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Faculté de médecine de Constantine Laboratoire de toxicologie CHUC Cours de 2 e année résidanat 2014-2015

KOULOUGHLI Khaoula

03 Décembre 2014

Intoxication aux neuroleptiques

1

Plan :

I.

Introduction ;

II.

Généralités sur la schizophrénie ;

III.

Les neuroleptiques : structure et classification ;

IV.

Rappels pharmacologiques ;

V.

Etiologie des intoxications ;

VI.

Toxicocinétique ;

VII.Symptomatologie des intoxications ; VIII. Toxicologie analytique ;

IX.

Traitement de l’intoxication ;

X.

Conclusion.

XI.

Références bibliographiques.

2

I. Introduction :

Le terme neuroleptique a été proposé en 1955 ; il signifie littéralement « qui prend le

nerf ».

Les neuroleptiques sont des tranquillisants majeurs, des antipsychotiques.

La chlorpromazine a été synthétisée en 1950 dans le but de produire une histamine avec une action centrale sur le système nerveux. Lors de son utilisation en association

avec d’autres drogues dans un cocktail anesthésique en 1952, Henri Laborit,

chirurgien, décrivit une transformation surprenante chez les sujets ayant reçu cette médication.

Ceux-ci n’étaient pas sous sédation comme avec les produits anesthésiants, mais semblaient plutôt devenus indifférents à ce qui se passait autour d’eux (1).

3

I. Introduction :

En 1952, Jean Delay et Pierre Deniker rapportèrent que la chlorpromazine avait un

effet bénéfique pour le contrôle des états maniaques et l’agitation psychotique.

Son utilisation pour les troubles mentaux a ensuite mené à la synthèse des

antidépresseurs, des anxiolytiques et de la plupart des médicaments actuellement utilisés pour les problèmes nerveux (1).

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II. Généralités sur la schizophrénie:

En 1911 Eugène Bleuler créa le terme schizophrénie, de skhizein : séparer, et phren :

esprit.

C’est un trouble psychotique, caractérisé par une dissociation sur tous les plans :

intellectuel, affectif, et moteur.

La classification des critères symptomatologiques permettant le diagnostic de la schizophrénie sont décrits dans CIM-10 et DSM-IV.

L’OMS classe cette maladie dans le groupe des dix maladies qui entraînent le plus d’invalidité (2).

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II. Généralités sur la schizophrénie:

Survient à l’adolescence (insidieuse) et évolue de manière chronique.

Le diagnostic repose sur un dysfonctionnement social et/ou des activités sur la durée (>6mois) et la présence d’aux moins deux des caractéristiques suivantes : idées délirantes, hallucinations, discours désorganisé,

comportement grossièrement désorganisé ou catatonique, émoussement

affectif, alogie et perte de volonté (2).

Sa physiopathologie est basée sur l’hypothèse de l’hyperdopaminergie.

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II. Généralités sur la schizophrénie:

L’hypothèse dopaminergique de la schizophrénie :

L’hypothèse dopaminergique de la schizophrénie est née à partir de deux observations cliniques :

d’une part, la découverte empirique de l’efficacité de la chlorpromazine, suivie en 1963

par les travaux de Carlsson et Lindqvist, puis une douzaine d’années plus tard par ceux de Seeman, qui ont mis en évidence les propriétés antagonistes des récepteurs dopaminergiques de la chlorpromazine.

d’autre part, l’observation dès 1958 par Connell d’états délirants aigus après administration d’amphétamine (qui accroît la libération de dopamine et également de noradrénaline) (4).

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II. Généralités sur la schizophrénie:

Il existe cependant peu de données biochimiques en faveur de l’hypothèse dopaminergique de la schizophrénie :

Owen (1978) on signalé l’élévation de la densité des récepteurs de type D2 (étudiée en post mortem) dans le striatum et le noyau accumbens de patients schizophrènes non traités depuis au moins 1 an. Cette découverte n’a pas était confirmée.

Laruelle (1996), utilisant un test dynamique à l’amphétamine, a mis en évidence une réponse anormale du système dopaminergique chez les patients schizophrènes, comparativement à des témoins. Celle-ci a

été interprétée comme une augmentation de la libération phasique de dopamine dans les régions

limbiques souscorticales. Signe +

Au contraire, dans les régions corticales préfrontales, la libération tonique de dopamine serait diminuée, aboutissant ainsi à une diminution du tonus dopaminergique se traduisant par une perte de motivation

et des perturbations des fonctions exécutives (4). Signe -

8

II. Généralités sur la schizophrénie:

Sémiologie :

Syndrome de désorganisation (le cœur de la symptomatologie) : touche les

sphère intellectuelle : deux signes très fréquents : barrage (suspension du discours au milieu d’une phrase), fading (ralentissement de la parole).

Associé à des troubles de l’affectivité, et du comportement (discordance psychomotrice).

Syndrome déficitaire (signes négatifs) : repli sur soi, perte du contact vital avec la réalité.

Syndrome délirant (signes positifs) : idées délirantes, hallucinations (2).

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II. Généralités sur la schizophrénie:

Classification clinique de la schizophrénie :

Paranoïde : la plus fréquentes et la plus riches en symptômes. L’activité délirante est

prépondérante.

Hébéphrénie : début insidieux et progressif avec appauvrissement et détérioration intellectuelle.

Catatonique : fréquente au début du siècle, rare de nos jours. Pronostic sévère (évolution vers l’immobilité et le mutisme total).

Simple : très peu fréquente, de survenue insidieuse et progressive, bizarrerie du comportement et incapacité de répondre aux exigences de la vie en société, et diminution globale des performances.

Indifférenciées : répond au critères généraux et ne répond à aucune des formes cliniques déjà citées (2).

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III. Les NL structure et classification :

Propriété physico-chimique :

Poudres blanches ou légèrement blanches, cristallisés, très oxydables à l’air (pouvoir donneur d’e’).

Cette propriété est exploité dans l’identification des phénothiazines ;

Soluble dans le chloroforme,1 /50 acétone : 1/60 ;

Insolubles pratiquement tous dans l’eau ;

Température de fusion ;130-180 °C ;

Molécules basiques (pka >7) d’où l’extraction en milieu basique (12).

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III. Les NL structure et classification :

La diversités des neuroleptiques , tant sur le plan chimique, que sur le plan

pharmacologique a nécessité la mise en place d’une classification.

Ils sont classés selon deux critères : pharmacologique, et chimique.

La classification pharmacologique est difficile, fait appel à l’importance respective des

effets : antipsychotique ou incisif (halopéridol, clozapine), sédatif (phénothiazine), désinhibiteurs (sulpiride).

Cependant à forte dose tous les neuroleptiques sont sédatifs (3).

La classification chimiques est la plus commune et la plus pertinente (les molécules d’une même classes chimiques partagent les mêmes caractéristiques)(4).

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III. Les NL structure et classification : • Classification chimique : • Neuroleptiques classiques :

III. Les NL structure et classification :

Classification chimique :

structure et classification : • Classification chimique : • Neuroleptiques classiques : Il existe quatre

Neuroleptiques classiques : Il existe quatre principales classes de neuroleptiques de première génération :

phénothiazines (différentes structures tricycliques ont été obtenues par modification de la chaîne latérale) chef de file chlorpromazine ;

de la chaîne latérale) chef de file chlorpromazine ; • butyrophénones (dont le chef de file

butyrophénones (dont le chef de file est l’halopéridol, introduit en 1958, remarquable par son activité antihallucinatoire) ;

d’autres composés tricycliques, comme les thioxanthènes, résultent de modifications apportées au noyau des phénothiazines ;

de modifications apportées au noyau des phénothiazines ; • benzamides (chef de file : le sulpiride

benzamides (chef de file : le sulpiride introduit en 1965, parfois considéré comme le premier atypique, bien que la thioridazine ait également un profil pharmacologique atypique)(4).

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• Classification chimique : • Neuroleptiques atypiques : • • • imidazolidinones (sertindole).
Classification chimique :
Neuroleptiques atypiques :
imidazolidinones (sertindole).
atypiques : • • • imidazolidinones (sertindole). 14 III. Les NL structure et classification :

14

III. Les NL structure et classification :

dibenzodiazépines et dérivés qui ont une structure tricyclique proche de celle des phénothiazines (clozapine, olanzapine et quétiapine) ;

benzisoxazoles (rispéridone) (structures bicycliques) ;

III. Les NL structure et classification :

Neuroleptiques à action prolongée :

Deux catégories :

D’une part, des substances qui peuvent être administrées à de grands intervalles du

fait de leurs caractéristiques pharmacocinétiques (exemple penfluridol).

D’autre part, des substances qui sont administrées sous la forme d’une prodrogue qui va libérer progressivement la molécule active après l’injection.

Dans ce cas, le groupe hydroxyle des neuroleptiques est estérifié par un acide gras :

décanoate, énantate ou palmitate (fluphénazine énantate ou Moditen AP® ; fluphénazine décanoate ou Modécate®) introduit en IM (4).

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III. Rappel pharmacologique :

Caractéristiques psychophysiologiques des neuroleptiques selon Delay et

Deniker :

Création d’un état d’indifférence psychomotrice ;

Efficacité vis-à-vis des états d’excitation et d’agitation ;

Réduction progressive des troubles psychotiques aigus et chroniques ;

Production de symptômes extrapyramidaux et végétatifs ;

Effets sous-corticaux prédominants (4).

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III. Rappel pharmacologique : • Une action antagoniste des récepteurs de type D2 est commune

III. Rappel pharmacologique :

Une action antagoniste des récepteurs de type D2 est commune à tous les neuroleptiques, qu’ils soient de première ou de deuxième génération.

L’action antagoniste des neuroleptiques s’exerce par l’intermédiaire de

quatre voies dopaminergiques (antagonisme central), avec pour

conséquence certains effets thérapeutiques, mais aussi indésirables.

Chaque neuroleptique possède un profil d’action spécifique sur certains

autres récepteurs cérébraux.

Localisation des neurones dopaminergiques : tronc cérébral, mésencéphale, hypothalamus (accessoirement)(4).

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III. Rappel pharmacologique :

Dopamine :

Neurotransmetteur, synthétisé à partir de la Tyrosine dans des zones très localisées de l’encéphale ( locus niger, corps striés et hypothalamus).

Les récepteurs dopaminergiques sont une classe de récepteurs couplés aux protéines G et sont des

plus importants dans le système nerveux central (SNC).

des plus importants dans le système nerveux central (SNC). • Fonctions : • Régulation de la

Fonctions :

Régulation de la vie émotionnelle.

Rôle dans la mémoire, l’attention et la motivation.

Contrôle de la motricité.

Inhibition de la sécrétion de Prolactine.

Augmentation de la force des contractions cardiaques.

Secrétée en réponse à des actions liées au plaisir ou à la satisfaction.

Secrétée en réponse à la prise de la plupart des drogues (tabac et alcool) dépendance et toxicomanie.

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III. Rappel pharmacologique :

III. Rappel pharmacologique : • Les récepteurs de Types D1 (sous types D1 ET D5) :

Les récepteurs de Types D1 (sous types D1 ET D5) :

localisés dans la glande parathyroïde , la rétine et le striatum :l’action n’est pas corrélée à l’activité antipsychotique des NL.

Les récepteurs de type D2 (sous types D2 +++, D3 et D4):

Localisés dans le système limbique (contrôle de l’humeur et de l’émotion),

et dans les ganglions basaux (contrôle du mouvement) : cette action est

essentielle à l’activité thérapeutique des NL.

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III. Rappel pharmacologique :

III. Rappel pharmacologique : • Les voies dopaminergiques : • Mésolimbiques : • Formé des neurones

Les voies dopaminergiques :

Mésolimbiques :

Formé des neurones dopaminergiques du mésencéphale, leur corps se situe dans l’air tegmento-ventrale, et leurs axones au noyau accumbens, tubercule olfactif, cortex frontal,

amygdale.

Assure régulation de la vie émotionnelle et dans le contrôle de la motivation. Elle permet l’association des actions et de leurs conséquences. joue un rôle dans le renforcement positif des comportements apportant du plaisir.

Dysfonctionnement = se manifesterait par l’apparition de pensées ou de percepts

inappropriés.

L’action des neuroleptiques sur cette voie est donc recherchée car elle sous-tendrait leurs effets thérapeutiques en s’opposant à l’hyperdopaminergie sous-corticale supposée.

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III. Rappel pharmacologique :

Les voies dopaminergiques :

Mésocorticale :

Elle est constituée de fibres provenant de l’aire tegmentale ventrale et projetant vers le

cortex frontal, cingulaire et les régions septohippocampiques.

Cette voie favorise les performances du lobe préfrontal, c’est-à-dire tout ce qui concerne la planification des actions et le déclenchement des actions volontaires.

Chez les patients schizophrènes, une hypoactivité à ce niveau pourrait sous-tendre les

symptômes négatifs.

Les neuroleptiques de première génération pourraient aggraver cet hypofonctionnement, qui serait impliqué dans la genèse de symptômes négatifs et de déficits attentionnels et exécutifs secondaires (4).

21

III. Rappel pharmacologique :

Les voies dopaminergiques :

Nigrostriée :

Elles sont impliquées dans le contrôle du mouvement.

Une perte neuronale à ce niveau entraîne l’apparition d’une maladie de Parkinson.

De la même manière, lorsque le blocage des récepteurs D2 de la voie nigrostriée par les neuroleptiques dépasse un certain seuil, des symptômes extrapyramidaux apparaissent (4).

22

III. Rappel pharmacologique :

III. Rappel pharmacologique : • Les voies dopaminergiques : • Voie tubéro-infundibulaire : • Des fibres

Les voies dopaminergiques :

Voie tubéro-infundibulaire :

Des fibres provenant du noyau arqué de l’hypothalamus projettent vers l’éminence médiane et la pars intermedia de l’hypophyse.

L’effet des neuroleptiques sur cette voie entraîne une diminution de l’effet inhibiteur sur

la sécrétion de prolactine normalement exercée par la dopamine au niveau de l’hypophyse.

Cet effet peut donc conduire à l’apparition d’une hyperprolactinémie, avec pour conséquences possibles une aménorrhée-galactorrhée chez la femme ou une impuissance chez l’homme.

Les effets antagonistes 5-HT2 des neuroleptiques de seconde génération s’opposeraient

en partie aux effets antagonistes D2 sur les cellules galactophores.

23

III. Rappel pharmacologique :

La dopamine ayant un effet émétique et inhibiteur de la motricité digestive, ses antagonistes ont des propriétés antiémétisantes et stimulantes de la motricité digestive.

Les récepteurs dopaminergiques de la zone chémoréceptrice responsable

des vomissements se trouvent en dehors de la barrière hémato- encéphalique et accessibles aux antagonistes dopaminergiques périphériques.

Ex : métoclopramide (benzamide), dompéridone (butyrophénone). www.pharmacorama.com

24

III. Rappel pharmacologique :

III. Rappel pharmacologique : • Relation structure activité : • Pas de similitude avec la dopamine

Relation structure activité :

Pas de similitude avec la dopamine , l’activité pharmacophore des NL s‘explique par une organisation dans l'espace selon une conformation définie superposable à l'une des conformations spatiales préférentielles de la dopamine.

selon une conformation définie superposable à l'une des conformations spatiales préférentielles de la dopamine. 25

25

III. Rappel pharmacologique :

Les cibles neurochimiques des neuroleptiques concernent les systèmes dopaminergiques, cholinergiques, adrénergiques, histaminergiques, et sérotoninergique ou ils exercent une action antagoniste.

Ce sont la posologie, l’affinité, et l’intensité d’action sur les récepteurs de ces systèmes qui vont déterminer pour chaque médicament ses effet thérapeutiques, secondaires et toxiques (3).

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III. Rappel pharmacologique :

Le blocage du système cholinergique (muscarinique) est à l’origine du syndrome

confusionnels, rétention urinaires, constipation, sécheresse buccale, et hyperthermie.

constipation, sécheresse buccale, et hyperthermie. • Récepteurs alpha adrénergiques centraux et

Récepteurs alpha adrénergiques centraux et périphériques : sédation et possibilité d’hypotension orthostatique.

L’action antihistaminique H1 au niveau du cortex est déterminante pour l’effet sédatif

des neuroleptiques.

Le blocage des récepteurs sérotoninergiques (5HT) participe à l’action antipsychotique par modification de la libération de la dopamine.

Certain NL ont cette action marquée, notamment 5-HT2A. cette intéressante propriété limite les effet secondaires liés à l’inhibition des récepteurs D2 nigrostriés , hypothalamo-hypophysaire et méso-corticaux (3)(4).

27

III. Rappel pharmacologique :

Les neuroleptiques atypiques sont ceux pour lesquels le rapport d’affinité 5-HT/D2 et élevé (supérieur à 1).

Ils entraînent moins d’effets indésirables (notamment extrapyramidaux) en conservant une action antipsychotique identique voire supérieure à celle de NL conventionnel sur les symptômes positifs et négatifs.

Définition d’un neuroleptique atypique : absence d’effet extrapyramidaux, absence d’hyperprolactinémie, efficacité sur les symptômes négatifs, et dans les formes résistantes)(4)(3).

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VI. Etiologie des intoxications :

Intoxication aigue :

Principalement : conduite autolytique.

Les sujets atteints de psychose présentent un risque accrue de conduite

suicidaire. Les traitements médicamenteux régulant la composante

dépressive, permettent de réduire ce risque (association NL + AD).

Faut noter aussi que la levée de l’inhibition peut favoriser le passage à

l’acte (3).

29

VI. Etiologie des intoxications :

Intoxication aigue :

Les intoxication aigue pédiatriques sont encore plus rares.

Peuvent se rencontrer lors d’un surdosage induit par l’entourage en

phénothiazines antihistaminique H1 quand elles sont utilisées comme sédative

ou hypnotiques en sirop (alimémazine, prométhazine).

Ces intoxications sont généralement bénignes (la quantité ingérée est limitée le plus souvent).

L’alimémazine a été décrite comme facteur pouvant favoriser la mort subite

chez le nourrisson (3).

30

VI. Etiologie des intoxications :

Intoxication chronique :

Fréquentes : due à l’exagération des effets secondaires surtout extrapyramidaux (hyperkinésie, dyskinésie),

particulièrement marqués avec les NLC (3).

31

V. Toxicocinétique :

Les points communs

Absorption :

Voie orale : Au niveau de l’intestin grêle.

Diffusion de la forme non ionisée dans un milieu légèrement alcalin par transfert passif.

La vitesse de résoption dépend de la liposolubilité de la molécule (les dérivés de la

phénothiazine sont les plus rapidement absorbés).

Les pics plasmatiques à dose thérapeutique est atteint de 2 à 4H.

A dose toxique (élevée) les propriétés anticholinergiques marquées de certain NL retardent ce

délai.

EPH important, biodisponibilité de 40-80% (3).

IM : biodisponibilité +++++++.

32

V. Toxicocinétique :

Les points communs

Distribution plasmatique :

Le % de liaison aux protéines est variable, mais le plus souvent il est supérieur à 90%.

Liaison à l’albumine, l’affinité est faible, mais nombre élevé de site de fixation. De façon moins importante se lie à la alpha 1 glycoprotéine acide.

En fonction de leur lipophilie, ils peuvent aussi se lier à des lipoprotéines mais avec un faible nombre de site de fixation (3).

33

V. Toxicocinétique :

Les points communs

Distribution tissulaire :

Élevée sans tropisme trop marqué.

Vascularisation importante, et teneur en lipide sont les facteurs favorisants le passage tissulaire des NL.

Franchissent facilement les différentes barrière de l’organisme, notamment la

barrière hémato-encéphalique.

Les poumons, le foie, le rein, le cerveau sont les organes où la fixation est la

plus importante.

Les concentration cérébrales sont dix fois supérieurs aux concentrations plasmatiques (qui sont <0,5mg/L aux [C]thérap).

Vd élevé 2-20L/Kg (3).

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V. Toxicocinétique :

Les points communs

L’importance des Vd , de la fixation protéique, et de la lipophilie, rend inutile les tentatives

d’éliminations rénales ou extrarénales en cas

d’intoxication aigue (3).

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V. Toxicocinétique :

Les points communs

Métabolisme :

Hépatique et complexe, possibilité de CEH.

Phase I : catalysé par CYP450.

soit au niveau de la chaîne latérale carbonée, ou au niveau des noyaux aromatiques et hétérocycles.

Réactions fréquentes : N-désalkylation, N et S oxydation.

EPH ++++ pour beaucoup de NL (3).

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V. Toxicocinétique :

Les points communs

Métabolisme :

Phase II :

Surtout glucuro et sulfoconjugaison sur les groupements hydrophiles précédemment créés.

Activité des métabolites :

Beaucoup de métabolites de phase I, notamment N-désalkylés ou hydroxylés, peuvent donc prolonger l’effet toxique (3).

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V. Toxicocinétique :

Les points communs

Elimination :

Urinaire pour les conjugués inactifs.

Biliaire et fécale pour les dérivés plus lipophiles encore potentiellement actifs avec possibilité de CEH.

La lipophilie importante de certains NL fait qu’il est possible d’en trouver

des traces urinaires plusieurs semaines après la dernière prise (3).

38

(3)(10)(14)

 

Absorption

Distribution

Métabolisme

Elimination

T1/2

 

Phénothiazine

 

Phase I (1A1, 2D6, 3A4) et II certains métabolites sont actifs (N déméthylés et 7

Rénale +++ Digestive avec CEH (accesoire).

10-30H

chlorpromazine

Rapide Biodispo 10-60%

LP : 95% Vd = 10-35L/Kg

V. Toxicocinétique :

 

hydroxylés)

 

Butyrophénone

Biodisp = 60%

LP = 92%

Phase I (CYP3A4,

Rénale ;

18H

Halopéridol

Vd = 2-25L/Kg Passage dans les cheveux ont été rapporté

2D6)Mtb réduit peu actif. Peut s’oxyder en halopéridol, phase II(glucuroconjug)

Fécale (15%)

Benzamide

faible. Pic plasmatique

LP < 40% Vd =1-2,5L/Kg

Pas de métabolisme!

Rénale ++++ Fécale, lactée

7-10H

Sulpiride

   

6H

Biodispo = 30-40%

Ester

décanoique de

Bonne biodiponibilité Max : 11 e et 17 e jour

Distribution lente vert tous les organes

Hydrolyse des esters et métabolisme de du NL

libre. Phase I, phase II.

Lente.

3 semaines

flupentixole (IM)

Fécale ++

notament : cv.

Urinaire +

 

Métabolites inactifs

Clozapine

Bien absorbé

LP=95%

Complétement

Urinaire ;

12H

Biodisp = 50-60%

Vd=1,5 L/Kg

métabolisé. Seul le mtb déméthyl est actif.

Fécale (30%).

Rémanence longue dans l’organisme

39

Interactions :

Les neuroleptiques potentialisent les effets des hypnotiques, des tranquillisants, des anesthésiques généraux, des analgésiques morphiniques, de l’alcool.

Ils accroissent les effets des hypotenseurs et des antihypertenseurs (5).

40

VII. Symptomatologie des intoxications :

Aigue NLC :

Système nerveux : Dépression SN allant de la somnolence jusqu’au coma.

Coma calme profond : phénothiazine à chaîne aliphatique ou pipéridinée.

Hypertonique avec excès de rigidité avec les phénothiazines à chaîne pipérazinée ou butyrophénone.

Trouble de la régulation de la T (hypothermie) (phénothiazine).

Dépression respiratoire.

Réactions extrapyramidales sévères (rigidité musculaire, tremblements localisés ou généralisés).

Agitation, confusion, mydriase (effets atropiniques) (3).

41

VII. Symptomatologie des intoxications :

Aigue NLC :

Système cardio-vasculaire:

Trouble de la régulation de la TA (hypotension).

Tachycardie (neuroleptique sédatifs, sulpiride).

Trouble de la conduction (thioridazine : effet inotrope negatif).

Trouble du rythme (benzamide) et en particulier allongement du QT et torsade de pointe (trouble de la dépolarisation ventriculaire) avec risque de mort subite (3).

42

VII. Symptomatologie des intoxications :

Aigue NLC :

Les phénothiazines se caractérisent par un effet anticholinergique central

marqué.

Responsable d’hypothermie, mais aussi hyperthermie, mydriase.

Les crises convulsives et les complications cardiaques sont plus marquées

avec les phénothiazines, qu’avec les butyrophénones (7).

Les surdosages de phénothiazine ont rarement un issu fatal (13).

La dose mortelle varie selon les produits considérés et selon les individus :

Pour les phénothiaziniques DL pourrait se situer entre 15 et 150mg/Kg (14).

43

VII. Symptomatologie des intoxications :

www.sfta.org/presentation/membre

VII. Symptomatologie des intoxications : www.sfta.org/presentation/membre 44

44

VII. Symptomatologie des intoxications :

Aigue NLA :

Système nerveux central :

Dépression du SNC : principal signe léthargie, coma.

Dépression respiratoire.

Hypertension ou hypotension orthostatique : signe fréquent.

Myosis ou mydriase : myosis est plus fréquent.

Syndrome extrapyramidal surtout chez les enfants (plus marqué avec rispéridone) (8).

45

VII. Symptomatologie des intoxications :

Aigue NLA :

Système cardio-vasculaire :

Tachycardie sinusale.

Trouble de la conduction : ECG : ST (dépression), onde T

(inversion, ou aplatissement) = anomalie de repolarisation, QT (allongement) qui surviennent en plus de la tachycardie sinusale.

La cardiotoxicité des NC > NA (8).

46

VII. Symptomatologie des intoxications :

Aigue NLA :

Demeure asymptomatique, ou symptomatologie modérée.

La mort est une rare complication.

La majorité des cas de décès rapportés dans la littérature étaient des patients

trouvés morts après une overdose apparente de ces médicaments.

Elle survient par arrêt respiratoire, ou arrêt cardiaque.

Si le patient arrive à l’hôpital la mort survient à la suite d’une pneumonie

après ventilation assistée (8).

47

VII. Symptomatologie des intoxications :

Aigue NLA :

La dose létale des NLA varie en fonction de plusieurs facteurs :

Association avec d’autres substances ;

Âge : les enfants sont plus sensibles. Chez le jeune enfant un seul

comprimé de clozapine, olanzapine, risperidone peut causer une

toxicité significative.

L’habitude : les personnes non exposées sont plus sensibles au

overdose des NLA (8).

48

VII. Symptomatologie des intoxications :

Aigue NLA : Fatalité chez l’adulte :

Ingestion de :

2g de clozapine ;

600mg d’olanzapine ;

403 mg risperidone.

Les exceptions existent toujours en raison des variabilités inter et intra-individuelle : un sujet a survécu après ingestion de 16g de

clozapine (8).

49

VII. Symptomatologie des intoxications :

Intoxications chroniques aux NLs :

Exagération des effets indésirables.

50

Effets indésirables :

Effets extrapyramidaux :

1. Dyskinésie aigue : Elles sont observées dans les premiers jours du traitement ou lors d’une modification posologique. sont souvent déclenchées par la prise d’une butyrophénone ou une phénothiazine.

Se manifestent par un tableau de contracture musculaire affectant le plus souvent l’extrémité céphalique (11).

51

Effets indésirables :

Effets extrapyramidaux :

2. Le parkinsonisme :

C'est un syndrome extra pyramidal avec akinésie (rareté, lenteur des mouvements), tremblements de repos et d'attitude, rigidité, hypertonie. L'incidence de ces effets est nettement moindre avec les neuroleptiques dits atypiques.

Traitée par un anticholinergique : trihexyphénidyl (11).

52

Effets indésirables :

Dyskinésie tardive :

Les DT se présentent sous la forme de mouvements anormaux, involontaires, incontrôlables et répétitifs touchant la face (syndrome orofacial de type bucco-

linguo-masticateur).

Les DT peuvent être permanentes ou entrecoupées de périodes de rémission.

Les DT peuvent apparaître chez tout patient ayant bénéficié d’un traitement par

NL d’une durée d’au moins 3 mois ou 1 mois chez la personne âgée.

Survient surtout avec les NLPG.

53

Effets indésirables :

Epilepsie sous NL : Tous les NL sont susceptibles d’abaisser le seuil

épileptogène du fait d’une interaction avec les voies GABA.

Prise de poids :

Causée par de nombreux NL, qu’ils soient de première ou de deuxième

génération.

Débute généralement dès l’instauration du traitement.

La prise de poids sous NL peut être liée à trois types de facteurs

une augmentation de l’apport calorique

une diminution de l’activité physique (favorisée par la sédation provoquée par les NL)

une diminution du métabolisme de base

54

Effets indésirables :

Rôle diabétogène des NL :

Il pourrait s’exercer à plusieurs niveaux:

Induction d’une résistance périphérique à l’insuline (peut-être par la biais de

l’augmentation de la leptinémie, consécutive à la prise de poids; le taux sanguin de leptine est augmenté chez les patients sous clozapine et olanzapine, contrairement aux patients prenant de l’halopéridol ;

Inhibition hypothétique du fonctionnement des cellules bêta des îlots de Langherans par antagonisme alpha 2-adrénergique et 5-HT 1A/2A/2C (les antagonistes dopamine- sérotonine causent plus de diabètes que les autres NL) (11).

55

Effets indésirables :

Rôle diabétogène des NL :

Effets toxiques directs hypothétique sur les îlots de Langerhans

Révélation d’une vulnérabilité au diabète propre à la psychose. Le sexe

masculin, une origine non caucasienne, ainsi que des ATCD personnels ou familiaux de diabète peuvent constituer des FR.

NLSG > NLPG (11).

56

Effets indésirables :

Dyslipidémie :

Rôle iatrogène des phénothiazines mis en évidence à partir des années 1970 (hypertriglycéridémies et hypercholestérolémies).

Les butyrophénones sont relativement exemptes de ce type d’effets indésirables.

Dibenzodiazépines : effets +++ sur les lipides sanguins (sauf peut-être la quétiapine).

57

Effets indésirables :

hyperprolactinémie :

Les NL induisent en général une hyperprolactinémie inférieure à 100 ng/ml)

Responsable d’une galactorrhée et d’une aménorrhée (même si celle-ci pourrait résulter des effets inhibiteurs des neuroleptiques sur la FSH et la LH)

Dépend de la posologie, de la durée du traitement, du type de NL:

fréquent avec thioridazine, rispéridone ou amisulpride.

peu fréquent avec clozapine, sertindole, ziprasidone et quétiapine.

58

Effets indésirables :

Agranulocytose et leucopénie :

Agranulocytose chez 0,4% des patients traités par clozapine et bénéficiant d’une surveillance hebdomadaire de leur numération formule.

Dans 80% des cas, l’agranulocytose se produit dans les 18 premières semaines du traitement.

Mécanisme auto-immun : apparition plus rapide lors de la réintroduction de la

clozapine (CI en pratique) et présence d’IgM.

Leucopénie sous clozapine : beaucoup plus fréquente, pas associée à un risque accru d’agranulocytose.

Utilisation de fortes doses de phénothiazines associée à un risque d’agranulocytose

(1/10 000) et un risque de leucopénie bénigne (environ 10%). Risque nettement plus

faible lorsque l’on utilise des doses modérées. L’agranulocytose induite par les phénothiazines se produit 10 à 90 jours après l’instauration du ttt, surtout chez les femmes âgées. Toxicité directe sur la moëlle osseuse (11).

59

VII. Symptomatologie des intoxications :

C. Syndrome malin des neuroleptiques :

Complication rare mais mortelle de l’utilisation des neuroleptiques.

Habituellement, le syndrome malin des neuroleptiques s'installe dans les 4 semaines qui suivent le début d'un traitement neuroleptique, les deux tiers des cas apparaissant au cours de la première semaine.

Cependant, le syndrome malin des neuroleptiques survient parfois après plusieurs mois d'un traitement neuroleptique à dose stable (9).

Pourrait survenir avec tous les neuroleptiques (3).

60

VII. Symptomatologie des intoxications :

C. Syndrome malin des neuroleptiques :

Etiologie controversée :

L’implication d’une déficience de la transmission dopaminergique (au niveau de la région nigrostriée, mésolimbique, hypothalamohypophysaire).

Un mécanisme périphérique impliquant l’altération de la fonction mitochondriale des muscles squelettiques serait

impliqué (6).

61

DSM-IV (9):

62

VII. Symptomatologie des intoxications :

C. Syndrome malin des neuroleptiques :

L'élévation de la température peut aller d'une fébricule (p. ex., 37,7°C) à des états

hyperthermiques sévères (p. ex., 41°C).

La CPK est typiquement élevée mais son taux varie entre des élévations mineures et des augmentations extrêmement importantes (au-delà de 16 000 UI).

Le nombre de globules blancs est souvent élevé, habituellement entre 10 000 et 20

000.

Une myoglobinurie peut survenir dans des cas graves et annoncer une insuffisance rénale (9).

63

VII. Symptomatologie des intoxications :

Facteurs de risque :

Forte dose ;

Augmentation de la dose

durant 5 jours ;

Administration parentérale ;

Usage simultané de deux neuroleptiques ;

Sujet jeune ;

Sexe masculin ;

Comorbidité psychiatrique ;

Facteurs génétiques ;

Désordre cérébraux

préexistants (tumeur, AIDS)

(6).

64

VII. Symptomatologie des intoxications :

Complications :

Détresse respiratoire ;

Déshydratation ;

IR ;

Thromboembolie ;

Catatonie résiduelle ;

Récurrence du SMN en cas de trt antipsychotique dans 30- 50% (6).

65

VII. Symptomatologie des intoxications :

Evolution :

Pas de moyen jusqu’à maintenant pour prévoir l’évolution.

L’évolution peut être maligne, potentiellement fatale ou bien relativement bénigne et spontanément résolutive.

A l'arrêt du traitement neuroleptique, la résolution du Syndrome malin se produit en 2 semaines en moyenne pour les neuroleptiques standard et en 1 mois pour les neuroleptiques d'action prolongée, bien que dans certains cas le syndrome malin persiste bien au-delà de la durée moyenne de 2 semaines. Pour une minorité de sujets, l'issue est fatale.

Les taux de mortalité reportés dans la littérature sont de 10 à 20 % mais il est possible

qu'un biais de signalement rende ces taux artificiellement élevés (9).

66

Remarques :

Les neuroleptiques ont une dépendance psychique nul ou faible.

Dépendance physique : il n’existe pas à proprement parler un syndrome de sevrage

aux neuroleptiques mais plusieurs formes :

Signe cholinergiques (majorés par l’arrêt de l’anticholinergique), et des signes liés à une hypersensibilité des récepteurs dopaminergiques (syndrome parkinsonien, rechute

psychotique).

Association Française des Centres d'Evaluation et d'Information sur la Pharmacodépendance.

www.centres-pharmacodependance.net

67

Remarques :

Effet tératogène :

L'analyse d'un nombre élevé de grossesses exposées n'a révélé aucun effet malformatif particulier des NLC (10).

Clozapine : Les données animales n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène. Les données cliniques, bien que limitées, ne vont pas dans le sens d'une augmentation

d'un risque malformatif (10).

Olanzapine : Aucune étude contrôlée spécifique n'a été réalisée chez la femme enceinte (10).

La rispéridone n’a pas montré d’effet tératogène au cours des études réalisées chez

l’animal. Le risque potentiel pour l’espèce humaine est inconnu (10).

68

IX. Traitement de l’intoxication :

Traitement symptomatique en milieu hospitalier.

Administration du charbon activé ;

Surveillance des fonctions cardiaque, respiratoire, et T.

Trt symptomatique des éventuels trouble de rythme, et de la conduction, des trouble tensionnels, et des convulsions.

Il n’existe pas d’antidote. La surveillance doit être prolongée en cas de

possible toxicité retardée ou prolongée (clozapine) (3).

69

IX. Traitement de l’intoxication :

Traitement du SMN :

Essentiellement symptomatique aussi :

Réhydratation, refroidissement externe, antibiothérapie préventive à visée pulmonaire, sédation (diazépam, clorazepate), analgésie par le paracétamol

le plus souvent.

Dantrolène un myorelaxant à action directe, utilisé pour trt la rigidité extrapyramidale.

La bromocriptine peut être prescrite pour son action dopaminergique (3).

70

VIII. Toxicologie analytique :

La toxicologie des neuroleptiques est la plus complexe de celles des psychotropes en

raison de la grande diversité de la structure chimique des principes actifs.

En raison des grand volume de distribution les concentrations sanguines « même toxiques » sont très faibles.

Et il n’existe pas de réelle corrélation entre les taux toxiques et la symptomatologie

(3)(7).

La connaissance du taux des NL n’a aucune incidence sur la prise en charge thérapeutique.

En milieu hospitalier c’est beaucoup plus l’aspect qualitatif qui est intéressant pour

confirmer ou infirmer la réalité d’une intoxication (3).

71

VIII. Toxicologie analytique :

A. Isolement :

Les NL et leurs métabolites peuvent être recherchés dans différent milieux biologiques : urine, liquide de lavage gastrique, sensibilité trop faible pour une détection sérique (3).

Les métabolites peu polaires (sulfoxydes, déméthylée et N-oxydes, = 10% de la dose

absorbé) sont extractibles par des solvants peu polaires( DCM,DCE) en milieu alcalin.

Les métabolites polaires ( hydroxylés, carboxylés et glucuroconjugué = 80% de la dose

absorbée) sont extractible par des solvants polaires (éther éthylique) en milieu acide.

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VIII. Toxicologie analytique :

Procédé d’identification rapide :

Les méthodes de recherches rapides, semi-quantitatives, sur des urines ou sur liquide de lavage gastrique , basées essentiellement sur le pouvoir donneur d’électrons des phénothiazines , leurs permettant d’entrer en interaction avec des accepteurs d’é en milieu acide fort pour donner des complexes ou des radicaux cations intensément colorés : le réactif universel de FORREST dit FPN (FeCl3 +HNP3 +HClO4) donne des réactions diversement colorées en fonction de la phénothiazine.

Antidépresseurs tricycliques comme l'Imipramine peuvent aussi donner une coloration verte ou bleue.

Les interférents : œstrogène, pigments biliaires, l’acide phénylpéruvique, l’acide acétylsalycilique.

Sensibilité : chlorpromazine=25 mg/l.

L’HALOPERIDOL donne avec le réactif de LIBERMANN (NaNO2 + H2SO4) une coloration marron

(12) (13).

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VIII. Toxicologie analytique :

Procédé d’identification rapide :

Procédé d’identification rapide :

Réaction à la benzoparaquinone-quinhydrone :

Réaction à la benzoparaquinone-quinhydrone :

Pour éviter les interférences que présente la réaction du FORREST avec les TCA et Salicylés on procède à :

Pour éviter les interférences que présente la réaction du FORREST avec les TCA et Salicylés on

Extraction alcaline, par un solvant peu polaire.

Extraction alcaline, par un solvant peu polaire.

Dans un tube à essai :

- phase organique : 15 ml.

Dans un tube à essai : • - phase organique : 15 ml. • - H

- H 3 PO 4 : 2 ml.

Agitation durant 1 mn + 1 ml de solution benzoparaquinone.

Agitation durant 1 mn + 1 ml de solution benzoparaquinone.

-

l'apparition ou l'intensification (dans la phase acide inferieure) d'une coloration orangée, rose,

l'apparition ou l'intensification (dans la phase acide inferieure) d'une coloration orangée, rose,

-

rouge, violacée, violet-bleu ou verte indique la présence de phénothiazine.

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VIII. Toxicologie analytique :

Réaction après extraction :

Méthodes chromatographiques : CCM

Sur une plaque de silice ,déposer l’extrait alcalin

Elution : Toluène/acétone/ammoniaque (50:50:1).

Révélation :

Lumière 350nm : fluorescence blanc-jaunatre (phénothiazine) ou bleu (sulfoxyde).

Réactif universel F.P.N (FORREST): spots colorés caractéristiques des phénothiazines.

- Réactif iodo-bismuthique dilué : tache orangé.

- Réactif iodo-platinique dilué : tache violacée.

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VIII. Toxicologie analytique :

Réaction après extraction :

Dosage :

Peu de travaux concernant la détermination quantitative au cours d’intoxication aigues par les dérivés phénothiaziniques ,ont été juqu’alors effectués .Cela tient essentiellement à l’absence de méthodes valables permettant notamment de déterminer les concentrations plasmatiques.

Les corrélations entre concentrations sanguines et activité antipsychotique sont à l'heure actuelle mal établies.

En conséquence, les neuroleptiques ne sont pas dosés dans le sang en pratique médicale courante, sauf cas particulier (problème d’observance, intoxication massive).

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VIII. Toxicologie analytique :

CPG :

Nombreuses méthodes qualitatives et quantitatives.

Sur colonne capillaire, par injection direct de l’extractif ou après dérivation préalable, étalonnage interne, détecteur : SM (recommandé) (14).

Sensibilité : fraction de µg ou ng.

HPLC :

Différents types de phases mobiles, stationnaires, étalons internes, détecteur (UV, DAD, SM).

Selon les produits envisagés et les prises d’essais la sensibilité peut aller de 0,5 à 15 ng/ml de prélèvement biologique.

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VIII. Toxicologie analytique :

RIA :

Très sensible mais ne peuvent pas faire la différence entre la molécule mère et ces métabolites.

Technique par radiorécepteur :

Essai basé sur le fait que les neuroleptiques ont un effet antagoniste de la dopamine.

La liaison d’un neuroleptique marqué (3H halopéridol) aux récepteurs contenus dans une

préparation de corps striés de rat est déplacées par les composés pouvant se lier au même récepteur = neuroleptique non marqués présents dans le plasma ou les extrait de milieux

biologique. Le déplacement est proportionnel à la concentration.

Spécifique d’une activité neuroleptique et non d’une molécule.

Très sensible mais dose en bloc la molécule inchangé et les métabolite actifs (14).

78

VIII. Toxicologie analytique : • Le suivi des traitement est clinique et biologique : 79
VIII. Toxicologie analytique :
• Le suivi des traitement est clinique et biologique :
79

Conclusion

Les neuroleptiques des classes butyrophénone et benzamide font partie des quatre médicaments les plus incriminés lors des intoxications médicamenteuses (bilan CAP 2012).

Les intoxications aigues surviennent surtout lors de tentative de suicide, caractérisé par des

signes neurologiques, cardiovasculaires et respiratoires.

Les intoxications chroniques sont une exacerbation des effets secondaires surtout

extrapyramidaux.

Le traitement est symptomatique.

La prévention des intoxications aigues se fait par un ttt de la composante dépressive du patient schizophrène, et des intoxications chroniques par la réalisation des examens cliniques

et biologiques avant l’installation du ttt, et d’un suivi périodique une fois le ttt instauré.

80

(1) Healy D. Les médicaments psychiatrique démystifiés. 5 e édition. Elsevier. Trento. 2009. (2) Calop J, Limat S, Fernandz C. pharmacie clinique et thérapeutique. 3 e édition. Elsevier Masson. Paris.

2008. Références bibliographiques :

299.

2008.

81

(3) Vaubourdolle M. Toxicologie, Sciences mathématiques, Physiques et Chimiques. 3 e édition. Paris. Le Moniteur. 2007. (4) Frank N, Thibaut F. Pharmacologie et mode d’action des neuroleptiques. EMC - Psychiatrie 2 (2005) 282

(5) Cohen Y, Jaquot C. Abrégés de pharmacologie. 6 e édition. Elsevier Masson SAS. Issy-Les-Moulineaux.

(6) Murray L, Daly F, Little M, Cadogan M. Handbook of toxicology. 2 nd edition. Elsevier. Chatswood. 2011.

(7) Zetlaoui P, Lenoble M. Intoxication aux urgences. Elsevier. Paris. 2004.

(8) Burns MJ. The Pharmacology and Toxicology of Atypical Antipsychotic Agents. Clinical Toxicology, 39(1), 114 (2001). (9) Manuel statistique et diagnostique des troubles mentaux DSM IV.

(10) www.theriauqe.org. Consulté le 28 Novembre 2014.

(11) Frank N. Les neuroleptiques. www.isc.cnrs.fr. Consulté le 27 Novembre 2014. (12) Bourdon R, Nicaise AM, Pollet J. toxicologie analytique,,,,,

(13) Flanagan RJ, Braithwaite RA, Brown SS, Widdop B, Wolff FA. Element de toxicologie analytique. OMS.

Genève. 1997. (14) Viala A, Botta A. Toxicologie. 2 e édition. Lavoisier. Paris. 2007.