PHARMACOLOGIE DES

ANTICANCEREUX

Plan

 Introduction

 Mécanismes d'action, base de la classification

 Résistance

 Modalités particulières d'administration

 Effets indésirables

 Hormonothérapie
SRATEGIE ANTICANCEREUSE

 Traitements loco-régionaux

 Chirurgie

 Radiothérapie (+ radiosensibilisants)

 Traitements généraux

 Immunothérapie (cytokines : interférons, interleukine 2,

anticorps monoclonal)

 Hormonothérapie (tumeurs hormonodépendantes

uniquement)

 Chimiothérapie (cytotoxiques)

 Traitements associés
LES OBJECTIFS DE LA CHIMIOTHERAPIE
 Thérapeutique curative, cancers chimiocurables, peu nombreux
Volume de la tumeur (log)  Thérapeutique adjuvante (après la phase locale)

Diagnostic + traitement
VT

Seuil de détectabilité (1 ml)

Tumeur primitive
Vm Intervalle entre traitement tumeur
primitive et émergence des métastases

Métastases Temps

 Thérapeutique néoadjuvante (avant la phase locale)

 Thérapeutique palliative
INTRODUCTION

 Définition
Une substance antitumorale (anticancérereuse,
antinéoplasique, cytotoxique) se définit comme une substance
cytotoxique qui détruit sélectivement les cellules transformées

 Problèmes

La sélectivité

La cytotoxicité
MECANISMES D'ACTION
Base de la classification

 Interactions indirectes avec l'ADN

 En amont
Inhibition de la synthèse
Antimétabolites
Inhibition enzymatique
(topoisomérases)
 En aval
Formation du fuseau
Protéines enzymatiques

 Interactions directes avec l'ADN

 Réactions chimiques (agents électrophiles)

 Modifications de structure (agents intercalants)
 Coupures (agents scindants)
I - Les inhibiteurs de la biosynthèse des
acides nucléiques

I - 1. Les antimétabolites (ou analogues structuraux ou faux

substrats)

I - 1.1. Les analogues des purines

6-mercaptopurine Purinéthol® 1965

fludarabine Fludara® 1994
cladribine Leustatine® 1994
pentostatine Nipent® 1993

Prodrogues (sauf pentostatine), après métabolisation intra

cellulaire
 Inhibition enzymatique, à différents niveaux, de la voie de
synthèse des purines
 Incorporation dans l'ADN
I - Les inhibiteurs de la biosynthèse
des acides nucléiques

I - 1.2. Les analogues des pyrimidines

Prodrogues, métabolisation intracellulaire indispensable,

mécanismes d’action complexes

cytarabine (Ara C) Aracytine®, Cytarbel®

1985

 Incorporation dans l'ADN

 Inhibe les ADN polymérases

5-fluorouracile (5-FU) Fluoro-Uracile®

1977

 Incorporation dans les acides nucléiques

 Inhibition de la thymidylate synthétase

gemcitabine Gemzar® 1996

 Inhibition de la synthèse et des mécanismes de réparation

de l ’ADN
 I - Les inhibiteurs de la biosynthèse
des acides nucléiques

I - 1.3. Les analogues de l'acide folique

méthotrexate (MTX) Ledertrexate®, Méthotrexate®

1962

 Inhibition de la dihydrofolate réductase

 Blocage du cycle des folates

raltitrexed Tomudex®
1996

 inhibiteur direct et spécifique de la thymidilate synthétase

I - Les inhibiteurs de la biosynthèse
des acides nucléiques

I - 3. Les inhibiteurs d’ADN topoisomérases

Les topoisomérases sont des enzymes assurant la

spiralisation / déspiralisation de l'ADN après avoir créé des
coupures transitoires de l'un (I) ou des deux (II) brins, puis
leur ligation, permettant une relaxation des forces de torsion
générées au moment de la réplication

 Les inhibiteurs des ADN topoisomérases I ou II

Ne s'intercalent pas dans l'ADN mais stabilisent le complexe

de clivage, empêchant l'étape de religation et provoquent
une coupure définitive des brins d'ADN
 I - Les inhibiteurs de la biosynthèse
des acides nucléiques

 I. 3 Les inhibiteurs de l'ADN-topoisomérase I

irinotécan Campto® 1995

topotécan Hycamtin®
1996

 Les inhibiteurs de l'ADN-topoisomérase II

Dérivé de la podophyllotoxine

étoposide Celltop®, Etopophos®, Vépéside®

1975
II - Les substances réagissant avec l’ADN

II - 1. Les substances intercalantes

II - 2. Les agents électrophiles

- Alkylants bifonctionnels
- Les nitroso-urées
- La mitomycine C
- Les dérivés du platine
- Apparentés

II - 3. Les agents scindants

II - Les substances réagissant avec
l’ADN

II - 1. Les substances intercalantes

Molécules caractérisées par plusieurs noyaux aromatiques

condensés, de dimension et structure telles qu'elles
provoquent une détorsion de la molécule d'ADN et donc

 un empêchement de la progression des ARN et

ADN polymérases
 une inhibition de la réplication et de la
transcription

Mais ces molécules induisent également

 la génération de radicaux libres

 une liaison non dissociable aux ADN
topoisomérases II
II - Les substances réagissant avec
l’ADN

II - 1. Les substances intercalantes

Ce sont des antibiotiques

 Anthracyclines

daunorubicine Cérubidine®,
Daunoxome® 1967
doxorubicine=Adriamycine Adriblastine®, Caelyx®
1991
épirubicine
Farmorubicine® 1990
idarubicine Zavedos®
1991
pirarubicine Théprubicine®
1990
 Anthracènediones

mitoxantrone Novantrone®
1985
 II - Les substances réagissant avec
l’ADN
II - 2. Les agents électrophiles

 Les alkylants bifonctionnels

Moutarde à l'azote
chlorméthine Caryolysine® 1949
cyclophosphamide Endoxan®
1960
ifosfamide Holoxan®
1975
melphalan Alkéran®
1966
chlorambucil Chloraminophène® 1956

Alkylsulfonates
busulfan Myléran® 1998

 Les nitroso-urées

carmustine Bicnu®
1981
fotémustine Muphoran®
1989
streptozocine Zanosar® 1985
II - Les substances réagissant avec
l’ADN

II - 2. Les agents électrophiles

 La mitomycine C Amétycine®
1974

 Les dérivés du platine

carboplatine Paraplatine®
1989
cisplatine Cisplatine®, Cisplatyl®
1979
oxaliplatine Eloxatine®
1996

 Les apparentés
procarbazine Natulan®
1965
dacarbazine Déticène®
1975
 II - Les substances réagissant avec
l’ADN

II - 3. Les agents scindants

Se comportent comme des endonucléases, réalisant de multiples

cassures de la molécule d ’ADN
(action radiomimétique)

bléomycine Bléomycine® 1970

Inactivée par métabolisation par une hydrolase absente seulement des tissus cutanés et
pulmonaires (=> indications et cibles de toxicité)
III - Les substances interagissant
avec les protéines

III - 1. La tubuline

"Poisons du fuseau", antimitotiques au sens strict

Alcaloïdes de la pervenche
Taxanes (dérivés de l ’if)

taxanes

tubuline dimères polymères

alcaloïdes de la
pervenche

 empêchent la formation du fuseau mitotique et le

maintien du cytosquelette
III - Les substances interagissant
avec les protéines

 Alcaloïdes de la pervenche

vinblastine Velbé® 1974

vincristine Oncovin® 1983
vindésine Eldisine®
1982
vinorelbine Navelbine® 1989

 Les taxanes
paclitaxel Taxol® 1993
docétaxel Taxotère® 1996
III - Les substances interagissant
avec les protéines

III - 2. L'asparaginase

L asparaginase Kidrolase® 1971

Asparagine synthétase

Acide aspartique + glutamine L asparagine

L asparaginase

NH3
L asparagine : acide aminé non synthétisé par certaines cellules
leucémiques
LA RESISTANCE

 Résistance primaire (tumeurs chimiorésistantes) ou acquise

 Mécanismes
 Pharmacocinétique classsique
accessibilité de la tumeur
- vascularisation
- territoire de diffusion de la molécule
(SNC...)

 Mise en œuvre du mécanisme d ’action

 Passage du médicament dans la cellule

- diminution de l ’entrée : pour les molécules qui
utilisent un transporteur, perte d ’activité de ce
transporteur
(Ex : le méthotrexate utilise les transporteurs des
folates)
LA RESISTANCE

- augmentation de l ’efflux

lié à la surexpression du gène MDR1 (Multi Drug Resistance) et à la

surproduction d ’un transporteur ATPasique membranaire, la
glycoprotéine P

La glycoprotéine P est une pompe membranaire localisée dans les

tissus émonctoires et qui permet l ’élimination des xénobiotiques

L a résistance MDR est caractérisée par

- une diminution des concentrations intracellulaires des
cytotoxiques
- une résistance croisée entre de nombreux cytotoxiques
- une réversibilité par action compétitive d ’autres
médicaments : vérapamil, quinine...
LA RESISTANCE

 Métabolisme intracellulaire du médicament

- Baisse de l ’activation du médicament pour les prodrogues
- Augmentation de l ’inactivation spécifique
par hyperactivité des enzymes impliqués dans le
catabolisme
- Augmentation de l ’inactivation non spécifique
voie de détoxification, en particulier par le système du
glutathion
 Altération de la cible des médicaments
- quantitative : amplification génique de l ’enzyme cible
ex : dihydrofolate réductase et méthotrexate
- qualitative : modification de structure ne gênant pas
l ’activité enzymatique
mais empêchant la reconnaissance de l ’anticancéreux
ex : topoisomérases
- efficacité accrue de la réparation des lésions de l ’ADN
 REGLES D’EMPLOI PARTICULIERES

 La polychimiothérapie
quasiment la règle, association de 4-5 molécules
(association également fréquente avec la radiothérapie)

Intérêt et principe de l ’association

 Majoration de l ’activité : recherche d ’un effet cytotoxique

additif (séquenciel, simultané, complémentaire) voire synergique
choix des cytotoxiques à associer ?
- actifs individuellement sur la tumeur considérée
- à mécanismes d ’action différents et complémentaires, sans
compétition métabolique
- sans résistance croisée connue
- permettant éventuellement une synchronisation
REGLES D’EMPLOI PARTICULIERES

 sans majoration de la toxicité

- éviter l’association de molécules à même cible de toxicité

aiguë (intérêt des cytotoxiques peu myélosuppresseurs) ou les
choisir avec une cinétique d ’apparition différente
- tenir compte des cibles de toxicité des médicaments non
cytotoxiques souvent associés
- attention aux interactions pharmacocinétiques

Essais cliniques difficiles à mener

REGLES D’EMPLOI PARTICULIERES

 L’intensification thérapeutique
augmentation ++ de la posologie ou réduction de l ’intervalle
entre deux cures
Basée sur une relation linéaire dose-efffet de l ’efficacité
La toxicité doit rester tolérable (temps dépendante)

Seules certaines molécules sont concernées

Associée à des techniques de « sauvegarde » : facteurs de
croissance, réinjection de cellules hématopoïétiques,
administration de l ’antidote...

Exemple du méthotrexate : 10 mg => 10 g /m2 :

toxicité temps-dépendante
surveillance des concentrations plasmatiques
administration possible de

folinate de calcium Lederfoline® 1987

REGLES D’EMPLOI
PARTICULIERES
 Le mode d ’administration

 discontinu, par « cure »

 séquentiel

éventuellement, pour obtenir les concentrations maximum au

niveau de la tumeur :

 voie d ’administration locorégionale (artère hépatique)

 intérêt de la vectorisation
 REGLES D’EMPLOI PARTICULIERES

Amplification par répétition des traitements de la

spécificité d ’action des substances antitumorales
Fraction de cellules
survivantes N/N0 Cellules normales
1

Cellules tumorales

Apparition de cellules résistantes

Échappement au traitement

Nombre de traitements
REGLES D’EMPLOI PARTICULIERES

 Exemple 1 : protocole M.O.P.P.

Maladie de Hodgkin

Molécule Posologie (mg/m2) J1 J8 Voie

Chlorméthine 6 X X IV
Vincristine 1,4 mg X X IV
Procarbazine 90 J1 à J14 PO
Prednisone 60 J1 à J14 PO

1 cycle par mois pendant 3 à 6 cycles (prednisone 1 cycle sur 2)

REGLES D’EMPLOI PARTICULIERES

 Exemple 2 : protocole C.E.V.

Cancer du poumon à petites cellules

Molécule Posologie (mg/m2) J1 J2 J3 J8

J15 Voie

Cyclophosphamide 300 X
IV
Etoposide 140 X X X
IV
Vincristine 1,4 mg X X X IV

Toutes les 4 semaines pendant 4 à 6 cycles

LES EFFETS INDESIRABLES

Index thérapeutique très faible

I -TOXICITES AIGUES
apparaissent de quelques heures à quelques jours après
l’administration et durent de quelques heures à huit
semaines
en général réversibles
 Toxicité hématologique
- Destruction des cellules souches hématopoïétiques en voie de
différenciation
réversible, non cumulative et dose-dépendante (le plus
souvent)
- Leucopénie – neutropénie  risque infectieux
apparaît en premier, sa gravité dépend de sa sévérité
et de sa durée
- Thrombopénie  risque hémorragique
- Anémie, inconstante
- Lymphopénie immunosuppression  risque infectieux,
 des défenses propres de l’organisme
récupération lente (1 an)
 LES EFFETS INDESIRABLES

- Adaptation de la posologie et de l’intervalle des cures en fonction de la

tolérance hématologique

- Médicaments dépourvus de myélotoxicité, intéressants à associer

LES EFFETS INDESIRABLES

Chimioprotection

 Réduction de la durée de la neutropénie et diminution des

complications infectieuses
Facteurs de croissance hématopoïétique :
Granulocyte Colony Stimulating Factors
Granocyte® Neupogen®
Granulocyte-macrophage Colony Stimulating Factor Leucomax®

Cytoprotecteur
Amifostine Ethiol®

 Correction et prévention des anémies

Erythropoïétine recombinante Eprex®

 Transfusion
LES EFFETS INDESIRABLES

 Toxicité gastro intestinale

- Nausées et vomissements, stimulation du
centre de vomissement,
anticipation (anxiolytiques)

Chimioprotection
antiémétisants puissants à forte dose, intérêt des
anti 5 HT3 : les sétrons

- Mucite, stomatite
Destruction de l'épithélium buccal
Hygiène locale
- Troubles du transit
Diarrhées : stimulation du péristaltisme, atteinte
muqueuse
Constipations : neurotoxicité périphérique
(alcaloïdes de la pervenche)
LES EFFETS INDESIRABLES

 Toxicité rénale
Méthotrexate : précipitation tubulaire (hyperdiurèse
alcaline)
Cisplatine: nécrose tubulaire Chimioprotection :
Amifostine Ethiol®
prodrogue => thiol => complexe avec les alkylants
 Toxicité vésicale
cyclophosphamide, ifosfamide : cystite hémorragique
Chimioprotection : Mesna Uromitexan ®
inactivation de l’acroléine, métabolite irritant pour la muqueuse
vésicale formé au cours du métabolisme des oxazaphosphorines
 Toxicité dermatologique
Alopécie
réfrigération du cuir chevelu, garrot à la racine des
cheveux (mais « sanctuaire »)
perruque
Fragilité des ongles
Hyperpigmentation
 LES EFFETS INDESIRABLES

 Neurotoxicite
- Périphérique
alcaloïdes de la pervenche : troubles de la sensibilité,
hyporéflexie, constipation
cisplatine : ototoxicité
- Centrale
alcaloïdes de la pervenche : épileptogènes (sous
couvert d’antiépileptiques)
cyclophosphamide : sécrétion d'hormone
antidiurétique
cytarabine : atteintes cérébelleuses

 Reactions allergiques
asparaginase : choc anaphylactique

 Extravasation
agents vésicants
réactions caustiques, nécroses graves
LES EFFETS INDESIRABLES

II - TOXICITES CHRONIQUES
Inconstamment et incomplètement réversibles

 Myélotoxicité
Alkylants : leucémies secondaires

 Toxicité cardiaque
Anthracyclines : cumulative (ex 550 mg/m2
adriamycine)
Insuffisance cardiaque irréversible

Chimioprotection : Dexrazoxane Cardioxane® Zinecard®

Effet cardioprotecteur (chélation des radicaux libres et des
complexes de fer ferrique)
LES EFFETS INDESIRABLES

 Toxicité hépatique
Méthotrexate : cytolyse

 Neurotoxicite
Méthotrexate si irradiation encéphalique
atrophie corticale

 Toxicite pulmonaire
Bléomycine : fibroses pulmonaires
LES EFFETS INDESIRABLES

 Fertilité - Fonctions gonadiques

surtout les alkylants

homme oligo-azoospermie souvent définitive
pas de perturbation de la fonction endocrine
conservation du sperme ?
femme aménorrhée
ménopause chimio induite fonction de l'âge
conservation d'ovocytes, d'embryons?

Moins de problème avant la puberté, garçons plus vulnérables que les

filles

Pas de problème notable sur les grossesses ultérieures

Pas de surrisque génétique flagrant

Risques de tératogenèse ++ au 1er trimestre

HORMONOTHERAPIE

 Tumeurs hormonodépendantes

sein oestrogènes
prostate androgènes
(tumeurs endocrines digestives)

Hormone + récepteur nucléaire ---> activation de la transcription ---

> synthèse
protéique ---> facteurs de croissance ---> effet prolifératif

2 stratégies : inhibition de la sécrétion de l'hormone endogène

blocage du récepteur
 HORMONOTHERAPIE DU
CANCER DE LA PROSTATE

 Supprimer la sécrétion de testostérone

 castration chirurgicale : orchidectomie bilatérale = pulpectomie

 administration d'estrogènes : inhibition de la sécrétion de

FSH/LH par un rétrocontrôle négatif au niveau des cellules
hypophysaires ---> effondrement des taux de testostérone
circulants

Diéthylstilbestrol Distilbène® (abandonné en 1ère

intention) 1945

Fosfestrol ST-52® (prodrogue de DES, plus

ciblée) 1954

très peu utilisées car beaucoup d'effets secondaires

 risque cardiovasculaire ++
 risque d'accidents thrombo-emboliques
gynécomastie
HORMONOTHERAPIE DU
CANCER DE LA PROSTATE

 castration chimique : administration d'analogues de la Gn-RH :

la stimulation continue des récepteurs hypophysaires de la Gn-
RH entraîne une inhibition de la sécrétion de FSH/LH d'où une
baisse de la production de stéroïdes par les gonades en 2/3
semaines. Le début du traitement doit être précédé d’une
imprégnation anti androgénique, du fait de la stimulation de la
sécrétion des androgènes en début de traitement.

Peptides de synthèse
- triptoréline Décapeptyl® 1986
- leuproréline Enantone®
1988
- goséréline Zoladex®
1987
- buséréline Bigonist®
1993

voie IM ou intranasale
HORMONOTHERAPIE DU
CANCER DE LA PROSTATE

 Utiliser des antiandrogènes

Préviennent l'interaction de la DHT avec les récepteurs aux

androgènes

- non stéroïdiens

flutamide Eulexine® 1986

nilutamide Anandron®
1986
bicalutamide Casodex ® 1995

- stéroïdien

acétate de cyprotérone Androcur®

1980
Souvent en co-prescription avec les inhibiteurs : blocage
antiandrogénique complet
HORMONOTHERAPIE DU
CANCER DU SEIN

 Supprimer la sécrétion d’oestrogènes

 castration chirurgicale : ovariectomie (historique)

 administration de progestatifs : rétrocontrôle négatif au

niveau des cellules gonadotropes hypophysaires, blocage de
la sécrétion d'estrogènes

 administration d'analogues de la Gn-RH : idem cancer

de la prostate
HORMONOTHERAPIE DU
CANCER DU SEIN
 inhibition de la biosynthèse des stéroïdes surrénaliens
chez la femme ménopausée, principale source d ’estrogènes

formestane Lentaron® (stéroïdien)

1994
aminoglutéthimide Orimétène® (non stéroïdien) 1982
anastrozole Arimidex® (non stéroïdien) 1996
létrozole Fémara ® (non stéroïdien) 1998
- surrénales : inhibition enzymatique des hydroxylases =>
"surrénalectomie médicale" (aminogluthétimide uniquement)
- tissus cibles : inhibition de l'aromatase qui convertit les
androgènes en estrogènes
Précautions d'emploi de l’aminoglutétimide
surveillance de la PA, déficit en minéralo-corticoïdes, (risque
d'hypotension)
surveillance de la NFS, (risque de cytopénie)
c’est un inducteur enzymatique (attention aux interactions)
HORMONOTHERAPIE DU CANCER
DU SEIN

 Utiliser des anti oestrogènes

Inhibition compétitive de la liaison de l’estradiol avec ses récepteurs

tamoxifène Nolvadex®, Tamofène®

1976
HORMONOTHERAPIE DES TUMEURS
ENDOCRINES DIGESTIVES

(gastrinome, VIPome, tumeur carcinoïde)

tumeurs sécrétantes ± contrôlées par la somatostatine

traitement symptomatique

somatostatine 1/2 vie très courte 2-3 min

analogues de la somatostatine

octréotide Sandostatine®
lanréotideSomatiline®

injection SC