MASTER 2 – ITDM-BPH

METABOLISME DES XENOBIOTIQUES

André Guillouzo
 METABOLISME DES XENOBIOTIQUES

INTRODUCTION

1 – Les différentes étapes de la biotransformation

1.1. – Le schéma classique
1.2. – Les principaux systèmes enzymatiques
1.3 – Les propriétés de ces systèmes enzymatiques
1.4 – Les moyens d’étude

2 – Les enzymes de phase 1

2.1. – Cytochromes P450
1. Structure
2. Mécanisme réactionnel
3. Nomenclature
4. Distribution
5. Mécanismes d’inhibition et d’induction

2.2. – Les autres enzymes de phase 1

1 – Alcool et aldéhyde déshydrogénases
2 – Hydrolases
 METABOLISME DES XENOBIOTIQUES (2)

3 – Les enzymes de phases 2

1. Les glucuronyltransférases
2. Les sulfotransférases
3. Les glutathion transférases
4. Les époxydes hydrolases
5. Les méthyltransférases
6. Les N-acétylases
7. Les AcylCoA transférases (Conjugaison aux acides aminés)

4 – Les Transporteurs membranaires

5-- Conséquences de la biotransformation des xénobiotiques

1. L’élimination des xénobiotiques est favorisée
2. La biotransformation peut être « toxifiante »
 METABOLISME DES XENOBIOTIQUES (3)

6 -- Facteurs influençant le métabolisme des xénobiotiques

5.1 – Facteurs génétiques
5.2 – Facteurs physiologiques
1. Age
2. Sexe
3. Hormones
4. Pathologies
5.3 – Facteurs environnementaux
5.4 – Systèmes de protection/défense

CONCLUSIONS
 INTRODUCTION

- 100000 composés sur le marché (99% mal documentés)

- 400 MT produits par an

(2.4M T de pesticides dont 70000 T en France)
_______________________________________________

- US 1998: 5,7% des hospitalisations dues à des effets secondaires

de médicaments (0.32% de décès)

-16 retraits de médicaments sur le marché US entre 1975 et 1999

(dont 6 pour hépatotoxicité)

- La moitié des médicaments se révélant hépatoxiques au cours

d’essais cliniques n’ont présenté aucune toxicité chez l’animal
ETUDE AFSSAPS-2007
Echantillon de 2692 malades:
3,6% hospitalisés pour des problèmes liés aux médicaments

- extrapolation: 144000 malades /an

53% sont des femmes

70% des cas concernent des effets indésirables

30% des interactions médicamenteuses (antalgiques,
antibiotiques,…)
 Xenobiotics

Inhaled

Xenobiotics:
Ingested
foreign chemicals

absorbed

Intestinal bacteria
produced toxins
Les voies d’entrée des
xénobiotiques

+ Voie oculaire
METABOLISME DES XENOBIOTIQUES

RH

Phase I
Cytochromes
P450
ROH
Phase II,
GST, …

RX

T
 Phase I BRAIN

Phase II Efflux Uptake

Phase 0
Phase III

BBB
(brain microcapillary Filtration
endothelial cell)

Reabsorption
Uptake
LIVER KIDNEY
(hepatocyte) (tubule
proximal
cell) Secretion
Efflux

Excretion
INTESTINE
BILE (enterocyte)

URINE

ORAL FECES
EXPOSURE Absorption Secretion
 LES ENZYMES DE BIOTRANSFORMATION

TYPE DE RÉACTION ENZYMES LOCALISATION SUBSTRAT

Phase I
Oxydations Flavine monoxygénases Microsomes Amine tertiaire, thioéther, thiol
Cytochromes P450 Microsomes ex : paracétamol
Alcool déshydrogénases Cytosol Alcool
Aldéhyde déshydrogénases Cytosol Aldéhyde
Mono- et di-amine oxydases Mitochondries/cytosol Amine

Réductions Cytochromes P450 Microsomes Ex : Halothane

Glutathion réductase Cytosol Disulfide
Aldéhyde réductase Cytosol Aldéhyde
Hydrolyses Estérases Cytosol/microsomes Ester

Phase II Epoxyde hydrolases Cytosol/microsomes Epoxyde

UDP-Glucuronyltransférases
Glutathion transférases
Sulfo-transférases
O-, N-, S-méthyl-transférases
N-acétyl-transférases
Aminoacyl-transférases
Microsomes Phénol, alcool, acide carboxylique,
hydroxylamine, amine aromatique
thiol
Cytosol/microsomes Hydrocarbures aromatique, halogéné
et nitré, amine aromatique, époxyde,
sulfonamide
Cytosol Phénol, alcool, amine
Cytosol/microsomes Phénol, amine, thiol
Cytosol Amine, sulfonamide, hydrazine
Mitochondries Acide carboxylique
 LES PROPRIETES DES ENZYMES DE
BIOTRANSFORMATION

• La multiplicité des enzymes

• La variabilité de leur niveau d’expression

• Leur spécificité large

• Le chevauchement de leurs activités

- Mais

-Des différences interespèces

- Des variations interindividuelles chez l’homme

…parfois très importantes

dans le métabolisme et l’élimination de

substances exogènes (xénobiotiques).
 MOYENS D’ETUDES DES ENZYMES DE
BIOTRANSFORMATION

1.Biologie moléculaire

• ADNc (exprimés dans des vecteurs d’expression)

• Séquençage des gènes ; identification de SNP
• Anticorps poly et monoclonaux

2. Modèles expérimentaux

• In vitro: Modèles cellulaires, enzymes recombinantes,;..

• In vivo: Souris transgéniques, KO ou « humanisées »

3. Méthodes analytiques

• HPLC, spectrométrie de masse

• Fluorimétrie
 2. Les enzymes de phase 1

2.1 -Le système monooxygènase (Cytochromes P450)

1. Structure

• Un donneur d’électrons : NADPH (accessoirement NADH

• La NADPH cytochrome P450 oxydoréductase (ou NADPH cytochrome c
réductase)
• La cytochrome b5 réductase (peut être donneur d’un e-)
• La cytochrome P450 oxydase terminale

Réaction complète

RH + NADPH + H+ + O2 Æ ROH + NADP+ + H20

 Human P450 structures

SRS1
SRS3
SRS1

SRS6
SRS6 SRS3 SRS2

SRS5 SRS4
SRS2
SRS5 SRS4

3A4 (PDB 1WOe)

CYP3A4 2C9 – PDB 1OG2
Williams et al., Science. 2004 Jul 30;305(5684):683-6. Williams et al., Nature. 2003 Jul 24;424(6947):464-8.

CYP3A4 CYP2C9
1.2 Le cycle réactionnel (cycle
d’oxydo-réduction)
 CYCLE CATALYTIQUE ABORTIF

• Le complexe oxygéné peut lors de la perte d’1 e

libérer un radical anion superoxyde

• Le complexe à oxygène actif peut être protoné, ce

qui entraîne la formation d’H2O2
Voies abortives du cycle catalytique
1.3. Nomenclature des CYPs humains.

• 19 familles
• Environ 60 gènes et autant de pseudogènes
(83 chez les bactéries)
(plus de 3000 gènes identifiés chez les êtres
vivants)
(gène correspondant dans une autre espèce
appelé gène orthologue)

http://drnelson.utmem.edu/CytochromeP450.html
 P 450
Super-famille

Famille 1 2 3 4
(40% homologie)

Sous-famille 1A 1B 2A 2B 2C 2D 2E 3A 4A 4B
(55% homologie)

Isoforme 1A1 1A2 1B1 2A6 2B6 2C8 2C9 2C18 2C19 2D6 2E1 3A4 3A5 3A7 4A1 4B1

Familles, sous-familles et isoformes P450 présentes dans le

foie humain
Les principaux CYPs impliqués dans
le métabolisme des xénobiotiques
Localisation chromosomique des cytochromes P450
1.4 DISTRIBUTION DES CYTOCHROMES P450

1- Tissulaire
2- Cellulaire
3- Subcellulaire
DISTRIBUTION TISSULAIRE ET CELLULAIRE DES CYPs

FOIE : Hépatocytes
INTESTIN : Entérocytes
POUMON : Cellules Clara et pneumocytes
REIN : Cellules proximales
PEAU : Kératinocytes
…..
1.5. Mécanismes d’inhibition et d’induction

Substrats, inhibiteurs et inducteurs

 Mécanismes d’inhibition
- Inhibition irréversibles (ou suicides)
- fixation covalente à la protéine, à l’hème; alkylation ou arylation de
l’hème; dégradation de l’hème.

-Inhibition réversibles (compétition avec le

substrat pour le site actif)
- inhibition par liaison à la zone hydrophobe
- inhibition par liaison au fer de l ’hème
- inhibition en participant aux liaisons hydrogène ou aux interactions
ioniques des résidus spécifiques du site actif.

Inhibitions compétitives, non compétitives, incompétitives ou mixtes

LES PRINCIPALES CLASSES D’INDUCTEURS DE CYP

1A Hydrocarbures polycycliques aromatiques

2B Barbituriques
2E Alcool et dérivés
3A Stéroides et antibiotiques
4A Fibrates

Mais des réactions croisées

 REGULATION DU GENE CYP2E1

GENE CYP2E1

Transcription
diabète
jeûne

catabolisme X ARNm CYP2E1

Traduction

catabolisme X protéine

éthanol
acétone
pyrazole
 Régulation des gènes codant les
CYP 1A, 2B, 3A et 4A par les
récepteurs nucléaires

AhR :CYP1A
CAR :CYP2B
PXR :CYP3A
PPAR:CYP4A
 Le récepteur Ah
• Il appartient à la super-famille des facteurs transcriptionnels
bHLH/PAS dont il est la seule protéine pouvant être activée par des
ligands exogènes et endogènes

bHLH: pour basic Helix-Loop-Helix

PAS: acronyme issu du nom de protéines dans lesquelles des

séquences répétées imparfaites ont été découvertes initialement.
-la protéine de drosophile Period Clock PER
-la protéine de vertébrés ARNT
- la protéine de drosophile Single Minded SIM
Régulation des gènes codant les CYP 1A,
2B, 3A et 4A par les récepteurs nucléaires

a) Induction du CYP1A par les

hydrocarbures aromatiques
polycycliques (HAP). RAh (récepteur
Ah), Hsp90 (heat shock protein),
Arnt : Ah receptor nuclear
translocator, XRE : xenobiotique
responsive element.
b) Induction du CYP2B par les
barbituriques (PB : phénobarbital).
CAR : constitutively active receptor,
RXR : retinoic X receptor, NR1et
NR2 : sites de fixation des
récepteurs nucléaires.
c) Induction du CYP3A par les
corticoïdes (X). PXR : pregnane X
receptor, RXR ; retinoic X receptor,
DR3 et ER6 / sites de fixation des
récepteurs nucléaires.
d) Induction du CYP4A par les
proliférateurs de peroxysomes (F).
PPAR : peroxisome proliferator
activated receptor, RXR : retinoic X
receptor, DR1 : site de fixation des
récepteurs nucléaires
CYP3A4 promoter organisation
 Constitutive Androstane Receptor (CAR)
CAR DNA Ligand

PXR 66% 41%

• Highly expressed in liver and intestine

• Binds response elements as RXR heterodimer
• High basal transcriptional activity without ligand
• Sequestered in cytoplasm
• Activated by xenobiotics
– phenobarbital, TCPOBOP (1,4-bis[2-(3,5-
dichloropyridyloxy)]benzene)
 Nuclear receptor CAR (NR1I3)

A/B C D E F
N C Tissue expression
Liver, GI tract, kidney
DNA ligand AF2
Ligands/activators
Constitutively active
RXR CAR CITCO, 5ß-pregnanedione (agonsist ligands)
Androstanol, Clotrimazole (inverse agonists)
xenobiotic Bile acids (transrepressors)
Barbiturates, Phenytoin,
Bilirubin, farnesol (non ligand activators)
xenobiotic others ...

Target genes:
CYPs: CYP2B6, CYP2C8/9/19, CYP3A4-7 ...
Phase II: UGT, GST, ST ...
Transporters: MDR1, MRP2-4, SLC21A6, ...
ALAS-1, apoA1, HDL-C, others ...
NRE: AGGTCA-like
n DRn
natural ligand/activator?
n ERn

n IRn
48
Baes,M et al. Science 1994; Honkakoski et al. MCB 1998; Sueyoshi
Sueyoshi JBC 1999; Zhang et al. Sciences 2000
 Pregnane X Receptor (PXR)
human PXR DNA Ligand
rabbit PXR 94% 82%
mouse PXR 96% 77%
rat PXR 96% 76%

• PXR is one of Nuclear Receptor (NR) family of ligand-activated

transcription factors.
• Named on basis of activation by natural and synthetic C21 steroids
(pregnanes), including pregnenolone 16α-carbonitrile (PCN)
• Cloned due to homology with other nuclear receptors
• Highly active in liver and intestine
• Binds as heterodimer with retinoic acid receptor (RXR)
 Nuclear receptor PXR (NR1I2)

A/B C D E F
N C Tissue expression
Liver, GI tract, kidney
DNA ligand AF2
Ligands (species-specific)
Antibiotics (rifampicin,etc.)
RXR PXR Barbiturates (phenobarbital)
Glucocorticoids, RU486, PCN
xenobiotic Antifongals (clotrimazole)
Protease inhibitors (ritonavir)
Proton pump inhibitors (Benzimidazoles)
Calcium channel blockers (nifedipine)
Bile acids, Guggulsterones,
Vitamin E, PCBs (antagonists in rodents)
Hyperforin, others …

Target genes:
NRE: AGGTCA-like CYPs: CYP2B6, CYP2C8/9/19, CYP3A4-7 ...
Phase II: UGT, GST, ST ...
Transporters: MDR1, MRP2-4, SLC21A6, ...
n DRn ALAS-1, apoA1, HDL-C, others ...

n ERn

n IRn
natural ligand?
50
 Genomic organisation of hPXR

13q11-13

Variants with unknown function and activity 51

 Phenotype of PXR and CAR knockout animals:
CAR & PXR = major coordinators of the detoxication function

CAR KO PXR KO

Impaired induction of XMTS including Impaired induction of XMTS including

CYP2B10 by TCPOBOP
No liver hypertrophy and hyperplasy
in response to inducers (PB)
Reduced sensitivity to acetaminophen
Increased sensitivity to hyper-
bilirubenemia and to bile acid induced
damages
CYP3A11 by PCN
Reduced sensitivity to acetaminophen
Increased sensitivity to hyper-
bilirubenemia and to bile acid induced
damages
Induction of CYP3A11 maintained in
response to PB

Maglish et al. Mol Pharmacol 2002; Wei et al. Nature 2000; Ueda et al. Mol Pharmacol 2002;
Xie et al. Nature 2000; Staudinger et al. PNAS 2001
52
 PXR and CAR: target gene specificity

xenobiotics
RXR PXR CAR RXR

CYP2B, CYP2C, CYP3A

ALDH1, UGT1A, GSTA,
PAPSsynt
(?) (?)
MDR1, MRP2-4, SLC21A6
ALAS-1, apoA1, HDL-C,
iNOS, others ...

PXR target genes CAR target genes

adapted from Handchin & Meyer Pharmacol Rev 2003; Maglish et al. J Biol Chem 2003
53
The species-specificity of induction in response to xenobiotics
is related to the species-specificity of xenosensor activation
PXR humanized mice

hPXR

Xie, Nature 2000

Induction exhibits wide interindividual variability in man

CYP3A4 mRNA CYP2B6 mRNA

UT CIT RIF UT CIT RIF UT CIT RIF UT CIT RIF

1 11 30 1 6 6 1 4.4 2.5 1 20 3.3

donor 1 donor 2 donor 1 donor 2

human hepatocytes from Maglish et al. J Biol Chem 2003

increase in 6ßOH-cort/cort
increase in 14C-CO2/ hour
erythromycin breath test

40
n=5 n=12

6ßOH cortisol test

30

20

10

in vivo
base rifampicin base rifampicin
line 600mgx4days line 600mgx4days
from Watkins et al. JCI 1989 from Ged et al. BJCP 1989
 Yin and Yang of CAR and PXR

Xenosensors that protect the body from a

multitude of foreign chemicals (xenobiotics)
and endogenous toxic compounds

RXR CAR/PXR
xenobiotic Drug-drug and food-drug interactions

Endocrine disruption
VitD3, T3 and lipids metabolism

Interindividual variability in drug

response ?
Drug resistance ?
 GR-PXR/CAR-CYP cascade
and physiopathological stimuli
• Cytokines, (Il-1*, Il-6, TNF, etc.)
STIMULUS • Chemicals (colchicine**, KT,
....
Gene “X, Y, Z” • Others ….?

many other

GR
GR
glucocorticoids
target genes
CAR

PXR
RXR

RXR
CYP2B, CYP2C, CYP3A, CYP2C9, CYP2B, CYP2C, CYP3A,
others XMTS genes …. others other XMTS genes ….

xenobiotic metabolism & disposition

Nuclear receptor cross-talk xenobiotics GR Pascussi et al.
might explain ...
Gradin et al. Seol et al.
Chan et al.
HIF SHP Ourlin et al.
al.

FoxO1 Kodama et al.

al.

Safe et al. CAR

Ohtake et al. ER AhR VDR Pascussi et al.
PXR

CYP1, 2, 3
LXR Handschin et al.
XMTS Gnerre et al.
FXR Roth et al.
effect of physiopathological
pleiotropic stimuli
responses to drugs
Shaban et al.
on drug metabolism
Séré et al.
PPARa
TR Qatanani et al.

METABOLISM
P.Maurel U632
 II
IIIII
 2.2 LES AUTRES ENZYMES DE PHASE 1

1. Alcool et aldéhydes déshydrogénases

- Principalement localisées dans le foie
- enzymes mitochondriales et cytosoliques
- utilisent le NAD comme co-facteur
ADH : 3 gènes codant les sous unités α, β1, 2, 3 γ 1, 2
Un dimère Æ 21 possibilités d’ADH humaines

ALDH : 10 gènes connus

composée de 4 sous-unités
ALDH2 à l’origine du syndrome de flush
H
NAD+ NAD+
R1 – C – OH R1 – C = O R1 – C = O

R2 R2 OH
2. Les hydrolases (LH)
Hydrolysent des esters, des amides, des hydralazines, des carbamates
Localisation : foie, plasma
3 – Les enzymes de phases 2
1. Les glucuronyltransférases
2. Les sulfotransférases
3. Les glutathion transférases
4. Les époxydes hydrolases
5. Les méthyltransférases
6. Les N-acétylases
7. Les AcylCoA transférases
(Conjugaison aux acides aminés)
Les enzymes de phase 2 (co-facteur)

+ les époxydes hydrolases (H2O)

 UGTs
• Localisation membranaire
• Milliers de substrats exogènes et endogènes
• Nombreux inducteurs et inhibiteurs
• UGT1A1 conjugue la bilirubine
La superfamille des UGTs
 Les sulfotransférases
- Super famille d’enzymes (9 familles, 14 sous-
familles, 47 isoformes chez les mammifères)

-Conjuguent avec un sulfate activé de nombreux

substrats exogènes et endogènes

-Haute affinité et faible capacité (au contraire des

UGTs)

-Cytosoliques

-Non inductibles
Les glutathion transférases (GST)
• 8 classes (essentiellement cytosoliques)

• Alpha A1-4
• Mu M1-5
• Téta T1-2
• Pi P1
• Sigma S1
• Kappa K1
• Omega O1
• Zéta Z1
 LES GLUTATHION TRANSFERASES (GST): NATURE MULTIFONCTIONNELLE

Phase I Phase II Phase III

CYP GST,… Pgp,…
RH ROH RX Elimination
RH : xénobiotique

DETOXICATION : SUBSTRATS ENDOGENES :

• Cancérogènes: (Aflatoxine B1, • Produits d’oxydation: (acroléine:

Amines et hydrocarbures P1), (4-HNE: A4), hydroperoxyde
aromatiques,…) d’acides gras...

• Anticancéreux : (cyclophosphamide: • Prostaglandines (PGH2 PGE2:

A1,P1), (cisplatine: P1), (thiotepa: GSTM2-M3
M1,P1), (Chlorambucil: A1,P1), (PGH2 PGD2:
Acide ethacrynique: A4,P1)... GSTS1)

• Médicaments (paracétamol,…) • Tyrosine, phénylalanine (GSTZ1)

Nombreux inducteurs et inhibiteurs

Hayes et al. Annu Rev, pharmacol. Toxicol. 2005 TRAF2: TNF receptor associated factor
ENZYMES SUBSTRATS LOCALISATION
Epoxyde Hydrolases Epoxydes Plusieurs tissus
3 Isoformes (2
microsomes, 1 cytosol)

Méthyltransférases Phénols, amines (L- Divers tissus (cytosol)

(Méthylation) Dopamine :
catécholamines,
Thiopurine
N-acetyltransférases (NAT) Amines, NAT2 : Hépatocytes
(Acylation) (isoniazide, NAT1 : Nombreux tissus
Dapsone)

Acyl CoA (glycine) Dérivés acyl-CoA Hépatocytes

Transférase d’acides carboxyliques (mitochondries)
(conjugaison à des (ex acide salicylique)
Acides aminés)
4
 5- Conséquences de la biotransformation
XENOBIOTIQUES (RH)

ROS Phase I
Oxydation / Réduction
Radicaux libres ROH (Cytochromes P-450)
Electrophiles
Phase II
Conjugaison
(GST, UDPGT, EH, ST,
NAT)
RX
Métabolites
Toxiques (rare) Phase III
Elimination

ROS : Espèces réactives de l’oxygène (anion superoxyde, H2O2)

Conséquences de la biotransformation

RH
Phase I ROS
Cytochromes RéparationToxicité génétique
P450
ROH ADN Cancer
Phase II, Lipides
GST, … Protéines
RX Toxicité cellulaire

Phase III T
 Les composés toxiques

− En absence de biotransformation
− Après biotransformation (phase 1)
• Métabolites réactifs
• Radicaux libres
− Après biotransformation (phase 2)

− Espèces activées de l’oxygène

 Métabolites toxiques(1)

Formation

Réaction d’oxydation Réaction de réduction

(+++) => Radicaux libres :
=> Composés électrophiles (avec 1e- libre)
Agents alcoylants, arylants,… Ex : halothane =>CF3°CHcl
Ex : N-acétyl benzoquinine imine
(métabolite du paracétamol) CCl4 => °CCl3
: Epoxydes (AFB1, chlorure de
vinyl)
 Sulfatation
PARACETAMOL
CYP2E1 Glucuronidation
CYP1A2
CYP3A4 UDPGT

+
Alcool
NAPQI Isoniazide ? (CYP2E1)
Phénytoïne (CYP3A4)
N-acétyl-p-benzoquinoneimine)

Glutathion
GST

Alcool
Dénutrition
Fixation covalente Détoxication

Déplétion en glutathion et en thiols protéiques

Toxicité mitochondriale (Ò perméabilité)

Activation de Nrf2
Métabolisme du paracétamol. Le paracétamol peut être transformé en un métabolite
réactif, la N-acétyl-p-benzoquinoneimine qui se fixe de façon covalente sur les protéines.
Il existe au cours de ce métabolisme plusieurs voies de détoxication qui sont figurées en
vert.
 Métabolisme de l’aflatoxine B1
O O

AFP1 OH
O

O
O OMe
CYP1A2
CYPP2A3
AFM1

O O
CYP1A2
O O
OH
O O
HO

O
CYP1A2, O

O OMe
CYP3A4 EH O OMe

O O
AFB1- Diol
AFB1
O O Adduits aux protéines
GST
O
O OMe
O O
OH
AFB1-8,9-époxyde GS
O

O
O OMe

AFB1-Glutathion

Adduits à l’ADN
 Métabolites réactifs (2)
• Alcool déshydrogénase : alcool allylique B acroléine
° Conjugaison : Acétylaminofluorène
N-hydroxylation + sulfoconjugaison

Cancérogène
 Métabolites réactifs (2)
• Alcool déshydrogénase : alcool allylique B acroléine
° Conjugaison : Acétylaminofluorène
N-hydroxylation + sulfoconjugaison

Cancérogène

° Formes activées de l’oxygène (anion

superoxyde, H2O2...) (cycle redox) B Radicaux
libres (radical hydroxyle,…)
ex : hépatotoxicité du nitrofurantoïne
 PRINCIPALES ESPECES TOXIQUES
DERIVEES DE L’OXYGENE ET DE
L’AZOTE Demi-vie
- Anion superoxyde O2 .- 10-2 s
- Radical hydroxyle OH. 10-9 s
Espèces
- Radical peroxyle ROO. 7s
radicalaires
- Radical alkoxyle RO. 10 s
- Monoxyde d’azote NO qqes s

-Peroxyde d’hydrogène H2O2 -

Espèces non - Oxygène singulet 1O
2 10-6 s

radicalaires - Peroxynitrite ONOO- qqes s

- Acide hypochloreux HOCL -
 Peroxydation lipidique

LH + R° L° + RH (initiation)

L° + O2 L-OO° (radical peroxyle)

(propagation)
L-OO° + L’H LOOH + L’°
(hydroperoxyde)

Dislocation

Produit de coupure Aldéhydes

Hydrocarbures .
 Facteurs influençant le métabolisme
des xénobiotiques
• FACTEURS GÉNÉTIQUES
Polymorphisme d’expression ou d’inductibilité (chapitre à part)
• FACTEURS PHYSIOPATHOLOGIQUES
- Age
- Sexe
- Grossesse
- Pathologies
- Inflammation (rôle des cytokines)
• FACTEURS ENVIRONNEMENTAUX
- Froid
- Médicaments
- Autres composés chimiques
 FACTEURS MODULANT L’EXPRESSION
ET/OU L’ACTIVITE DES CYTOCHROMES P-450

Physiologiques Activité/expression
. Hormones ⇑ ou ⇓
. Age ⇓
Nutritionnels
. Aliments grillés ⇑
. Régime hypoprotidique ⇓
. Jeûne ⇓
. Alcool ⇑
Pathologiques
. Cytokines (interleukines, interférons) ⇓
. Cirrhose ⇓
. Cholestase ⇓
. Hyperthyroïdie ⇑
. Diabète ⇑
Génétiques
. Phénotype déficitaire (CYP2C19, CYP2D6) ⇓
Environnement
. Tabac, polluants, médicaments ⇑ ou ⇓
The metabolism of xenobiotics is affected by many stimuli
and physiopathological situations
xenobiotics
pregnancy
hypoxia
development

oxidative stress
PXR age
AhR
sex
toxicity
infection GR
PPAR metabolism
diet
CAR
inflammation other
polymorphisms
TFs
diseases environmental
others ... pollutants

elimination
 7-- Systèmes de protection/défense

• Endogènes

• Exogènes
Inducteurs/inhibiteurs enzymatiques
Antioxydants
- Dithiolethiones
- Isothiocyanates
- Polyphenols
- Resveratrol
- ….
 Toxicité par formation de métabolites réactifs et mécanismes de protection (-)

Xénobiotique
P-450
Métabolites
(-)
(autodestruction) stables

Métabolite réactif Glutathion

ADN Lipides Protéines

(-) réparation Enzymes (-)
Antioxydants Immunisation
Altérations fonctionnelles
Mutation

Hépatite toxique Hépatite allergique

Cancer

.
 SYSTEMES ANTIOXYDANTS NON
ENZYMATIQUES

COMPOSES ESPECES REACTIVES PIEGEES

NADH VIT C .VIT.E Vitamine E LOO°, O2-, 1O2
(α-tocophérol)

NAD+ VIT.C VIT.E. Vitamine C O2-, °OH, 1O2

(ac. Ascorbique)
β Carotène 1O
2

GSH O2-, °OH, 1O2

Acide urique 1O ,
2 LOO°
Bilirubine
Céruloplasmine
Héme oxygénase
 Systèmes de protection/défense

• Endogènes

• Exogènes
Inducteurs/inhibiteurs enzymatiques
Antioxydants
- Dithiolethiones
- Isothiocyanates
- Polyphenols
- Resveratrol
- ….
 Exemples d’interactions médicamenteuses

- Isoniazide + rifampicine Hépatotoxicité

- Mibefradil + simvastatine (retrait mibefradil)

(antihypertenseur) (Rhabdomyolyse,
insuffisance rénale)

- Terfenadine + kétoconazole (retrait terfénadine)

(antihistaminique) (antifungique) (cardiotoxicité)