Faculté de médecine de Annaba

Laboratoire de toxicologie CHU IBN-SINA

Cours de 3e année résidanat toxicologie
2015-2016
KOULOUGHLI Khaoula

Toxicologie du benzène et de ses homologues supérieurs

Plan : Introduction
I. Benzène
1. propriétés physicochimiques
2. Utilisations
3. Etiologies des intoxications
4. Toxicocinétique
5. Mécanisme d’action toxique
6. Toxicologie clinique
7. Traitement
8. Surveillance biologique d’exposition
9. Toxicologique analytique
10. Prévention
II. Homologues supérieurs du benzène
Conclusion.
Introduction
 HC aromatiques (benzène, toluène et xylène): solvants importants et des réactifs de
départ pour les synthèses de produits dans l’industrie chimique.

• Les benzols : mélanges de benzène, toluène et xylènes (Toluène = méthyl benzène,

xylènes = diméthyl benzène en ortho, méta ou para).
• Benzine : produit de distillation du pétrole (hydrocarbures aliphatique, 2-5%
benzène).
• Les toluols contiennent essentiellement du toluène (moins de 2% de benzène).
• Les xylols: ne renferment pas de benzène.

• benzénisme concerne l'intoxication chronique par le benzène seul.

• benzolisme s'applique à l'intoxication chronique provoquée par le benzène
mélangé à ses homologues supérieurs : le toluène et les xylènes.

3
Introduction I. Benzène

 1825 : Michael Faraday découvre le benzène dans le liquide

résiduel du fond des bouteilles d'éclairage, un composé
qu'il nomme « bicarburet of hydrogen ».
 1834 : Mitscherlish découvre C6H6.
 1865 : Auguste Kekule découvre structure cyclique à
doubles liaisons.

4
Introduction I. Benzène
 Etymologie :
 Mitscherlich baptise ce composé « benzin » en référence à la
gomme benjoin, dont il a extrait l'acide benzoïque, mais
l'éditeur Liebig lui préfère le nom « benzol », la terminaison -
ol faisant référence à l'huile (Öle en allemand) ; le composé
sera finalement dénommé « Benzol » en allemand, mais
« benzène » en français et « benzene » en anglais.

Le chimiste français Auguste Laurent propose de

son côté le nom « phène » (du grec ancien
pheino, « j'éclaire »), le composé étant issu du
gaz d'éclairage ; cette racine restera dans le nom
du radical phényle et dans celui de l'alcool dérivé,
le phénol.
5
Introduction

 Le benzène est un composé organique de formule

brute C6H6, structure plane cyclique et comporte six
électrons délocalisés.
 Il appartient à la famille des hydrocarbures
aromatiques monocycliques non substitué.
 Son exceptionnelle qualité de solvant a permis son
utilisation dans de nombreuses industries (1) .

6
Introduction
Utilisé en fin du IXXe siècle:
Solvant dans les industries:
Caoutchouc.
Imprimerie.

7
Introduction Source
 Charbon et huiles.
 Plantes et animaux.
 Substances produites par volcans et feux de forêts.
production
3 procédés chimiques :
 Reformage catalytique ;

 Hydrodésalkylation du toluène : Du fait de besoins industriels

importants, le benzène peut également être obtenu par
conversion d'autres hydrocarbures aromatiques moins utilisés
 Vapocraquage (2).

8
1. Propriétés physico chimiques

9
1. Propriétés physicochimiques Physique
Formule C6H6 Mm = 78,11g/mol.
inflammable, ses vapeurs mélangées à l’air sont
explosives.
Aspect Liquide incolore

Odeur Aromatique caractéristique

Point d’ébullition 80°C à 760 mmHg
Point de fusion 5,5 °C
Densité 0,879
Densité de vapeurs(air=1) 2,7

Solubilité et miscibilité Peu soluble dans l’eau, très liposoluble, miscible

avec alcool, acétone, corps gras, chloroforme.
Charboadsorbable, absorbe dans l’IR, UV(255nm)(3).

10
1. Propriétés physicochimiques Chimique

• Stable à T° ambiante.
• Réagit avec de nombreux composés (substitution,
addition, rupture du cycle).

• Peut agir vivement avec les oxydants fort (des

réactions exothermiques) : tel que les acides forts
(acide nitrique = nitrobenzène explosif)(4).

11
 2. Utilisation
Les utilisations actuelles du benzène sont 5 :
Pétrochimie ;
Industrie chimique ;
Carburants ;
Laboratoires ;
Autres.

12
2. Utilisations :

• Sont concernés, en raffinerie :

 opérateurs de fabrication,
 agents des laboratoires,
 opérateurs de chargement des citernes
 éventuellement certains instrumentistes
d'entreprises de nettoyage de bacs ayant
contenu du benzène ou des essences (1).

13
2. Utilisations :
Le benzène est une matière première très utilisée, en
vase clos, dans la synthèse de nombreux intermédiaires
et matières premières.

Les principales utilisations sont la fabrication de :

• Solvants ;
• copolymères et caoutchoucs styréniques
• résines polyesters,
• fibres textiles polyamides (Nylon®),
• détergents,
• colorants et produits pharmaceutiques (1).

14
2. Utilisations :

La teneur en hydrocarbures aromatiques des

carburants pour automobiles (essences avec et sans
plomb) a été augmentée, pour compenser la baisse
d'indice d'octane due à la diminution du taux en dérivés
organiques du plomb.

La teneur en benzène est réglementairement inférieure

à 5 % en volume, en Europe depuis 1989, et depuis
2000<1% (2).
Du benzène, produit par combustion dans les moteurs,
est également présent dans les gaz d'échappement (1).
15
2. Utilisations :

4. Laboratoires :
Des laboratoires de recherche, d'analyse, ou
d'enseignement utilisent encore du benzène, souvent par
habitude, comme support de chromatographie.

L'industrie du parfum utilise toujours du benzène comme

solvant d'extraction, à froid ou à chaud, d'essences
naturelles (à partir de fleurs, mousses, résines). Son
remplacement se heurte à des difficultés techniques (1).

16
2. Utilisations :

5. Autres :
• Toxicomanie : sniffer (solvants) (4).
• Le benzène est aussi présent dans la fumée de
cigarette 50ppm (1).

17
Comportement dans l’environnement :
A partir des eaux superficielles, le benzène se volatilise
rapidement.
Le benzène étant relativement soluble, une partie présente dans
l’atmosphère est déposé sur le sol ou dans les eaux par
précipitation.
Persistance :
L’ensemble de Mobile.
des essais
De montre
par sa pression que
de vapeur et sale benzène
solubilité élevées,peut
le
benzène se volatilise à partir de la surface du sol, est entraîné vers les
être considéréeeauxcomme
superficiellesfacilement
par ruissellement et vers les eaux souterraines par
lixiviation.
dégradable, une demi-vie de 15 jours dans l’eau (4)
Dans l’atmosphère, le benzène existe sous forme gazeuse. Il est
principalement dégradé en réagissant avec les radicaux hydroxyles
formés par réaction photochimique (4).

18
3. Etiologies des intoxications

A.Professionnelle ;
B.Extraprofessionnelle.

19
3. Etiologie des intoxications : Professionnelle
 Tableau 4 des maladie professionnelle du journal officiel Algérien 23/03/ 1997 :

20
3. Etiologie des intoxications : Extra-pofessionnelle
Pollution urbaine :
circulation automobile= gaz d'échappement et émissions des
réservoirs d'essence.
Emissions industrielles, décharges, destruction des emballages ayant
contenu du benzène.

Fumée de cigarette.

Eau de boisson: contaminée par le benzène fuites souterraines à

partir des réservoirs de stockage du pétrole et des enfouissements des
déchets

Présence dans l'environnement naturelle: C faible composant du

pétrole brut (1-4%), eau de mer (0,8g/l)voisinages des gisements
naturels de pétrole et de gaz naturel, activités volcaniques et feux de
forêts.

21
4. Toxicocinétique :
ADME

22
4. Toxicocinétique
C’est la voie de pénétration prépondérante.
A
Chez l’Homme, on estime que 50% de la quantité
inhalée est absorbée (5)
Le benzène liquide et ses vapeurs sont aussi
absorbés Une
L’absorption rare
par voie voie d’exposition
cutanée,
cutanée mais
sur de! peau
de façon
10cm moindre
de !
Chez l’Homme
Mais
l’essence (in vitro):
l’absorption
contenant duAbsorption
du benzène
benzènedans àde5%
benzène
le
serait
tractus liquide =est
égale à digestif
l’inhalation0,2%.
facile (6).
de 10ppm.
In vivo, 0,05% des vapeurs semblent pénétrées par
la peau (6).
Une notation « Skin » a été ajouter
En milieu professionnel la voie cutanée par l’ACGIH
en 2005 pour rendre
contribuerait compte
à la dose totalede la possibilité
absorbée(5).
d’une absorption cutanée (5).
23
4. Toxicocinétique
Transport :
Concentration létale 0,94-2mg/L (7)
D
Le benzène se fixe brièvement sur les lipoprotéines plasmatiques et les
hématies (1).
Tissulaire :
aLors
hautedeliposolubilité explique sa
l’intoxication tendance
aigue à se distribuer
la fixation surdans les
le SN
tissus riches en lipide.
estniveaux
Des prédominante
importants sont; observés dans le tissu adipeux,
cerveau, foie, MO,chronique
Intoxication reins (6). la fixation hépatique
est prédominante.
Traverse le placenta chez l’homme et l’animal et des
concentrations comparables sont observées dans le sang
maternelle et le sang du cordon ombilical (6).
24
4. Toxicocinétique
M
Environ 80% du benzène absorbé est métabolisé .
Principalement au niveau hépatique, mais aussi dans
d’autres tissus notamment la MO (6).

25
4. Toxicocinétique
M

26
4. Toxicocinétique
M
La première étape consiste en une hydroxylation catalysée par
le cytochrome P450 2E1 conduisant à la formation d’un
benzène-époxyde (qui est en équilibre avec la forme oxépine).

Trois voies métaboliques peuvent être empruntées par cet

intermédiaire très électrophile.

27
4. Toxicocinétique
Le phénol
1. peut êtrenon enzymatique
Réarrangement du benzène–époxyde
Le phénol
Tous ces métabolites
peut aussi être en phénol.
M
subiront des réactions de
hydroxylé en hydroxylé en catéchol qui phase II conduisant à leur
hydroxyquinone qui formera soit de la o- excrétion sous forme de
conduit à la production de benzoquinone soit du 1,2,4- glucuro- et sulfo-conjugués,
p-benzoquinone ou de trihydroxybenzène (THB)*. d’acide mercapturique, voire
1,2,4-trihydroxybenzène. d’adduits d’ADN (4).

P O
28
4. Toxicocinétique
2. Transformation du benzène-époxyde en benzène-dihydrodiol sous l’action
M
d’une enzyme époxyde-hydrase :
Ce diol suit deux voies métaboliques : soit la réduction sous l’action d’une
déshydrogénase formant le catéchol,
soit l’ouverture en trans du cycle formant un aldéhyde, la
transmuconaldéhyde. Cet aldéhyde est alors oxydé en acide trans, transmuconique
éliminé dans les urines (demi-vie d’environ 6 heures) (6).

CYP450
Epoxyde
hydrase
Réduction
Dihydrodiol déhydrogénse

29
4. Toxicocinétique
M
3. Conjugaison au glutathion catalysée par une glutathion-S-
époxyde transférase en 1 glutathionyl 2-OH-3,5 cyclohexadiène puis
en acide S-phénylmercapturique en milieu acide, qui s’élimine dans
les urines.

30
4. Toxicocinétique
• Dans la MO : M
• Le métabolisme du benzène dans la MO est complet et indépendant du
métabolisme dans le foie.
• Les phénols et les diphénols sont transformés par CYP450 => radicaux très
réactifs (dérivés phénoxy, semiquinones).
• Liaisons aux protéines/ADN/Lipide.

• MO ions O2°- élevé, SOD absente alors que dans le foie ses quantités sont
suffisantes pour détruire l’ion et inhiber les réactions radicalaires => Toxicité
médullaire.

31
4. Toxicocinétique
Facteurs influençant le métabolisme du benzène :
DSM (Dose Specific Metabolisme)
• Il a été prouvé que le benzène est métabolisé initialement en phénol et en
acide trans trans muconique par deux enzyme au lieu d’une seule. Ces
enzymes sont hautement affines à des C < 1ppm (Rappaport et al.,2009).

• CYP2E1 est la principale enzyme responsable du métabolisme de benzène

chez les mammifères lors d’exposition à des doses importantes.

• CYP2F1 et CYP1A13 sont des candidats possibles, actifs quand la C

environnementale < 1ppm (9).

32
4. Toxicocinétique
M
Interactions :

Toluène (compétition),
induction métabolique : phénobarbital, stéroïdes, trichloréthylène,
éthanol, et même le benzène peut induire son métabolisme.

Polymorphisme génétique du CYP2E1 chez les individus peut

entraîner une modification de la réponse, suite à l’exposition à des
doses similaires de benzène.

33
4. Toxicocinétique T1/2 = 15 à 20H (1)
E
• une fraction minime (moins de 1 %) est
éliminée, sous forme inchangée, dans les
Après le métabolisme l’élimination par urines ;
Elimination répiratoire du benzène inchangé est triphasique :
• : rapide, dans voie
les deux urinaire
une fraction variable (10 à 50 %),l’arrêt
Phase I heures :
suivant selondel'activité
l’exposition.
30-40%
Phase
physique phénols
II : un peu
et plus lente surtout
l'importance sulfoconjugués;
pendant quelques
du tissu heures (T1/2=3H).
adipeux, est
Phase III : très lente (T1/2=25H) (10).
éliminée
Dépend Forme
dans
de la dose l'airlainchangée
: plus expiré,
dose estsous <1%
forme
élevée, ;inchangée
cette voie ;
d’élimination
est plus Ac.
importante.
Trans trans muconique < 1%
• le reste est métabolisé essentiellement par le
Ac.phénylmercapturique < 1%.
foie, mais aussi par les tissus où il s'est fixé
(comme la moelle osseuse) (1).
34
5. Mécanisme d’action toxique

35
5. Mécanisme d’action toxique 1. HEMATOTOXICITE
Le benzène n’est pas toxique par lui-même, sa toxicité est du à ses métabolites
quiLes métabolites
vont principaux
agir selon différents considérés
mécanismes (7). comme responsables de
l'action myélotoxique :
Les métabolites
- benzène myélotoxiques
epoxyde ; sont formés par métabolisme hépatique,
ensuite transportés
- catéchol ; vers la MO où ils vont subir d’autres réactions
métaboliques (8).
- 2,4-benzoquinone ;
- hydroquinol ;
L’hématoxicité est dominée par une pancytopénie, spécifique de
- 1,2 et 1,4 benzoquinone et éventuellement le muconaldéhyde
l’intox chronique
(5).
- Il existe un effets synergiques entre les métabolites.

36
5. Mécanisme d’action toxique 1. HEMATOTOXICITE

37
5. Mécanisme d’action toxique 1. HEMATOTOXICITE
Les mécanismes de la toxicité hématologiques (néoplasique ou non) du
benzène sont à la fois génotoxiques et non génotoxiques.
Plusieurs mécanismes mis en jeu :

1. Propriétés alkylantes
2. Génération de RL
3. L’induction du cytochrome P2E1
4. Déplétion intracellulaire en GSH
5. Liaisons covalentes directes avec différentes macromolécules cellulaires (11).
6. Autres mécanismes (7).

38
5. Mécanisme d’action toxique 1. HEMATOTOXICITE
1. Propriétés alkylantes

Le t, t- muconaldèhyde peut engendrer l’acide muconique  agent alkylant

capable de réagir directement avec les nucléophiles cellulaires comme l’ADN,
le GSH.
benzoquinone et certains intermédiaires (semiquinones) possèdent des
propriétés alkylantes.
+ (benzoquinone puissant inhibiteur de la synthèse d’ADN : capable d’inhiber
la formation IL2, le facteur de croissance des cellules).

39
5. Mécanisme d’action toxique 1. HEMATOTOXICITE
2. Génération de RL
L’auto oxydation de certains métabolites phénoliques dans la MO  générer
EROs capables de causer des dommages à l’ADN et d’induire des effets
génotoxiques (formation de désoxyguanosine ou de cassures de l’ADN).

3. L’induction du cytochrome P2E1

Induction Cyt P2E1 après administration répétées du benzène stimulant ainsi
son propre métabolisme et aussi la formation de radicaux libres.

40
5. Mécanisme d’action toxique 1. HEMATOTOXICITE
4. Déplétion intracellulaire en GSH
cas du t, t- muconaldéhyde et de la p-benzoquinone.

5. Liaisons covalentes directes avec différentes macromolécules cellulaires

L’action inhibitrice des métabolites toxiques du benzène (en particulier le 1, 2,

4-benzène triol et le 1,4 benzoquinone) pourrait aussi résulter de l’inhibition de
l’ADN polymérase( le site catalytique contient un groupement SH)
Il est d’ailleurs possible que le benzène lui-même puisse inhiber cette enzyme.
ADN,protéines, lipides.

41
5. Mécanisme d’action toxique 1. HEMATOTOXICITE
• Autres :
Cancérogénèse :
•Le benzène
Augmentation de la concentration
est leucémogène, la liaisondes prostaglandines
entre l’exposition audans la MOet la
benzène
entraînant
survenue une cancer
d’autres down-régulation de l’hématopoièse
n’est pas prouvé (poumon, rien) et une
(8). inhibition de la
synthèse de l’IL1 (7).
• Les benzoquinones formés au niveau médullaire par l’action des
• Ainsi chez des sourisest
myéloperoxydases l’administration
suggérée être une de l’indométacine
étape clé dansaleun effet
mécanisme (9).
protecteur vis-à-vis de la génotoxicité du benzène (7).
• L’enzyme détoxifiant les benzoquinones NAD(P)H Quinone
• Inhibition de la division
hydroxydoréductaseI cellulaire
(NQO1) par blocage
protège de contre
les souris la polymérisation des et
les myéloaplasie,
microtubules in vitro
les humains contre et Inhibition dedu
l’hématotoxicité la topoisomérase
benzène (9). II par phénol et ses
métabolites peroxydés (7).
Classé depuis 1987 cancérogène groupe 1 CIRC.
42
5. Mécanisme d’action toxique
L’exposition au benzène induit l’expression de p21, suite à l’activation du
p53 induisant une inhibition de la cinétique des progéniteurs de
l’hématopoièse.

L’arrêt de l’exposition (pendant un week-end par exemple) permet une

récupération immédiate de la suppression des cellules de moelle.
Cela va induire des changements oscillatoires continus de l’hématopiése.

La leucémie est du principalement à une telle oscillation qui

épigénétiquement développe une leucémie plus de 1 an plus tard (12).

43
5. Mécanisme d’action toxique 2. NEUROTOXICITE
Commune à tous les solvants (en aigue) :
Lié à la lipophilie de la molécule
Effet biphasique :
Atteinte des membranes des neurones ;
conduit à un dysfonctionnement puis à une destruction des neurones.
Dépression de SNC, narcose (3).
3. DERMATOTOXICITE

- Action dissolvante des lipides: destruction de la barrière cutanée.

- Action irritante et sensibilisante (3).

44
5. Mécanisme d’action toxique 4. Toxicité embryofoetale

Benzène passe barrière placentaire.

• Foetotoxique ;
• Non tératogène (3).

45
6. Toxicologie clinique

46
6. Toxicologie clinique :
Inhalation Ingestion Cutanée et oculaire
• Troubles digestifs
(nausées, douleurs • En application
Troubles neurologiques : cutanée, le benzène
«état d’ivresse » +/- abdominales).
grave selon dose : • Troubles neurologiques est irritant.
Ebriété (ivresse, troubles de • La projection oculaire
Somnolence conscience, somnolence, : sensation de brûlure
Coma coma, convulsions très des lésions peu
Convulsions importantes et
Collapsus CV
hautes doses).
• Pneumopathie transitoires de
Mort (3).
d’inhalation. cellules épithéliale(6).
• DL adulte : 15ml.
47
6. Toxicologie clinique
1. Toxicité non hématologique

Le benzène provoque des troubles neuropsychiques communs à ceux

observés avec les autres solvants, regroupés sous le terme de
« syndrome psycho-organique ».

Irritabilité, diminution des capacités d’attention de mémorisation,

sydrome dépressif, trouble de sommeil (6).

48
6. Toxicologie clinique
2. Troubles hématologiques non malins :

Pré benzénisme :
asthénie, haleine aromatique, troubles digestifs

*
Thrombopénie : signe le plus précoce,
le plus fréquent de l’intoxication (hémorragie, purpura, épistaxis).
Ces signes évoluent
Leucopénie (immunosuppression = infections).
vers la régression
Anémie hypochrome modérée (asthénie, dyspnée, pâleur, vertige)
dans la majorité des
Myélogramme : normal.
cas.

49
6. Toxicologie clinique

2. Troubles hématologiques non malins :

Benzénisme franc :
Anémie grave, syndrome hémorragique franc, FNS montre une atteinte
franche des trois lignées.
Myélogramme : MO pauvre avec atteinte des cellules souches.

50
6. Toxicologie clinique
2. Troubles hématologiques malins :

Aplasie médullaire benzénique :

Délai d’apparition qui va de quelques mois, jusqu’à plusieurs années.
Elle peut débuter sur une seule lignée avant de se généraliser (pancytopénie).
En cas de guérison l’évolution peut se faire vers une leucémie (après plusieurs années le plus
souvent) (6).
Myélogramme : MO pauvre à désertique.
Mort : 6-18mois.

Hémopathie maligne :
Leucémie précédée de troubles non malins, le type myélocytaire est le plus fréquent (LAM).
Le benzène peut aussi entraîner : LLC, LAL, LMC, lymphomes (6).

51
6. Toxicologie clinique
Autres effets :

Cutanés :
Vu l'action dégraissante de ce solvant, le contact répété peut
causer la rougeur, la sécheresse et la fissuration de la peau
(dermatite).

52
7. Traitement

53
7. Traitement Aigue Chronique
1. Évacuateur Traitement purement symptomatique
Par inhalation : soustraire la victime
de l’atmosphère contaminée •Forme légère : corticoïdes + vit C et
Par ingestion : LG après intubation K+Surveillance hématologique obligatoire.
trachéale.
Par voie cutanée : lavage abondant,•Aplasie : transfusion sang + corticoïde +
précoce, prolongé à l’eau. ATB ( trt décevant).
•Leucémies : trt anticancéreux.
2. Epurateur : •Dans les cas graves, tenter une greffe de
Epuration pulmonaire MO ou sérum anti-lym.
3. Symptomatique : Prévention essentielle : dépistage précoce,
Intubation, ventilation, traitement desurveillance du niveau d’exposition.
l’asphyxie (oxygénothérapie),
surveillance FNS.
54
8. Surveillance biologique
d’exposition

55
Biomarqueur Moment du Pertinence Limites Méthode Valeur de référence
8. Surveillance biologique de l’exposition :
D’exposition prélèvement
Benzène Immédiat. - Sensible Demi vie - HS-GC-SM <500ng/L
- HS-GC-FID
Sur sang total après - Spécifique très courte. Fumeur.
l’exposition - Corrélé à Faible expo <250ng/L non
(dans l’heure l’intensité : tabac = fumeur.
qui suit). d’exposition. facteur de
confusion
Benzène Fin de poste. indicateur Variations HS-GC-SM <312ng/L chez
Urinaire spécifique. individuelles les non fumeurs.
Corrélé au C
atm même
pour de faible
expo <0,1ppm
Benzène dans l’air Avant le début - Spécifique, Difficile à PPE ACGIH :
expiré du poste suivant. - Test de interpréter :
Reflète l’exposition confirmation de Influencé par le 0,08ppm dans
l’exposition, débit ventilatoire, l’air expiré total
du jour précédent
- reflète l’expo du durée de
jour précèdent. conservation de 56
8. Surveillance biologique de l’exposition :
Biomarqueur Moment du Pertinence Limites Méthode Valeur de
prélèvement référence

Phénols Fin de poste N’a d’intérêt - Grandes LC-FLD PG< 30mg/L

urinaires (pic que pour des variation GC-FID
totaux et d’élimination). expo > 10ppm individuelles. PPE ACGIH :
conjugués. - Plusieurs HS-GC-SM 50µg/g de
facteurs aug leur LC-DI créa.
taux : alcool,
phénylsalicylate, LC-UV
topique cutané à
base de phénol,
désinféctant,
l’alimentation.

57
8. Surveillance biologique de l’exposition :

Biomarqueur Moment du Pertinence Limites Méthode Valeur de

prélèvement référence

Acide trans Fin de poste, Bon indicateur d’expo Non adapté LC-DAD PG : 0,3mg/g
trans dans l’heure pour des C>0,1ppm. aux expo de crea.
muconique qui suit la fin <0,1ppm.
urinaire de l’exposition. Interférence P.P.E ACGIH:
T1/2 = 6H Bien corrélé à avec l’acide 500µg/g crea
l’exposition du sorbique.
jour même.

58
8. Surveillance biologique de l’exposition :
Biomarqueur Moment du Pertinence Limites Méthode Valeur de
prélèvement référence
S-MPA Fin de poste - Marqueur de LC-SM-SM PG<7µg/g de
urinaire détoxification. créatinine
Bien corrélé à - Privilégié lors = 9,1µg/l.
l’exposition du d’expo faible ou très
jour même. faible (<0,01pmm). P.P.E : 25µg/g
- Très sensible, plus de crea
spécifique que
ttmuc

1ppm benzène =45µg/g de créa

4ppm benzène = 180µg/g de créa

59
9. Toxicologie analytique

60
9. Toxicologie analytique
Air :
A. A travers un tube rempli de charbon actif.
Dosage*
Eau :après désorption
flacons scelléspar sulfureFaire
ombré. de carbone.
prélèvements et garder les
échantillons dans une enceinte froide et obscure.
B. Prélèvement passif par diffusion sur un badge rempli de charbon actif sur un
tube a désorption thermique rempli de Porapak Q ou de Tenax.
Sol : ilaprès
Dosage** est conseillé
désorptiond’éviter,
thermiqueau ou
maximum
par sulfuretout remaniement
de carbone.
des échantillons de sols lors de leur transport.
C. Utilisation d’appareils à réponse instantanée équipé de tube réactifs
colorimétriques
Carburants, DRAEGER
pétrole.(benzène 0,5/a et 0,5/c) ou GASTEC (benzène 121L)
est possible en première approche, mais n’assure ni la sélectivité ni la précision
nécessaire à une comparaison aux valeurs limites d’exposition professionnelle
(6).
61
9. Toxicologie analytique

Milieux biologiques :
Sang : veineux sur tubes héparinés.

Urines : recueillies au début et à la fin du poste de travail.

Air expiré : dans une fiole fermée par un bouchon en téflon.

Tissus : broyés et homogénéisés puis extraits par le butyl hydroxy-

toluène ; on utilise le surnagent.

62
9. Toxicologie analytique

Dosage des métabolites :

Acide trans trans muconique : HPLC-DAD (technique de INRS, OMS (1996) :
technique de référence)
Phénol : colorimétrique (amino-4-antipyrine) = Rouge.
LC-FLD / GC-FID / HS-GC-SM / LC-DI / LC-UV.
S-MPA : LC SM SM.

Dosage du benzène :
Dans l’atmosphère : après désorption CPG FID , CPG SM.
Dans les milieux biologiques, air expiré : HS CPG FID / SM

63
Prévention

64
10. Prévention

• Information des sujets exposés sur les risques encourus et sur l'hygiène
• Remplacer
individuelle.le benzène / un autre solvant dans tous les cas
• possibles.
Écarter les sujets âgés de moins de 18 ans, les femmes enceintes, les
• Recherche
Cependant, du
sujets atteints benzène
Algérie ladans
enantérieurement les solvants
d'une
détermination / CPG
hémopathie
de laou  étape
ayant une FNSde
concentration
anormale.dans
essentielle
benzène de ladifférentes
préventionunités
technique.
de la cokerie du complexe
• • Procéder
Rythme plus fréquent
à des
sidérurgique, dosages
Annaba, desadans
visites
montré de qu’elles
médecineétaient
l'atmosphère du travail
: ne pas :dépasser
tous les 6 mois,
largement la
comportant
VME (1ppm)àun
supérieurs laexamen hématologique.
valeur limite de 1ppm (13).
• • Port
En cas
ded'anomalie,
vêtementsleprotecteurs
rythme des visites s'accélère
et port : tous les
de masques 2 mois jusqu'à
à cartouche
l'arrêt des troubles.
filtrante si un risque subsiste.
• Surveillance de la qualité des mesures de protection par : dosage en fin de
poste des travailleurs exposés.
65
Homologues supérieurs du benzène
II. Homologues supérieurs du benzène :

 Similitude:
physico-chimique, usages, principe de
production, toxicocinétique : absorption, distribution,
élimination, toxicité aiguë, et analyse.
 Différence métabolisme (chaine latéral) et toxicité
chronique (pas de myélotoxicité).

67
II. Homologues supérieurs du benzène :

 Présentent des caractères de solvants qui permettent de les substituer

au benzène dans la plupart de ses usages.
 Moins dangereux que le benzène car moins volatils.
 Métabolisme ≠ benzène et donc pas d’activité myélotoxique ni
d’effets hématologiques (le métabolisme porte sur la chaîne latérale,
et pas sur le cycle benzénique).

68
Utilisation
 Les homologues supérieurs du benzène sont des solvants des graisses, du
caoutchouc, des vernis, peintures et laques.
 Largement employés dans l’industrie du caoutchouc, des matière
plastiques, résines synthétiques, industrie chimique (insecticide, explosifs).
 Le cumène est utilisé comme constituant des essences d’avion à haut
degré d’octane. Utilisé aussi comme intermédiaire dans la fabrication des
phénols et de l’acétone.
 L’ethylbenzène et le styrène sont surtout employés dans l’industrie du
caoutchouc et des matière plastiques (3).

69
Propriétés :
 Toluène et xylène sont des liquides transparents, incolores et odoriférants.
Le styrène a un aspect huileux.
 Insolubles dans l’eau mais miscibles à la plupart des solvants organiques;
 Bons solvants des graisses, cires et résines.

70
Toxicocinétique :
1. Absorption :
Respiratoire ( inhalation de vapeur) +++.
Digestive: exceptionnelle.
Cutanée.
2. Distribution :
Tissus riches en lipide (graisses et SN).
3. Métabolisme : cytochrome P450 +++

71
Toxicocinétique
90% 1%
1- Toluène : ½ vie sanguine = 4 H cyp450 cyp450

ADH
ALDH

Conjugaison
à la glycine

72
Toxicocinétique :
2. Xylène: 95% métabolisé dans le foie, le reste éliminé s/f inchangé dans
l’air expiré. Conjugaison à la glycine: saturable => activation voies
mineures.
Faible % 80%
CYP450

73
Toxicocinétique :
3. Styrène :
 Majeur partie en époxy styrène (oxyde de styrène) puis en phényle
glycol.
 NB : styrène induit son propre métabolisme.

74
Toxicocinétique :
4. Ethylbenzène :
 Hydroxylation par CyP450 en 1-phényl éthanol
 Ensuite il subit une oxydation acétophénone subira une succession
d’oxydations = ac mandélique (64%), phenylglyoxylique (25%).
Autres : hydroxyacétophénone et 1-phényl 1,2- éthane diol.
5. Cumène :
Métabolisme mal connu.

75
Toxicocinétique :
Elimination :

76
Toxicité
a-Toxicité aigue:
 Irritants pour la peau et les muqueuses en raison du pouvoir délipidant.
Dépresseur du SNC, troubles ébrieux et narcotiques.

b- Toxicité chronique :
 Asthénie, céphalées ,nervosité, irritation nasale, bronchique…
 Dermatose, encéphalopathie, atteinte hépatique et rénale.
 Traversent la barrière placentaire :foetotoxiques et embryotoxiques mais non
tératogènes.
 La toxicité hématologique du styrène et le rôle cancérigène de l’époxystyréne restent
discutables.
 Ces solvants sont souvent pollués par du benzène, la toxicité du benzène s’ajoute donc à
celle du produit.
77
Toxicologie analytique
1. Toluène :
Biomarqueur Moment du Pertinence Limites Méthode Valeur de
prélèvement référence
Toluène Début de variations HS-GC-FID 20µg/L
sanguin poste + fin de • Spécifique + individuelles du CPG SM
HS-GC-MS
semaine, 16H très sensible métabolisme
après la fin de pour de faibles
l'expo. expo (<3ppm).
=> Reflète
l'exposition de la
veille et de la
semaine entière

78
Toxicologie analytique
1. Toluène :

Biomarqueur Moment du Pertinence Méthode Valeur de

prélèvement référence
Toluène Fin de poste • Le + sensible, spécifique des HS-GC-FID 30µg/L
urinaire Reflète paramètres ur. CPG SM
l'exposition de la • Interessant pour les expo faible HS-GC-MS
journée de travail.
<5ppm

79
Toxicologie analytique
1. Toluène :

Biomarqueur Moment du Limites Méthode Valeur de

prélèvement référence
O crésol Fin de poste et Sensibilité moyenne ne HS-GC-FID 300µg/g de
fin de semaine. permet d’apprécier ue des CPG SM créa (inrs
expo >10ppm. HS-GC-MS biotox)
Reflète
l’exposition du
jour même

80
Toxicologie analytique
1. Toluène :
Biomarqueur Moment du Limites Méthode Valeur de
prélèvement référence
Acide Fin de poste Interférence avec l’acide LC DAD 2,5 g/g. de
hyppurique benzoïque (métabolisé en LC UV créatinine
urinaire ac.hippurique) présent dans les
aliments et les boissons comme
conservateur.
Ne permet d’apprécier que les
fortes expo >50ppm

81
Toxicologie analytique
1. Toluène :

Biomarqueur Moment du Pertinence Limites Méthode Valeur de

prélèvement référence
Acide S- Fin de poste • Bien corrélé Non spécifique,
benzyl au delà de peut provenir
mercapturiq 5ppm. du métabolisme
ue. des composés
(S-BMA) benzéliques.

82
Toxicologie analytique :
2. Styrène

Biomarqueur Moment du Pertinence Limites Méthode Valeur de

prélèvement référence
Ac. Fin de poste • Le dosage Large variation -GC-FID, AM : 800mg/g
Mandelique Réflète l’expo combiné est individuelle. HPLC .BD , de crea
PG : instable. HPLC.UV AP 240mg/g
Ac du jour même souhaité.
phénylglyoxid • Ces deux =
ique 90% de la Q
urinaire : absorbée.

83
Toxicologie analytique :
Biomarqueur Moment du Pertinence Limite Méthode Valeur de
prélèvement référence
Styrène fin de journée Spécifique Mal -HS-GC-FID Valeur quide
sanguin reflète l’expo du Test de corrélé à -HS-GC-SM supprimé par
jour même. la durée ACGIH 2015
confirmation en
complément du d’expo. remplacé par
dosage ur SQ

Styrène bien corrélé au C

urinaire fin de poste
atm.
HS-GC-FID
40µg/L
Spécifique.

84
Toxicologie analytique :
3. Xylène:
Dosage ac méthyl hippurique urinaire :
En fin de poste.
Bonne corrélation avec C’ atmo xylènes. Assez spécifique.
Témoigne de l’exposition du jr même, bien corrélé avec l’intensité de l’exposition.
Valeur guide : 1.5 g/g de créat en fin de poste.
 HPLC-UV/HPLC-BD.

85
Toxicologie analytique :
3. Xylène:
Dosage xylène sanguin :
2 H après fin de l’exposition. Spécifique mais grandes variations individuelles.
Valeur guide : 1.5 mg/l (fin de poste).
 HS-GC-FID/HS-GC-MS
Dosage xylène urinaire :
En fin de poste
Avantage : non influencé par l'exposition à l'alcool.
Une exposition à 100 ppm => élimination urinaire de 170 µg/L de xylènes.

86
Toxicologie analytique :
4. Ethylbenzène :

Dosage de l’acide mandélique : non spécifique.

Ethylbenzène dans le sang : en fin de poste de travail.
Reflète l'exposition du jour même.

Dosages de l'éthylphénol et du 1-phényléthanol dans les urines :

fin de poste seraient bien corrélés à l'intensité de l'exposition.

Dosage de l'éthylbenzène dans l'air de fin d'expiration :

avant le poste de travail; recommandé pour confirmer l'exposition.

87
Toxicologie analytique :
5. Cumène :

Dosage du cumène sanguin : en fin de poste a été proposé pour la surveillance

biologique mais peu de données sont disponibles.
Une bonne corrélation existerait entre [ atm ] et [sguine].

Dosage du cumène dans l'air expiré : au cours du poste; est bien corrélé aux [ atm].
Non influencé / le tabac.
Dans la population générale on retrouve des [ ] de l'ordre de 3 ppm dans l'air expiré.

88
Conclusion
 La benzène possède une toxicité particulière et aux
conséquences graves, des mesures de plus en plus
sévères de prévention et de restriction d'emploi ont
été prise.
 Le remplacement par ses homologues moins
toxiques ne devrai pas diminuer de la sévérité et du
contrôle rigoureux de leur utilisation car étant tjrs des
solvant toxiques.

89
 Références bibliographiques
(1) Normand JC, Prost G, Bergeret A. EMC. Pathologie professionnelle et environnement. [16-046-B-10]

(2) Testud F. Toxicologie médicale et environnementale. 3e édition. ESKA. Paris. 2012.

MERCI
(3) Vaubourdolle M. Toxicologie, Sciences mathématiques, Physiques et Chimiques. 3e édition. Paris. Le Moniteur. 2007.

(4) INERIS. Fiche toxicologique. Benzène 2006.

(5) Lauwerys R, Haufroid V, Hoet P, Lison D. Mercure. In : Toxicologie industrielle et intoxication professionnelle. Paris : Elsevier Masson ; 2007.

(6) Institut national de recherche et sécurité (INRS). Benzène. Fiche toxicologique, 2011.

(7) McParland M, Bates N. Toxicology of solvent. RAPRA TECHNOLOGY LIMITED. Shawbury UK. 2002.

(8) Klassen CD. Casarett & Doull’s. Toxicology the basic science of poison. McGraw-Hill. USA. 2008.

(9) International agency for research on cancer (IARC).benzène. 2012.

(10) Institut national de recherche et sécurité (INRS) base de données biotox. Benzène. 2015

(11) Viala A, Botta A. Toxicologie. 2e édition. Lavoisier. Paris. 2007.

(12) Hirabayatchi Y, Yoon B . Mechanism of Benzene-Induced Hematotoxicity and Leukemogenicity: current review with Implication of
Microarray Analyses .Toxicologic Pathology, 32(Suppl. 2):12–16, 2004

(13) Djaafer R, Touati K, Benchaar M, Aouchri W, Chapuis F, Azzouz M. l’exposition au benzène des ouvriers de la cokerie du complexe
sidérurgique d’Annaba. Environnement,Risques &Santé −Vol. 6, n° 1, janvier-février 2007.

90