogues de la prostacycline
Epoprost Flolan®, Perfusion IV
enol Vélétri® continue
(forme via un
thermosta cathéter
ble), central
générique sous-clavier
s 0,5 et tunnelisé
1,5 mg débit : 16
ng/kg/min
selon
efficacité et
tolérance
Iloprost Ventavis 6à9
® 10 inhalations/j
µg/mL our
Treprosti Remoduli Perfusion
nil n® 1 SC ou IV
mg/mL, continue ;
2,5 débit initial
mg/mL, 5 de 1,25
mg/mL et ng/kg/min,
10 mg/mL augmenté
progressive
ment à
26-42
ng/kg/min
selon
efficacité et
tolérance
Antagonistes des récepteurs de
l’endothéline
Bosenta Tracleer® Voie orale,
n 32 mg, 2 fois/jour
62,5 mg
et 125 mg
Ambrise Volibris® Voie orale,
ntan 5 et 10 une
mg prise/jour
Inhibiteurs de la
phosphodiesterase-5
Sildenafil Revatio® Voie orale,
cp à 20 20 mg 3
mg, pdre fois/jour
susp buv
10mg/mL
Tadalafil Adcirca® Voie orale,
20 mg 40 mg en
une
prise/jour
 Stimulateur de la guanylate
cyclase soluble
Riocigua Adempas Voire orale,
t ® 0.5, 1, jusqu’à 2.5
1.5, 2 et mg 3
2.5 mg fois/jour
Agoniste du récepteur de la
prostacycline (IP)
Selexipa Uptravi® Voire orale,
g 200, 400, jusqu’à
600, 800, 1600 µg 2
1000, fois/jour
1200,
1400 et
1600 µg

Tableau 1. Les médicaments de l’HTAP commercialisés en 2017.

Mécanismes d’action des différentes molécules

Analogues de la prostacycline et agoniste IP non-prostanoïde

La PGI2 est un éicosanoïde produit par l’endothélium, qui exerce ses effets antiagrégant
plaquettaire et vasodilatateur en activant les récepteurs IP plaquettaires et musculaires lisses,
respectivement (Figure 1). L’époprostenol (Flolan®, Vélétri®, ou génériques), chef de file de cette
famille, est un analogue synthétique de la prostacycline endogène.

Le sélexipag (Uptravi®) est le premier agoniste sélectif oral du récepteur IP non-prostanoïde, et

donc structurellement distinct de la prostacycline et de ses analogues. Ceci lui confère une haute
affinité pour le récepteur IP, et peu d’affinité pour les récepteurs EP1-4 ou DP1, ce qui permettrait de
diminuer la survenue des effets indésirables communs aux analogues de la prostacycline.

Antagonistes des récepteurs de l’endothéline

L’ET-1 agit en activant deux sous-types de récepteurs (ET A et ETB), présents au niveau des
cellules musculaires lisses des artères pulmonaires, mais aussi des fibroblastes, cardiomyocytes et
cellules inflammatoires. Les récepteurs ETB sont également présents au niveau endothélial, où ils
exercent au contraire un effet vasodilatateur en potentialisant la libération de NO et de PGI2.

Le bosentan est un antagoniste compétitif qui se lie avec une forte affinité aux deux récepteurs
de l'ET-1. L’ambrisentan présente en revanche une plus forte affinité pour les récepteurs ETA, ce qui
permet en théorie, par rapport aux inhibiteurs mixtes, de préserver l’effet vasodilatateur lié à
l’activation des récepteurs ETB endothéliaux, tandis qu'à l'inverse le blocage mixte conduit en théorie à
un blocage plus complet des effets délétères de l'ET-1 (Figure 1). Les inhibiteurs sélectifs ET-A n'ont
pas apporté de bénéfice supplémentaire et se sont avérés plus hépatotoxiques.

Inhibiteurs de la PDE-5

L’effet vasodilatateur puissant du NO passe par l’activation de la guanylate cyclase soluble, qui
stimule la production de guanosine monophosphate cyclique (GMPc), lui-même responsable de la
relaxation des muscles lisses vasculaires. Le GMPc est hydrolysé en GMP par des
phosphodiestérases, et notamment la PDE-5. Les inhibiteurs de la PDE-5 sont donc à l’origine d’une
augmentation de la concentration de GMPc, à l’origine d’une augmentation de la vasodilatation
(Figure 1).
 Stimulateur de la guanylate cyclase soluble (sGC)

Le riociguat (Adempas) est le premier stimulateur direct de la sGC. Il permet de rétablir la voie
NO-sGC-GMPc par un mode d’action double. Il sensibilise la sGC au NO endogène en stabilisant la
liaison NO-sGC et stimule directement la sGC indépendamment du NO. Il potentialise donc la voie
NO-sGC-GMPc en augmentant la production du GMPc, ce qui induit une vasodilatation ainsi que des
effets antiprolifératifs et antifibrotiques.

Protéine de fusion, inhibiteurs de prolifération

Sotatercept, une nouvelle protéine de fusion, lie les activines et les facteurs de différenciation de la
croissance dans le but de rétablir l'équilibre entre les voies de signalisation favorisant la croissance et
inhibant la croissance. Son efficacité vient d'être démontrée.

Figure 1. Mécanisme d’action des médicaments de l’HTAP. Les flèches pleines représentent une activation, les flèches en pointillés une
inhibition. AA : acide arachidonique ; Ach : acétylcholine ; AMPc : adénosine monophosphate cyclique ; Big-ET : big endothéline ; BK :
bradykinine ; COX : cyclo-oxygénase ; CYP : cytochrome P450 ; ECE : enzyme de conversion de l’endothéline ; EETs : acides
époxyéicosatriénoiques ; eNOS : NO synthase endothéliale ; ET-1 : endothéline ; ETA/ETB : récepteurs de l’endothéline A/B ; GCs : guanylate
cyclase soluble ; GMP : guanosine monophosphate : GMPc : GMP cyclique ; IP : récepteur IP ; NO : monoxyde d’azote ; PDE-5 :
phosphodiesterase de type 5 ; PGI2 : prostacycline ; SP : substance P.

Effets utiles en clinique

La prescription des médicaments spécifiques de l’HTAP est hospitalière et réservée aux spécialistes
(cardiologie, médecine interne, pneumologie).

Les critères de choix thérapeutiques sont la classe fonctionnelle NYHA, ainsi que le niveau de preuve et de
recommandation :

- classe fonctionnelle NYHA II : l’ambrisentan, le bosentan et le sildénafil sont recommandés en première

intention (I-A). Le tadalafil peut également être utilisé (I-B).

- classe fonctionnelle NYHA III : certains traitements oraux (ambrisentan, bosentan, sildénafil), l’iloprost
inhalé ou l’époprosténol IV ont le plus haut niveau de preuve chez ces patients (I-A).

- classe fonctionnelle NYHA IV : seul l’époprosténol IV a un haut niveau de preuve (grade A) chez les
patients les plus sévères.

Des traitements dits « combinés » associent deux médicaments ayant des mécanismes d’action différents. Ils
peuvent être proposés d’emblée ou si la réponse à une monothérapie est insuffisante.

Outre son indication dans l’HTAP, le riociguat est le seul médicament actuellement autorisé dans le
traitement de l’hypertension pulmonaire chronique thrombo-embolique pour les patients contre-
indiqués à la chirurgie ou pour lesquels l’hypertension persiste ou réapparaît après le traitement
chirurgical.

Caractéristiques pharmacocinétiques utiles en clinique

Les propriétés pharmacocinétiques des différentes classes thérapeutiques abordées dans ce
chapitre sont très différentes, les analogues de la prostacycline étant caractérisés par des demi-vies
d’élimination très courtes, imposant une administration continue (ou des inhalations fréquentes pour
l’iloprost).
 Concernant les formes orales, la pharmacocinétique du bosentan (figure 2) expose à un risque
important d’interactions médicamenteuses (cf « Interactions médicamenteuses »).

Effets à l’origine
Biotransformation et
DCI d’interactions
élimination
médicamenteuses
Prostacycline et analogues de la prostacycline
Epoprostenol T1/2 : 3-6 min
Iloprost T1/2 : 5-25 min
Treprostinil T1/2 : 3-5 h
Antagonistes des récepteurs de l’endothéline
Bosentan Transport - Inducteur
hépatocytaire par CYP2C9 et
OATP1B1 et CYP3A4
OATP1B3 - Inhibiteur de
Biotransformation transporteurs
par CYP2C9 et biliaires (MRP2,
CYP3A4 BSEP)
Ambrisentan Biotransformation
par CYP3A4
principalement
Inhibiteurs de la phosphodiesterase-5
Sildenafil Biotransformation
par CYP3A4 (et
dans une moindre
mesure CYP2C9)
Tadalafil Biotransformation
par CYP3A4

Tableau 2. Principales caractéristiques pharmacocinétiques des médicaments de l’HTAP.

Situations à risque ou déconseillées

Les principales contre-indications des médicaments spécifiques de l’HTAP sont résumées ci-
dessous :

Médicament Contre-indications
- Insuffisance cardiaque congestive due à un dysfonctionnement sévère du ventricule gauche

- Cardiopathie ischémique sévère ou angor instable ; infarctus du myocarde récent (<6 mois)

Prostacycline et
- Arythmies sévères
analogues de la
prostacycline
- Lésions cérébrovasculaires récentes (<3 mois)

- Suspicion de maladie veino-occlusive

- Situation à risque hémorragique (risque de saignement majoré)
- Insuffisance hépatique modérée à sévère

- Taux sériques des aminotransférases hépatiques > 3 fois la normale

avant mise en route du traitement
Antagonistes des
récepteurs de
- Association à la ciclosporine
l’endothéline
- Grossesse (cf ci-dessous)

- Fibrose pulmonaire idiopathique (pour l’ambrisentan)

 - Infarctus du myocarde récent (< 3 mois)

- Hypotension sévère (< 90/50 mmHg).

Inhibiteurs de - Association aux dérivés nitrés ou aux « donneurs de NO »

la PDE-5 (majoration du risque hypotenseur)

- Neuropathie optique ischémique antérieure non artéritique (NOIAN)

- Association aux inhibiteurs puissants du CYP3A4 (pour le sildénafil)

Tableau 3. Contre-indications des médicaments de l’HTAP.

Effets indésirables
Effets indésirables communs

Ils sont liés à leur effet pharmacologique principal (effet vasodilatateur). Ils sont, par ordre
décroissant de fréquence, observés avec les analogues de la prostacycline, les inhibiteurs de la PDE-
5 et les antagonistes des récepteurs de l’endothéline. Ils sont dose-dépendants et nécessitent
exceptionnellement une interruption du traitement :

- Les céphalées, parfois très intenses, justifient le recours à un traitement antalgique symptomatique
(paracétamol de préférence, les AINS sont à éviter) ;
- Bouffées vasomotrices, érythème ;
- Hypotension, vertiges.

Effets indésirables spécifiques

Les effets indésirables les plus fréquents ou les plus graves de chacune des classes
thérapeutiques sont listés dans le tableau 4. Outre leurs effets indésirables liés à leur puissant effet
vasodilatateur, le profil de toxicité de l’époprosténol et du tréprostinil est marqué par des complications
liées à leur administration parentérale continue.

DCI Nature des effets
Prostacycline et analogues de la prostacycline
- Douleurs de la mâchoire
- Diarrhées, nausées,
vomissements
- Complications au site
d'administration (douleur,
infection, thrombose)
Epoprostenol - Dysfonction de la pompe, avec
risque d’aggravation brutale de
l’HTAP
- Œdème pulmonaire : observé
en cas d’atteinte veinulaire
prédominante (Cf contre-
indications)
Treprostinil Douleur au point d’injection
Surveillance et
conduite à tenir
Traitement symptomatique
L’éducation thérapeutique du
patient est essentielle :
- à la préparation des
perfusions dans des conditions
d’hygiène et d’asepsie
satisfaisantes ;
- à l’identification des
complications
Très fréquentes, elles sont
dose-limitantes et peuvent
parfois conduire à un arrêt du
traitement.

- Douleurs de la mâchoire
- Diarrhées, nausées,
vomissements
Dysfonction de la pompe
Iloprost Toux, bronchospasme
Antagonistes des récepteurs de l’endothéline
Hépatotoxicité : élévation dose-
dépendante des
aminotransférases hépatiques,
surtout rencontrée avec le
Bosentan & bosentan (mais cas décrits sous
ambrisentan ambrisentan)
Anémie (dose-dépendante, dans
les 4 à 12 premières semaines)
Œdèmes des membres inférieurs Traitement diurétique
Inhibiteurs de la phosphodiesterase-5
Vision trouble, baisse de l’acuité
visuelle NOIAN, occlusion
vasculaire rétinienne
Sildenafil & Vertiges, acouphènes, voire
tadalafil surdité brutale (rare)
- Dyspepsies, diarrhées
- Myalgies, douleurs dorsales,
douleurs des membres
Des antalgiques morphiniques,
des anesthésiques locaux ou le
changement de site de
perfusion peuvent être
proposés.
Traitement symptomatique
Elle est moins grave qu’avec
l’époprosténol du fait de la T1/2
plus longue du tréprostinil
- Surveillance mensuelle
ALAT/ASAT :
. Si >3 et <5 LSN, surveillance
étroite
. Si >5 et <8 LSN, suspendre le
traitement (réintroduction
possible)
. Si >8 LSN ou signes cliniques
évocateurs d’hépatotoxicité,
arrêt définitif
Surveillance mensuelle de
l’hémoglobine en début de
traitement
Arrêt du traitement
Traitement symptomatique

Tableau 4. Effets indésirables des médicaments de l’HTAP. LSN : Limite supérieure des valeurs
normales

Surveillance des effets

 Analogues de la prostacycline

Les interactions médicamenteuses des analogues de la prostacycline sont essentiellement

pharmacodynamiques, par addition d’effets :

- Diurétiques, vasodilatateurs, autres antihypertenseurs : majoration du risque d’hypotension

- Antiagrégants plaquettaires, AINS, anticoagulants : majoration du risque hémorragique

Antagonistes des récepteurs de l’endothéline

Le bosentan est impliqué dans de nombreuses

interactions médicamenteuses, pour la plupart d’origine
pharmacocinétique (tableau 5). Elles peuvent nécessiter une
adaptation posologique, une surveillance renforcée ou
l’arrêt de l’un des médicaments.

L’ambrisentan présente relativement peu

d’interactions médicamenteuses. Des élévations transitoires
de la concentration d’ambrisentan ont été observées en cas
de co-administration avec la ciclosporine ou la rifampicine
(probablement dues à leur effet inhibiteur sur OATP1B1 et
OATP1B3, faiblement impliqués dans le transport
hépatocytaire de l’ambrisentan).

A l’équilibre, aucune interaction

médicamenteuse cliniquement significative
n’a été retrouvée avec les inducteurs et
inhibiteurs du CYP3A4, avec la warfarine,
avec les inhibiteurs de la PDE-5 ou avec les
contraceptifs oraux.

Inhibiteurs de la PDE-5

Une interaction pharmacodynamique avec les dérivés nitrés et les « donneurs de NO » (par
exemple la molsidomine) contre-indique la co-administration des inhibiteurs de la PDE-5 avec ces
médicaments, du fait de la potentialisation de l’effet vasodilatateur.
Le sildénafil est majoritairement éliminé après biotransformation par le CYP3A4. Par conséquent, les
inhibiteurs du CYP3A4 diminuent la clairance du sildénafil, alors que les inducteurs enzymatiques
l’augmentent :
- La co-administration de ritonavir augmente l’AUC du sildénafil (x 11) et est contre-indiquée ; par
extension les inhibiteurs puissants du CYP3A4 sont contre-indiqués. Les inhibiteurs modérés peuvent être
utilisés mais requièrent une baisse de la posologie à 20 mg x 1 ou 2 /j selon les médicaments.
- La co-administration de sildénafil et d’inducteurs enzymatiques (bosentan, carbamazépine, phénytoïne,
millepertuis, rifampicine) diminue la concentration plasmatique de sildénafil.

La co-administration d’inhibiteurs du CYP3A4 au tadalafil augmente modérément les concentrations

plasmatiques de celui-ci.

La rifampicine a en revanche diminué l'AUC du tadalafil de 88 %.

 Médicament Mécanisme de Conséquence Conduite à tenir
interagissant l’interaction
- Inhibition - Augmentation Dans la mesure
OATP1B1 et (x3-30) de la du possible
OATP1B3 par la concentration proposer une
Ciclosporine ciclosporine plasmatique de alternative à la
Association contre- bosentan ciclosporine (ex :
indiquée - Diminution de Tacrolimus) ou
- Induction
CYP3A4 par le 50% de la substituer le
bosentan ciclosporinémie bosentan par
l’ambrisentan
Induction CYP2C9 et Diminution >50% Dans la mesure
CYP3A4 par la
de la concentration du possible
rifampicine
Rifampicine (par plasmatique de proposer une
extension autres bosentan alternative à la
inducteurs rifampicine ou
enzymatiques)
substituer le
bosentan par
l’ambrisentan
Inhibition Augmentation (x 2) Dans la mesure
CYP3A4 par le de la concentration du possible
Kétoconazole (par kétoconazole plasmatique de proposer une
extension autres bosentan alternative au
inhibiteurs puissants kétoconazole ou
du CYP3A4)
substituer le
bosentan par
l’ambrisentan
Inhibition Augmentation Surveillance
Amiodarone,
puissante du importante de la clinique avec
fluconazole,
imatinib, CYP3A4 et du concentration de recherche d’effets
voriconazole CYP2C9 par ces bosentan. indésirables du
inhibiteurs bosentan
Lopinavir + - Inhibition puissante - Augmention (x5- Dans la mesure
ritonavir (et par du CYP3A4 et
50) de la du possible
extension autres d’OATP1B3 par les
inhibiteurs de la IP concentration proposer une
protéase du VIH - Induction plasmatique de alternative
boostés) bosentan antirétrovirale ou
CYP3A4 par le
bosentan - Doute sur substituer le
possible bosentan par
diminution l’ambrisentan
d’efficacité des IP
Glibenclamide - Inhibition BSEP - Augmentation du Surveillance
par les deux risque d’élévation clinique,
médicaments ALAT/ASAT substitution
- Induction - Diminution de éventuelle du
CYP3A4 par le 40% de la glibenclamide par
bosentan concentration de un autre
glibenclamide antidiabétique ou
remplacer le
bosentan par
l’ambrisentan
Contraception Induction Risque Dans la mesure
oestro-progestative CYP3A4 par le d’inefficacité de la du possible
bosentan contraception, proposer une
quelle que soit la autre
voie contraception du
d’administration type dispositif
intra-utérin
notamment en cas
 de co-prescription
d’AVK ou
substituer le
bosentan par
l’ambrisentan
Warfarine Induction CYP2C9 Diminution de la Adapter les doses
par le bosentan
concentration de d’AVK selon l’INR
warfarine ; ou substituer le
retentissement bosentan par
modeste sur l’INR l’ambrisentan
Simvastatine Induction CYP3A4 Diminution de 40 Substituer par une
par le bosentan
% de la autre statine
concentration de comme la
simvastatine pravastatine ou la
rosuvastatine
Sildénafil - Induction CYP3A4 - Diminution de Surveillance
par le bosentan
63% de l’AUC du clinique
- Compétition sildénafil
CYP3A4 (et dans - Augmentation de
une moindre 50% de l’AUC du
mesure bosentan
CYP2C9)

Tableau 5. Principales interactions médicamenteuses du bosentan.