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LES

ANTIDEPR
ESSEURS
KERKOUB FAZIA

Encadré par : Pr
ABTROUN R.
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PLAN
I. Introduction
1) Etude épidémiologique (CAP Alger).
2) Rappels physiologiques.
3) Rappels physiopathologiques (Dépression).

II. Les antidépresseurs

1) Généralités.
A. Définition.
B. Classification des antidépresseurs.
1. Classification chimique.
2. Classification thérapeutique.
3. Classification pharmacologique ou mécanistique.

2) Mécanisme général des antidépresseurs.


A. Antidépresseurs imipraminques (cycliques) à effet stabilisant de membrane.

B. Antidépresseurs sans effet stabilisant de membrane.

a) Antidépresseurs apparentés aux tricycliques.


b) Inhibiteurs spécifiques de la recapture de la sérotonine.
c) Inhibiteurs de la monoamine oxydase.
Inhibiteurs de la monoamine oxydase, irréversibles et non sélectifs.
Inhibiteurs de la monoamine oxydase, réversible et sélectifs.

d) Antidépresseurs à action dual.


 Inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et la noradrénaline.
 Antidépresseurs sélectifs de la noradrénaline et de la sérotonine.

III. Toxicologie analytique


A. Les antidépresseurs tricycliques
B. Les antidépresseurs apparentés aux tricycliques
C. Les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine
D. Les antidépresseurs à action duale
IV. Conclusion
V. Bibliographie

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I. Introduction
La découverte des antidépresseurs tricycliques à la fin des années cinquante suivie de celle
des inhibiteurs de la monoamine oxydase IMAO (1962), a marqué une véritable révolution
thérapeutique dans le monde de la neuropsychiatrie.

La chimiothérapie des dépressions, avant la découverte des antidépresseurs, comprenait


essentiellement des substances sédatives, extrait d'opium sous forme de laudanum de
Sydenham®, barbituriques et chloral ; ceux-ci apaisaient seulement la souffrance dépressive,
amélioraient le sommeil, endiguaient les propensions suicidaires et permettaient d'attendre
dans des conditions moins pénibles la rémission spontanée de l'accès dépressif .

1) Etude épidémiologique  :

L’emploi des antidépresseurs, sans cesse croissant, est principalement dû :

 A un meilleur dépistage des syndromes dépressifs,


 Au cloisonnement et à la complexification de la vie sociale.

Les antidépresseurs tricycliques, malgré leur efficacité thérapeutique prouvée, sont


responsables d’intoxications sévères potentiellement létales (incidence de 5,3 morts pour 100
000 prescriptions).

Les intoxications par les ATD sont Fréquentes et représentent 6.1% des intoxications
médicamenteuses, 3.2% des intoxications totales.

80% 65%
60%
40%
20% 10% 13%
5%
0%

Amitryptilline Clomipramine
Paroxétine Autres

65% des intoxications par les antidépresseurs sont représentées par celles à
l’amitriptylline, et 10% à l’anafranil en raison de leur prescription fréquente en
psychiatrie.

(données du CAP d’alger année 2009).

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Les tentatives de suicide sont nombreuses, phénomène qui peut s’expliquer par la toxicité
de ces médicaments et par le fait qu’ils sont utilisés par les malades dépressifs chez qui l’idée
de suicide est souvent latente.

La marge de sécurité de ces psychotropes est donc relativement faible.

2) Rappel physiologique  :

Anatomie fonctionnelle du système nerveux central

La localisation cérébrale précise d’une fonction n’est pas possible, peut-être parce qu’aucune
fonction ne réside exclusivement en une zone particulière. Cependant, comme dans les parties
inférieures du SNC, certaines fonctions sont plus associées avec certaines zones qu’avec
d’autres.

 Le locus coerulus (LC) se situe au niveau de la


protubérance annulaire et le mésencéphale.
 noyaux de raphe (Latin : raphe = « couture » ;
les noyaux = la cellule « groupe » ; les Rayon-
honoraires prononcés) sont un faisceau de
modéré-taille des noyaux trouvés dans tige de
cerveau.

Figure 1 : Locus coeruleus et noyaux de raphé.

Les fibres provenant du locus coeruleus et noyaux de raphé :

- projettent dans la moelle épinière, l'hypothalamus, le thalamus, le système limbique et


le cortex.
- jouent un rôle prépondérant dans les fonctions centrales de l’adrénaline et de la
noradrénaline :

 Le cycle veille-sommeil.
 La vigilance, les situations d’alerte ou de stress.
 Les émotions et les désordres affectifs.
 L’apprentissage et la mémorisation.

Les synapses chimiques se caractérisent par la sécrétion d’un médiateur par l’extrémité
présynaptique et la stimulation par le médiateur des récepteurs de la cellule postsynaptique.

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 La recapture et la dégradation enzymatique
des neuromédiateurs, participent à la diminution
de concentration des médiateurs dans la fente
synaptique(Fig 2).

L’acétylcholine et les neuropeptides sont hydrolysés


dans la fente synaptique respectivement par
l’acétylcholinestérase et de nombreuses peptidases.
Les produits de dégradation, choline et acides
aminés sont ensuite recaptés par l’extrémité
présynaptique et par les autres cellules
environnantes.

Les autres neuromédiateurs (catécholamines, acides aminés, sérotonine et histamine) sont


recaptés par des transporteurs membranaires de l’élément présynaptique, et par toute autre
cellule à proximité de la fente synaptique. Leur dégradation par des enzymes intra cellulaires
fait suite à la recapture.

La structure des transporteurs des neuromédiateurs a été définie entre 1990 et 1994. Les
transporteurs du glutamate comportent 8 hélices
transmembranaires. Les autres transporteurs des
neuromédiateurs comportent 12 hélices. Ceci
distingue clairement les 2 familles de
transporteurs de neuromédiateurs.

Les transporteurs à 12 hélies transmembranaires


(Fig 3) permettent la recapture notamment de la
choline, provenant de l’hydrolyse de
l’acétylcholine, du GABA (transporteurs GAT-1
à -3), des catécholamines et de la sérotonine. La
choline et les neuromédiateurs sont transportés
conjointement à un influx de sodium et de chlore et un efflux de potassium grace aux
gradients ioniques assurés par la Na/K/ATPase.

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Tableau 1 : Les transporteurs membranaires des catécholamines

Cette famille de transporteurs est souvent dénommée Na/Cl –dependent neurotransmetter


transporter. Elle comprend aussi des transporteurs sélectifs de la glycine, de la taurine et de la
proline, ainsi que quelques transporteurs potentiels, clonés et séquensés , mais dont le role est
inconnu, considérés comme transporteurs orphelins.

 La monoamine oxydase : Enzyme de la membrane externe mitochondriale, inactive les


catécholamines et la sérotonine après leurs recapture. On distingue deux types de monoamine
oxydases : la MAO A et B.

La MAO-A est localisée essentiellement dans


l’intestin et catabolise préférentiellement la 5HT et la
noradrénaline ainsi que les amines apportées par
l'alimentation comme la tyramine (amine d'action
sympathomimétique indirecte) synthétisée à partir de
la tyrosine.

La MAO-B se trouve surtout dans le cerveau, elle


métabolise les catécholamines (Dopamine en
particulier) mais pas la sérotonine.

Figure 4 : Réaction catalysée par la monoamine oxydase

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3) Rappel physiopathologique (La dépression)  :

a) Définition : La dépression est un trouble qui est considéré comme une altération
psychique sans lésions et aussi comme un trouble de l’humeur. La dépression est caractérisée
par une série d’émotions telles que la tristesse, l’angoisse, l’incapacité d’éprouver de
l’affection qui peuvent durer pendant une période de deux semaines et plus.

La dépression constitue la pathologie psychiatrique la plus fréquente. Elle occupe le troisième


rang dans la liste des maladies invalidantes. De ce fait, elle représente un véritable problème
de santé publique.

b) Caractéristiques :

Les symptômes cardinaux de la dépression sont habituellement divisées en signes


émotionnels/ cognitifs et biologiques.

 Signes émotionnels/ cognitifs : comportent la tristesse et la détresse, la perte du


plaisir de vivre, le désespoir, une sensation de compatibilité et d’inutilité , un ralentissement
de l’idéation et de la parole et des idées de suicide. Les symptômes varient au long de la
journée , mais typiquement s’aggravent le matin.
 Signes biologiques : comprennent la perte de l’énergie et la fatigue, l’apathie et une
difficulté pour se concentrer, la perte de l’appétit et de poids, la difficulté à l’endormissement,
le réveil prématuré (trouble de l’organisation du sommeil quand le patient se réveille très tot
et ne peut retrouver le sommeil), baisse de la libido et des variations diverses de l’humeur.
Les symptômes doivent exister pendant au moins deux semaines, sans retour à la normale,
pour que l’on puisse établir un diagnostic d’épisode dépressif majeur.

Les troubles dépressifs majeurs peuvent être classés comme une dépression psychique s’ils
s’accompagnent de délires et d’hallucinations. Ils sont le plus souvent en concordance avec
l’humeur et de contenu négatif.
c) Le diagnostic différenciel de la dépression majeure comprend une variété d’états,
psychiatriques, induits par des toxiques, des médicaments, ou médicaux.
i. Psychiatriques : Le diagnostic différentiel de l’épisode dépressif majeur comprend la
phase dépressive d’un trouble bipolaire, la dépression mineure, la réaction d’adaptation avec
l’humeur dépressive, les troubles anxieux , la démence et la dépression névrotique.
ii. Induits par des toxiques : toxicité fonctionnelle , qui peuvent alors déclencher une
dépression:

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• la synthèse de noradrénaline à partir de la tyrosine et via la DOPA peut être diminuée par un
inhibiteur enzymatique (par ex., méthyltyrosine) ;
• le stockage de la noradrénaline dans les vésicules présynaptiques peut être inhibé (par ex.,
par la réserpine) ;
• la noradrénaline peut être déplacée des récepteurs postsynaptiques (par ex., par la
phénoxybenzamine ou la phentolamine).

• via une inhibition de la synthèse de la sérotonine à partir du tryptophane (par ex.,


chlorophénylalanine),

• via une inhibition du stockage dans les vésicules présynaptiques (par ex, réserpine),

• par l'intermédiaire d'une augmentation de l'utilisation de la sérotonine grâce à la synthèse de


mélatonine inactive (à l'obscurité, dans l'épiphyse).

Pour en savoir plus

La transformation de sérotonine en mélatonine sera inhibée à la lumière. À cause de la


brièveté du jour et de la faible lumière, les dépressions sont fréquentes pendant les mois
d'hiver dans les pays nordiques.

Au contraire, certaines dépressions peuvent être soignées avec succès avec de la lumière vive
(photothérapie).

L’abus de certaines substances (par exemple l’alcool, les barbituriques, les benzodiazépines,
la cocaine, les amphétamines, ) peut entrainer un syndrome dépressif.

iii. Induits par des médicaments : Certaines prescriptions de médicaments ( des


antihypertenseurs comme la réserpine, des antibiotiques, des analgésiques, des stéroïdes, la
cimétidine, les anticonvulsivants) peuvent causer ou aggraver une dépression.
iv. Médicaux : De nombreux états pathologiques sont associés à un syndrome dépressif :
la maladie de parkinson, les atteintes cérébro-vasculaires, la maladie de Cushing, la maladie
d’Addison, des troubles parathyroïdiens et la porphyrie.

On parle de dépression primaire quand la symptomatologie dépressive résume la pathologie


psychiatrique : elle nécessite un traitement spécifique de l’état dépressif.

Par opposition, une dépression est secondaire quand elle survient sur une autre pathologie,
qu’il s’agisse d’une schizophrénie, d’une névrose ou d’un trouble patent de la personnalité : le
traitement est d’abord celui de la pathologie sous-jacente.

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d) Etiologie de la dépression majeure

L’étiologie de la dépression majeure n’est pas bien déterminée, plusieurs groupes


d’arguments conduisent à contester désormais l’existence d’un substratum neurochimique
unique à l’origine de la dépression ; qu’il s’agisse :

 de la diversité des mécanismes d’action entrevus pour les antidépresseurs.


 de la mise en évidence de plusieurs types d’anomalies biochimiques chez les
déprimés.
 De tentatives de démembrement nosographique et de démembrements en formes
génétiques distinctes des dépressions de l’humeur.

Durant les 3 dernières décennies, 3 grandes hypothèses cherchant à expliquer la dépression


ont fait leur apparition :

i. Hypothèse monoaminergique

ii. Hypothèse des récepteurs des monoamines 

iii. Hypothèse monoaminergique de l’expression génique 

i. L’hypothèse monoaminergique  :

L’une des hypothèses est que la recapture présynaptique des monoamines est trop forte, ce qui
crée un manque de ces neurotransmetteurs.

- Il a aussi été démontré que les neurotransmetteurs sont détruits pendant leur traversée par
des enzymes, les monoamines oxydases :

Les chercheurs ont donc conclu que la dépression était provoquée par une déficience en
sérotonine (5-HT), noradrénaline (NA) et/ou dopamine (DA).

Chez les personnes dépressives, la sérotonine (en violet), est produite


en faible quantité et trop vite recapturée par le neurone pré
synaptique : l'influx nerveux ne passe pas ou pas correctement.

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Figure 5 : Hypothèse monoaminergique expliquant la dépression.

ii. L’hypothèse des récepteurs des monoamines  :

Cette théorie évoque une anomalie du nombre des récepteurs post-synaptiques.

Elle concerne encore les monoamines neuromédiatrices mais selon un modèle différent :

o Le nombre des récepteurs où viennent se fixer les neurotransmetteurs après leur


traversée de la synapse n’est pas fixé ;

o Il se modifie en fonction de leur quantité afin de maintenir une transmission d’influx


assez constante.

Il est donc possible que la dépression soit liée aux récepteurs des amines biogènes et non à la
valeur absolue des transmetteurs eux-mêmes.

iii. L’hypothèse monoaminergique de l’expression génique  :

Celle-ci met en cause la transduction du signal.

Le système des seconds messagers (la protéine de 32 KDa appelée DARPP-32 dopamine
and cyclic AMP regulated phosphoprotein) et les facteurs de transcription (un facteur
neurotrophique , le BDNF, brainderived neurotrophic factor, et CREB pour cAMP
Response Element Binding) qui contrôlent l’expression des gènes pourraient être la cause de
la déficience en monoamines dans la dépression.

Cette dernière hypothèse est la plus vraisemblable car elle apporte une explication sur la
longue durée d’administration des antidépresseurs nécessaire pour observer des effets
cliniques.

• Le lithium exerce probablement son action antidépressive en modulant la transduction des


signaux intracellulaires.

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II. Les antidépresseurs
1) Générallité

A. Définition  :

Les antidépresseurs , thymo-analeptiques, représentent une classe de psychotropes qui


semblent pouvoir être facilement définis :  « il s’agit de médicaments capables d’améliorer
les états dépressifs ».

En réalité, il est nécessaire de préciser « états dépressifs majeurs », si non on est amené à
faire entrer dans ce groupe, des substances extrêmement variées, allant des
benzodiazépines anxiolytiques aux amphétaminiques, des morphiniques (tramadol) aux
hypnotiques.

On ne doit pas classer parmi les antidépresseurs des médicaments susceptibles d’améliorer
seulement un des symptômes cibles de la dépression, mais uniquement ceux capables d’agir
sur l’ensemble du syndrome dépressif.

B. Classification

Les antidépresseurs peuvent être classés selon leur structure chimique, ou selon leur âge
d'apparition dans la pharmacopée (antidépresseurs de seconde génération).

Ils sont aussi classés selon leurs mécanismes biochimiques d'action (action monoaminergique
spécifique ou non spécifique, action pré- ou post-synaptique, inhibition de la recapture de la
sérotonine), ou selon leurs effets biochimiques (action anticholinergique, antihistaminique ou
alpha-adrénergique).

La classification thérapeutique (sédatifs, médians, stimulants) est utile pour guider le choix
thérapeutique, anticiper le mode d'action et prévoir les effets secondaires.

1. Classification chimique

i. Antidépresseurs tricycliques

Ils constituent une famille chimique homogène, possédant une parenté structurale avec les
phénothiazines.

Les ATC sont formés de 3 cycles dont le cycle central est constitué de 7 atomes (1 cycle
central à 7 atomes et 2 hexagonaux) d’où l’appellation tricyclique.

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ii. Inhibiteurs de la monoamine-oxydase
certains IMAO ont une analogie structurelle comportant une fonction hydrazine. Ainsi, sont
distingués :

 les IMAO hydraziniques : iproniazide (Marsilid®) ;


 les IMAO non hydraziniques : tranylcypromine (Tylciprine®) de structure proche de
l'amphétamine (retirée du commerce) .

iii. Antidépresseurs non IMAO et non tricycliques :dits antidépresseurs de seconde


génération ou nouveaux antidépresseurs.
Ils ont des formules chimiques très diverses :

 Maprotiline (Ludiomil®) : C'est une substance quadricyclique apparentée au


dihydroanthracène.

 Les inhibiteurs spécifiques de recapture de la sérotonine (ISRS) qui ont des formules
chimiques très diversifiées :

 la fluvoxamine (Floxyfral®) est un dérivé d'arakylcétone ;


 la fluoxétine (Prozac®) provient de la phénoxypropylamine ;
 la paroxétine (Deroxat®) est un dérivé de la phénylpipéridine ;  
 le citalopram (Séropram®) est du groupe du phénylphtalane ;
 la sertraline (Zoloft®) est un dérivé de la naphtylamine.
 

 Nouveaux antidépresseurs qui ne sont pas apparentés aux tricycliques et ne sont pas des
inhibiteurs spécifiques de la recapture de la sérotonine :

 La viloxazine (Vivalan®) provient d'une recherche sur les bêtabloquants, c'est un dérivé aminé
du pyrocatéchol.
 La miansérine (Athymil®) est considérée comme quadricyclique et a une structure
pipérazinoazépine.
 Le milnacipran (Ixel®) est dérivé du cyclopropane.
 La venlafaxine (Effexor®) dérive de la phényléthylamine ;  

Autres:

 le bupropion (Zyban®) est un dérivé aminokétone.


 l'escitalopram (Séroplex®), dérivé du citalopram dont il représente un énantiomère. Les
études cliniques ont objectivé son efficacité antidépressive ;  
 la néfazodone (Serzone®) appartient aux phénylpipéraziniques. C'est un puissant
antagoniste des récepteurs 5HT2A et un inhibiteur de recapture de la sérotonine.
2. Classification thérapeutique :

Parallèlement à leurs actions antidépressives, les antidépresseurs peuvent présenter des effets
annexes (ou connexes), dont les effets psychostimulants ou sédatifs. Deux classifications ont

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été proposées :

 Classification de Kielholz :
Kielholz a élaboré une classification linéaire bipolaire des antidépresseurs. Chacun d’eux est
représenté par un histogramme à trois colonnes, quantifiant l’activité sur chacun des trois
symptômes de la dépression. Les produits les plus sédatifs (Laroxyl, Elavil, Sinéquan,
Quitaxan, Surmontil) sont placés à une extrimité, les plus stimulants (Tofranil, Pertofran,
IMAO) à l’autre extrimité. Cette distinction implique qu’un même produit ne soit pas à la fois
stimulant et sédatif.

Stimulation

Figure 6 : Classification de Kilholz

 Classification de Déniker et Ginestet  :

Elle ajoute aux critères précédents un second axe qui quantifie la puissance du médicament,
en particulier sur l’humeur.

Ces classifications constituent une aide à la prescription des antidépresseurs.

Une classification des antidépresseurs en trois groupes peut être proposée en incluant
l'ensemble des composés antidépresseurs commercialisés avec :

 Les antidépresseurs psychotoniques : IMAO, désipramine ;


 Les antidépresseurs intermédiaires : imipramine, clomipramine, ISRS, venlafaxine, .
Le spectre thérapeutique des antidépresseurs intermédiaires varie selon les sujets et peut-être
selon les posologies, se révélant plutôt sédatif ou plutôt psychotonique.
 Les antidépresseurs anxiolytiques sédatifs : doxépine, amitriptyline, maprotiline,
trimipramine, miansérine et mirtazapine.

Ces effets sont particulièrement bien mis en évidence dans les essais cliniques de phase II et
ils ont des conséquences évidentes en terme d’effets indésirables (excitation, anxiété, troubles
mnésiques, troubles du sommeil...).

Les traitements peuvent être divisés en deux groupes :

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- thymoleptiques pour lesquels l'action antidépressive et l'amélioration de l'humeur est
nettement marquée(les tricycliques , les antidépresseurs atypiques , les inhibiteurs de la
recapture de la sérotonine (ISRS) , les composés à action duale).

- thymérétiques pour lesquels se manifestent surtout une action désinhibitrice et une


augmentation de l'esprit d'entreprise (IMAO).

3. Classification mécanistique (selon le mode d’action) :

La classe pharmacologique des antidépresseurs reste très hétérogène tant au niveau des
mécanismes d’action qu’au niveau des effets indésirables ; la différentiation entre les produits
d’une même famille reste toujours difficile. Exemple : 

On distingue ainsi pour les tricycliques les molécules à action noradrénergique spécifique
(métapramine), dominante (désipramine) ou sérotoninergique dominante (clomipramine).

Le tableau résume les différentes classes d’antidépresseurs selon leur mécanisme d’action sur
les neurotransmetteurs (Tab.2).

Classe /Sous classe Antidépresseurs

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Non sélectifs et Iproniazide, Isocarboxazide, Tranylcypromine,
irréversibles Phenelzine

IMAO Sélectifs et
Chlorgiline (IMAO-A)
irréversibles

Brofaromine, Moclobemide, Toloxatone,


Sélectifs et réversibles
Befloxatone.

Imipramine, desipramine, Chlomipramine,


Typiques
ATC Amitriptyline, Nortriptyline, Dotiepine

Atypiques Amineptine, Nomifensine, Buproprion.

Citalopram, Fluoxetine, Fluvoxamine, Paroxetine,


ISRS
Sertraline

IRN Maprotiline, Reboxetine, Viloxazine

IRSN Venlafaxine, Milnacipran, duloxétine.

SARI Nefazodone, Trazodone

NaSSA Mianserine, Mirtazapine, Setiptilene

ISRSD Minaprine, Basinaprine

IPDE Rolipram

Tableau 2: Classification mécanistique des principaux antidépresseurs.

 Abréviations :

IMAO : Inhibiteurs de la monoamines oxydases.

ATC : Antidépresseurs tricycliques.

ISRS : Inhibiteurs sélectifs de la recaptures de la sérotonine.

IRN : Inhibiteurs de la recapture de la sérotonine

IRSN : Inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et la noradrénaline

SARI : Inhibiteurs de la recapture et antagoniste de la sérotonine.

NaSSA : Antidépresseurs sélectifs de la noradrénaline et la sérotonine.

ISRND : Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la noradrénaline et la sérotonine.

Il est donc difficile d’extrapoler l’action clinique à partir de la structure chimique et des

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propriétés mixtes.

Certains auteurs ont classés les antidépresseurs en :

- Antidépresseurs imipraminques (cycliques) à effet stabilisant de membrane


(tricycliques, tétracycliques comme maprotiline, autres comme métapramine, quinupramine et
amoxapine) ;

- Antidépresseurs sans effet stabilisant de membrane :


 (IMAO, ISRS) ;
 Antidépresseurs apparentés aux tricycliques. 
 Antidépresseurs à action duale (mirtazapine et la duloxétine).

C’est cette classification des antidépresseurs qui associe leur mode d’action ainsi que leur
mécanisme de toxicité, que nous retiendrons pour notre étude de cette famille de
psychotropes.

2) Mécanisme d’action général des antidépresseurs :

Le mécanisme d'action des antidépresseurs est généralement lié à un effet sur les
neurotransmetteurs (en particulier la sérotonine et la noradrénaline).

A. Antidépresseurs à effet stabilisant de membrane imipraminiques


(cycliques)

1. Introduction

En 1959, l’imipramine, a été synthétisée par Robert KUHN  à l’origine pour en faire un
antipsychotique. Les essais cliniques indiquèrent plutôt que cette substance améliorait les
états dépressifs. L’imipramine devint la tête de série d’un ensemble de composés regroupés
sous le nom d’antidépresseurs tricycliques.

2. Relation structure-activité

L'imipramine diffère de la chlorpromazine par la substitution d'un pont éthylène au soufre du


cycle médian de la phénothiazine : le cycle de l'imipramine est donc heptagonal.

Fig. 7 : Relation structure activité.

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Un système tricyclique de type 6,7,6 donne lieu à une interaction optimale avec chacune des
deux régions hydrophobes(fig.7).

Fig.8 Relation structure activité

Les tricycliques sont déclinés sur le noyau iminodibenzyle (imipramine, désimipramine,


lomipramine, trimipramine, quinupramine, métapramine).

La chaîne latérale, greffée sur ce cycle est variable, porteuse d’une fonction amine
secondaire ou tertiaire conditionnant partiellement le type d’activité biochimique ainsi que
la cinétique.

Parmi de nombreuses observations sur leur structure, il faut souligner :


 L’importance de la longueur de la chaîne latérale, l’optimum se situant à trois
carbones.

 La diminution du blocage de la recapture de la sérotonine avec l’encombrement


croissant des substituants sur cette chaîne.

3. Classification  : Selon la structure chimique :

Il s’agit d’un groupe homogène sur le plan structural, pharmacologique et thérapeutique.

Les imipraminiques comprennent :

 les dérivés de l'iminodibenzyle :


o imipramine (Tofranil®),
o désipramine (Pertofran®),
o clomipramine (Anafranil®)
o trimipramine (Surmontil®) ;
 du dibenzocycloheptadiène : amitriptyline (Laroxyl®, Élavil®) ;
 du dibenzoxépine : doxépine (Quitaxon®) ;
 du dibenzothiépine : dosulépine (Prothiaden®) ;
 du dibenzoxazépine : amoxapine (Défanyl®) ;
 du dibenzothiazépine : tianeptine (Stablon®).

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Le tableau suivant récapitule les différentes structures chimiques de ces dérivés :

Noyau Formule générale

Dibenzoazépine

Dibenzocycloheptadiène

Dibenzoxépine

19
Dibenzoxazépine

et la maprotiline qui possède un effet stabilisant de la membrane,

Son profil thérapeutique et ses effets latéraux anticholinergiques


l'apparentent aux tricycliques. Fig.9 Maprotilline
(Liduomil)

 Médicament « pour moi aussi » par modification de la nature de certains cycles  :

Il est vrai qu’une bonne part de ces modifications vise tout simplement à contourner les
restrictions dues aux brevets :

De nombreuses sociétés pharmaceutiques se servent des médicaments mis sur le marché


par leurs concurrents en le considérant comme des molécules de référence pour concevoir
un produit qui leur ouvre le même créneau de vente. L’opération consiste à en modifier la
structure suffisamment pour échapper aux restrictions des brevets, tout en maintenant
l’activité pharmacologique ou, en l’améliorant (amitriptyline).

C’est ainsi, par exemple, que l’imipramine, un médicament antidépresseur, a servi de


composé-pilote dans diverses sociétés pharmaceutique qui ont, par la suite, sorti leurs
propres médicaments antidépresseurs.

De tels médicaments sont souvent qualifiés injustement de médicaments « pour moi


aussi », alors que dans la plupart des cas ils présentent de nettes améliorations par rapport
au modèle dont ils se sont inspirés (imipramine).
, encore que très souvent on arrive ainsi à améliorer grandement l’activité et la sélectivité,
tout en réduisant les effets secondaires et le délai nécessaire à l’apparition des effets
thérapeutiques.

4. Toxicocinétique et pharmacocinétique  :

Elle est Propre à chacune des molécules mais il est possible de


souligner les grandes lignes :

A- Absorption :

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Les antidépresseurs tricycliques sont rapidement absorbés, mais le ralentissement du transit
digestif dû à l’effet anticholinergique est à l’origine d’un allongement de leur temps
d’absorption.

B- Distribution :

Le volume de distribution est important. Les antidépresseurs tricycliques sont fortement liés
aux protéines plasmatiques. Ils se concentrent dans le foie, les reins, les poumons et le cœur.

L’amitriptyline se distribue dans le plasma, alors que la nortriptyline se retrouve


préférentiellement dans les érythrocytes. Le tableau présente les principaux paramètres
pharmacocinétiques des tricycliques (Tab.3).

Biodisponibilit Volume de Clairance Liaison ½ vie


é (%) distribution plasmatiqu protéique plasmatiqu
e (l/mn) e (heures)
Clomipramin 35-65 12 0,73 98 21
e
Amoxapine / / / / 8
Amitriptylin 25-50 7-22 0,75 90 22-40
e
Désipramine 25-50 22 0,6-1,8 83 22
Dosulépine / / / / 30
Doxépine 13-45 9-33 / / 10
Trimipramin / 31 / 95 24
e
Imipramine 25-50 13 0,5-1 85 9-20
Maprotilline 45-95 25 1.1 90 45
Tableau 3 : Données pharmacologiques des différents antidépresseurs tricycliques et la
maprotiline.

Il pourrait également y avoir des différences quant au rapport taux


plasmatiques/concentration au niveau du récepteur : une information complète sur les
concentrations sanguines d’un imipraminique donné ne peut donc s’appliquer qu’à lui seul.

C- Biotransformation :

21
1. Métabolisme hépatique :

Les ATC subissent un métabolisme hépatique impliquant le système cytochromes p450


(déméthylation et hydroxylation), aboutissant souvent à des dérivés actifs (Tab.20):

MEDICAMENT METABOLITE
ACTIF
Amitriptyline Nortriptyline
Amoxapine 7-8 hydroxylé
Clomipramine Déméthylé
Désimipramine ?
Doxépine Déméthylé
Imipramine Désimipramine
Nortriptyline 10-hydroxylé
Tableau 4 : Métabolites actifs de certains antidépresseurs tricycliques

Le foie joue un rôle majeur dans le processus de métabolisation des antidépresseurs


imipraminiques : captation (effet de premier passage) puis biotransformation intense.

Ceci implique :

 La forte valeur de la clairance plasmatique, rapportée au débit sanguin hépatique (1,5


L/min)

 La quasi-absence de composés actifs retrouvés au niveau urinaire.

2. Exemple de schéma métabolique :

 Imipramine :

La figure 10 présente les différentes étapes de métabolisation de l’imipramine.

22
Figure10 : Schéma métabolique de l’imipramine

L’inactivation des métabolites actifs se fait par glucuro ou sulfoconjugaison, aboutissant à


des substances hydrosolubles éliminées dans les urines.

D- Elimination :

L’élimination est urinaire, sous forme inchangée ou de métabolites.

Suite à une intoxication massive, la cinétique d’élimination des ATC est d’ordre zéro, en
raison de la saturation des enzymes responsables de l’hydroxylation.

Elle est accrue par l’acidification des urines.

Les tricycliques subissent un cycle entérohépatique et malgré une élimination digestive de


30%, peu de métabolites sont retrouvés dans les selles.

Leur demi-vie d’élimination est allongée en cas d’ingestion massive (8-45 heures). Certains
métabolites actifs comme la nortriptyline ont des demi-vies encore plus longues (93 heurs).

Les temps de demi-vie sont variables :


Imipramine : 9 – 20 h
Amitryptiline : 35 – 50 h.

E- Récapitulatif des données cinétiques des principaux tricycliques :

Le tableau 5 résume les données toxicocinétiques des principaux antidépresseurs


tricycliques :

Métabolisme Métabolites actifs Elimination Remarques

desméthylclomipra 2/3urines, 1/3


Clomipramine Hépatique /
mine fèces
Absorption
Hépatique 7-,8-
Amoxapine 70% urines retardée par
hydroxyamoxapine l’alimentation
Nortriptyline, 10- /
Hépatique 80%urines, 20%
Amitriptyline hydroxy
fèces
amitriptyline
Hépatique 2-
Désipramine Urines /
hydroxydésipramine
Dosulépine Hépatique / Urines /

23
Doxépine Hépatique desméthyldoxépine / /

Trimipramine Hépatique / / /
Hépatique 2- 80%urines, 20%
imipramine /
hydroxyimipramine fèces

Tableau 5 : Données cinétiques des principaux antidépresseurs tricycliques.

5. Propriétés pharmacologiques

Les tricycliques agissent principalement en bloquant les pompes à recapture des synapses
sérotoninergiques et noradrénergiques. Ce qui rend davantage de sérotonine ou de
noradrénaline disponible dans la fente synaptique.
 Indication :

Etats dépressifs de toutes natures, mélancolique ou névrotique.

1. Dépression, (toutes les molécules).

2. Trouble panique (clomipramine et imipramine).

3. Trouble obsessionnel compulsif (clomipramine).

4. Antalgique dans les algies rebelles (amitriptyline, clomipramine et imipramine).

5. Énurésie de l'enfant (amitriptyline et imipramine).

 Contre-indications

Les plus absolues sont représentées par :

 Les troubles sévères de la conduction cardiaque,

 le glaucome par fermeture de l’angle,

 les hypertrophies et adénomes prostatiques,

 l’hypersensibilité à l’un des produits.

 L’association aux IMAO non sélectifs.

Des précautions sont nécessaires si le patient est :

- Cardiaque (parce que les ATC augmentent le risque de troubles de la conduction).

24
- Epileptiques (car les ATC abaissent le seuil de déclenchement des crises convulsives).

 Interactions médicamenteuses :

Les antidépresseurs tricycliques potentialisent les effets de l’alcool, des médicaments


anticholinergiques, de l’adrénaline et de la noradrénaline.

Une interaction mortelle peut exister avec la lidocaine employée comme anesthésique local.

Les doses thérapeutiques sont variables représentées dans le tableau (Tab.6) :

Fourchette thérapeutique (mg/ml)

Clomipramine 40-80
Amoxapine /
Amitriptyline 120-240
Désipramine 115-250
Dosulépine /
Doxépine /
Trimipramine /
Imipramine 180-350

6. Mécanisme d’action toxicologique des antidépresseurs imopraminiques   :

En cas de surdosage en tricycliques ces deux neurotransmetteurs se trouvent à des taux


élevés et le mécanisme de toxicité est lié à (Fig.11):

On distingue ainsi pour les tricycliques les molécules à action :

25
- Noradrénergique spécifique : métapramine ;
- Noradrénergique dominante : désipramine ;
- Sérotoninergique dominante : clomipramine.

Le tableau (Tab.7) illustre les différents degrés d’action des principaux antidépresseurs sur
les systèmes aminergiques :

Blocage pré- Blocage


synaptique de présynaptique Effet Effet Effet
Médicament la de la histaminergique anticholinergique adrénolytique
noradrénaline sérotonine

Amitriptyline ++ ++++ + ++++ ++++


Amoxapine +++ ++ + +++ +
Clomipramine ++ ++++ + ++++ ++++
Désimipramine ++++ + + ++ +++
Doxépine + ++ + +++ ++++
Imipramine + + + ++++ ++++
Trimipramine +++ +++ + +++ ++++
Tableau 7 : Action toxique de certains antidépresseurs tricycliques.

Les conséquences du mécanisme d’action toxique des tricycliques se résument autour de deux
points essentiels: les effets centraux et les effets myocardiques.

 Effets centraux :

- Effet anticholinergique : déséquilibre du système cholinergique/système Gabaergique.

Le syndrome anticholinergique associe des troubles centraux et périphériques.

- Diminution du seuil épileptogène (en particulier : imipramine, clomipramine).

 Effets sur cellules myocardiques :

Effets identiques aux antiarythmiques (quinidine-like) exerçant un effet stabilisant de


membrane. Ce qui va entraîner une dépression du courant d’entrée de sodium lors de la phase
initiale du potentiel (phase 0) d’où la diminution de la vitesse de conduction (arythmie), ainsi
qu’une diminution de l’automaticité avec un QRS élargi.

7. Tableau clinique de l’intoxication par les tricycliques  :

Le tableau clinique peut comporter des troubles neurologiques et surtout cardiovasculaires.

L’intoxication aux tricycliques est une urgence qui engage le pronostic vital. Il existe un
intervalle libre de 4 heures ou moins entre l’absorption d’une dose toxique et l’apparition des
premiers signes.

D’une manière générale, l’expression clinique de ces différentes actions, est un tri-

26
syndrôme (Fig.11):

Syndrome
anticholinergique

Signes
neurologiques

Troubles cardio-
vasculaires

Tri-syndrome
Figure 11 : Conséquences cliniques du mécanisme d’action
des imipraminiques.

8. Manifestations cliniques

Il faut noter que l’index thérapeutique est relativement étroit d’où la dangerosité de
l’intoxication par les imipraminiques.

DOSES ADULTE ENFANT


Thérapeutique 25-250 mg/j 1,5 mg/kg/j
Toxique > 500 mg 5 mg/kg
Létale 1-2 g 20 mg/kg

Le pronostic vital est engagé chaque fois que la dose ingérée atteint ou dépasse 2 grammes
chez l’adulte et 10mg/kg chez l’enfant .

L’intoxication aigue se traduit par :

a. Troubles neurologiques :

Lors de la prise de tricycliques seuls, en dose inférieure à 1g, les troubles de la conscience
sont légers ou absents (Agitation, agressivité, troubles du comportement).

Lorsque la dose est comprise entre1 et 2,5 g, les troubles de la conscience sont plus

27
importants.

Tout coma hypertonique de stade 2, ou surtout de stade 3, accompagnée des signes


pyramidaux doit faire rechercher une association médicamenteuse, ou une dose de
tricyclique seul supérieure à 2g.

Généralement les épisodes convulsifs surviennent au début de l’intoxication, avant l’arrivée


à l’hôpital.

NB :

Lors d’une intoxication mixte par tricycliques et benzodiazépines, il existe un coma plutôt
hypotonique souvent profond, le syndrome atropinique est d’apparition retardée. Il est à
noter le risque de convulsion en cas d’utilisation du flumazénil.

b. Troubles cardiaques : (toxicité fonctionnelle aigue)

Ils sont dominés par les troubles du rythme. Les troubles cardio-vasculaires expliquent la
gravité potentielle de l’intoxication aux ATC.

Dans les formes mineures, l’effet anticholinergique est à l’origine d’une tachycardie sinusale
ou supra ventriculaire.

Au cours des formes majeures, l’effet stabilisant de membrane est à l’origine d’un
élargissement des QRS, prédictif de la survenue de crises convulsives et/ou d’arythmies
ventriculaires.

Les troubles cardiovasculaires associent des modifications de l’électrocardiogramme (ECG)


et des perturbations hémodynamiques.

L'hypotension réfractaire est probablement la cause la plus commune de la mort lors d’une
surdosage de CA.

c.Variations thermiques :

Dans le cas d’intoxication par les tricycliques seuls, ce symptôme s’expliquerait par l’action
neuroleptique des antidépresseurs à fortes doses.

d. Troubles de la pression artérielle 

e. Troubles respiratoires :

f. Modification de l’équilibre acido-basique et des gaz du sang artériel

9. Diagnostic toxicologique:

28
Le diagnostic est posé en fonction de l’anamnèse et de la présence d’un syndrome
anticholinargique et/ou un effet stabilisant de membrane. Le dépistage des ATC est réalisable
en urgence.

Le test de diagnostic repose principalement sur (ECG) et sur d'autres analyses non spécifiques
de laboratoire.

a. Electrocardiogramme

Une intoxication par les antidépresseurs cycliques a comme conséquence des changements
électrocardiographiques caractéristiques et diagnostiques qui peuvent permettre un diagnostic
précoce et une thérapie visée lorsque le contexte clinique et l'examen physique étaient
incertains.

Figure 12 : ECG normal

La prolongation des intervales QT ,PR,et QRS peuvent être observés avec des doses
thérapeutiques et toxiques de TCAs.

Figure 13: ECG avec un élargissement du


QRS

29
La combinaison d'une déviation à droite d'axe électrique du complexe de QRS avec un
QT prolongé et une tachycardie sinusale est extrêmement spécifique et sensible pour une
intoxication par les antidépresseurs imipraminiques.

 L’axe électrique : Un axe électrique moyen du complexe QRS entre 120° (D3) et et
270°(entre aVR et aVL) est un marqueur très sensible, spécifique et souvent associé à
l’intoxication par les antidépresseurs cycliques. Axe moyen de QRS (AQRS) : entre -10º et
+70º, habituellement +40º(proche de D2).

La déviation à droite d’axe électrique peut être estimé en observant une déflection
négative en dérivation I, et une déflection positive (R) en dérivation AVR.

 Elargissement du complexe QRS : Le tableau 30 résume les troubles cardiaques


observés lors d’une intoxication aux tricycliques en fonction du degré d’élargissement du
complexe QRS (ECG) :

Conséquences
Complexe QRS en millisecondes
(ms)
<100 Risque de complication faible
100-160 Risque significatif de convulsions (30%cas) alors
que celui de trouble du rythme ventriculaire faible
(10%)
>160 Troubles du rythme ventriculaire fréquents (50%cas)

30
Tableau 8 : Troubles cardiaques en fonction de l’élargissement du complexe QRS.

b. Détermination du taux sérique

Un dosage quantitatif de l’ATC et de ses métabolites doit donc être réalisé par la suite, pour
toute corrélation pronostique. L’interprétation de ces résultats doit toujours tenir compte des
métabolites actifs .

Le milieu biologique à analyser de préférence est le plasma en raison d'une certaine


corrélation entre le taux mesuré et l'importance des symptômes cliniques.

En résumé pour cette classe médicamenteuse, de très forte toxicité (effet proarythmogène
et convulsivant), il convient chaque fois que le clinicien éprouve une difficulté dans la
conduite du traitement, d'envisager un dosage sanguin dans les meilleurs délais possibles
par CPG ou HPLC.

10. Traitement  :

La survenue de troubles cardiaques et des convulsions fait toute la gravité de cette


intoxication.

Pour une intoxication asymptomatique datant de plus de 6 heures, la surveillance peut être
simple aux urgences, avec répétition des ECG.

Comme pour toute intoxication le traitement présente trois composantes : la décontamination


gastro-intestinale, le traitement symptomatique et le traitement spécifique.

a- Décontamination gastro-intestinale :

Le charbon activé présente deux avantages théoriques : absorption du médicament stagnant


dans l’estomac et interruption du cycle entéro-hépatique.

b- Traitement symptomatique :

Il est prioritaire et comporte l’équilibration électrolytique, l’oxygénothérapie et l’intubation en


cas de coma, collapsus ou convulsions.

1. Coma :

L’intubation et la ventilation assistée sont fréquemment réalisées malgré un trouble de la


vigilance et une dépression respiratoire modérés.

2. Convulsions :

Elles sont habituellement facilement réduites par du diazépam intraveineux 0,2 mg/kg.

3. Syndrome atropinique :

31
L’agitation et le délire peuvent nécessiter une sédation par benzodiazépine.

La physostigmine est un médicament anticholinestérasique capable d’antagoniser les


manifestations neurologiques centrales et périphériques du syndrome anticholinergique. Si
son action est spectaculaire, son intérêt pratique est limité par certains inconvénients.

4. Troubles cardiaques :

Devant toute tachycardie à complexe large, utilisation de première intention d’un sel de
sodium (carbonate ou lactate de sodium).

Le rôle principal est celui joué par l’ion sodium.

Le pH sanguin devrait être surveillé (à ne pas dépasser 7.50-7.55).

c- Traitement spécifique :

Il n’existe pas actuellement un traitement spécifique.

B. Antidépresseurs sans effets stabilisant de membrane

a) Les antidépresseurs apparentés aux tricycliques

Depuis, quelques années, avec l’avancement des connaissances et de la technologie, les


compagnies pharmaceutiques ont perfectionné et créé de nouveaux ATC, aussi nommés
tricycliques atypiques, qui ont les mêmes actions multiples sur la recapture des monoamines
mais sans les effets sur les récepteurs muscarinique, histaminiques H1 et α1-adrenergiques.

Les antidépresseurs apparentés aux tricycliques représentent :

-Un groupe de produits hétérogènes au niveau structural : des structures bi, tri ou
tétracycliques ;
-Possédant des particularités propres à chaque spécialité ;
-Ne présentant pas toutes les propriétés pharmacologiques classiques des tricycliques
(dépourvus d’effets anticholinergiques ou cardiaques) ;
- Effets indésirables réduits mais efficacité clinique souvent moindre. 

Exemple :

- La miansérine (Athymil®) de structure tétracyclique, agissant par blocage des récepteurs


α 2 présynaptiques,

32
Fig.15: Miansérine = ATHYMIL®

Remarque:

- Amineptine (Survector) : a été retiré du marché en 01/99.

- Viloxazine (Vivalan) : a été retiré de la vente le 06/12/2005.

 Propriété pharmacologique : psychoanaleptique, antidépresseur, sédatif .

 Cinétique  :

1) Absorption : Résorbée par le tractus gastro-intestinal.


Taux plasmatique maximal 2 à 3 heures après administration per os.

2) Répartition : Forte liaison aux protéines plasmatiques: 90%.


Passage dans le lait en quantités négligeables.

3) Demi-vie : 10 à 17 heures.

4) Métabolisme
Hydroxylation des noyaux aromatiques, N-oxydation et N-déméthylation.

5) Elimination :
Rein : 75% de la dose administré sont éliminés dans les urines, principalement sous forme de
métabolites.
Fécès : 25%.

 Toxicité  :

La miansérine augmente aussi la concentration de noradrénaline au niveau synaptique, non


par inhibition de sa recapture, mais par augmentation de sa libération, en inhibant les
récepteurs α 2 présynaptiques.

Elle a de plus un effet antihistaminique H1 pouvant expliquer son effet sédatif mais est
dépourvue d'effet atropinique.

 Tableau clinique de l’intoxication

L’intoxication aigue par la miansérine (Athymil ®), en prise unique est en général bénigne.
Pour des doses supérieures à 1 g, on observe des troubles de la conscience allant jusqu’au

33
coma, une ataxie, des variations tensionnelles et de la fréquence cardiaque.

Il n’a jamais été constaté de convulsions.

b) Les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine :

L’introduction des inhibiteurs spécifiques de le recapture de la sérotonine ISRS (citalopram,


fluoxetine, fluvoxamine, paroxetine, sertraline) dans la pratique clinique a révolutionné le
traitement de la dépression.

Ainsi, elles sont plus efficaces et plus tolérables pour les patients et donc, beaucoup plus
utilisées. Enfin, contrairement aux antidépresseurs classiques qui peuvent être létaux en
"overdose", les ISRS ne le sont pas.

1. Principaux IRS  : (Tableau 10)

ND DCI Posologie
Prozac Fluoxétine Gélules à 20 mg
Zoloft Sertraline Gélules à 50 mg
Seropram Citalopram Comprimés à 20 mg
Deroxat Paroxétine Comprimés à 20 mg
Floxyfral Fluvoxamine Comprimés à 50 ou 100
Séroplex escitalopram Comprimé à 5,10,15ou
20mg

2. Structure chimique et caractéristiques  :

 Leur apparition est relativement récente (1988).


 Le plus souvent prescrits à des posologies adéquates.
 Excellents AD de première intention.
 elles sont dépourvues d’activité bloquante sur les récepteurs muscariniques,
histaminiques et α1-adrenergiques, ce qui fait qu’elles ne présentent pas les effets
secondaires rencontrés avec les ATC.
 Efficacité clinique: pas de différence démontrée entre les 5 ISRS.
 Les 5 ISRS ne sont pas entièrement équivalents :
- profils pharmacologiques secondaires différents.
- puissance et sélectivité de l'inhibition de la recapture 5HT.
- pharmacocinétique: interactions à connaître et parfois à utiliser

 Un patient non répondant à un ISRS peut répondre à un autre ISRS.

 Ont une structure très hétérogène, ce qui explique qu'ils ne puissent pas être détectés

34
facilement en routine par l'analyse toxicologique.(Fig.16.17.18.19.20).

3. Mécanisme d’action  :

Fig.21.Mécanisme d’action des ISRS

35
Les ISRS sont décrits comme sélectifs parce qu'ils agissent seulement sur les pompes de
recapture responsables de la sérotonine, par opposition à d'autres antidépresseurs qui
agissent sur d'autres neurotransmetteurs.

Ainsi le taux de 5-HT augmente dans le milieu extracellulaire; de  ce fait, l'action de la
sérotonine sur tous les récepteurs est augmentée, y compris sur les autorécepteurs 5-HT1A. 
- Les ISRS s'avèrent être des antidépresseurs en clinique, leur mécanisme d'action n'est
pas totalement élucidé car:

 Leur effet antidépresseur n'apparaît qu'en deux à trois semaines,


 Alors que leur effet inhibiteur de la recapture est immédiat.
 Ceci suppose l'intervention de mécanismes complexes.

Les différentes voies empruntées par les IRS au cours du traitement sont les suivantes :

 première période du traitement (environ les 15 premiers jours) :partie A de la


figure
Suite à l'inhibition de la recapture de la 5-HT, le seuil de concentration de la sérotonine qui
stimule les autorécepteurs somato-dendritiques (5HT 1A) et présynaptiques (5HT1B et 5HT1D)
est rapidement atteint. Ainsi, le neurone sérotoninergique est inhibé et libère moins de
sérotonine dans la fente synaptique. 

L'état dépressif des malades ne s'améliore  pas. Le traitement supprime même les inhibitions
comportementales et le risque de suicide peut augmenter. 

 
 Seconde période du traitement : partie B de la figure
Les autorécepteurs trop stimulés finissent par être désensibilisés (il faut des concentrations
de sérotonine de plus en plus élevées   pour les activer).
 
Quand il s’agit d’auto-agonistes de ces récepteurs, ce délai correspondrait au temps
nécessaire pour que ces récepteurs s’hyposensibilisent.

Ces modifications de sensibilité correspondraient à des variations quantitatives du nombre


des récepteurs précités.

Les potentiels d'action recommencent à être réémis par le neurone sérotoninergique et ainsi
il y a à nouveau  la libération de la sérotonine au niveau des terminaisons axoniques. 
La sérotonine n'étant pas recaptée (traitement) sa concentration extracellulaire augmente,
et la transmission sérotoninergique est facilitée. 

36
Fig.21 et 22

4. Toxicocinétique  :

a. Absorption :

Rapide et complète à l’exception de la Fluoxétine et de la sertraline qui sont moins bien


absorbées.
Bonne absorption gastro intestinale.
Effet du premier passage hépatique : Fluoxétine, Fluvoxamine, Paroxétine et Sertraline.
Pic plasmatique : 4 – 6h
Biodisponibilité du Citalopram : 100%
L’influence des repas n’est observée que pour la Fluoxétine (Retard du pic plasmatique) et
pour la Sertraline (Augmentation de la surface sous la courbe).

b. Distribution :

Forte fixation aux protéines plasmatiques :


Fluoxétine, Paroxétine et Sertraline (95%) ; Fluvoxamine (77%) et le citalopram (50%).
Volume de distribution important.
Il n’existe pas de preuve convaincante d’une relation entre la concentration plasmatique des
IRS et leur efficacité clinique.

c. Métabolisme :

Essentiellement hépatique.
Pouvant conduire à des métabolites actifs :
Fluoxétine Norfluoxétine  : Présente une inhibition de la
recapture de la sérotonine significative.

37
d. Elimination :

Rénale.
Forme inchangée très faible.
Les demi-vies de la fluvoxamine de la paroxétine, de la sertraline et du citalopram sont à peu
prés de 24 h.
La demi-vie de la fluoxétine est approximativement de 48h (de 6j en cas de doses multiples) :
le métabolite actif, la norfluoxétine, a une demi-vie de 4 à 15j.

5. Toxicité  :

La toxicité aigue des ISRS est généralement moins importante que celle des classiques
antidépresseurs tricycliques.

La possibilité de survenue d’un syndrome sérotoninergique (par stimulation excessive et


sélective des récepteurs postsynaptiques 5HT2A ou peut être 5HT1A lors d’une association
avec d’autres molécules doit être évoquée devant une hyperthermie ou des troubles du
comportement inexpliqués.

Dans la majorité des cas, l’intoxication aiguë est bénigne, pratiquement asymptomatique ou
avec des symptômes peu marqués :
 Quelques troubles digestifs,
 Une somnolence ;

38
 Une dépression importante du système nerveux central est rare, plus souvent le fait
d’une association à d’autres molécules psychotropes.

Molécules Dose toxique Symptomatologie Evolution


Paroxétine  850 mg Mineure Favorable
DEROXAT Signes
anticholinergique
Fluvoxamine  1,5 g Troubles digestifs Favorable
FLOXYFRAL Signes 24 – 36 h
anticholinergiques
Convulsions

 2,5 g Atteinte hépatique


Fluoxétine 20 – 1500 mg Somnolence Favorable rapide
PROZAC Tremblements
Nausées
Vomissements
Tachycardie,HT
Convulsions
Sertraline 50 – 8000 mg Somnolence Favorable
ZOLOFT Tremblements
Nausées
Bradycardie
Citalopram  600 mg Convulsions Favorable
SEROPRAM Troubles Cas de décés
cardiaques

Tableau 12 : Paramètres toxicologiques des ISRS.

6. Traitement  :
Evacuation digestive.
Traitement symptomatique (hyperthermie —> refroidissement extrerne)+Dantrolène.

7. Syndrome de discontinuation :

Les antidépresseurs modernes ne provoquent pas d'accoutumance ni de dépendance, bien


que l'arrêt brutal du traitement puisse engendrer des effets dits rebond transitoires, qui
s’installe dans les 5 jours après l’arrêt de traitement et qui peut durer jusqu'à 3 semaines.
Les symptômes les plus fréquemment rapportés incluent le vertige, la léthargie, une
paresthésie, nausée, les rêves vifs, l'irritabilité, et dépression.
Le syndrome de discontinuation est plus commun avec SSRIs avec une demi vie d'élimination
plus courte (paroxetine > fluvoxamine > sertraline > fluoxetine).En outre, le potentiel
d’inhibition comparatif de la recapture de la sérotonine est impliqué (paroxetine > sertraline
> fluoxetine).

c) Inhibiteurs de la MAO :

39
Les IMAO sont, soit irréversibles non spécifiques ou soit réversibles spécifiques de la MAO A
ou de la MAO B.

Inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO), irréversibles et non sélectifs   :

Les IMAO de première génération sont des inhibiteurs irréversibles et non sélectifs de la
monoamine oxydase.

i. Historique
L’isoniazide a été conçue initialement comme médicament antituberculeux, mais on a
constaté que les patients étaient plutôt gais. Ceci a fait de cette substance une tête de série
dans la recherche de médicaments appelés inhibiteurs des monoamines-oxydases (IMAO),
lesquels servent à traiter les dépressions nerveuses.

Ils sont arrivés sur le marché en 1959. Ils sont indiqués dans la dépression résistante, lorsque
les autres traitements ont échoué. Les IMAO sont peu utilisés aujourd’hui.

En effet, les neuromédiateurs (NA, DA, 5-HT) ne pourront être dégradés car l'enzyme est
bloquée, jusqu'à nouvelle synthèse enzymatique.

Cette famille regroupe principalement deux molécules :

- Iproniazide (MARSILID) ;

- Nialamide (NIAMIDE).

ii. Toxicité :

A. Mécanisme d’action  :

Utilisés comme antidépresseurs de deuxième intention, les IMAO augmentent la


concentration synaptique des catécholamines (dopamine, noradrénaline) et de la
sérotonine, en inhibant les monoamines oxydases (MAO) impliquées dans le catabolisme de
ces substances.

L’inhibition de ces protéines provoque une accumulation de la noradrénaline et un effet


antidépresseur.

40
Figure 23: Mécanisme d’action des IMAO.

B. Intoxication aigue :

L’effet thymoanaleptique des IMAO serait lié à l’inhibition de la mono amine oxydase d’où
l’accumulation de catécholamines et d’autres neurotransmetteurs au niveau cérébral.

- l’intoxication aigue par un IMAO seul est habituellement bénigne, même à forte dose, à
condition de respecter un décubitus strict de 48 heures.

On craint en effet une hypotension essentiellement orthostatique. D’exceptionnelles


poussées hypertensives on été décrites.

C. Intoxication indirecte par la tyramine :

Les IMAO classiques ou irréversibles (iproniazide) sont à l'heure


actuelle,utilisés très rarement en raison des précautions alimentaires qui
doivent être suivies pour éviter des crises hypertensives liées à la tyramine
et de leurs nombreuses interactions médicamenteuses.

Les aliments riches en tyramine (Choux, Pommes de terres, Harengs,


Gruyère, Chianti, Camembert) sont interdits pendant le traitement, ainsi que l’association à
d’autres médicaments.
 Mécanisme de toxicité :

Le mécanisme d’action de la tyramine est schématisé dans la figure suivante :

1. Le transport à l’intérieur de l’extrimité axonale présynaptique périphérique.


2. Inhibition de manière compétitive le stockage vésiculaire et

41
3. La dégradation des neuromédiateurs par la MAO (effet synergie).
4. L’augmentation de la concentration cytoplasmique de médiateur et d’ions Na
provoque une inversion de la direction de transport par le transporteur membranaire et une
libération de médiateur.
5. Parallèlement, la recapture neuronale des médiateurs est diminuée, ce qui prolonge
leur durée de vie dans la fente synaptique.
C'est-à-dire une fois dans la circulation, la tyramine libère la noradrénaline, provoquant une
élevation soudaine et potentiellement dangereuse de la pression artérielle.(Fig.24)

 Manifestations cliniques :

Après l’ingestion des aliments riche en tyramine, par les patient sous IMAO, apparaissent
habituellement un flush et des céphalées, et la symptomatologie peut s’aggraver jusqu’à une
crise hypertensive mortelle. Ce que l’on appelle la « réaction au fromage » (cheese reaction)
est l’effet indésirable le plus important des IMAO.

L’inhibition de la MAO apparaît au bout de 5 à 10 j. il est classique d’observer un délai de 15


jours entre l’arrêt d’un traitement par un IMAO et la prise d’un produit contre indiqué.

 Traitement :

La phentolamine est le traitement de choix de l’hypertension artérielle.

À cause de ces effets secondaires, d’autres drogues à actions réversibles et sélectives à la


MAO-A (moclobemide, toloxatone, befloxatone) ont été développées

Inhibiteurs de la monoamine oxydase, réversible et sélectifs.

 IMAO sélectif A :

À effets thérapeutiques comparables, ces molécules sont beaucoup plus maniables et mieux
tolérées que les IMAO classiques.

Ces mécanismes d’action spécifiques et réversibles provoquent une augmentation


synaptique en noradrénaline sans pour autant provoquer les effets secondaires néfastes de
leurs prédécesseurs.

o Toloxatone (Humoryl) : retiré du marché en 2002.


o Moclobémide (Moclamine).(Fig.25)

42
 IMAO sélectif B :

o Selegiline (Déprenyl®) : antiparkinsonien qui n’a pas d’action antidépressive.

 Toxicité :

A. Mécanisme d’action : 

Les IMAO-A inhibent de façon réversible, compétitive et spécifique, la monoamine oxydase


de type A (métabolisant surtout la sérotonine et la noradrénaline).

B. Toxicité des IMAO sélectifs A :

L'intoxication aiguë isolée est le plus souvent sans gravité pour des doses ingérées
inférieures à 2 à 3 g.

Au-delà, peuvent apparaître une somnolence, plus rarement un coma, des myoclonies, un
syndrome pyramidal, une tachycardie sinusale, plus rarement une bradycardie.

C. Doses toxiques des IMAO A :

D.C.I. Spécialité Dose thérapeutique Dose toxique

(adulte) (adulte)

Toloxatone HUMORYL 200 mg 3g

Moclobemide MOCLAMINE 300 – 600 mg 3g

Tableau13 : Dose toxique et thérapeutique pour les IMAOs A.

d) Antidépresseurs à action duale :

Les antidépresseurs atypiques sont les plus récents antidépresseurs. Ils sont apparus vers la
fin des années 90.

Leur nom vient du fait qu'ils ont des mécanismes différents les uns des autres (recapture de
différents neurotransmetteurs comme la sérotonine et la noradrénaline, etc.).

43
 Inhibiteurs de recapture de la noradrénaline et de la
sérotonine :

Duloxétine Cymbalta®

La duloxétine est administrée sous forme d'un seul énantiomère.(Fig.26)

Des cas de surdosage de duloxétine, seule ou en association avec d’autres médicaments, à


des doses avoisinant 2000 mg ont été rapportés.

La duloxétine ayant un grand volume de distribution.

La demi-vie d'élimination de la duloxétine varie de 8 à 17 heures (en moyenne : 12 heures).

Les signes et symptômes d’un surdosage (principalement en cas d’association avec d’autres
médicaments) incluaient syndrome sérotoninergique, somnolence, vomissements et
convulsions.

 Antidépresseurs spécifiques de la sérotonine et de la noradrénaline 

La mirtazapine (Norset®) ,une piperazinoazepine tétrayclique ,a inauguré en 2001, la


nouvelle classe pharmacologique des antidépresseurs noradrénergiques et
sérotoninergiques sélectifs.

La demi-vie d’élimination de la mirtazapine, après administration orale, est d’environ 20 à 40

heures.

Figure13 : Structure chimique de la


mirtazapine

- La mirtazapine agit comme antagoniste par blocage des autorécepteurs et des hétéro
récepteurs adrénergiques α2 présynaptiques centraux, ce qui entraîne une activité centrale
noradrénergique et sérotoninergique accrue.
- Chacun des deux énantiomères de la mirtazapine semble contribuer à cette activité

44
pharmacologique :
 L'isomère dextrogyre (S) antagonise les récepteurs pré synaptiques impliqués dans le
rétrocontrôle négatif de la production de noradrénaline et de sérotonine, ce qui augmente la
production de neurotransmetteurs. Dans le même temps ce même énantiomère antagonise
les récepteurs post-synaptiques sérotoninergiques 5HT2,

 L'énantiomère lévoogyre (R) antagonise pour sa part les récepteurs post-synaptiques


sérotoninergiques 5HT3.

Il en résulte :

- Seuls les récepteurs post-synaptiques adrénergiques et sérotoninergiques 5HT 1 sont


activés par la production accrue de neurotransmetteurs (ce qui rendrait compte de l'activité
anti-dépressive),

- l'absence d'action vis-à-vis des récepteurs 5HT 2 et 5HT3 limiterait les effets secondaires
délétères de la mirtazapine.

La mirtazapine est généralement bien tolérée par la plupart des patients.

Taux thérapeutiques de sang : jusqu'à 0,3 µg/ml.

En cas de surdosage, même à des doses allant jusqu’à 50 fois la dose maximale
recommandée, les patients récupèrent la plupart du temps sans complication et ce malgré
leur âge.

III. Toxicologie analytique :


L’analyse toxicologique intervient dans le diagnostic, le pronostic et le traitement de
l’intoxication. Il existe de nombreuses méthodes utilisables pour un dépistage en urgence.

La difficulté du dépistage des antidépresseurs est liée à l'hétérogénéité structurale de cette


classe de médicament.

Aucune technique d'analyse ne permet, actuellement, de rechercher et quantifier la totalité


des antidépresseurs présents sur le marché.

A. Antidépresseurs tricycliques :

1. Prélèvement

Les méthodes sont utilisables soit pour l’urine (suffisante pour un rapport toxicologique
correct), soit pour le sérum (permet d'avoir des données toxicocinétiques ; concentrations
sériques, estimation de demi-vie, etc.) soit pour les deux milieux à la fois.

Sur le plan médico-légal, le prélèvement du cœur est évidemment intéressant en tant

45
qu’organe-cible de cette intoxication ; des concentrations post-mortem très élevées de
tricycliques y sont retrouvées.

2. Extraction

L’extraction à partir des liquides biologiques, voire des tissus, est réalisé par un solvant non
miscible à l’eau (dichlorométhane , etc .) employé en milieu alcalin : méthodes de stass-otto
ou extraction en tube à centrifuger . Le liquide organique est recueilli, au besoin desséché
sur sulfate de sodium anhydre, et concentré sous pression réduite. L’analyse porte sur
l’extrait organique ainsi obtenu.

3. Dépistage

a. Réactions colorées

i. Dérivés de la dibenzo-(b,f)-azépine : Imipramine et substances apparentées

 Réaction de Forrest :

- Ajouter 1 ml de réactif de Forrest à 0,5 ml d'échantillon et mélanger pendant 5 secondes.

- Une coloration jaune-vert virant au vert foncé, puis au bleu, indique la présence
d'imipramine ou de substances apparentées.

 Réaction à la phosphocérique :

Coloration bleue intense en présence des dibenzoazépines (imipramine) et


Dibenzodiazépines (Dibenzépine).

 Réaction à l’acide phosphorique et au dioxyde de plomb :


- Avec les dibenzodiazépines une coloration verte.
- Avec les dibenzoazépines aucune coloration notable.

ii. Dérivés de la dibenzocycloheptadiène :

 Acide sulfurique :
En présence de triptylines, il se développe une intense coloration :
- Rouge orangé (liquides gastriques).
- Lie de vin (urines).

Lorsqu’on ajoute 1ml de formol : à 366 nm, on observe une fluorescence jaune-orangé.

On ajoute 10 ml d’eau distillée ; à 366 nm, on observe :


- Fluorescence verte avec les composés non transformés (liquides gastriques).
- Fluorescence bleue avec les métabolites (urines).

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iii. Dérivés de la déhydrodibenzoazépine (opipramol) :

 Réaction à la phosphocérique :(sur tube)

On observe une coloration jaune verdatre de la solution acide inférieure et une intense
fluorescence verte de la phase acide inférieure par irradiation en lumière de Wood.

iv. Dérivés de la dibenzothiazépine (Clothiapine)  :

 Réaction à l’acide phosphorique et au dioxyde de plomb: L’addition de bioxyde de


Plomb développe une intense coloration violette.

b. Méthodes immunochimiques (EMIT - FPIA) :

Une alternative intéressante consiste à utiliser la recherche par immunochromatographie


sur monotest ou multitests unitaires.

Seuls les antidépresseurs tricycliques les plus classiques (au niveau de la structure) sont
détectés par cette méthode.

4. Identification :

L’extrait peut être soumis à différentes techniques d’identification, exemple :

Chromatographie sur couche mince :

Rapport Iodoplatinate Réactif Mandelin


Substance
frontal (Rf) acide visible UV 366nm
Amitriptyline 70 Bleu Bleu pale Bleu (jaune)
Clomipramine 72 Violet Bleu vert Bleu pale
Désipramine 41 Violet Bleu fonce --
Doxépine 65 Violet Brun Orange
Dosulépine 65 Violet Bleu pale Bleu pale
Imipramine 67 Violet Bleu fonce Bleu pale
Nortriptyline 45 Bleu Bleu pâle Bleu (jaune)
Trimipramine 80 Bleu Bleu foncé --

Tableau 13 : Chromatographie sur couche mince (éluant EMA): hRf et coloration des taches
(bordure) après pulvérisation avec divers révélateurs.

47
- Réactifs :

 Eluant (EMA).est composé de : Acétate d'éthyle/méthanol/hydroxyde d'ammonium


concentré (densité relative 0,88) (85: 10: 5).

5. Dosage :

Il existe deux méthodes de dosage :

a. Méthodes colorimétriques (semi-quantitatives).

Le réactif retenu pour être utilisé à des fins qualitatives ou quantitatives est celui de
Lemontey (phosphocérique).

La concentration en ions cériques, a été choisie de telle manière que l’interférence due à la
présence éventuelle de dérivés phénothiaziniques soit éliminée, et que les applications
quantitatives bénéficient des critères de sensibilité, de reproductibilité, de stabilité, et de la
vérification de la loi de Beer.

b. Chromatographie liquide haute performance.

Dosage de la clomipramine et de son dérivé déméthylé par chromatographie en phase


liquide : la clomipramine (anafranil) et la déméthylclomipramine sont dosées dans le plasma,
sur une prise d’essai de 1ml, après extraction par l’hexane, par chromatographie en phase
liquide sur silice greffée alkylnitrile et détection par absorptiométrie à 280nm. (Ann.Biol.clin.,
1987, 45, 157-159).
En résumé pour cette classe médicamenteuse, de très forte toxicité (effet proarythmogène
et convulsivant), il convient chaque fois que le clinicien éprouve une difficulté dans la
conduite du traitement, d'envisager un dosage sanguin dans les meilleurs délais possibles
par CPG ou HPLC.

48
B. Antidépresseurs apparentés aux tricycliques :

 Méthodes d’identification :

1. Réactions colorées :

Les antidépresseurs non tricycliques ou tétracycliques (maprotiline) ne sont pratiquement


pas détectés par les réactifs de détection des antidépresseurs tricycliques (faux négatifs).

2. Chromatographie sur couche mince :

La Maprotiline est identifiée par chromatographie sur couche mince (voir tricycliques) par
rapport à un étalon, le tableau 13 résume les différentes colorations obtenues après
pulvérisation avec divers révélateurs ainsi que la valeur du rapport frontal :

Substance Rapport Iodoplatinate Réactif Mandelin


frontal (Rf) acide visible UV 366nm
Maprotiline 35 Bleu Bleu --

Tableau 14 : Chromatographie sur couche mince (éluant EMA): hRf et coloration des taches
(bordure) après pulvérisation avec divers révélateurs

 Méthodes de dosage :

Une méthode permettant d’identifier et de quantifier par LC/SM-SM dans le sang total,
plasma et urines. Le tableau résume les conditions opératoires ainsi que les molécules

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concernées :

Conditions
Molécules Extraction Performances de la méthode
chromatographiques

1 ml d’échantillon extrait Colonne : Xterra RP18 CV < 12%


par : hexane et alcool (100x2, 1mm, 5 µm, waters)
Linéarité : r2 > 99% de 5-100 ng/ml
isoamylique (99/1) en milieu
Miansérine alcalin (NaOH 2N) après LQ : 5 ng/ml
ajout de l’étalon interne
Maprotiline (methtylrispéridone). La Phase mobile : gradient Rendement d’extraction
phase organique est reprise tampon formiate 4mM
Viloxazine en milieu acide (HCl 0,05N).
(pH 3,2) / ACN
20ml de la phase acide sont
injectés dans le système Débit: 0,3 ml/mn Sang T plasma urine
chromatographique
SM: ionisation positive 59,2% 76,9% 76,9%
±21,4 ±21,4 ±38,4

Acquisition : MRM

Tableau 15 : Quantification et identification par LC/SM-SM

C. Inhibiteurs spécifiques de la recapture de la sérotonine :

La structure chimique des ISRS est très hétérogène ce qui explique qu’ils ne puissent pas être
détectés en routine par l’analyse toxicologique.

- Pas de méthode immuno-enzymatique en urgence.


- Dosage plasmatique par chromatographie liquide avec détecteur à barrette de diodes
ou par CPG.

Exemple :

Fluoxétine et son métabolite par GC-NPD :

Une méthode quantitative par chromatographie gazeuse pour la résolution et la détection


simultanée du fluoxétine et de son métabolite norfluoxetine dans le plasma, a été
développée.

50
Figure14 : Chromatogramme de la Fluoxétine, de son métabolite et SI

Le procédé requiert 1.0 ml de plasma, extrait avec un mélange de solvants organiques et


injection dans un chromatographe en phase gazeuse capillaire avec une colonne de la
fondre-silice Ov-1 couplée à un détecteur d'azote-phosphore.

D. Antidépresseurs à action duale :

1. Duloxetine (Cymbalta®) par HPLC (Fig.15) :

Les analyses ont été effectuées en utilisant une colonne C8 à phase renversée et une phase
mobile composée du tampon aqueux du phosphate pH3.0 à 60% contenant la triéthylamine
et l'acétonitrile à 40%.

Figure15 : Chromatogramme de
duloxétine (DLX) et SI

Le détecteur UV a été placé à 230nm et Loxapine a été utilisée comme un standard interne.

Un prétraitement original des échantillons de plasma a été développé, basé sur l'extraction
en phase solide (SPE) avec des cartouches à phase renversée (30mg, 1mL).

Les valeurs de rendements d'extraction étaient supérieures à 90%. La linéarité a été trouvée
dans l’intervalle 2 –200 ngmL en duloxetine. Avec LD : 0,7ng/ml et LQ : 2ng/ml .

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IV. Conclusion :

Dans l’ensemble, les antidépresseurs atténuent de façon modérée à marquée les


symptômes de dépression majeure chez environ 75 % des personnes atteintes,ils doivent
habituellement être pris pour la durée naturelle de l’épisode de dépression. Si la nouvelle
génération d’antidépresseurs occupe une grande place sur le marché en raison de la
réduction des effets secondaires, certains des médicaments classiques sont tout aussi
efficaces.

V. Bibliographie
 Page,C.P.,Curtis, M.J.,Walker,M.J.,Sutter,,M.C.,Hoffman, B.B. (1999) Pharmacologie
intégrée, Tradution de l’édition anglaise, De Boeck Université, Bruxelles.
 Yves LANDRY, Jean – Pierre GIES , (2003) PHARMACOLOGIE , Des cibles vers
l’indication thérapeutique ,Edition DUNOD Université , Louis Pasteur de Strasbourg.
 Patrick.(2003)Chimie pharmaceutique,Edition De Boeck.
 Hoffman, Nelson, Gold Frenk (2007) Manual of toxicologic emergency. Edition Mc
Graw Hill

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