*Antifongiques : Les points essentiels

Résumé de la fiche
Les médicaments antifongiques à usage systémique peuvent être utilisés pour traiter :
- les mycoses superficielles (essentiellement à dermatophytes) 
- les mycoses systémiques et profondes 
- les infections opportunistes chez des sujets prédisposés (immunodépression sévère, diabétiques).

Ce chapitre concerne exclusivement les antifongiques utilisés dans le traitement d’infections générales (mycoses systémiques et profondes).

Les antifongiques systémiques appartiennent à 4 classes pharmacologiques distinctes :

 

Classe
Médicaments (dci) Utilisations préférentielles
pharmacologique
Polyènes Amphotéricine B Traitement de première intention des mycoses
conventionnelle systémiques et profondes ; aspergilloses,
candidoses.
Amphotéricine B
formulation lipidique
Traitement des mycoses systémiques et profondes
si intolérance à l'Amphotéricine B conventionnelle
ou au voriconazole.
Azolés Fluconazole    Cryptococcoses neuro-méningées, candidoses
systémiques

Itraconazole  
Aspergillose invasive

Voriconazole 
Traitement de première intention de l’aspergillose
invasive ; infections invasives graves à mycoses
rares
Antimétabolites Flucytosine  Candidoses. Toujours utilisé en association. Usage
limité (émergence de résistances et toxicité
hématologique)
Echinocandines Caspofungine Traitement de recours des aspergilloses invasives
si intolérance ou échec des autres antifongiques
Micafungine
Traitement des candidoses invasives
Anidulafungine
L’amphotéricine B est l’antifongique de première intention mais son utilisation prolongée est limitée par une néphrotoxicité cumulative. Un
relais par un autre antifongique doit alors être envisagé. Une surveillance étroite de la fonction rénale est indispensable dès le début du
traitement. Les autres effets indésirables de l’amphotéricine B incluent des troubles hydroélectrolytiques, des réactions d'hypersensibilité, des
réactions immédiates en cas d'utilisation de la forme injectable (fièvre, frissons, hypotension artérielle), et une hémolyse en cas d'utilisation
prolongée. La pharmacocinétique de l’amphotéricine B n’est pas modifiée par l’atteinte des fonctions hépatique ou rénale et une adaptation
posologique n’est pas justifiée.

Les antifongiques azolés représentent une classe assez hétérogène, tant sur le plan de l’efficacité antifongique et des effets indésirables que
sur la plan pharmacocinétique.

Leur seul point commun est qu’il s’agit de puissants inhibiteurs enzymatiques à l’origine de nombreuses interactions médicamenteuses
expliquant que certaines associations soient contre-indiquées.
L’itraconazole est utilisé principalement dans le traitement de l’aspergillose invasive en relais de l’amphotéricine B. Ses effets
indésirables sont principalement hépatiques (élévation des enzymes hépatiques). Un suivi thérapeutique pharmacologique peut être
réalisé en cas d'insuffisance hépatique ou de présence de facteurs susceptibles d'altérer son absorption (pharmacocinétique très
variable).
Le fluconazole est principalement utilisé dans le traitement des cryptococcoses neuro-méningées. Le traitement sera alors poursuivi à
vie. Il est également utilisé dans les candidoses des muqueuses, sytémiques et/ou profondes (sauf C. krusei ou C. glabrata qui sont
résistants). Le fluconazole est éliminé par voie rénale, principalement sous forme inchangée et sa posologie doit être adaptée à la
fonction rénale.
Le voriconazole est un dérivé azolé de 3è génération dont les indications sont à ce jour restreintes aux aspergilloses invasives ou autres
infections fongiques sévères. Dans ces indications, il est plus actif que l’amphotéricine B. Son profil d'effets indésirables est différent,
caractérisé par une moindre néphrotoxicité mais une incidence élevée d’autres effets indésirables (hépatiques, visuels, cutanés).
La flucytosine est un antimétabolite d’utilisation exceptionnelle du fait de l’émergence très rapide de résistances et de ses nombreux effets
indésirables (troubles hématologiques, neuropscychiques, hépatiques). Elle est parfois utilisée, toujours en association, dans les candidoses
ou les cryptococcoses.

Les échinocandines (caspofungine, micafungine et anidulafungine) constitue une nouvelle classe d'antifongiques systémiques dont le
mécanisme d'action repose sur la perturbation de la synthèse de la paroi fongique. In vitro et in vivo, les échinocandines sont rapidement
fongicides contre la plupart des Candida spp et fongistatiques contre Aspergillus spp.

Item(s) ECN
173 : Prescription et surveillance des anti-infectieux chez l’adulte et l’enfant
326 : Prescription et surveillance des classes de médicaments les plus courantes chez l’adulte et chez l’enfant

Rappel physiopathologique
Les mycoses profondes sont une cause majeure de morbidité et de mortalité chez les patients immunodéprimés.

Plusieurs espèces fongiques sont susceptibles d’avoir un rôle pathogène chez l’homme.
Ce sont :

Des levures, avec des espèces telles que : Candida albicans, Candida tropicalis, Torulopsis glabrata, Cryptococcus neoformans.
Des champignons filamenteux, avec les moisissures telles que : Aspergillus fumigatus, A. flavus, Mucor, Fusarium
Des champignons dimorphiques tels qu’Histoplasma capsulatum.

On distingue :

Les champignons obligatoirement pathogènes dont l’espèce type est Histoplasma capsulatum
Les champignons commensaux de l’homme ou saprophytes du milieu extérieur et qui ne s'expriment que sur un terrain immunodéficient.

L’organisme se défend des infections fongiques grâce à deux lignes de défense :

La barrière cutanéo-muqueuse
Le système immunitaire de l’hôte

Toute altération de ces mécanismes de défense favorise la dissémination systémique des mycoses :

Catheters à demeure, interventions chirurgicales lourdes

Altération du système immunitaire :

· Déficit des fonctions neutrophile et macrophagique qui sécrètent des radicaux libres toxiques pour les filaments mycéliens (Candida,
Aspergillus, Mucor, Fusarium). Circonstances de survenue : chimiothérapie anticancéreuse, diabète, corticothérapie générale, antibiothérapies
à large spectre, hémopathies malignes, granulomatose chronique familiale.
· Déficit des fonctions lymphocytaires T, activant les macrophages qui phagocytent les champignons pathogènes à l’état lévuriforme
(Cryptococcus, Histoplasma, Candida). Circonstances de survenue : SIDA, traitements immunosuppresseurs, lymphopénie.
Médicaments existants
Amphotéricine B
Forme poudre pour solution Mycoses systémiques et/ou profondes;
conventionnelle injectable 50 mg leishmanioses cutanéomuqueuses
Formulation poudre pour Aspergilloses et/ou candidoses systémiques et/ou
lipidique suspension injectable profondes en cas d'insuffisance rénale avec forme
50 mg suspension conventionnelle;
pour perfusion 5 Fièvre prolongée chez le patient neutropénique;
mg/mL leishmaniose viscérale si résistance aux
antimoniés
Azolés (imidazolés et triazolés)
Fluconazole gélules 50, 100, 200 mg - solution Candidoses systémiques; cryptococcoses neuro-méningées, coccidioïdomycoses
injectable 50 mg/5 mL
suspension buvable 2mg/mL Candidoses oropharyngées et oesophagiennes des patients immunodéprimés
Itraconazole gélules 100 mg Mycoses systémiques ou viscérales dont : aspergilloses invasives et
bronchopulmonaires du sujet immunodéprimé;
histoplasmoses;
paracoccioïdomycoses;
sporotrichose

candidoses orales et/ou oesophagiennes du sujet VIH+

suspension buvable 10 mg/mL
Voriconazole poudre pour solution injectable 200 mg Aspergilloses invasives ;
Comprimés 50 mg et 200 mg infections invasives graves à candida, scedosporium spp, fusarium spp.
Antimétabolites
Flucytosine comprimés 500 mg Candidoses; cryptococcoses; chromomycoses
solution injectable 10
mg/mL
Echinocandines
Caspofungine poudre pour solution Candidoses invasives
injectable 50 mg et 70
Aspergilloses invasives chez les patients
mg
intolérants ou réfractaires aux autres antifongiques
Traitement empirique des infections fongiques
présumées chez les patients adultes
neutropéniques fébriles.
Micafungine poudre pour solution Candidoses invasives chez le patient adulte et
pour perfusion 50 mg pédiatrique
et 100 mg Prévention des infections à Candida chez les
patients adultes ou pédiatriques bénéficiant d’une
allogreffe de cellules souches hématopoïétiques ou
à neutropénie attendue
Anidulafungine poudre pour solution Candidoses invasives chez l’adulte
pour perfusion 100 mg

Mécanismes d’action des différentes molécules

Les antifongiques interfèrent avec le fonctionnement des cellules fongiques, organismes unicellulaires (levures) ou coenocytiques (filaments).

En fonction de leur cible cellulaire, ils seront :

- Fongicides ou fongistatiques, selon qu’ils provoquent la lyse cellulaire ou inhibent la prolifération cellulaire.
L’amphotéricine B et la caspofungine sont fongicides, tandis que les azolés et la flucytosine sont fongistatiques.

- Plus ou moins spécifiques des cellules fongiques, selon que le constituant avec lequel ils interfèrent existe ou non dans les cellules
humaines.

Cibles des antifongiques (schéma)

Altération de la membrane plasmique : 
1. Amphotéricine B : Interaction directe avec l’ergostérol membranaire
2.  Azolés : Inhibition synthèse ergostérol membranaire par inhibition 14a-lanostérol déméthylase mitochondriale

Altération du cycle cellulaire

 3. Flucytosine : Inhibition synthèse d’ARN et d’ADN fongique

Altération de la paroi fongique

 4. Echinocandines : Inhibition b-1,3-glucane synthétase

Effets utiles en clinique

Le tableau suivant indique les champignons sensibles in vitro aux principaux antifongiques systémiques.
 
  Amphotéricine B Ketoconazole Fluconazole Itraconazole Voriconazole Flucytosine Caspofungine Micafungine Anidalufungine
Candida spp.                  
C. albicans S S S S S S S S S
C. glabrata S I R I I S S S S
C. tropicalis S S S I   R  I I I
C. lusitaniae I S S S - S S S S
C. krusei S S R S S I I I I
Aspergillus spp. S I R S S S S S S
                   
Cryptococcus
                 
spp.
C. neoformans S S S S S S R R R
Mycoses
tropicales ou                  
rares
Histoplasma
S S S - S - - - -
capsulatum
Blastomyces
S S S - S - - - -
dermatitidis
Paracoccidioodes
S S S - S - - - -
brasiliensis
Pseudallescheria
R - - - - - - - -
boydii
Coccidioides
S S S - S - - - -
immitis
Sporotrichum
S - - - - - - - -
spp.
                   
Zygomycètes
I R R - R - - - -
(mucor) spp.
                   
Fusarium spp. R R I R I R R -  
                   
Scedosporium I I I I I R - -  
                   
Trichosporon
I S S S - S - -  
spp.

S : espèce habituellement sensible ;

R : espèce habituellement résistante ;
I : sensibilité intermédiaire ;
- : Non déterminé.

Les antifongiques azolés sont difficiles à étudier en culture et leur activité in vitro n’est pas forcément extrapolable à leur efficacité chez
l’homme. Seuls les résultats de leur évaluation dans les modèles animaux d’infection expérimentale puis dans les essais cliniques doivent être
pris en compte pour justifier leur utilisation.

>>>Utilisations cliniques

La gravité des infections fongiques systémiques justifie l’utilisation d’antifongiques puissants.

L’amphotéricine B est l’antifongique de référence.

L’amphotéricine B est utilisée dans la majorité des infections fongiques graves du sujet immunocompétent ou immunodéprimé, telles que les
candidoses (candidémies, candidoses disséminées, endophtalmies, endocardites, péritonites, atteintes neuroméningées), les aspergilloses
invasives, les cryptococcoses neuro-méningées et les mycoses invasives rares (histoplasmose, blastomycoses, coccidioidomycoses et
paracoccidioidomycoses).

Les formes lipidiques d’amphotéricine B ne procurent pas d’avantage significatif en terme d’efficacité, quelle que soit l’indication. En revanche,
elles permettent de réduire significativement la néphrotoxicité de l’amphotéricine B et sont utilisées en cas de contre-indication à
l’amphotéricine B conventionnelle liée à une atteinte de la fonction rénale.
Le fluconazole est utilisé pour le traitement des candidoses oro-pharyngées, vaginales et oesophagiennes du sujet immunocompétent, la
cryptococcose disséminée ou méningée du sujet immunocompétent et le traitement d’entretien à vie des cryptococcoses neuroméningées
chez le sujet immunodéprimé. Eliminé sous forme active dans les urines, il est utilisé dans le traitement d’infections fongiques urinaires.

L’itraconazole est utilisé dans le traitement de l’aspergillose invasive, les candidoses systémiques, les chromomycoses, les
coccidioidomycoses et paracoccidioidomycoses.

Le voriconazole a une efficacité supérieure à celle de l’amphotéricine B dans l’aspergillose invasive et dans les infections invasives graves à
Candida, à Scedosporium spp. ou Fusarium spp. Il peut être administré en première intention aux patients immunodéprimés atteints
d’infections évolutives.

La flucytosine est efficace dans les candidoses et les cryptococcoses. L’apparition rapide de résistances et la sensibilité réduite de certaines
souches de Candida proscrivent son utilisation en monothérapie. La flucytosine est toujours utilisée en association à l’amphotéricine B ou aux
azolés.

La caspofungine est utilisée pour le traitement de l’aspergillose invasive chez les patients réfractaires ou intolérants à d’autres traitements.
Elle donne des résultats équivalents à l’amphotéricine B dans les candidoses invasives et les septicémies à candida.

Utilisation des antifongiques dans les principales mycoses viscérales

Candidose [Amphotéricine B]
ou [Amphotéricine B + flucytosine]
ou [fluconazole + flucytosine] sauf si C. krusei ou T. glabrata
   
Cryptococcose [Amphotéricine B + flucytosine] à la phase d'attaque
neuro-méningée Relai par fluconazole
Fluconazole d'emblée dans les formes les moins graves
   
Aspergillose [Amphotéricine B] ou [voriconazole]
invasive ou [Amphotéricine B + flucytosine]
ou [Itraconazole] en relai oral de l'amphotéricine B, voire en traitement
d'attaque dans les formes les moins graves
   
Mucormomycose [Amphotéricine B + chirurgie]
   
Mycoses [Amphotéricine B]
exotiques à ou [kétoconzole]
champignons ou [itraconazole]
dimorphiques
   
Traitement [Amphotéricine B]
empirique
d'épreuve (patient
immunodéprimé)
   
Prophylaxie des [Amphotéricine B voie orale]
candidoses ou [kétoconzole]
ou [fluconazole]

>>>Modalités de traitement

Un traitement antifongique peut être utilisé :

· Dans un but curatif : Les traitements sont le plus souvent prolongés pendant plusieurs semaines ou plusieurs mois selon la réponse clinique.
Un relai de l’amphotéricine B par un antifongique azolé oral est proposé dès que possible afin de limiter la durée d’utilisation de
l’amphotéricine B.
· En prophylaxie primaire ou secondaire : Le traitement doit alors être poursuivi à vie, notamment ches les patients immunodéprimés.
· Dans un cadre empirique chez un patient restant fébrile avec un traitement antibiotique : Le traitement est poursuivi plusieurs jours après
l’obtention de l’apyrexie et/ou jusqu’à restauration immunitaire.

Pharmacodynamie des effets utiles en clinique

Il n’y a pas de corrélation entre la CMI mesurée in vitro et l’efficacité clinique des antifongiques, ceci pouvant en partie s’expliquer pas les
grandes difficultés de standardisation des tests in vitro.

De même, à l’exception de l’itraconazole et du voriconazole, il n’y a pas d’association entre la concentration sanguine et l’efficacité
antifongique.

Les echinocandines ont un effet antifongique concentration-dépendant sur Candida sp.

Caractéristiques pharmacocinétiques utiles en clinique
>>> Caractéristiques pharmacocinétiques générales

Concentrations
Biodisponibilité
Médicament sanguines et diffusion Métabolisme Elimination
orale
tissulaire
Amphotéricine Absorption Faible diffusion Mal connu Biliaire
B digestive méningée. principalement.
négligeable
  Administration IV Stockage dans les . Faible et lente
exclusive viscères élimination
rénale. Demi-vie
d'élimination
plasmatique
d'environ 24
heures.
  . Concentrations . .
sériques non corrélées
aux concentrations
tissulaires
         
Fluconazole Absorption Cmax en 1 à 1.5 h Non métabolisé Urinaire sous
digestive forme inchangée
quasiment totale (80%)
  Peu sensible aux Distribution homogène Inhibiteur des Filtration
facteurs dans les tissus dont isoenzymes CYP glomérulaire et
environnementaux SNC et lumière 3A4, CYP 2C9, CYP sécretion
digestive 2C19 du cttochrome tubulaire
P450
  . . . Demi-vie 25 h
         
Itraconazole Bonne absorption Cmax en 3 à 5 h Métabolisme Biliaire
digestive hépatique avec
métabolite actif
(OH-itraconazole)
  Variable selon Distribution tissulaire   .
sujets et facteurs intense (2 à 5 fois
environnementaux concentrations
(favorisée par le sanguines) mais faible
repas) concentration dans
LCR
  Malabsorption Cinétique non Métabolisé par .
chez certains stationnaire (auto- l'isoenzyme CYP
sujets à risque inhibition métabolique), 3A4 du cytochrome
demi-vie variable selon P450.
délai début de Inhibiteur du CYP
traitement 3A4.
  . Concentrations . Demi-vie
résiduelles cibles à plasmatique de
l'équilibre : fraction 30 à 50h
active (itraconazole +
OH-itraconazole) >
1000 ng/mL
         
Voriconazole Absorption Cinétique non linéaire Métabolisme .
digestive et non stationnaire hépatique
quasiment totale (auto-inhibition Polymorphisme
métabolique), demi-vie génétique CYP2C19
variable selon délai
début de traitement
         
Caspofungine Administration IV Accumulation tissulaire Métabolisme très Elimination lente
exclusive et lent relargage lent, par hydrolyse par dégradation
contrôlant l’élimination protéique et N- protéique. Faible
du médicament acétylation fraction éliminée
dans les urines
sous forme de
métabolites.

>>>Diffusion tissulaire

- L’amphotéricine B et l’itraconazole, molécules très lipophiles, ont une diffusion tissulaire importante mais ne sont pas décelables dans le
LCR. Certaines formes lipidiques d’amphotéricine B sont caractérisées par une meilleure diffusion de la molécule dans le tissu cérébral.
- Le fluconazole et la flucytosine, hydrosolubles et peu liées aux protéines plasmatiques se répartissent de façon homogène dans la plupart
des tissus et diffusent bien dans le LCR.

La concentration des antifongiques dans les liquides de l’organisme et en particulier dans le LCR n’est pas forcément en relation avec leur
concentration tissulaire ni avec leur efficacité potentielle, comme le montre l’utilisation de l’amphotéricine B dans le traitement de la
cryptococcose neuroméningée. 

>>>Effet inhibiteur enzymatique et interactions médicamenteuses

Les antifongiques azolés inhibent le métabolisme hépatique des médicaments biotransformés par le CYP3A4 et sont à l’origine de
nombreuses interactions médicamenteuses.

Les associations contre-indiquées sont cochées dans le tableau suivant :

  Fluconazole Kétoconazole Itraconazole Voriconazole

Cisapride X X X X
Astémizole   X X X
Pimozide X X X X
Terfénadine   X X X
Bépridil   X X  
Triazolam   X X  
Mizolastine   X X  
Certains inhibiteurs de   X X  
l’HMG-CoA reductase
Quinidine       X
Ergotamine       X
Dihydroergotamine       X
Tacrolimus   X    
Sirolimus       X
Phénobarbital       X
Carbamazepine       X
Névirapine   X    

De nombreuses associations médicamenteuses font par ailleurs l’objet d’une précaution d’emploi ou sont déconseillées en raison du risque de
modification des concentrations du médicament associé. Ce risque doit être évalué lors de chaque prescription.

Source de la variabilité de la réponse

>>>L’efficacité d’un traitement antifongique peut être affectée par diverses causes :

- Résistance primaire ou résistance secondaire. La détermination de la sensibilité aux antifongiques des levures et champignons filamenteux
se fait par mesure de la concentration minimale inhibitrice (antifongigramme). Cependant, l’antifongigramme est discutable car la
méthodologie n’est pas encore bien standardisée et les résultats obtenus ne reflètent pas toujours la sensibilité in vivo.

- Statut immunitaire, porte d’entrée. Les antifongiques sont à eux seuls insuffisants pour combattre les infections sévères. La suppression de
la porte d’entrée (retrait des cathéters à demeure) et la restauration du système immunitaire sont indispensables à la guérison.

- Interactions médicaments/aliments/autres :

Interactions pharmacocinétiques : Les concentrations sanguines des antifongiques peuvent être diminuées par l’association à d’autres
médicaments ou par les repas.

Concentration diminuée
Antifongique par le facteur associé Mécanisme impliqué
ci-dessous
Itraconazole, rifampicine, anticonvulsivants inducteurs enzymatiques Induction du métabolisme de l’antifongique
Fluconazole
Itraconazole Antihistaminiques H2, didanosine, inhibiteurs pompe à Diminution absorption digestive
protons
Itraconazole Prise à jeun Mauvaise solubilisation et diminution d’absorption de
l’antifongique
  Patient neutropénique Malabsorption, mucite, hypochlorhydrie
Interactions pharmacodynamiques : Les effets indésirables des antifongiques peuvent être augmentés par l’association à d’autres
médicaments ou en présence de facteurs associés.

Antifongique Médicament ou facteur associé Type d’effet majoré

Amphotéricine B Aminosides, ciclosporine néphrotoxicité
  hypokaliémiants hypokaliémie
  zidovudine myélotoxicité
Flucytosine zidovudine myélotoxicité
- L’utilisation des antifongiques en pédiatrie est régie par l’existance d’une AMM spécifique mais aussi par l’expérience acquise dans le cadre
de traitements compassionnels. Ainsi, l’amphotéricine B, la flucytosine et le fluconazole sont utilisés dès la naissance. Le voriconazole est
autorisé à partir de l’âge de 2 ans, la caspofungine est réservée à l’adulte.

Situations à risque ou déconseillées

- Hypersensibilité à l’un des constituants :
Il s’agit d’une contre-indication absolue s’appliquant à tous les antifongiques qui peuvent être à l’origine de manifestations d’intolérance liée à
la molécule elle-même ou à l’un des excipients.

- Femme enceinte :
Le fluconazole est le seul antifongique contre-indiqué pendant la grossesse. Tous les autres font l’objet d’une contre-indication relative, le
bénéfice attendu devant être mis en balance avec le risque embryo- ou foeto-toxique potentiel.

- Allaitement :
Il doit être évité pour tous les antifongiques. Il est contre-indiqué pour l’itraconazole et le fluconazole.

- Insuffisance rénale :
C’est une contre-indication à l’utilisation de l’amphotéricine B conventionnelle mais les formulations lipidiques peuvent être utilisées. Les
autres antifongiques peuvent être utilisés en cas d’insuffisance rénale, la posologie du fluconazole devant être adaptée à la clairance de la
créatinine.

- Interactions médicamenteuses :
Certaines associations sont contre-indiquées, principalement avec les azolés mais également avec l’amphotéricine B (voir tableau 2 du
chapitre 7). Il existe de nombreuses associations faisant l’objet de précaution d’emploi, notamment avec les azolés. L’association
d’amphotéricine B et de médicaments hypokaliémiants ou donnant des torsades de pointes est déconseillée.

Précautions d’emploi
L’amphotéricine B doit être administrée en perfusion lente d’au moins 1 heure. Une prémédication antihistaminique et l’administration d’une
dose test permettent de prévenir les manifestations allergiques. Aucune adaptation de posologie n’est préconisée en cas d’insuffisance rénale
ou hépatique.

Les azolés font l’objet pour la plupart d’une surveillance du bilan hépatique. Des adaptations de posologie sont préconisées dans certaines
situations : Une posologie supérieure d’itraconazole peut être nécessaire chez le sujet neutropénique, le patient atteint de SIDA ou présentant
une achlorhydrie, de même qu’une augmentation de posologie du voriconazole peut être nécessaire lors de son association à la phenytoïne ou
à la rifabutine.

La flucytosine ne doit être utilisée qu’en milieu hospitalier. La posologie doit être adaptée à la fonction rénale.

La caspofungine s’administre en perfusion lente avec une dose de charge initiale. Une adaptation de posologie doit être envisagée en cas
d’insuffisance hépatique modérée.

Effets indésirables
- Classe ou molécule : Amphotéricine B conventionnelle

Nature de l'effet indésirable Gravité Estimation de la fréquence

Arythmie, arrêt cardiaque Très grave Rare. Si vitesse de perfusion trop
rapide
Néphrotoxicité, atteinte de la fonction Grave Très fréquente (50%). Liée à la
glomérulaire dose cumulée et irréversible si
dose totale > 5 g
Réactions générales : fièvre, frissons, spasmes Modérée Très fréquentes (80%), liées à la
musculaires, céphalées, hypotension artérielle, vitesse de perfusion
vomissements
Anomalies biologiques : élévation enzymes Modérée Très fréquentes (50%)
hépatiques, élévation créatininémie
Hypokaliémie, hypomagnésémie par atteinte Modérée Très fréquente (30%)
tubulaire rénale
Toxicité hématologique. Anémie par Modérée Peu fréquente
insuffisance de production d’erythropoïétine.
Thrombopénie, leucopénie

- Classe ou molécule : Amphotéricine B formulations lipidiques

Nature de l'effet indésirable Gravité Estimation de la fréquence

Néphrotoxicité, atteinte de la fonction Grave Moindre qu’avec amphotéricine B
glomérulaire conventionnelle.Très fréquente
(50%) à peu fréquente (20%)
selon la formulation
Réactions générales : fièvre, frissons, spasmes Modérée Très fréquentes (80%) à peu
musculaires, céphalées, hypotension artérielle, fréquentes (20%) selon la
vomissements formulation

- Classe ou molécule : Azolés

Nature de l'effet indésirable Gravité Estimation de la fréquence

Cytolyse hépatique : augmentation ALAT, ASAT, Modérée Fréquente ( 5%). Effet commun à
phosphatase alcaline tous les azolés.
Hépatite symptomatique Grave Rare
Effets gastro-intestinaux : nausée, diarrhée, Modérée Fréquents (> 5%). Effet commun à
vomissements, douleurs andominales tous les azolés.
Interférences hormonales : diminution cortisol, Modérée Peu fréquent. Concerne
testostérone s’accompagnant de gynécomastie, uniquement le ketoconazole
oligospermie, diminution de libido, chute des
cheveux.

- Classe ou molécule : Caspofungine

Nature de l'effet indésirable Gravité Estimation de la fréquence

Réactions générales : fièvre, frissons, Modérée Fréquentes (20%)
vomissements
Anomalies biologiques : élévation enzymes Modérée Fréquentes (20%)
hépatiques, élévation créatininémie
Hypokaliémie Modérée Peu fréquente (12%)
Néphrotoxicité Modérée Peu fréquente (10%)

- Classe ou molécule : Flucytosine

Nature de l'effet indésirable Gravité Estimation de la fréquence

Effets gastro-intestinaux : nausée, diarrhée, Modérée Peu fréquents (6%)
vomissements, douleurs andominales
Colite ulcérative, perforation intestinale Grave Rare
Hépatotoxicité : cytolyse hépatique Modérée Peu fréquente à fréquente (0 à
25%).Liée à concentrations
élevées
Nécrose hépatique Grave Rare
Myélotoxicité : Leucopénie, thrombopénie, Grave Fréquente et liée à la Cmax. 60%
pancytopénie si Cmax > 100 mg/L ; 12% si
Cmax < 100 mg/L

Surveillance des effets

>>>Surveillance de l’efficacité du traitement

Durée de traitement et évaluation clinique

La durée des traitements antifongiques est empirique et très variable selon les affections. Pour les mycoses profondes, elle peut être de 6 à
12 semaines ou plus.
La surveillance de l’efficacité du traitement est difficile en raison de la difficulté d’isolement ou de culture du champignon et d’une imagerie
peu contributive.

Surveillance des effets indésirables ou toxiques

Amphotéricine B :
L’atteinte de la fonction glomérulaire est fréquente et réversible tant que la dose totale cumulée est inférieure à 5 g. La toxicité tubulaire peut
être prévenue par une hyperhydratation. Il est indispensable d’évaluer régulièrement la fonction rénale afin d’interrompre le traitement aux
premiers signes d’atteinte rénale. Le suivi de la fonction rénale repose sur la mesure de la créatininémie et sur le bilan électrolytique.
La fonction hépatique doit être régulièrement controlée. Un hémogramme doit être réalisé régulièrement en début de traitement.

Azolés :
Une surveillance des enzymes hépatiques est nécessaire pour tous les représentants de la classe. Certains médicaments présentent des
effets idnésirables nécessitant une surveillance particulière : fonction cardiaque chez les patients avec antécédents d’insuffisance cardiaque
congestive, signes de neuropathie pour l’itraconazole, fonction rénale et signes cutanés pour le voriconazole.

Caspofungine :
Une surveillance de la fonction hépatique doit être réalisée régulièrement.

Flucytosine :
Un hémogramme et un bilan hépatique doivent être réalisés régulièrement en début de traitement.

>>>Suivi thérapeutique pharmacologique

Le suivi thérapeutique pharmacologique est recommandé pour l’itraconazole car :

- il existe une importante variabilité pharmacocinétique interindividuelle, notamment chez le patient neutropénique, le patient VIH+ ou les
situations à risque de malabsorption gastro-intestinale.
- des études cliniques ont montré que les patients répondeurs présentaient des concentrations sériques supérieures aux patients non-
répondeurs.
Le suivi repose sur la mesure de la concentration résiduelle, pas avant le 7è jour de traitement.
Le seuil de concentrations efficaces pourrait être supérieur dans la mucoviscidose (arguments théoriques liés à la mauvaise diffusion dans le
sputum) mais aucune étude clinique n’a permis de définir de seuil spécifique cette population.

Le suivi thérapeutique est recommandé pour la flucytosine, les effets indésirables étant beaucoup plus fréquents avec des concentrations
élevées. L’objectif est de maintenir la Cmax < 100 mg/L.

Le suivi thérapeutique de l’amphotéricine B n’a pas d’intérêt, toutes les études cliniques ayant montré que les concentrations sanguines
n’étaient liées ni aux effets thérapeutiques, ni aux effets indésirables ou toxiques.

La surveillance de la concentration résiduelle de fluconazole peut être utile pour adapter la posologie chez les prématurés (utilisation hors
AMM et immaturité rénale). L’objectif est de s’assurer de concentrations similaires aux valeurs de l’adulte.

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15 mai 2019 Posté dans: Antifongiques (/medicaments/par-specialites/category/antifungiques)