Psychopharmacologie de L'anxiété Et de La Dépression Aspescts Historiques

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PHARMA-426; No. of Pages 26 ARTICLE IN PRESS

Annales Pharmaceutiques Françaises (2015) xxx, xxx—xxx
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REVUE GÉNÉRALE
Psychopharmacologie de l’anxiété et de la
dépression : aspects historiques,
traitements actuels et perspectives
Psychopharmacology of anxiety and depression: Historical aspects, current
treatments and perspectives
H. Javelot a,b,c,∗
a
Référent recherche, établissement public de santé Alsace Nord (EPSAN), 67170 Brumath,
France
b
Réseau PIC — psychiatrie information communication, 59487 Armentières, France
c
Pharmacopsy Alsace, clinique de psychiatrie, CHU de Strasbourg, 67000 Strasbourg, France
Reçu le 21 avril 2015 ; accepté le 2 septembre 2015
MOTS CLÉS Résumé Le traitement de l’anxiété aiguë repose aujourd’hui, pour l’essentiel, sur le recours
Dépression ; aux benzodiazépines, tandis que les troubles anxieux chroniques et la dépression sont traités
Anxiété ; par différents antidépresseurs en fonction des indications spécifiques. L’axe monoaminergique
Nouveaux est représenté par deux grandes familles en développement : (i) les inhibiteurs de la recap-
traitements ture de la sérotonine, de la noradrénaline et de la dopamine, appelés inhibiteurs « triple »
de la recapture (ITR) dans le cadre de la dépression (amitifadine), (ii) les antidépresseurs à
activité multimodale développés pour la dépression et les troubles anxieux (trouble anxieux
généralisé principalement) (tédatioxétine, vortioxétine et vilazodone). Les antipsychotiques
de 3e génération (aripiprazole, lurasidone, brexpiprazole, cariprazine) semblent présenter un
intérêt dans le traitement des dépressions résistantes et certains troubles anxieux. Parmi les
molécules modulatrices de l’axe glutamatergique, les composés prometteurs incluent : (i) des
régulateurs des récepteurs ionotropes NMDA : l’eskétamine, l’AVP-923, l’AVP-786, le CERC-
301, le rapastinel (GLYX-13), le NRX-1074 développés dans la dépression, le rapastinel et la
bitopertine développés dans le trouble obsessionnel compulsif, (ii) des régulateurs des récep-
teurs métabotropiques du glutamate : le décoglurant, le basimglurant, dans la dépression et le
mavoglurant dans le trouble obsessionnel compulsif.
© 2015 Publié par Elsevier Masson SAS.
∗ 141, avenue de Strasbourg, 67170 Brumath, France.

Adresse e-mail : herve.javelot@ch-epsan.fr
http://dx.doi.org/10.1016/j.pharma.2015.09.001
0003-4509/© 2015 Publié par Elsevier Masson SAS.
Pour citer cet article : Javelot H. Psychopharmacologie de l’anxiété et de la dépression : aspects historiques, traitements
actuels et perspectives. Ann Pharm Fr (2015), http://dx.doi.org/10.1016/j.pharma.2015.09.001
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KEYWORDS Summary Pharmacological treatment of acute anxiety still relies on benzodiazepines, while
Depression; chronic anxiety disorders and depression are treated with different antidepressants, accor-
Anxiety; ding to specific indications. The monoaminergic axis is represented by two families which
New treatments are being developed: (i) serotonin-norepinephrine-dopamine reuptake inhibitors (SNDRI), also
called triple reuptake inhibitors (TRI), for the treatment of depression (amitifadine), (ii) mul-
timodal antidepressants for depression and anxiety disorders (generalized anxiety disorder
mainly) (tedatioxetine, vortioxetine and vilazodone). Third-generation antipsychotics (aripi-
prazole, lurasidone, brexpiprazole, cariprazine) appear relevant in the treatment of resistant
depression and some anxiety disorders. Among the modulators of the glutamatergic axis, promi-
sing compounds include: (i) ionotropic regulators of NMDA receptors: esketamine, AVP-923 and
AVP-786, CERC-301, rapastinel (Glyx-13), NRX-1074 developed for depression, rapastinel and
bitopertine developed for obsessive compulsive disorder, (ii) metabotropic glutamate receptors
modulators: decoglurant and basimglurant developed for depression and mavoglurant develo-
ped for obsessive compulsive disorder.
© 2015 Published by Elsevier Masson SAS.
Introduction Les perspectives de traitement nous amèneront à

évoquer successivement l’axe gabaergique, la théorie mono-
Dépression et anxiété, deux grands maux de nos socié- aminergique et enfin, l’ensemble des théories alternatives
tés, deux grands maux identifiés et dont la progression reposant notamment sur la régulation de la neuro-
inquiète depuis le siècle dernier. Le « siècle de la dépres- transmission glutamatergique et de l’axe hypothalomo-
sion » s’installe [1], l’« ère de l’angoisse » s’affirme [2]. hypophysaire.
Au-delà des mots, les maux sont bien là : les prévalences
identifiées au cours de la vie sont respectivement de 16 à
17 % pour la dépression et de 17 à 18 % pour les troubles L’existant
anxieux, tandis qu’une comorbidité des deux troubles est
retrouvée dans 20 à 40 % des cas [1,3—5]. La psychopharmacologie des troubles anxieux repose actuel-
Est-il envisageable, voire souhaitable, de traiter de lement à la fois sur les traitements de la phase aiguë
manière simultanée les perspectives pharmacologiques (identifiés en termes d’indications par la terminologie :
de ces deux grands ensembles de pathologies que sont « traitements symptomatiques des manifestations anxieuses
la dépression et l’anxiété ? Des aspects historiques et sévères et/ou invalidantes ») avec les benzodiazépines (BZD)
d’actualité semblent pouvoir défendre encore une telle et pour une durée de prescription limitée à 12 semaines,
démarche. D’une part, le développement de la psycho- et sur les traitements des troubles chroniques représentés
pharmacologie a été notamment marqué par la découverte essentiellement par les antidépresseurs (Tableaux 1 et 2).
des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine Le traitement de la dépression repose lui sur les différentes
(ISRS) bénéficiant d’indications à la fois dans la dépression classes de médicaments définis comme antidépresseurs.
et l’anxiété chronique et, d’autre part, le développement Certains traitements alternatifs, dont des neuroleptiques,
actuel de nombreuses stratégies thérapeutiques continue bénéficient d’indications soit directement dans les troubles
de se faire initialement de façon indistincte : lors des anxieux, soit dans des indications reliées à ces mêmes
étapes précliniques en testant les molécules dans diverses troubles, de même que certains neuroleptiques présentent
modélisations relevant des deux troubles, mais parfois également des indications comme traitements adjuvants
également lors des premières phases du développement dans les dépressions sévères (Tableau 1).
clinique. Ce rapprochement trouve sa justification théo-
rique dans l’implication de voies de neurotransmission
qui semblent fortement impliquées dans l’émergence des L’axe gabaergique
troubles anxieux et dépressifs, avec, principalement, les
voies sérotoninergiques et gabaergiques [6,7]. Dès lors la La recherche sur l’axe gabaergique, depuis la découverte
présentation conjointe de l’existant et des perspectives des BZD et la commercialisation du chlordiazépoxide et du
dans ce domaine semble présenter encore aujourd’hui au diazépam en 1963, est centrée sur le développement de
moins un intérêt pédagogique. Mais, au-delà de cet aspect, molécules anxiolytiques. Cependant, cette recherche peine
se pose également la question de la pertinence même d’une à trouver un second souffle et cette « quête du Graal »
distinction lors du développement initial d’une substance peut se résumer, comme l’exprimait Phil Skolnick en 2012,
compte tenu du chevauchement partiel des hypothèses neu- à la recherche d’un « Valium® sans effets indésirables »
ropsychopharmacologiques que nous formulons encore pour [11]. L’optimisation de cette recherche s’appuie désormais
expliquer la dépression et l’anxiété [8—10]. sur notre connaissance affinée des propriétés reliées aux
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Psychopharmacologie de l’anxiété et de la dépression 3
des BZD. Effectivement, l’anxiété chronique est associée

Tableau 1 Substances commercialisées en France avec
à une dégradation de la cognition [13], tandis que l’usage
une indication dans la prise en charge des troubles
chronique des BZD, sans doute en lien avec leurs effets ago-
anxieux et des troubles dépressifs.
nistes sur les sous-unités ␣1 /␣5 à l’origine des effets sédatifs
Substances marketed in France with an indication in the
et amnésiants, est lui-même à l’origine d’une dégradation
treatment of anxiety disorders and depressive disorders.
cognitive [14], dont les effets hautement délétères sur le
Traitement des troubles anxieux long terme semblent de plus en plus établis [15,16].
Anxiolytiques
Classe thérapeutique des benzodiazépines avec : Une recherche semée d’embûches
alprazolam, bromazépam, clobazam, clorazépate,
clotiazépam, diazépam, loflazépate, lorazépam, Au cours des années 1980 et 1990, trois molécules sym-
nordazépam, oxazépam, prazépam bolisent la déception en lien avec une première vague
Buspirone de recherche d’un « Valium® sans effet indésirable ». Le
Hydroxyzine bretazénil et l’abécarnil étaient respectivement une BZD
Étifoxine et une ␤-carboline dont les effets indésirables voir le
Captodiame manque d’efficacité ont conduit à arrêter leur développe-
Antidépresseursa ment. L’espoir le plus grand de cette période a reposé sur
Classe thérapeutique des inhibiteurs sélectifs de la l’alpidem, une imidazopyridine, ayant validée son effica-
recapture de la sérotonine (ISRS) cité clinique comme anxiolytique dans le trouble anxieux
Classe thérapeutique des inhibiteurs de la recapture généralisé et présentant peu d’effets indésirables compa-
de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSNa) rativement aux BZD. Cependant, l’alpidem, commercialisé
Classe thérapeutique des imipraminiques en France sous le nom d’Ananxyl® de 1991 à 1995, a du être
Autres retiré du marché en raison de cas d’hépatites sévères ayant
Prégabaline provoqué plusieurs transplantations et un décès [11].
Classe thérapeutique des neuroleptiques (en Cette période s’achevait sur un constat douloureux : la
2e intention) : halopéridol, sulpiride, cyamémazine difficulté et la dangerosité potentielle du développement
Traitement des troubles dépressifs de composés alternatifs aux BZD. Cependant, un espoir
Antidépresseurs persistait et confirmait une donnée connue depuis la fin
Classe thérapeutique des inhibiteurs sélectifs de la des années 1970 par les pharmacochimistes : les récepteurs
recapture de la sérotonine (ISRS) avec : citalopram, des BZD acceptaient d’autres structures chimiques que
escitalopram, fluoxétine, fluvoxamine, paroxétine, les BZD [17]. Compte tenu des éléments exposés précé-
sertraline demment les recherches plus récentes ont développé des
Classe thérapeutique des inhibiteurs de la recapture molécules « préférentiellement » sélectives des sous-unités
de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSNa) avec : ␣2 ; ou plus précisément des molécules agonistes ␣2/ ␣3 et
duloxétine, milnacipran, venlafaxine faiblement agonistes ␣1 et ␣5 pour créer le meilleur ratio
Classe thérapeutique des imipraminiques avec : effets anxiolytiques/effets indésirables. Parmi ces composés
amoxapine, amitriptyline, clomipramine, dosulépine, ceux présentant des propriétés anxiolytiques et non séda-
doxépine, imipramine, maprotiline, trimipramine tives en précliniques ont bénéficié d’un développement
Classe thérapeutique des inhibiteurs de la en clinique. Le MK409 a représenté une déception précoce
monoamine oxydase (IMAO) avec : iproniazide, en induisant une sédation chez l’homme même à faible
moclobémide dose, potentiellement attribuable à ces faibles propriétés
Classe thérapeutique des antidépresseurs d’agoniste ␣1 . Le TPA023 a bénéficié d’un développement
mélatoninomimétiques avec : agomélatine plus avancé puisque les essais de phase I avaient montré une
Classe thérapeutique des antidépresseurs efficacité comparable au lorazépam avec beaucoup moins
« atypiques » avec : miansérine, mirtazapine, tianeptine d’effets indésirables [18], tandis que les 3 essais de phase
Autres II ont confirmé une efficacité supérieure au placebo dans
Classe thérapeutique des neuroleptiques (en le trouble anxieux généralisé, sans effets sédatifs impor-
2e intention) : quétiapine, lévomépromazine, tants. Cependant, le développement de cette molécule a
cyamémazine du être interrompu en raison d’effets indésirables majeurs
observés dans la poursuite du développement préclinique,
a Voir dans le Tableau 2 le détail des indications dans les troubles dans des études au long cours [19]. D’autres substances
anxieux chroniques pour les antidépresseurs. dans cette lignée font encore l’objet de quelques espoirs
comme le L-838417 ou le NS11394, mais la démonstration de
leurs propriétés anxiolytiques en préclinique apparaissent
dépendantes du type de modélisation animale et insuffisam-
différents sous-types de récepteurs GABAA . Ainsi, les effets ment robustes pour envisager un développement clinique
sédatifs et anxiolytiques apparaissent respectivement [20—23]. Le développement de la classe des pyrazolopyri-
associés aux récepteurs GABAA contenant des sous-unités midines constitue un exemple intéressant pour démontrer
␣1 et ␣2 [12]. La recherche de composés anxiolytiques la limite occasionnelle des connaissances pharmacologiques
sans effets sédatifs et amnésiants est liée à une double pour prédire l’activité d’une substance. Les dérivés pyra-
nécessité : celle de traiter l’anxiété et celle de trouver des zolopyrimidiques sont connus pour leur développement en
substances ne présentant pas les effets indésirables majeurs tant qu’hypnotiques avec des représentants tels que le
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Tableau 2 Médicaments antidépresseurs commercialisés en France avec une indication dans la prise en charge des
troubles anxieux.
Antidepressant drugs marketed in France with an indication in the treatment of anxiety disorders.
TOC Trouble panique (AP/TP) Trouble « anxiété TAG SSPT
sociale » (phobie
Prévention TP (avec
sociale)
AP ou SS AG)
ISRS
Paroxétine X X X X X
Citalopram X
Escitalopram X X X X
Fluoxétine X
Fluvoxamine X
Sertraline X X X X
IRSNa
Venlafaxine X X X
Duloxétine X
Imipraminiques
Clomipramine X X
TOC : trouble obsessionnel compulsif ; AP : attaque de panique ; TP : trouble panique ; TAG : trouble anxieux généralisé ; SSPT : syndrome
de stress post-traumatique.
divaplon, le fasiplon, le zaleplon, l’indiplon et le loredi- GABAA et activité anxiolytique peut s’établir dans un neu-
plon. Leurs effets sédatifs sont attribués en grande partie rone ou une cellule gliale comme suit :
à leurs propriétés d’agonistes ␣1 . L’ocinaplon, une autre • un ligand des TSPO se fixe et active le complexe protéique
pyrazolopyrimide, répond aux caractéristiques générales de mitochondrial qui favorise le transport du cholestérol vers
sa classe avec une relativement grande efficacité sur la la membrane interne de la mitochondrie ;
sous-unité ␣1 du complexe GABAA , mais en définitive peu • les CYP11A1 convertissent le cholestérolen prégnénolone
d’effets sédatifs étaient observés en préclinique comme en qui diffuse vers le cytoplasme cellulaire ;
clinique [24,25]. L’activité anxiolytique de l’ocinaplon [25], • après plusieurs étapes de conversions enzymatiques il est
imputable à son profil complété par une efficacité modérée établi que, parmi les neurostéroïdes produits, ceux qui
notamment sur les sous-unités ␣2 et ␣3 du complexe GABAA sont réduits en position 3␣ sont capables d’agir secon-
[19,26] a suscité de grands espoirs avant l’interruption de dairement comme des modulateurs allostériques positifs
son développement dans le trouble anxieux généralisé en puissants sur les récepteurs GABAA sur un site différent
raison d’anomalies de la fonction hépatique lors d’un essai de celui des BZD ;
de phase III (essai arrêté après inclusion de 200 patients) • la liaison in fine neurostéroïdes—récepteurs GABAA semble
[11]. donc être à la base d’une action anxiolytique gabaer-
gique, non benzodiazépinique, sous la dépendance à la
Régulation de la neurostéroïdogenèse et fois du type de neurostéroïde et du type de récepteur
GABAA (dépendant de la composition en sous-unité du
ligands des « récepteurs périphériques des récepteur) [29].
benzodiazépines » (ou TSPO)
L’étifoxine est le premier ligand des TSPO à avoir révélé
Les « récepteurs périphériques aux benzodiazépines » (PBR), une activité anxiolytique en clinique mais se comporte éga-
désigné de façon à les différencier des récepteurs centraux lement comme un activateur direct des récepteurs GABAA
situés sur le complexe GABAA , ont été identifiés il y a presque via un site, différent de celui des BZD, à proximité du canal
40 ans mais leur dénomination s’est rapidement avérée perméable au ions chlorure [30,31]. L’émapunil (XBD173 ;
inadaptée du fait de leur présence dans le système nerveux Laboratoires Novartis) est un agoniste sélectif des TSPO dont
central [27]. Ces PBR ont ainsi été renommés translocases la capacité à augmenter l’activité de la neurotransmission
18 kDa ou TSPO pour « translocator protein (18 kDa) », avec gabaergique semble en lien avec sa capacité à induire la neu-
dans le domaine qui nous intéresse les mitoTSPO [28]. rostéroïdogenèse. L’émapunil avait initialement démontré
Ces derniers sont localisés dans la membrane externe des des propriétés de panicolytique dans un test de provoca-
mitochondries, et participent au transport du cholestérol tion à la CCK-4 (variant de la cholécystokinine à 4 acides
vers la membrane interne de la mitochondrie où celui-ci aminés) chez des sujets sains [29], mais a secondairement
est métabolisé soit en précurseur d’hormones dans les tis- échoué dans un essai clinique de phase II dans le trouble
sus stéroïdogéniques, et donc en neurostéroïdes au niveau anxieux généralisé [32]. Ces données incitent cependant
du cerveau, soit en précurseur de sels biliaires au niveau au développement d’essais intégrant un génotypage des
hépatique. Ainsi, le lien fonctionnel entre TSPO/récepteurs TSPO des patients compte tenu du polymorphisme rs6971
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(Ala147Thr : polymorphisme situé sur l’exon 4 du gène TSPO être étiquetée comme résistantes et, sur l’exemple de la
conduisant à une substitution de l’alanine en thréonine en dépression, environ 33 % des patients ne seraient toujours
position 147 dans la protéine TSPO) qui peut modifier consi- pas en situation de rémission clinique après l’essai de
dérablement la capacité de fixation des ligands ; l’émapunil 4 antidépresseurs [34]. Face à ce constat et à la supériorité
voit ainsi sa fixation réduite d’environ 15 fois en présence relative en situation de résistance des traitements agissant
de ce polymorphisme [32]. Étant donné qu’environ 50 % de manière conjointe sur plusieurs systèmes de neuro-
des patients caucasiens expriment au moins une copie de transmission dans le cadre de la dépression (tricycliques
l’allèle mutant du gène des TSPO, il convient de prévoir et IMAO), le développement d’inhibiteurs qui bloquent les
une composante pharmacogénétique dans les futurs essais 3 transporteurs des monoamines : sérotonine, noradrénaline
cliniques assurant le développement des ligands de ces et dopamine (transporteur abréviés respectivement par
récepteurs afin soit d’exclure, soit d’adapter les posologies, SERT, NAT et DAT), appelés inhibiteurs de la recapture
pour les sujets présentant ce polymorphisme [32]. de la sérotonine, de la noradrénaline et de la dopamine
À côté des ligands des TSPO, certains neurostéroïdes, (ou IRSND ; serotonin—norepinephrine—dopamine reuptake
pouvant être administrés par voie orale, se comportent inhibitor : SNDRI en anglais), s’est imposé comme une
comme des modulateurs directs des récepteurs GABAA et voie séduisante et prometteuse de recherche. Ces molé-
pourraient s’avérer bénéfique dans des conditions patholo- cules sont également plus communément connues sous le
giques dans lesquelles la biosynthèse d’alloprégnanolone est nom d’inhibiteurs « triple » de la recapture (abrévié ITR ou
sévèrement altérée [33]. La ganaxolone (CCD-1042 ; Mari- en anglais TRI pour triple reuptake inhibitor). Dans la patho-
nus Pharmaceuticals) est ainsi évaluée actuellement dans logie dépressive les voies monoaminergiques apparaissent
un essai clinique de phase II en double insu, randomisé, ver- plus « perturbées » que « déficientes » et les différents types
sus placebo et mené sur 15 semaines dans le syndrome de de dépression, comme la dépression mélancolique ou la
stress post-traumatique (SSPT) [33] (essai NCT01339689 sur dépression atypique, semblent relevées de perturbations
clinicaltrials.gov—inclusion jusqu’à 120 patients, clôture de spécifiques sur les différentes monoamines [35]. De façon
l’essai en mars 2014, résultats non communiqués). schématique, les hypothèses peuvent être émises :
• d’une hyperactivité des systèmes noradrénergique et
sérotoninergique et d’une hypoactivité du système dopa-
L’incontournable théorie minergique dans la dépression mélancolique ;
• et d’une hypoactivité des systèmes noradrénergique et
monoaminergique dopaminergique, tandis que le système sérotoninergique
serait moins affecté, dans la dépression atypique [35].
En préambule notons que les anciens inhibiteurs de
la monoamine oxydase (IMAO) commercialisés dans la
Dans ce contexte le développement d’ITR présentant des
dépression (non sélectifs : iproniazide [Marsilid® , commer-
capacités différentes d’inhibition de la recapture sur les
cialisé uniquement en France], phénelzine, tranylcypromine
trois transporteurs pourrait permettre d’obtenir des trai-
et isocarboxazide, respectivement Nardil® , Parnate® et
tements ciblant mieux chaque sous-type de dépression en
Marplan® aux États-unis et IMAOA sélectifs : moclobémide
lien avec ses propres dérégulations monoaminergiques. Il
[Moclamine® , non commercialisée aux États-Unis]) ont été
convient de préciser à ce niveau que l’intérêt d’un blo-
complété en 2006 par la commercialisation de la sélégiline
cage de la recapture de la dopamine dans le traitement
sous forme de patchs transdermiques aux États-Unis sous
des troubles anxieux n’est pas établi et que le développe-
le nom d’Emsam® (dosés à 6, 9 et 12 mg/24 h, laboratoires
ment des ITR n’est pas prioritairement envisagé pour ce type
Somerset Pharmaceuticals ; non commercialisé en France).
de pathologies. Notons cependant que le bupropion, inhibi-
La sélégiline est un IMAOB sélectif perdant sa sélectivité à
teur sélectif de la recapture de la noradrénaline et de la
dose élevée per os, mais l’usage de la forme transdermique
dopamine, pourrait présenter un intérêt à la fois dans les
permet tout à la fois d’obtenir un effet antidépresseur
dépressions anxieuses, le trouble anxieux généralisé ou les
par inhibition de la MAOA centrale en inhibant peu ou pas
phobies sociales [36—38] ; ces données peuvent donc laisser
la MAOA du tube digestif. Le développement d’Emsam® a
présager, malgré tout, des développements secondaires de
été complété plus récemment par des études de phase
certains ITR vers ces mêmes indications.
IV, l’une dans le traitement de l’épisode dépressif majeur
Les ITR sont connus de longue date en pharmacologie du
chez l’adolescent et l’autre dans la dépression bipolaire
fait d’illustres représentants comme la cocaïne, le néfopam
(voir respectivement les essais cliniques NCT00531947 et
ou la diclofensine (dont le développement a été interrompu
NCT00535262 sur clinicaltrials.gov).
dans les années 1980). Si l’approche théorique en lien
avec le développement des IRT dans la dépression est en
Les inhibiteurs triples de la recapture des apparence séduisante, le développement récent de ces
monoamines molécules en clinique apparaît en réalité délicat. Un grand
nombre de molécules sur les 10 dernières années ont vu
La théorie monoaminergique conserve une position véri- leur développement interrompu suite à des échecs lors du
tablement incontournable dans le développement de développement clinique ; on peut citer à titre d’exemple les
nouveaux antidépresseurs et de nouveaux anxiolytiques. molécules suivantes : SEP-227162, SEP-225289 (Laboratoires
Les ISRS du fait de leur tolérance et de leur efficacité Sepracor), DOV 216,303 (Laboratoires DOV Pharmaceu-
demeurent les traitements de référence pour la gestion tical et Merck), Liafensine (Laboratoires BMS), NS2359
des troubles chroniques anxieux et dépressifs. Cependant, (Laboratoires GlaxoSmithKline [GSK]). Ces arrêts de déve-
un nombre non négligeable de situations cliniques peuvent loppement ne sont pas en lien avec des effets indésirables
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rédhibitoires à la poursuite des essais, mais en lien avec une et ayant conduit aux IMAOA sélectifs et surtout aux IRSNa
efficacité non démontrée comparativement aux traitements (Inhibiteurs de la Recapture de la Sérotonine et de la Nora-
de référence. Parmi les ITR restant en développement et drénaline) et aux ISRS [42]. À l’image de la supériorité
bénéficiant d’un état d’avancement clinique significatif il d’activité antipsychotique de la clozapine parmi les neuro-
convient de suivre notamment : l’amitifadine (DOV 21,947 ; leptiques, imputable semble-t-il à son action multimodale
laboratoires DOV Pharmaceutical puis Euthymics Bioscience) sur les différents systèmes de neurotransmission et sur une
et la tédatioxétine (Lu AA24530 ; laboratoires Lundbeck et grande variété de récepteurs, la recherche sur les anti-
Takeda). L’amitifadine a récemment fait l’objet d’un essai dépresseurs (mais également des traitements de l’anxiété
clinique intitulé TRIADE (« triple reuptake inhibitor anti- chronique) semble se réorienter désormais vers des molé-
depressant effects », phase IIb/IIIa ; essai NCT01318434 sur cules « moins propres » pharmacologiquement, avec une
clinicaltrials.gov). Dans cet essai, l’amitifadine ne donnait certaine « non sélectivité », correspondant à l’atteinte de
pas de résultats statistiquement significatifs versus placebo cibles réceptologiques précises, mais multiples [43].
aux doses de 50 mg et 100 mg chez des patients présentant À cet égard, un autre traitement déjà commercialisés aux
un épisode dépressif majeur et étant en échec thérapeu- États-Unis, la vortioxétine (Lu AA21004, Brintellix® ; approu-
tique après un premier traitement antidépresseur. Dans un vée par la Food and Drug Administration (FDA) en septembre
essai précédent, en phase II, l’amitifadine avait révélé une 2013—Laboratoires Lundbeck et Takeda) répond, comme la
efficacité significativement supérieure au placebo, dans une tédatioxétine, a ce profil d’antidépresseur « atypique » où
stratégie d’inflation de doses passant de 25 mg, deux fois l’activité d’inhibiteur de la recapture de la sérotonine est
par jour, pendant 2 semaines à 50 mg, deux par jour, pendant complétée par des antagonismes des récepteurs 5-HT1D , 5-
4 semaines [39] (essai clinique NCT00659347 sur clinical- HT3 et 5-HT7 , un agonisme partiel des récepteurs 5-HT1B et
trials.gov). Ces résultats apparaissaient particulièrement un agonisme partiel des récepteurs 5-HT1A . Par ailleurs, en
intéressant car mettant en lumière : complément de son action de régulation sur les voies séroto-
• la bonne tolérance de l’amitifadine à des doses allant ninergiques, la vortioxétine régulerait également l’activité
jusqu’à 100 mg/j ; des neurotransmissions noradrénergique, dopaminergique,
• le fait que la moyenne de modification sur l’échelle MADRS cholinergique, histaminergique et glutamatergique [44]. Si
(Montgomery-Asberg Depression Rating Scale ; échelle l’efficacité de la vortioxétine dans la dépression semble
d’évaluation de la dépression) entre l’amitifadine et le acquise [44], celle-ci n’est pas encore démontrée dans le
placebo différait de 3,8 points, tandis que les variations trouble anxieux généralisé avec des résultats pour l’instant
moyennes rapportées dans les méta-analyses d’essais cli- contradictoires en fonction des essais [45—48] (évaluations
niques sur les ISRS se situent entre 3,0—3,25 points [39]. poursuivies en phase III). Parmi les propriétés multimodales
de la vortioxétine, l’agonisme partiel des récepteurs 5-HT1A
La tédatioxétine présente elle un profil à la fois d’ITR et l’antagonisme des récepteurs 5-HT3 et 5-HT7 méritent
et d’antidépresseur atypique avec, notamment, des effets d’être relevés car faisant l’objet de recherches inten-
antagonistes sur les récepteurs 5-HT2C , 5-HT3 , 5-HT2A , ␣1A . sives sur leur intérêt pharmacologique [49]. L’agonisme
Les laboratoires Lundbeck ont annoncé en 2009 des résul- partiel des récepteurs 5-HT1A en combinaison avec l’effet
tats positifs en termes de tolérance et d’efficacité, avec une d’inhibition de la recapture de la sérotonine est identifié
faible proportion de sujets sortis de l’étude, dans le traite- comme une source d’accélération, voire d’augmentation,
ment de l’épisode dépressif majeur, lors d’un essai clinique de l’activité pharmacologique [49,50]. Bien que les données
de phase II [40] (essai clinique NCT00659347 sur clinical- concernant les liens entre la réceptologie sérotoninergique
trials.gov) ; son développement vers les troubles anxieux et la régulation cognitive doivent être prises avec précau-
ne semble pas envisagé pour l’instant. La tédatioxétine est tion, l’agonisme sur les 5-HT1A , ainsi que l’antagonisme
actuellement engagée dans un programme d’évaluation de sur les récepteurs 5-HT3 , 5-HT6 et 5-HT7 , notamment, sont
phase III débutant par quatre études, incluant une étude régulièrement évoqués comment contribuant à un rôle
d’évaluation à long terme et une étude de prévention des procognitif par la régulation des voies cognitives sérotoni-
rechutes (prévision d’inclusion de 2000 patients sur ces dif- nergiques de l’hippocampe et du cortex frontal [49,51—53].
férentes études avec évaluation des doses de 10 mg et À côté de la vortioxétine, d’autres spécialités commer-
20 mg ; [41]). cialisées récemment ou en cours de développement dans
les troubles anxieux et la dépression pourraient présenter
également un intérêt en temps qu’antidépresseurs et/ou
Les nouveaux antidépresseurs et/ou anxiolytiques « atypiques », avec des profils favorables en
anxiolytiques atypiques à activité termes de rapidité d’action et/ou d’effets sur la cognition
multimodale : tédatioxétine, vortioxétine et [49,54].
vilazodone La vilazodone a été approuvée aux États-Unis par la FDA
en 2011 et a été commercialisée sous le nom de Viibrid®
La tédatioxétine, évoquée précédemment du fait de son (Laboratoires Forest) dans le traitement des épisodes
profil d’IRT, offre une transition conceptuelle au plan phar- dépressifs majeurs. Cette molécule se présente comme un
macologique qui peut être intéressante à soulever : après inhibiteur de la recapture de la sérotonine et un agoniste
être passé de médicaments peu spécifiques avec les pre- partiel des récepteurs 5-HT1A ; ce profil original est à la fois
miers antidépresseurs à la fin des années 1950 (imipramine assez sélectif (faible affinité pour les autres récepteurs de
et iproniazide), une recherche de sélectivité des produits la sérotonine) et considéré comme une combinaison perti-
a été entreprise afin d’en limiter les effets indésirables nente pharmacologiquement pour obtenir une élévation à
Modele +
la fois rapide et robuste de la sérotonine synaptique [49]. dans le traitement des épisodes dépressifs majeurs [49] et
Si l’efficacité de la vilazodone sur la composante anxieuse, ne devrait pas faire l’objet de développement secondaire
psychique et somatique, des patients dépressifs est déjà vers les troubles anxieux. L’intérêt du développement de
établie, son éventuel bénéfice dans le TAG est actuelle- Fetzima® tient surtout à la forme galénique à libération
ment recherché dans le cadre d’essais cliniques de phase prolongée permettant une prise par jour comparativement
III [55,56]. Au même titre que ce que nous avons évoqué à Ixel® nécessitant deux prises quotidiennes [63]. Le lévo-
pour la vortioxétine, la vilazodone pourrait présenter un milnacipran correspond au premier IRSNa à présenter une
profil favorable au plan cognitif [54,57], avec le dénomi- plus grande affinité pour les transporteurs de la noradréna-
nateur commun d’un agonisme partiel sur les récepteurs line (rapport d’effets sérotonine/noradrénaline : 30/1 pour
5-HT1A — élément sans doute primordial de régulation des la venlafaxine, 10/1 pour la duloxétine et la desvenlafaxine,
neurones glutamatergiques, hipocampiques et corticaux, de 1/1 pour le milnacipran et 1/2 pour le levomilnacipran) (San-
manière directe ou indirecte par inhibition des interneu- sone et Sansone, 2014), cependant les données de synthèse
rones gabaergiques [54,58] — cette activité pouvant être de la littérature actuellement disponibles tendent à montrer
complétée et/ou renforcée par une activité d’antagoniste que l’intérêt des IRSNa tient pour l’essentiel aux molécules
sur d’autres récepteurs sérotoninergiques comme les récep- présentant un rapport inverse, comme la venlafaxine et la
teurs 5-HT7 pour la vortioxétine et la vilazodone [54]. duloxétine [64]. Ces données semblent fragiliser un peu plus
D’autres antidépresseurs présentant une activité multi- les espoirs portés sur le développement d’antidépresseurs
modale sont en cours de développement. À titre d’exemple à activité d’inhibiteurs sélectifs de la recapture de la
nous pouvons citer le MIN-117 (Laboratoires Minerva Neu- noradrénaline déçus initialement par les données contro-
rosciences) qui est un antagoniste des récepteurs 5-HT1A versées sur l’efficacité et la tolérance de la réboxétine [65],
et un inhibiteur de la recapture de la sérotonine et de que la démonstration de l’inefficacité de l’édivoxétine (LY-
la dopamine, dont le développement clinique est actuelle- 2216684, laboratoires Lilly) en phase III de développement
ment en phase II (phase IIa/IIb prévue pour fin avril 2015, clinique est venue accentuer [66].
données laboratoire, non publiées). L’AVN-101 (Laboratoires
Avineuro) est décrit comme un antagoniste 5-HT6 a activité
multimodale évalué en phase II dans la maladie d’alzheimer Quelle place pour les « antipsychotiques de
et l’anxiété (indications précises non communiquées) [59] 3e génération » : aripiprazole, brexpiprazole,
(http://www.avineuro.com/pipeline). lurasidone et cariprazine ?
Enantiomère et métabolite actif des IRSNa : L’usage des antipsychotiques dans la dépression bénéficie
aujourd’hui d’une certaine légitimité par la reconnaissance
lévomilnacipran et desvenlafaxine
de leur potentiel comme thérapeutique d’ajout aux antidé-
Le lévomilnacipran et la desvenlafaxine (ou O- presseurs par la FDA et ce pour la quétiapine, l’aripiprazole
desméthylvenlafaxine) sont deux nouveaux IRSNa qui et l’olanzapine (combinaison pour cette dernière avec la
correspondent respectivement : fluoxétine dans Symbyax® et autorisé aux États-Unis depuis
• au lévoénantiomère (énantiomère le plus actif) du milna- 2009 dans la dépression résistante). Cependant, parmi ces
cipran (Ixel® ), approuvé par la FDA en juillet 2013 sous le options l’aripiprazole semble s’apparenter à un antipsy-
nom de Fetzima® dans le trouble dépressif majeur (Labo- chotique « atypique parmi les atypiques ». Ainsi, certains
ratoires Forest et Pierre Fabre) ; auteurs considèrent qu’une 3e génération d’antipsychotique
• et à un métabolite actif de la venlafaxine (Effexor® ), est apparue avec l’aripiprazole et qu’elle inaugure l’arrivée
approuvé par le FDA en février 2008 sous le nom de Pristiq® de composés antipsychotiques se détachant partiellement
également dans le trouble dépressif majeur (Laboratoire de « l’atypicité » des antipsychotiques de 2e génération
Pfizer). (définie par l’antagonisme D2 et 5-HT2A ) pour un profil
combinant un agonisme partiel des récepteurs 5-HT1A et
La desvenlafaxine compte tenu de sa proximité structu- un antagonisme ou un agonisme partiel des récepteurs
rale avec la venlafaxine présente des effets antidépresseurs D2 [67—69]. Ce profil pharmacologique est considéré, sur
attendus [60] (bien que son profil pharmacologique soit sen- la base des éléments exposés dans le chapitre 42. sur
siblement différent, voir ci-après), ainsi qu’une efficacité l’agonisme partiel pour les récepteurs 5-HT1A , comme favo-
sur la symptomatologie anxieuse associée à la dépression rable pour la cognition et s’applique pour un certain
[61]. La venlafaxine bénéficie d’indications dans les troubles nombre de molécules commercialisées ou en dévelop-
anxieux (Tableau 2), mais peu d’études sont disponibles pour pement comme le brexpiprazole, la lurasidone et la
l’évaluation de la desvenlafaxine dans ces indications. Ce cariprazine ou d’autres, comme le biféprunox, dont le déve-
traitement n’a pas été commercialisé en Europe (demande loppement a été interrompu [67—69]. L’ensemble de leurs
de commercialisation en Europe sous le nom d’Ellefore® ), propriétés pharmacologiques (schématiquement agonismes
le comité des Médicaments à Usage Humain (CHMP) de partiels 5-HT1A /D2 combiné notamment à d’autres antago-
l’European Medicines Agency (EMA [ex-EMEA]) ayant notam- nismes spécifiques de récepteurs sérotoninergiques) serait
ment notifié que « globalement, l’efficacité d’Ellefore® également à l’origine de leur potentiel bénéfique en tant
n’avait pas été démontrée de façon convaincante [et que] que traitement d’adjonction aux antidépresseurs.
par rapport à la substance parente venlafaxine, la des- Comme évoqué précédemment, l’aripiprazole présente
venlafaxine paraissait moins efficace, sans avantages en un effet reconnu comme potentialisateur des effets anti-
termes de sécurité et de tolérance » [62]. Le lévomilna- dépresseurs et bénéficie d’une indication en qualité de
cipran, comme le milnacipran, a démontré son efficacité traitement adjuvant dans l’épisode dépressif majeur aux
Modele +
8 H. Javelot
États-Unis depuis 2007. Bien que les synthèses de la lit- La lurasidone, commercialisée sous le nom de Latuda®
térature les plus récentes soient effectivement en faveur (Laboratoires Sunovion et Takeda ; approuvé par la FDA
d’un bénéfice de l’aripiprazole en tant que thérapeutique dans le traitement de la schizophrénie et les phases
d’ajout dans les dépressions résistantes, cette réalité cli- dépressives associées au trouble bipolaire de type I, res-
nique ne doit évidemment pas masquer la majoration du pectivement en 2010 et 2013, approuvé également par
risque d’effet indésirable en lien avec l’aripiprazole, avec l’EMA en janvier 2014 dans la schizophrénie) présente
notamment le risque d’akathisie [70—72]. L’intérêt des APA un profil d’antipsychotique atypique avec des propriétés
dans les troubles anxieux est globalement peu évalué [73] d’antagoniste des récepteurs D2 et 5-HT2A , complétées par
et les principales informations suffisamment étayées de des propriétés d’agoniste partiel des récepteurs 5HT1A et
la littérature concernent les bénéfices de la rispéridone d’antagoniste des récepteurs 5-HT7 et ␣2A . La faible affi-
dans le trouble obsessionnel compulsif et de la quétiapine nité de la lurasidone pour les récepteurs muscariniques
dans le trouble anxieux généralisé [74]. Ainsi, au même et histaminiques, associé aux propriétés d’agoniste partiel
titre que pour d’autres APA, bien que bénéficiant de peu 5-HT1A et d’antagoniste 5-HT7 en font un traitement inté-
d’évaluations, l’aripiprazole pourrait présenter un profil ressant car exposant peu à la prise de poids et à la sédation
anxiolytique intéressant, mais dont les indications précises et préservant, voir même favorisant, les fonctions cogni-
restent cependant à évaluer dans le cadre d’essais cliniques tives [58]. Par ailleurs, la conjugaison des effets d’agoniste
rigoureux. partiel des récepteurs 5HT1A et d’antagoniste des récep-
Le brexpiprazole (OPC-34712 ; Laboratoires Lundbeck et teurs 5-HT7 et ␣2A expliquerait les effets antidépresseurs
Otsuka) présente une grande proximité structurale avec de la lurasidone [49], dont les bénéfices sont établis dans
l’aripiprazole et des propriétés d’agoniste partiel des le cadre de la dépression bipolaire en monothérapie ou en
récepteurs D2 et 5-HT1A et d’antagoniste notamment des traitement d’appoint au lithium ou au valproate [78] (pro-
récepteurs 5-HT2A , ␣1 et 5-HT7 . Notons cependant que : gramme « PREVAIL »). Si l’efficacité de la lurasidone semble
• l’affinité du brexpiprazole pour tous ces récepteurs est avérée sur les symptomatologies dépressives et anxieuses
supérieure à celle de l’aripiprazole ; associées à la schizophrénie [79,80] (programme « PEARL »),
• le rapport d’affinité pour les récepteurs D2 et 5-HT1A est son intérêt éventuel, faute d’étude, ne peut pas encore
inversé par rapport à l’aripiprazole (affinité pour les 5- être établi dans les formes résistantes de la dépression ou
HT1A supérieure à l’affinité pour les D2 concernant le de certains troubles anxieux. Notons enfin que la lurasi-
brexpiprazole) [75]. done a fait l’objet d’autres d’essais cliniques de phase III,
notamment dans le trouble dépressif majeur avec carac-
D’après les premiers essais cliniques, le brexpiprazole téristiques mixtes (programme « RESOLVE » : NCT01421134
semble être à la fois efficace et bien toléré comme trai- [étude RESOLVE 1], NCT01423253 [étude RESOLVE 3] sur cli-
tement adjuvant pour des patients déprimés présentant nicaltrials.gov) qui ont été finalisés récemment.
une réponse insuffisante à un traitement antidépres- La cariprazine (RGH-188 ; Laboratoires Forest et Gedeon
seur [49,76]. Les données positives rapportées récemment Richter Plc) présente un profil original d’agoniste partiel
concernent deux essais de phase III (essais Pyxis et Polaris, des récepteurs D2 et D3 , avec une haute sélectivité pour ces
respectivement NCT01360645 et NCT01360632 sur clini- derniers récepteurs, complété par des propriétés d’agoniste
caltrials.gov) : dans ces essais des patients souffrant de partiel des récepteurs 5HT1A et d’antagoniste des récepteurs
dépression et ayant répondu de façon insuffisante à plus 5HT2B . La cariprazine a révélé son efficacité dans la schizo-
de trois essais thérapeutiques adéquates par antidépresseur phrénie et la phase maniaque associée au trouble bipolaire
(dose et durée adéquate) étaient inclus et recevaient en au cours d’essais cliniques de phase III [81,82]. Cependant,
adjonction un traitement par brexpiprazole soit à 2 mg/j la FDA a demandé en novembre 2013 davantage de données
(essai Pyxis), soit à 1 mg/j ou 3 mg/j (étude Polaris) [77]. cliniques sur ces indications aux laboratoires [49]. Respecti-
D’autres essais, finalisés récemment, dont les résultats vement en mars et en mai 2014 Forest/Gedeon Richter ont
ne sont pas encore communiqués, explorent l’intérêt et annoncé des résultats positifs lors d’essais de phase IIb éva-
la sécurité clinique du brexpiprazole en général comme luant l’efficacité et la sécurité de la cariprazine :
traitement adjuvant lors d’épisodes dépressifs majeurs • comme traitement de la dépression bipolaire (essai cli-
(essais cliniques NCT02012218 et NCT01944969 sur clinical- nique NCT01396447 sur clinicaltrials.gov) ;
trials.gov), ou ciblent des populations ou des dimensions • comme traitement d’appoint chez des patients
cliniques spécifiques toujours dans le cadre de la dépres- adultes atteints d’un trouble dépressif majeur avec
sion (jeunes adultes de 18 à 35 ans [NCT02013609], sujets une réponse insuffisante à un traitement antidé-
âgés [NCT01837797], bénéfice sur les troubles du sommeil presseur (amélioration statistiquement significative
[NCT01942733], les symptômes anxieux [NCT02013531], à 8 semaines sur l’échelle MADRS dans le groupe
l’irritabilité [NCT01942785]). Les évaluations de phase III cariprazine 2,0—4,5 mg/jour + antidépresseur versus
portant sur le bénéfice du brexpiprazole comme traitement placebo + antidépresseur ; essai clinique NCT01469377
aduvant à un antidépresseur : sur clinicaltrials.gov) [83].
• se poursuivent dans la dépression (essais en cours :
NCT01360866 (essai Orion), NCT01838681, NCT02212613,
NCT01727726 (essais Delphinus), NCT02196506 sur clini- Deux essais de phase III concernent désormais l’usage de
caltrials.gov) ; la cariprazine comme thérapeutique adjuvante à un antidé-
• et en sont également à ce même stade dans le SSPT (essai presseur dans le trouble dépressif majeur :
clinique NCT01987960 sur clinicaltrials.gov) (Lundbeck, • pour évaluer la sécurité clinique et la tolérance à
2014 ; PhRMA, 2014). long terme (essai NCT01838876 sur clinicaltrials.gov ;
Modele +
essai finalisé courant 2014 dans les résultats ne sont pas de la fluoxétine en préclinique de sa commercialisation,
communiqués) ; tandis que 20 années (désormais 25) se sont déjà écoulées
• pour évaluer l’efficacité et la tolérance (essai depuis la description d’effets antidépresseurs pour des anta-
NCT01715805 sur clinicaltrials.gov qui s’achèvera en gonistes des récepteurs NMDA et aucun traitement agissant
2016). sur ces récepteurs n’a été commercialisé à ce jour avec
une indication dans les pathologies anxiodépressives [85].
Compte tenu de son profil pharmacologique la cariprazine
Ces éléments amènent à s’interroger sur les perspectives
semble peu destinée au traitement des troubles anxieux,
réelles de développement de médicaments modulant de
les évènements indésirables qui lui sont associée (insom-
façon directe cet axe de neurotransmission.
nie et anxiété observés chez 68 à 86 % des patients [82]) ne
Il n’en reste pas moins qu’à l’image de la kétamine
plaide pas non plus en faveur de son utilisation dans ces
dans la dépression, certains modulateurs de l’axe glutama-
pathologies.
tergique représentent des médications à la fois efficaces
avec un délai d’action très court permettant de répondre à
Autres régulateurs monoaminergiques des situations de résistance et/ou d’urgence thérapeutique.
En raison de ces indications plusieurs substances modu-
Parmi les autres régulateurs du système monominergique,
lant l’activité du système glutamatergique bénéficient d’un
le TGFK-08AA (Laboratoires Fabre-Kramer) est un agoniste
« fast track » accordé par la FDA, qui correspond à un déve-
partiel des récepteurs 5-HT1A , propriété qu’il partage donc
loppement clinique accéléré pour des traitements visant des
avec la buspirone (dont le profil peut être assimilé à
pathologies graves ou non encore prises en charge par une
celui d’un anxiolytique multimodal qui complète ses pro-
pharmacothérapie.
priétés d’agoniste partiel 5-HT1A , notamment avec des
propriétés d’antagoniste D2 et D3 [84]), mais qui à l’inverse
de celle-ci ne semble pas présenter d’action sur le sys-
tème dopaminergique. Le TGFK-08AA était annoncé en Régulation des récepteurs ionotropes
phase II dans le trouble anxieux généralisé en 2013 [59]
(http://www.fabrekramer.com). L’AVN-397 (Laboratoires Antagonistes non compétitifs des récepteurs
Avineuro) est décrit comme un antagoniste 5-HT6 évalué en NMDA
phase II dans le trouble anxieux généralisé en 2013 [59] La régulation des récepteurs ionotropiques du glutamate
(http://www.avineuro.com/pipeline). passe essentiellement par une modulation d’activité des
récepteurs NMDA. La kétamine est un antagoniste non
compétitif du glutamate sur les récepteurs NMDA et sym-
L’axe glutamatergique : éternellement bolise à la fois les espoirs et limites de la régulation de
prometteur ? ces récepteurs. Les données de synthèse de la littéra-
ture les plus récentes confirment que la kétamine, utilisée
La régulation directe de l’axe glutamatergique est envisagée en injection intraveineuse, et plus récemment également
de longue date dans la pharmacologie des troubles dépres- par voie intramusculaire, présente des effets antidépres-
sifs et anxieux selon deux modalités d’action : seurs très prometteurs, particulièrement rapides (efficacité
• par la régulation des récepteurs ionotropiques repré- moyenne significative après 40 minutes par voie intravei-
sentés par 2 ensembles : les récepteurs NMDA et les neuse), mais son usage est associé notamment à l’apparition
récepteurs non-NMDA avec les récepteurs AMPA, kaïnate de syndromes dissociatifs et à des troubles cardiovasculaires
et delta ; imposant une utilisation dans un cadre contrôlé et à desti-
• par la régulation des récepteurs métabotropiques nation des formes résistantes [86,87]. Compte tenu de ces
représentés par 3 groupes : le groupe I avec les récep- éléments un enjeu fort de développement pour l’industrie
teurs mGluR1 et mGluR5, le groupe II avec récepteurs pharmaceutique consiste évidemment à tenter de trouver
mGluR2 et mGluR3 et le groupe III avec récepteurs une molécule présentant un profil d’activité similaire à la
mGluR4, mGluR6, mGluR7 et mGluR8. kétamine (antidépresseur puissant à efficacité rapide), mais
sans ses effets indésirables.
De façon synthétique les caractéristiques des récepteurs
L’eskétamine, S-énantiomère de la kétamine, est éga-
glutamatergiques métabotropiques peuvent se résumer
lement déjà commercialisée, à l’image de cette dernière,
comme suit :
comme anesthésique avec une utilisation par voie intra-
• les récepteurs du groupe I sont couplés à des protéines
veineuse. Cependant, l’eskétamine présente la singularité
Gq qui activent la phospholipase C et sont principalement
pharmacologique de compléter son action d’antagoniste non
post-synaptiques ;
compétitif des récepteurs NMDA par un profil d’inhibiteur de
• tandis que les récepteurs des groupes II et III sont couplés
la recapture de la dopamine qui s’exprime de façon 8 fois
à des protéines Gi /Go qui inhibent l’adénylate cyclase et
plus importante que la R-kétamine [88]. Les bénéfices de
sont principalement présynaptiques.
l’eskétamine sur la R-kétamine peuvent être cependant dis-
Les perspectives de développement exploitant des cutés :
modulations de l’axe glutamatergique, notamment pour • elle présente une action à la fois plus brève (élimination
la dépression, apparaissent décevantes à l’échelle des plus rapide) et ciblant également le système dopaminer-
25 dernières années. Effectivement, comme le soulignait gique, à l’origine respectivement d’effets indésirables
Phil Skolnick en 2009, un délai de seulement 13 années a plus brefs et d’effets bénéfiques potentiellement supé-
séparé la première description des effets antidépresseurs rieurs ;
Modele +
10 H. Javelot
• mais les effets dissociatifs et hallucinatoires seraient dextrométorphane [remplacement de l’isotope 1 H en D

supérieurs avec l’énantiomorphe comparativement au R- (2 H)]) et de faibles doses de quinidine (composition pré-
énantiomère [89]. cise encore non dévoilée par le laboratoire). L’incorporation
de deutérium à des positions spécifiques du dextrométhor-
Le développement de l’eskétamine fait l’objet d’un fast
phane réduit la sensibilité de l’AVP-786 au catabolisme, sans
track accordé par la FDA. Le bénéfice d’un traitement à base
altérer sa pharmacologie. Cette stratégie permet d’utiliser
d’eskétamine par voie intranasale est évalué actuellement
des niveaux sensiblement inférieurs de quinidine dans la
par les laboratoires Janssen dans le cadre de deux essais de
formulation et réduit le potentiel d’interactions médica-
phase II :
• l’essai NCT01998958 (sur clinicaltrials.gov), intitulé menteuses comparativement à l’AVP-923. Un essai de phase
II, randomisé, multicentrique, en double insu, versus pla-
« SYNAPSE », où l’eskétamine est évaluée à des doses
cebo, mené sur 10 semaines est réalisé actuellement afin
de 14, 28, 56 et 84 mg dans le cadre d’une dépres-
d’évaluer l’efficacité et la tolérance de l’AVP-786 comme
sion résistante aux traitements (notamment dans les
traitement d’appoint chez des patients présentant un épi-
critères d’inclusion : réponse insuffisante à au moins
sode dépressif majeur avec une réponse thérapeutique
2 antidépresseurs) ;
• l’essai NCT02133001 (sur clinicaltrials.gov) évaluant uni- insuffisante (moins de 50 % de réduction des symptômes avec
au moins un et au plus trois essais avec des traitements anti-
quement la dose de 84 mg (possibilité de réduction à 56 mg
dépresseurs adéquats, pour l’épisode dépressif en cours)
par l’investigateur) par voie intranasale chez des patients
(essai NCT02153502 sur clinicaltrials.gov ; fin d’étude pré-
présentant un trouble dépressif majeur évalués avec un
vue en avril 2016).
risque de suicide considéré comme imminent [55,90].
Notons que les résultats d’un essai de phase II
Antagonistes sélectifs de la sous-unité NR2B
(NCT01640080 sur clinicaltrials.gov), finalisé en juin 2013 et
évaluant l’efficacité de l’eskétamine par voie iv versus pla- des récepteurs NMDA
cebo dans la dépression résistante n’ont pas encore été Deux substances antagonistes sélectives de la sous-unité
communiqués. NR2B des récepteurs NMDA méritent d’être signalées.
La lanicémine (AZD6765, laboratoires Astra-Zeneca) pré- La première d’entre elle, le traxoprodil (CP-101,606 ;
sente également un profil d’antagoniste non compétitif Laboratoires Pfizer) ne semble pas offrir de révolution
des récepteurs NMDA, utilisé par voie intraveineuse, dont comparativement à la kétamine : voie injectable, présence
l’efficacité est comparable à la kétamine, mais elle semble de syndromes dissociatifs (de manière dose-dépendante) ;
moins exposer aux effets psychomimétiques et dissociatifs ce qui pourrait expliquer le fait que son développe-
[91]. Cependant, la poursuite du développement clinique ment ce soit, semble-t-il, interrompu en phase II (aucun
a finalement été interrompue par Astra-Zeneca suite aux essai clinique en 2014 ; pas d’autre essai clinique que
résultats négatifs versus placebo lors des essais de phase le NCT00163059 de 2005 disponible sur clinicaltrials.gov)
IIb (étude « PURSUIT ») [92]. Si la lanicémine ne fait donc [85,93]. La seconde, le CERC-301 (ou MK-0657 ; Laboratoire
officiellement plus partie des substances en développement Cerecor), présente l’avantage d’une compatibilité avec la
chez Astra-Zeneca, notons cependant qu’une substance voie orale et bénéfice d’un fast track accordé par la FDA
apparentée (autre antagoniste des récepteurs NMDA par (passage en phase II en novembre 2013) [49,55]. Il est diffi-
voie intraveineuse), l’AZD6423 est en phase I (début en août cile d’évaluer actuellement le bénéfice de cette substance
2013) avec une indication ciblée pour la suite du développe- dans la mesure où un essai versus placebo a été interrompu
ment vers les idéations suicidaires [55] (essai NCT01926366 par le laboratoire après l’inclusion de seulement 5 patients
sur clinicaltrials.gov). (au lieu de 21 prévus initialement) en raison de l’absence
Enfin, le dextrométorphane est un antagoniste non d’efficacité de la substance dans la maladie de Parkinson
compétitif des récepteurs NMDA complété par des pro- qui devait être l’indication principale de la molécule [94].
priétés d’agoniste des récepteurs ␴1 et d’inhibiteur de Cependant, il convient d’attendre encore la communica-
la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline. tion des résultats d’une autre étude de phase II évaluant
La quinidine, inhibiteur du cytochrome P450 2D6, per- le CERC-301 comme traitement d’appoint des sujets pré-
met d’augmenter la biodisponibilité du dextrométhorphane sentant une dépression sévère avec des idées suicidaires
lorsqu’ils sont co-administrés. Cette combinaison est retrou- actives et récentes malgré le traitement antidépresseur, afin
vée dans la spécialité Nuedexta® (AVP-923 : 20 mg de de juger plus objectivement le potentiel de cette molécule
bromhydrate de dextrométhorphane et 10 mg de sulfate (essai NCT01941043 sur clinicaltrials.gov).
de quinidine ; Laboratoires Avanir Pharmaceuticals) qui est
commercialisée aux États-Unis dans le syndrome pseudo- Agonistes partiels sélectifs du site de la
bulbaire — approuvé en octobre 2010 par la FDA [49]). Un
essai de phase II en ouvert avec un seul groupe d’une ving-
glycine sur les récepteurs NMDA
taine de patients est mené actuellement afin d’évaluer Parmi les agonistes partiels sélectifs du site de la glycine
l’efficacité et la tolérance de Nuedexta® chez des patients sur les récepteurs NMDA, deux molécules sont en dévelop-
présentant un épisode dépressif résistant (réponse insuf- pement par le laboratoire Naurex dans le cadre de deux fast
fisante au minimum à deux traitements antidépresseurs) track dans la dépression :
(essai NCT01882829 sur clinicaltrials.gov ; fin de l’étude • le rapastinel (GLYX-13), utilisé par voie intraveineuse,
en juin 2015). Les laboratoires Avanir ont également a passé avec succès son évaluation en phase IIb et est
développé l’AVP-786 qui est une combinaison de bromhy- annoncé en phase III en 2015 [95,96] (essai clinique
drate de [d6]-dextrométorphane (isotopologue deutéré du NCT01684163 sur clinicaltrials.gov) ;
Modele +
• le NRX-1074, utilisé par voie intraveineuse (mais pouvant également d’un développement dans le trouble obsession-
être utilisé per os), a passé avec succès son évaluation nel compulsif dans lequel un essai de phase II est en cours
en phase IIa [97] (essai clinique NCT02067793 sur clinical- (essai clinique NCT02267629 sur clinicaltrials.gov).
trials.gov) et devrait également poursuivre son évaluation
en phase IIb courant 2015.
Inhibiteurs de la recapture de la glycine
L’essai de phase IIb portant sur le rapastinel visait La bitopertine est un inhibiteur du transport de la gly-
à évaluer sa tolérance et son efficacité (évaluation sur cine (GlyT1) qui après des essais prometteurs en phase
l’échelle HDRS [Hamilton Depression Rating Scale]) et déter- II dans la schizophrénie a connu un échec lors de ces
miner sa posologie optimale : dose de 5 ou 10 mg/kg/IV et deux premières études de phase III pour le traitement des
rythme d’administration hebdomadaire ou bihebdomadaire symptômes négatifs prédominants persistants dans la schi-
[96]. Les sujets inclus présentaient une dépression résis- zophrénie [98]. Le laboratoire Roche a ainsi annoncé en avril
tante (épisode en cours d’une durée supérieure ou égale 2014 l’arrêt des études dans la schizophrénie pour la bito-
à 8 semaines et ayant présenté une réponse insuffisante pertine (une étude initiée sur les « symptômes contrôlés de
à un agent antidépresseur administré à une dose et une façon sous-optimale » dans la schizophrénie est néanmoins
durée adéquate pour l’épisode en cours) et ont poursuivi poursuivie [99]). Notons cependant que ce qui est perçu à
leur traitement antidépresseur pendant toute la durée de l’heure qu’il est comme un échec de développement pour la
l’étude. Pour la phase initiale de 6 semaines dite de sta- psychiatrie, n’invalide pas totalement l’intérêt de la bito-
bilisation, les patients ont été randomisés pour recevoir pertine en clinique pour l’ensemble des psychopathologies.
le GLYX-13 à 5 ou 10 mg/kg/IV chaque semaine. Lorsqu’une Effectivement, une poursuite des investigations est réalisée
réponse clinique était observée suite à l’injection précé- dans le trouble obsessionnel compulsif notamment dans un
dente de GLYX-13 (sujets non répondeurs exclus), le placebo essai de phase II évaluant la bitopertine à 10 et 30 mg en
était alors administré de façon hebdomadaire jusqu’à la combinaison avec un ISRS (essai clinique NCT01674361 sur
rechute. Suite à la rechute les patients se voyaient de clinicaltrials.gov).
nouveau randomisés pour recevoir le GLYX-13 ou le pla-
cebo de façon hebdomadaire pour une nouvelle période de Régulation des récepteurs métabotropiques
6 semaines, afin d’évaluer si l’efficacité pouvait être réta-
blie. L’essai s’achevait avec une période de wash-out de À l’image des molécules modulant les récepteurs iono-
4 semaines avec administration hebdomadaire du placebo. tropiques, celles visant les récepteurs métabotropiques
Le rapastinel a démontré sa supériorité versus placebo pour connaissent de hautes difficultés à passer les premières
soulager les symptômes dépressifs, a été capable de sou- étapes du développement clinique depuis environ 20 ans,
lager la recrudescence symptomatologique après la rechute tant dans la dépression que dans l’anxiété. Précisons à ce
forcée et s’est révélé par ailleurs bien toléré tout au long de niveau que certaines molécules en développement agissent
l’étude. Notons qu’au cours de la période de stabilisation, la comme des modulateurs allostériques pour les récepteurs
réduction des scores de dépression a augmenté progressive- métabotropiques. Les agonistes et antagonistes, encadrant
ment avec chaque dose de rapastinel : la première dose de en termes d’effets l’action d’un ligand naturel, sont des
GLYX-13 ayant entraîné une réduction moyenne de 4,9 points molécules agissant donc sur le même site de fixation qu’un
sur l’échelle HDRS-17, tandis que la réduction moyenne neurotransmetteur, à l’inverse les modulateurs allostériques
cumulative sur cette même échelle atteignait 12,5 points agissent sur un site différent et influencent soit positivement
après six semaines [95,96]. Cependant, le point culmi- (modulateurs allostériques positifs ou MAP), soit négative-
nant de la réduction sur l’échelle HDRS-17 étant observé ment (modulateurs allostériques négatifs ou MAN), l’action
dans tous les groupes de traitements après 10 semaines, il du neurotransmetteur sur son récepteur.
convient de vérifier dans des études ultérieures si cette effi- Parmi les substances en développement pour la dépres-
cacité à long terme est due uniquement au GLYX-13 ou si sion on note notamment la présence de composés régulant
elle peut être liée à d’autres modifications permettant à l’activité des récepteurs mGluR2/3 avec des antagonistes
l’antidépresseur de fond de maintenir son efficacité après (BCI-838 et BCI-540 ; Laboratoires BrainCells), des MANs
l’arrêt du rapastinel [95]. L’essai de phase IIa mené avec (décoglurant et RO4432717) et un MAP (ADX71149/JNJ-
le NRX-1074 a permis d’établir qu’une dose intraveineuse 40411813 ; Laboratoires Addex et Janssen), ainsi que des
unique entraînait une amélioration statistiquement signifi- MANs des récepteurs mGluR5 (AZD2066 et basimglurant)
cative des scores de dépression dans les 24 heures chez des [100]. Parmi ces composés le BCI-540 fait partie de la famille
patients souffrant de trouble dépressif majeur : la dose la chimique des « racétams », composés identifiés comme noo-
plus élevée (10 mg versus 1 et 5 mg, intraveineux) s’est révé- tropiques dans la lignée du piracétam, est également appelé
lée la plus efficace permettant une réduction moyenne des coluracétam. Cette substance semblait présenter un inté-
scores sur l’échelle HDRS-17 de 14 points, versus une réduc- rêt en phase II pour les patients avec un épisode dépressif
tion moyenne de 7 points sous placebo [96] (essai clinique majeur associé à des symptômes anxieux concomitants,
NCT02067793 sur clinicaltrials.gov). mais l’étude a été abandonnée pour des problèmes de
L’intérêt accordé à ces molécules vient d’un profil haute- tolérance [101]. Le BCI-838 a démontré lui sa bonne tolé-
ment prometteur en termes de rapport bénéfice sur risque rance en phase I et était annoncé comme devant passer en
comparativement à la kétamine avec une optimisation de phase II de façon imminente en 2013, mais aucun essai n’a
l’efficacité (action moyenne en 20 minutes) et, jusqu’à pour l’instant été initié [100]. Le décoglurant (RG1578 ou
présent, une bonne tolérance avec notamment l’absence RO4995819 ; Laboratoires Roche) a été évalué dans un essai
d’effet psychomimétique [49,55]. Le GLYX-13 bénéficie de phase II baptisé ARTDeCo (essai clinique NCT01457677
Modele +
12 H. Javelot
sur clinicaltrials.gov), multicentrique, randomisé, en double secondaires, et, d’autre part, à la bonne tolérance globale
insu, versus placebo pour évaluer l’efficacité et la tolé- du produit, incitent pour l’instant à la poursuite du déve-
rance du décoglurant comme traitement adjuvant chez des loppement du basimglurant dans d’autres essais en qualité
patients présentant un épisode dépressif majeur avec une de thérapeutique adjuvante ou en monothérapie [103,104].
réponse insuffisante à leur traitement antidépresseur (éva- Dans les troubles anxieux le fénobam (McN-337 ; Labo-
luation sur 6 semaines avec des doses 5, 15 ou 30 mg/j ratoires McNeil) est un composé historique connu depuis
de RO4995819) dont les résultats n’ont pas encore été les années 1970, identifié comme un anxiolytique non
communiqués [100]. L’ADX71149 ou JNJ-40411813, un MAP benzodiazépinique, qui a ensuite été caractérisé pharma-
des récepteurs mGluR2, a échoué en phase IIa de déve- cologiquement comme un MAN des récepteurs mgluR5.
loppement dans un essai multicentrique, en double insu, Bien que son profil de tolérance s’était avéré promet-
versus placebo, évaluant l’efficacité et la tolérance de teur au début des années 1980 (absence d’effets sédatifs
l’ADX71149 en tant que traitement d’adjonction à un ISRS et myorelaxant), son développement clinique avait finale-
ou un IRSNa dans le cadre d’une dépression anxieuse (traitement été interrompu en raison d’effets psychostimulants
ment adjuvant à un antidépresseur (maintenu à dose fixe), [105]. Actuellement les substances ayant bénéficié du plus
administré par voie orale, deux fois par jour, à des doses haut niveau de développement clinique parmi les régula-
allant de 25 mg à 150 mg ; essai clinique NCT01582815 sur teurs des récepteurs métabotropiques dans l’anxiété sont
clinicaltrials.gov). Au cours de cette étude si l’absence l’eglumegad (LY354740 ; Laboratoires Lilly) ainsi que le
d’efficacité sur le critère de jugement principal (efficacité LY544344 (Laboratoires Lilly ; prodrogue du LY354740 avec
évaluée sur la sous-échelle d’anxiété d’Hamilton [HAM-A6]) une meilleure biodisponibilité). Il s’agit de deux agonistes
a justifié l’abandon du développement dans la dépression des récepteurs mGluR2/3 qui ont été évalués dans le trouble
anxieuse, des signaux d’efficacité ont pu être observés : panique (échec en phase III pour le LY354740) et dans
• sur plusieurs mesures d’anxiété (HDRS17, facteurs de le trouble anxieux généralisé, avec dans cette dernière
somatisation/anxiété, IDS-C30, Inventory of Depressive indication des résultats positifs pour les deux composés
Symptoms-Clinician rated, sous échelle d’anxiété) ; [105,106]. Cependant, le développement de ces composés a
• sur toutes les mesures de la dépression (HDRS17, HAM- été interrompu en raison de convulsions observées durant la
D6 et IDS-C30). poursuite du développement préclinique [105,106]. Enfin,
le mavoglurant (AFQ056 ; Laboratoires Novartis), un anta-
Ces éléments, associés à d’autres résultats cliniques goniste non compétitif des récepteurs mGluR5, est évalué
préliminaires, incitent pour l’instant à la poursuite du actuellement dans le trouble obsessionnel compulsif dans
développement de ce composé dans le traitement de la schi- un essai de phase II (essai clinique NCT01813019 sur clinical-
zophrénie avec des symptômes négatifs prédominants [102]. trials.gov ; fin de l’étude prévue courant 2016) : dans cette
L’AZD2066 (Laboratoires Astra-Zeneca) a vu son développe- étude randomisée, en double, versus placebo, les effets du
ment interrompu en phase IIb ; l’essai clinique NCT01145755 mavoglurant sont évalués chez des patients résistant aux
(sur clinicaltrials.gov) de phase IIa, multicentrique, ran- ISRS (échec d’un traitement par ISRS mené sur au moins
domisé, en double insu, versus placebo et traitement de 12 semaines à doses adéquates).
référence (duloxétine 60 mg/j) a révélé après 6 semaines
des différences comparativement au score de base simi-
laires dans les trois groupes sur l’échelle MADRS (évaluation L’axe hypothalomo-hypophysaire
de l’AZD2066 à 18 mg/j) [100]. Le basimglurant (RG7090 ou
RO4917523 ; Laboratoires Roche) a passé avec succès les La réactivité de l’axe hypothalomo-hypophysaire (HH) défi-
évaluations menées en phase I et IIa (essai de phase IIa : nit la capacité des individus à affronter les situations
NCT00809562 sur clinicaltrials.gov ; résultats non commu- stressantes. Ces dernières provoquent une libération de
niqués [100]) pour atteindre plus récemment la phase IIb. corticolibérine par l’hypothalamus (désignée par CRH pour
L’étude intitulée « MARIGOLD » (essai clinique NCT01437657 « corticotropin-releasing hormone », anciennement dési-
sur clinicaltrials.gov) a été finalisé en 2013 et visait à mesu- gnée CRF, « corticotropin-releasing factor ») qui stimule la
rer l’efficacité et la tolérance du basimglurant comme libération de corticotrophine par l’hypophyse ou glande
adjuvant au traitement antidépresseur en cours chez des pituitaire (ACTH pour « adrenocorticotrophic hormone »).
patients présentant un épisode dépressif majeur qui ont L’ACTH stimule in fine les glandes médullosurrénales à
montré une réponse insuffisante à au moins un antidépres- l’origine de la biosynthèse et du relargage dans le flux
seur (sans avoir eu plus de 3 échecs thérapeutiques pour sanguin des glucocorticoïdes. Dans des conditions physiolo-
l’épisode en cours) [103]. Cet essai multicentrique se dérou- giques normales, le cortisol exerce un effet de rétrocontrôle
lait sur 9 semaines (dont 6 semaines en double insu) avec négatif sur les libérations de CRH et d’ACTH respective-
des patients randomisés sur trois groupes : deux groupes ment par l’hypothalamus et l’hypophyse, pour désamorcer
recevant du basimglurant à 0,5 mg/j ou 1,5 mg/j et un la réponse de stress. Sur ces bases bien établies de régu-
groupe placebo (chaque groupe bénéficiant d’un traitement lation du stress, trois grandes classes pharmacologiques
en cours par ISRS ou IRSNa) [103]. Le critère de jugement modulant l’activité de l’axe HH ont été développées à des
principal n’a pas été atteint dans cette étude (évaluation fins de lutte contre les symptomatologies anxiodépressives :
à 6 semaines comparativement à l’évaluation initiale sur • les antagonistes des glucocorticoïdes ;
l’échelle MADRS), mais une tendance à l’amélioration était • les antagonistes des récepteurs du CRH ;
observée chez les patients traités par 1,5 mg/j de basim- • les antagonistes des récepteurs de l’hormone antidiu-
glurant [103]. Ce résultat associé, d’une part, à d’autres rétique — une partie des neurones hypothalamiques à
indicateurs positifs d’efficacité portant sur des analyses CRH situés dans le noyau paraventriculaire co-expriment
Modele +
le CRH et la vasopressine (désignée par arginine- interrompu en phase II dans les troubles anxiodépressifs :
vasopressine [AVP] ou « antidiuretic hormone » [ADH]). pexacerfont (ou BMS-562086 ; échec en phase IIb dans le
trouble anxieux généralisé), ONO-2333Ms et le CP-316311
Antagoniste des récepteurs des (échecs en phase IIb dans le trouble dépressif majeur), NBI-
glucocorticoïdes : la mifépristone 30775 (ou R121919 ; effets bénéfiques en phase IIa dans la
dépression, mais interruption du développement suite à des
L’antagonisme des glucocorticoïdes a suscité depuis une élévations réversibles des transaminases dans un essai de
quinzaine d’année un vif enthousiasme autour de la mifé- phase I mené en parallèle) [109,110]. Plus récemment, le
pristone (ou RU 486), connue en France comme traitement laboratoire GSK a évalué de nouveaux composés qui ne se
abortif (Mifégyne® ). Cette molécule semble effectivement sont pas révélés plus intéressants que leurs prédécesseurs
présenter un intérêt pour différentes indications dont la dans les troubles anxiodépressifs :
dépression psychotique et le SSPT. Le laboratoire Cor- • le verucerfont (GSK561679) en phase IIb n’était pas signi-
cept Therapeutics qui commercialise Korlym® aux États-Unis ficativement supérieur au placebo dans un essai mené
(anciennement Corlux® ; utilisé dans le traitement du syn- sur 6 semaines chez des femmes présentant un trouble
drome de Cushing) a réalisé l’essentiel des essais cliniques dépressif majeur [111] (essai clinique NCT00733980 sur
de phase III menés avec la mifépristone dans la dépres- clinicaltrials.gov) ;
sion psychotique. Ces études n’ont pas permis de montrer • l’emicerfont (GW876008) en phase IIa n’était pas signi-
l’efficacité de la mifépristone dans cette indication, mais ficativement différent du placebo dans un essai mené
démontraient cependant : sur 12 semaines chez des patients souffrant d’un trouble
• dans trois études, l’existence d’une corrélation positive d’anxiété sociale, tandis que la paroxétine (contrôle
entre les concentrations plasmatiques de mifépristone et actif) apparaissait comme efficace comparativement au
l’amélioration clinique ; placebo et à l’antagoniste des récepteurs CRH1 [112]
• dans deux études, que le taux de réponse des patients pré- (essai clinique NCT00397722 sur clinicaltrials.gov) [109].
sentant des concentrations plasmatiques en mifépristone
Les résultats cliniques préliminaires (phase I/IIa) des
supérieures à 1660 ng/mL était significativement supé-
études menées dans l’anxiété sociale avec le verucerfont
rieur à celui des patients sous placebo [107].
et l’emicerfont (essai clinique NCT00555139 sur clinical-
Ces données ont incité le laboratoire à mener un nou- trials.gov), ainsi que l’étude réalisée dans le SSPT avec
vel essai de phase III utilisant uniquement la dose la le verucerfont (phase II ; essai clinique NCT01018992 sur
plus élevée de 1200 mg (dans les essais précédents des clinicaltrials.gov) n’ont pas été communiqués, mais leur
doses de 300, 600 et 1200 mg ont été testé) afin de per- développement ne semble pas davantage poursuivi dans ces
mettre à un plus grand nombre de patients d’atteindre indications [109]. De la même façon, le laboratoire Sanofi-
des concentrations plasmatiques suffisantes. Malheureuse- Aventis a interrompu le développement du SSR125543 suite
ment une analyse intermédiaire sur les données de l’étude a à l’échec en phase IIb dans l’étude baptisée « AGATE » où le
révélé l’absence d’amélioration clinique significative sur les composé était évalué chez des patients souffrant de trouble
226 premiers patients inclus ce qui a conduit à l’interruption dépressif majeur avec des doses de 20, 50 et 100 mg versus
prématurée de l’étude [108]. L’accompagnement du labo- placebo et versus un contrôle actif avec l’escitalopram à
ratoire Corcept Therapeutics pour le développement de la 10 mg [109].
mifépristone dans l’indication de la dépression psychotique
peut être considéré aujourd’hui comme définitivement Antagonistes des récepteurs de l’hormone
arrêté, le laboratoire redéployant par ailleurs ses ressources antidiurétique
vers les programmes les plus prometteurs, notamment en
oncologie [108]. Les évaluations dans le SSPT sont encore L’AVP se fixe dans l’organisme sur au moins trois récep-
insuffisantes à ce jour pour définir le bénéfice réel de teurs métabotropiques bien identifiés : les récepteurs V1a ,
la mifépristone dans cette indication, mais les différents V1b (parfois désigné par V3 de façon non officielle) et V2 . Les
essais menés par plusieurs services médicaux attachés au récepteurs V1a et V2 sont impliqués respectivement par leurs
soin des anciens combattants américains méritent d’être localisations vasculaires et rénales dans les actions pres-
encore suivis [107]. Ces données sur le SSPT, associées à siques et antidiurétiques de l’AVP, tandis que ces mêmes
celles explorant le bénéfice de la mifépristone dans les récepteurs V1a et les récepteurs V1b sont également impli-
troubles dépressifs (dépression unipolaire, dépression résis- qués par leurs localisations respectives dans le SNC en
tante, dépression bipolaire) notamment à l’université de général et au niveau adénohypophysaire en particulier dans
Stanford, ne permettent pas à l’heure actuelle d’envisager la médiation de comportements de type anxiété, stress et
une commercialisation rapide de la mifépristone dans le agressivité [113]. Compte tenu de ces éléments plusieurs
spectre des troubles anxiodépressifs. antagonistes des récepteurs V1a et V1b ont été développés
dans les troubles anxiodépressifs. Parmi ces composés le
Antagonistes des récepteurs de la nelivaptan (SSR-149415), antagoniste des récepteurs V1b , a
corticolibérine ainsi fait l’objet d’évaluations en phase IIb dans le trouble
dépressif majeur et dans le trouble anxieux généralisé à des
La corticolibérine ou CRH se fixe sur deux récepteurs hypo- posologies de 100 et 250 mg administrées deux fois par jour.
physaires désignés par CRH1 et CRH2 . Au cours des années Dans cette dernière indication le SSR-149415 n’a pas fait
2000 de nombreux composés, antagonistes des récepteurs preuve de son efficacité au cours d’un essai versus placebo
CRH1 ont vu leur développement initialement prometteur et contrôle actif (paroxétine), tandis que dans la dépression
Modele +
14 H. Javelot
un seul essai sur trois a montré une efficacité du nelivaptan de neuropeptide. Cependant, des données récentes per-
sur l’échelle HAM-D (« Hamilton Depression Rating Scale » : mettent d’établir la synthèse suivante sur les bénéfices
HDRS ; abrégé par HAM-D) et pour la dose la plus élevée apportés par les différents antagonistes de ces récepteurs :
(500 mg/j), mais dans cet essai le comparateur actif (esci- • régulation de l’axe HH, des systèmes de neurotransmis-
talopram) s’est révélé inefficace [109,114]. Compte tenu sion sérotoninergique et noradrénergique et amélioration
des résultats négatifs obtenus dans les deux autres essais de la neurogenèse hippocampique pour les antagonistes
menés sur la dépression (essai « LENA » versus placebo et NK1 ;
paroxétine et essai « NAPA » versus placebo seulement), le • atténuation de la décharge neuronale induite par le stress
laboratoire Sanofi-Aventis a pris la décision en 2008 d’arrêter dans le locus coeruleus et de la libération de noradréna-
le développement du nelivaptan [115]. Parmi les composés line dans le cortex préfrontal par les antagonistes NK2 ;
antagonistes des récepteurs V1a , le SRX246 et le SRX251 • régulation de la neurotransmission dopaminergique dans
(Laboratoires Azevan Pharmaceuticals) ont montré en pré- le mésencéphale par les antagonistes NK3 [109].
clinique un potentiel pour réduire les comportements reliés
au stress, à la peur, l’agressivité, mais aussi l’anxiété et
Parmi les antagonistes de la substance P (ou antagonistes
la dépression ; ces deux molécules ont déjà fait l’objet
des récepteurs NK1 ), l’aprépitant (MK-869 ; Laboratoires
d’évaluation en phase I et le SRX246 est actuellement en
Merck Sharp and Dohme [MSD]) est connu en France
phase II dans le trouble explosif intermittent (essai clinique
comme antiémétique sous le nom d’Emend® et a fait
NCT02055638 sur clinicaltrials.gov). Un développement vers
l’objet de nombreux essais cliniques dans le trouble
le SSPT de ces molécules peut être envisagé [116].
dépressif majeur. Cette substance a ainsi été évaluée
en phase III après des résultats prometteurs en phase
Autre régulateur de l’axe II [109], malheureusement les six essais publiés explo-
hypothalamo-hypophysaire rant le bénéfice de doses d’aprépitant à 80 ou 160 mg ont
tous conduit à des résultats négatifs avec des comparai-
La pivagabine (CXB-722 ; Laboratoires CeNeRx BioPharma) sons versus placebo (études 063 et 073 ; essais cliniques
est une ancienne molécule identifiée initialement comme NCT00034944 et NCT00042029 sur clinicaltrials.gov) ou ver-
un modulateur exclusif des récepteurs gabaergiques, mais sus placebo et paroxétine (études 059, 060, 061 et 062 ;
qui semblent également agir comme un modulateur de l’axe essais cliniques NCT00035009, NCT00035282, NCT00035295,
HH, pouvant par ce biais réguler les états anxieux [117]. NCT00048607 sur clinicaltrials.gov) (les résultats des études
La pivagabine était annoncée en phase II de développement 065, 066 et 068 n’ont pas été communiqués ; essais cliniques
clinique en 2013 (développement en phase I vers les états de NCT00048594, NCT00034983, NCT00035048 sur clinical-
stress avec l’intention d’un développement vers les troubles trials.gov). Le L-759274 est un autre antagoniste de la
anxieux sans indication plus précise) [59]. substance P développé par MSD ayant donné des résul-
tats prometteurs en phase II, mais compte tenu des échecs
répétés avec la substance parente (MK-869), le L-759274 et
l’aprépitant ont vu leur développement dans la dépression
Les autres voies de régulation interrompu. Des résultats plus récents ont montré égale-
ment l’absence d’efficacité du L-759274 en phase II dans
Autres ligands des récepteurs des
le trouble anxieux généralisé lors d’un essai randomisé,
neuropeptides en double insu, multicentrique versus placebo et lorazé-
pam [118]. Les laboratoires GSK ont contribué à l’évaluation
Les ligands des récepteurs des neuropeptides ont suscité
d’un grand nombre de neuropeptides, notamment dans
pendant une quinzaine d’années de grands espoirs dans
la dépression et les troubles anxieux avec : le casopi-
le traitement des pathologies psychiatriques, mais cette
tant (GW679769), le vestipitant (GW597599), l’orvépitant
période semble aujourd’hui s’achever avec les résultats cli-
(GW823296) ou encore le vofopitant (GR205171). Le caso-
niques globalement très décevants apportés depuis le début
pitant a vu son développement interrompu après des essais
des années 2000 et a incité Guy Griebel et Florian Hols-
peu concluants en phase II :
boer en 2012 à parler du « début de la fin » pour qualifier • un essai de phase II, randomisé, en double insu,
les perspectives thérapeutiques des ligands des récepteurs
multicentrique, versus placebo et paroxétine (essai cli-
des neuropeptides dans les maladies mentales [109]. En
nique NCT00273039 sur clinicaltrials.gov) dans le trouble
dehors de la mifépristone, tous les composés évoqués dans
anxiété sociale (résultats non communiqués) ;
le chapitre précédent sont des ligands des récepteurs des • et deux essais cliniques randomisés, en double insu, mul-
neuropeptides.
ticentriques versus placebo pour l’un et versus placebo et
À côté des ligands des récepteurs des neuropeptides
paroxétine pour l’autre (essais cliniques NCT00102492 et
développés pour réguler l’axe HH, les régulateurs des
NCT00413023 sur clinicaltrials.gov).
récepteurs des tachykinines constituent la plus grande
famille pourvoyeuse de neuropeptides à activité psycho-
trope. Trois récepteurs des tachykinines sont ciblés par ces Les résultats de ces deux études ont été publiés et ont
neuropeptides, dénommées : NK1 (neurokinine 1), NK2 et établis une amélioration isolée dans le bras à 80 mg/j de
NK3 dont les ligands naturels spécifiques sont respective- casopitant dans l’essai versus placebo (doses de 30 à 80 mg
ment la substance P, la neurokinine A et la neurokinine dans l’essai NCT00102492, doses de 80 et 120 mg dans l’essai
B. La neurorégulation liée au système tachykininergique NCT00413023) [109,119]. L’orvépitant a été évalué dans le
apparaît complexe et hétérogène en fonction du type trouble dépressif majeur et le SSPT :
Modele +
• dans deux essais de phase IIb, randomisés, multicentrique Un antagoniste de la neurokinine B (ou antagoniste des
en double insu, versus placebo, avec des doses de 30 et récepteurs NK3 ) a fait l’objet d’évaluation non concluante
60 mg dans la dépression (essais cliniques NCT00880048 et dans les troubles anxio-dépressifs : l’osanetant (SR142801 ;
NCT00880399 sur clinicaltrials.gov) ; Laboratoires Sanofi-Aventis) et avait vu sont développe-
• et dans un essai randomisé, multicentrique en double ment interrompu en 2005 [109]. Les essais de phase IIa
insu, versus placebo, à la dose de 60 mg dans le SSPT (essai et IIb avec l’osanetant respectivement à 100, 200 mg/j et
clinique NCT01000493 sur clinicaltrials.gov). 50, 100, 200 mg/j n’étaient pas interprétables en raison de
l’inefficacité du comparateur actif (fluoxétine), tandis que
l’osanétant à 200 mg/j était inefficace dans le traitement du
Le développement de l’orvépitant a été interrompu en trouble panique lors d’un essai de phase IIa versus placebo
raison de 3 cas de convulsions apparus au cours de ces [109].
essais cliniques (1 cas pour l’essai sur le SSPT et 2 cas
dans l’essai NCT00880048, toutes survenues aux doses de Régulation opioïdergique
60 mg/j) [109]. Le vestipitant a vu son développement éga-
lement interrompu en phase II, sans que le laboratoire Le bénéfice des opioïdes dans la dépression est connu
en ait communiqué les raisons ; cette molécule avait fait depuis plus d’un siècle avec l’usage des cures de teinture
l’objet d’évaluations versus paroxétine et placebo dans le d’opium dans les dépressions agitées utilisées par Emil Krae-
trouble dépressif majeur (essai clinique NCT00048204 sur pelin [121]. L’opium et ses dérivés sont demeurés en vogue
clinicaltrials.gov) et en combinaison avec la paroxétine ver- jusque dans les années 1950 où les manuel psychiatriques
sus paroxétine et versus placebo en monothérapies dans continuaient à recommander leur usage dans la dépres-
le trouble anxiété sociale (essai clinique NCT00403962 sur sion [121]. La buprénorphine a été développée au début
clinicaltrials.gov). Enfin, le vofopitant (ancien composé de des années 1980 comme analgésique, mais son intérêt en
chez Glaxo Wellcome) s’est révélé inefficace dans deux tant que traitement de substitution aux opiacés a rapide-
essais de phase II versus placebo dans le traitement du ment été identifié, ainsi que son potentiel antidépresseur
SSPT [120] (essais cliniques NCT00211861 et NCT00383786 [49]. Cependant, du fait de sa qualité d’agoniste partiel des
sur clinicaltrials.gov). Le tradipitant (LY686017 ; Laboratoire récepteurs ␮, la buprénorphine présente un risque addictif
Lilly) à la dose de 50 mg/j n’a pas démontré d’efficacité théorique faible, mais rendant son utilisation en monothé-
dans le trouble anxiété sociale dans un essai de phase IIa, rapie dans la dépression délicate. Ainsi, les laboratoires
randomisé, multicentrique, en double insu, versus placebo Alkermes ont développé l’ALKS 5461, une combinaison de
et versus paroxétine à 20 mg/j [109,120] (essai clinique buprénorphine et de samidorphan (ALKS 33) qui est un anta-
NCT00191022 sur clinicaltrials.gov). L’AV608 (Avera Phar- goniste des récepteurs ␮ qui n’affecte pas les récepteurs ␦
maceuticals) a donné des résultats initiaux encourageants et ␬. Cette combinaison permet :
dans une étude phase IIa, avant un échec à la dose de • de réduire l’effet agoniste sur les récepteurs ␮ de la
160 mg/j dans un essai de phase IIb, randomisé, multi- buprénorphine et de neutraliser son potentiel addictif ;
centrique, en double insu et versus placebo [109] (essai • de laisser s’exprimer l’effet antagoniste des récepteurs ␬
clinique NCT00294346 sur clinicaltrials.gov). Enfin, le CP- de la buprénorphine, à l’origine de son effet antidépres-
122721 (Laboratoires Pfizer) avait présenté des résultats seur [49].
prometteurs en phase II [109] et bien qu’aucun résultat
clinique ou de tolérance n’ait été communiqué, à notre L’ALKS 5461 a présenté des résultats positifs, comme thé-
connaissance, pour justifier son arrêt, l’abandon d’un tel rapeutique d’ajout au traitement antidépresseur antérieur,
composé reflète la perte d’intérêt progressive de l’industrie en phase II, en termes de tolérance et d’efficacité ver-
pharmaceutique pour les antagonistes de la substance P au sus placebo chez des sujets présentant un trouble dépressif
cours des quinze dernières années du fait de résultats tous majeur résistant (absence de réponse après 8 semaines de
décevants, à l’image de l’aprépitant échouant en phase III traitement avec une dose adéquate d’un ISRS ou un IRSNa
dans la dépression. avec une dose stable au cours des 4 dernières semaines ; ce
Concernant les antagonistes de la neurokinine A (ou traitement devait également rester stable pendant dans la
antagonistes des récepteurs NK2 ), le saredutant (SR48968 ; durée de l’étude) [49] (essai clinique NCT01500200 sur cli-
Laboratoires Sanofi-Aventis) est le seul composé à avoir nicaltrials.gov). Compte tenu de ce résultat positif l’ALKS
atteint les phases IIb et III de développement clinique [109]. 5461 s’est vu accorder un ‘‘fast track’’ par la FDA en octobre
Le développement du SR48968 a été interrompu en 2009. 2013 et il est désormais évalué dans le programme intitulé
Parmi les essais cliniques de phase III, si l’ont exclu les FORWARD (focused on results with a rethinking of depres-
études non interprétables (du fait de l’inactivité du compa- sion) intégrant :
• trois essais de phase III, intitulés : études FORWARD-3,
rateur actif) :
• dans le trouble dépressif majeur, sur les quatre études FORWARD-4 et FORWARD-5 (essais cliniques NCT02158546,
versus placebo et paroxétine à 20 mg/j seulement deux NCT02158533 et NCT02218008 sur clinicaltrials.gov) qui se
études ont montré l’efficacité du saredutant à 100 mg/j finaliseront au cours du 3e trimestre 2016 ;
• neuf études portant sur l’innocuité à long terme
sur l’échelle HAM-D ;
• dans le trouble anxieux généralisé une étude versus (étude FORWARD-2 sur 1700 patients ; essai clinique
placebo (saredutant à 30 et 100 mg/j) et l’autre versus NCT02141399 sur clinicaltrials.gov), les dosages, le profil
placebo et escitalopram à 10 mg/j (saredutant à 100 mg/j) pharmacocinétique et l’évaluation du potentiel addictif.
se sont révélées toutes les deux négatives avec des éva- Parmi ces essais, les résultats de l’étude FORWARD-1
luations sur l’échelle HAM-A [109]. (essai clinique NCT02085135 sur clinicaltrials.gov), étude de
Modele +
16 H. Javelot
phase III sur un petit nombre de patients (66 inclus versus 25 % des récepteurs nicotiniques ␣4 ␤2 , à l’inverse de la varé-
670 prévus dans FORWARD-3 et 350 prévus dans FORWARD- nicline qui en inhiberait plus de 70 % [128]. Cette hypothèse
4 et 5), ont révélé que l’ALKS 5461 (en thérapeutique d’un seuil d’inhibition pour observer une efficacité antidé-
d’adjonction au traitement antidépresseur) réduisait signi- pressive n’est pour l’instant pas vérifiée du fait de l’absence
ficativement les symptômes dépressifs, dans le cadre d’une d’essai clinique de grande envergure en double insu chez
dépression résistante, après une semaine et que cet effet les patients dépressifs avec la varénicline, mais ces don-
était toujours observé après 8 semaines [122]. nées laissent néanmoins entrevoir des perspectives pour les
modulateurs des récepteurs ␣4 ␤2 en développement [128].
Régulation cholinergique
Folates
La neurotransmission cholinergique est identifiée de longue
date comme une voie potentiellement impliquée dans L’association entre le déficit en folates (vitamine B9) et la
l’étiologie de la dépression, compte tenu notamment des dépression est bien établie [49] et les patients déprimés et
effets dépressiogènes de la physostigmine (ou ésérine), un carencés en folates semblent présenter des épisodes plus
inhibiteur réversible de l’acétylcholinestérase [49]. Des don- sévères [129,130]. Ainsi, les patients dépressifs avec une
nées plus récentes ont permis d’établir : carence en folates obtiennent une réponse thérapeutique
• d’une part, que les patients déprimés présentent une plus tardive et une amélioration symptomatologique moins
plus faible disponibilité en récepteurs de l’acétylcholine à importante suite à l’administration d’un traitement antidé-
sous-unité ␤2 dans toutes les régions cérébrales étudiées ; presseur et présentent secondairement un plus haut risque
• et que d’autre part, la modulation des récepteurs de de rechute [129,130].
l’acétylcholine à sous-unité ␤2 serait impliquée dans des L’intérêt des folates comme thérapeutique adjuvante au
effets antidépresseurs [49]. traitement antidépresseur à donné des résultats contradic-
toires au cours des différents essais menés au cours des
Le TC-5214 (S-(+)-mécamylamine ou dexmécamylamine, années 2000 [49]. Cependant, ces résultats avaient permis
développé sous le nom d’Amplixa® par les laboratoires d’identifier :
AstraZeneca et Targacept) est un modulateur des canaux • l’intérêt d’utiliser préférentiellement le l-méthylfolate
ioniques des récepteurs nicotiniques ciblant les récepteurs plutôt que l’acide folique (en raison d’une plus faible
␣4 ␤2 . Son développement apparaissait prometteur jusqu’en biodisponibilité de ce dernier) ;
phase IIb de développement clinique, mais les quatre essais • que la posologie adaptée dans la dépression devait se
de phase III se sont révélés négatifs [123—125] (essais cli- situer entre 7,5 et 15 mg/j de l-méthylfolates (cette don-
niques NCT01157078 [étude 002], NCT01180400 [étude 003], née invalidant l’idée d’un bénéfice, dans un contexte hors
NCT01153347 [étude 004], NCT01197508 [étude 005] sur cli- AMM et en dehors d’une situation de carence avérée,
nicaltrials.gov) et le TC-5214 ne sait pas révélé supérieur au d’une supplémentation à l’aide de la spécialité dispo-
placebo en temps que traitement d’adjonction à un ISRS nible en France, Spéciafoldine® , dosée à 5 mg d’acide
ou IRSNa chez des patients présentant une dépression résis- folique, puisque la conversion de 7,5 à 15 mg/j de l-
tante. La varénicline (commercialisée en France dans le méthylfolates correspondrait approximativement à une
sevrage tabagique sous le nom de Champix® ; Laboratoires dose 52 à 104 mg/j d’acide folique) [129,130,34].
Pfizer) est caractérisée notamment par son profil d’agoniste
complet des récepteurs ␣7 et d’agoniste partiel des récep- De façon plus récente, deux essais cliniques de phase
teurs ␣4 ␤2 et ␣3 ␤4 . Cette substance a démontré un effet IV ont été consacrés aux L-méthylfolates afin d’évaluer
antidépresseur en tant que traitement d’adjonction au trai- l’intérêt de la spécialité Deplin® , non disponible en
tement antidépresseur ou thymorégulateur en cours chez France, mais autorisée par la FDA comme « medical food »
des patients fumeurs présentant des symptômes dépressifs (nutri/alicament), disponible uniquement sur prescription
persistants en dépit du traitement précédent [126]. Cepen- (Laboratoires Pamlab, Nestlé Health Science), en tant que
dant, les cas de suicides rapportés sous varénicline lors thérapeutique d’ajout au traitement antidépresseur dans la
de sevrages tabagiques, conjugués à l’échec du TC-5214, dépression. Il a ainsi été démontré dans ces études, contrô-
bien que de mécanisme d’action différent mais régulant lées versus placebo, multicentriques, en double insu, sur
également l’action cholinergique, n’incitent pas à la réa- 30 jours, le bénéfice d’une adjonction de 15 mg/j de L-
lisation d’essais clinique dans la dépression avec cette méthylfolates (mais pas de la demi-dose) en association avec
molécule [127]. Le CP-601927 (Laboratoires Pfizer) est un un traitement par ISRS chez des patients présentant une
agoniste partiel sélectif des récepteurs nicotiniques ␣4 ␤2 qui dépression résistante (ayant reçu un traitement par ISRS
a lui échoué dans un essai clinique de phase II, également à dose efficace pendant l’épisode dépressif en cours pen-
comme traitement d’adjonction à un traitement antidépres- dant au moins 8 semaines, avec une dose stable pendant les
seur chez des patients présentant une dépression résistante 4 dernières semaines), comparativement à l’association ISRS
([49] ; essai clinique NCT01098240 sur clinicaltrials.gov). avec le placebo [49,131].
Bien que ces différents ligands n’ai pas permis pour l’instant
d’identifier un composé actif dans la dépression résistante, Régulation mélatoninergique
des données récentes semblent indiquer que le potentiel
antidépresseur de ces modulateurs dépendrait de leur capa- L’agomélatine (Valdoxan® ; Laboratoires Servier) peut être
cité à inhiber plus de 25 % des récepteurs nicotiniques ␣4 ␤2 vu comme un modulateur mixte du système mélatoni-
[128]. Le CP-601927 et le TC-5214 aux doses tolérées et uti- nergique et monoaminergique du fait de ses propriétés
lisées dans les essais cliniques n’inhiberaient qu’entre 20 et d’agoniste des récepteurs MT1 et MT2 et d’antagoniste des
Modele +
récepteurs 5-HT2C , l’association de ces actions semblant par La guanfacine est un agoniste sélectif des récepteurs ␣2A
ailleurs indispensables à l’expression de son activité [132]. agissant via les autorécepteurs centraux et permettant :
L’agomélatine apparaît comme une molécule atypique du • au niveau périphérique de diminuer la pression arté-
fait de son action d’antidépresseur à action sédative de rielle et le tonus sympathique périphérique de façon
nature à réguler les troubles du sommeil fréquemment générale (en France la guanfacine a été commercialisée
rencontrés dans les épisodes dépressifs. Aucune molécule, jusqu’en 2009 dans l’hypertension artérielle avec la spé-
bénéficiant d’un profil comparable et agissant sur les voies cialité Estulic® ) ;
mélatoninergiques, ne se trouve actuellement engagée dans • au niveau central, d’améliorer les capacités attention-
un développement clinique avancé. L’action et la place de nelles en régulant l’activité du locus coeruleus et du
l’agomélatine comme antidépresseur reste controversée, cortex préfrontal (aux États-Unis la guanfacine à libéra-
notamment par la lecture qui peut être faite des essais cli- tion prolongée est commercialisée sous le nom d’Intuniv®
niques qui ont été menés [133—135]. Par ailleurs, des études [SPD503] dans le trouble déficitaire de l’attention avec
sont menées pour évaluer le bénéfice de l’agomélatine dans hyperactivité ; Laboratoires Shire).
certains troubles anxieux et :
• ont permis d’établir sur la base de trois essais réalisés Les propriétés précédentes pourraient présenter un inté-
par le laboratoire (non référencés sur clinicaltrials.gov), rêt pour certains troubles anxieux, bien que des résultats
l’efficacité de l’agomélatine dans le trouble anxieux négatifs aient déjà été obtenus avec la guanfacine dans
généralisé lors de deux études à court terme (jusqu’à le SSPT [139,140]. Une étude de phase II, randomisée,
13 et 14 semaines ; 533 patients inclus), multicentriques, en double insu, contrôlée versus placebo, multicentrique,
versus placebo et une étude à long terme (jusqu’à achevée en 2013 (mais dont les résultats n’ont pas été
44 semaines ; 477 patients inclus) ; communiqués), évaluait le SPD503 chez des patients de
• sur la base de cas cliniques l’efficacité de l’agomélatine 6 à 17 ans souffrant d’un trouble anxieux généralisé, d’une
dans les troubles obsessionnels compulsifs à été décrite, anxiété de séparation ou d’une phobie sociale (essai clinique
mais l’étude en double insu, versus placebo (essai cli- NCT01470469 sur clinicaltrials.gov).
nique NCT01108393 sur clinicaltrials.gov) n’a pas vue ses Le récepteur NOP (nociceptin opioid peptide ; ancienne-
résultats communiqués [136,137]. ment connu sous le nom d’ORL1, pour opioid receptor-like
1) et décrit comme le quatrième récepteur aux opioïdes)
a vu son ligand endogène identifié par 2 équipes simulta-
Divers nément en 1995 qui l’ont désigné différemment, par les
noms d’orphanine NQ et de nociceptine [141]. La nocicep-
Parmi les autres substances bénéficiant d’un développe- tine/orphanine FQ (N/OFQ) est désormais reconnue comme
ment clinique avancé l’aloradine (PH94B ; Laboratoires un peptide simplement relié structurellement aux opioïdes
Pherin Pharmaceuticals) a été évaluée récemment dans endogènes, mais qui n’en fait pas partie, puisqu’il n’agit pas
un essai clinique de phase II (essai clinique NCT01217788 sur les récepteurs aux opioïdes (␮, ␦ et ␬) et que ses actions
sur clinicaltrials.gov) [138]. Les phérines (appelées ini- ne sont pas antagonisées par la naloxone. Les données pré-
tialement vomérophérines) sont des stéroïdes neuroactifs cliniques récentes semblent indiquer que les antagonistes
synthétiques découverts au début des années 1990, qui de ces récepteurs conduisent à des effets antidépresseurs
ciblent sélectivement les récepteurs humains chimiosen- et que ces effets positifs sont reliés à des régulations affec-
soriels nasaux et diffusent l’information chimiosensorielle tant notamment les monoamines centrales et l’axe HH
via les nerfs olfactifs à des zones spécifiques du cer- [141]. Le LY2940094 (Laboratoires Lilly) est actuellement
veau (le gyrus cingulaire, l’hypothalamus, l’amygdale, le le seul ligand des récepteurs NOP en développement dans
gyrus antérieur et le cortex préfrontal), sans générer de les troubles anxiodépressifs. Cet antagoniste des récepteurs
prise de conscience olfactive [138]. La phérine PH94B, NOP a été évalué dans un essai de phase II, randomisé,
par l’action précédemment décrite, pourrait moduler des multicentrique, en double insu, versus placebo dans le
réponses cérébrales autonomes, psychophysiologiques et trouble dépressif majeur (essai clinique NCT01724112 sur
neuroendocriniennes permettant une régulation de cer- clinicaltrials.gov — essai finalisé en mars 2014, mais dont les
taines dérégulations émotionnelles [138]. Des résultats résultats n’ont pas encore été communiqués ; le composé
initiaux ayant suggérés un effet plus fort chez les femmes, figure toujours en 2015 en phase II dans le pipeline des labo-
l’essai clinique NCT01217788 a été réalisé uniquement ratoires Lilly).
chez des patientes, présentant une phobie sociale généra- Une utilisation de la toxine botulique (Botox® [toxine
lisée, avec une administration sous forme de spray nasal botulinique de type A*1] ; Laboratoires Allergan) repré-
(doses efficaces de 0,8 à 1,6 ␮g/j, basées sur les don- sente une nouvelle stratégie originale de prise en charge
nées cliniques préliminaires). Les résultats positifs observés de la dépression par une intervention pharmacologique à
dans cette étude ont permis le passage de cette molé- visée locale et non systémique. Il a ainsi été établi que
cule en phase III (http://www.pherin.com/products — essai l’injection de cette toxine dans la région glabellaire (la
non référencé sur clinicaltrials.gov) [138]. Les laboratoires glabelle correspond à la région au-dessus du nez entre
Pherin développent d’autres « phérines », dont le PH10, les arcades sourcilières), en lissant les expressions faciales
actuellement en phase II, également sous forme de spray associées à un froncement persistant des sourcils (spécifi-
nasal (http://www.pherin.com/programs), dans le trouble quement observé avec « l’oméga mélancolique »), permet
dépresseur majeur (évaluation pour comparer l’efficacité et de diminuer les émotions négatives comme la peur et
la tolérance de 400 et 800 ng de PH10 versus placebo ; essai la tristesse [142]. Trois études randomisées, en double
non référencé sur clinicaltrials.gov). insu, versus placebo (injection de chlorure de sodium),
Modele +
18 H. Javelot
ainsi qu’une étude en ouvert, ont démontré l’intérêt de Les antipsychotiques les plus récents comme
la toxine botulique sur l’amélioration symptomatologique l’aripiprazole, la lurasidone ou les molécules en déve-
dans le cadre de troubles dépressifs majeurs [142—145] loppement comme le brexpiprazole et la cariprazine,
(ces références correspondent respectivement aux essais pouvant tous être identifiés comme des antipsychotiques de
cliniques : NCT00934687—phase II, NCT01004042—phase IV, 3e génération, semblent présenter un intérêt dans le trai-
NCT01556971—phase IV, NCT01392963—phase II sur clini- tement des dépressions résistantes et de certains troubles
caltrials.gov). Un nouvel essai de phase II, randomisé, en anxieux. La meilleure tolérance sur le plan cognitif de ces
double insu, versus placebo, réalisé par les laboratoires traitements devrait également favoriser leur maniabilité
Aguettant avec Botox® , est actuellement en cours et se clinique.
terminera courant 2015 (essai clinique NCT02116361 sur cli- La mise au point de modulateurs des récepteurs
nicaltrials.gov). Notons enfin qu’une analyse secondaire sur glutamatergiques offre le contraste d’une recherche par-
les résultats obtenus lors de l’essai clinique NCT00934687 ticulièrement foisonnante en préclinique et dans les
ont permis d’établir un lien entre la réponse au traite- premières phases de développement clinique, mais qui
ment par la toxine botulique et l’agitation psychomotrice, peine considérablement à fournir de nouveaux traitements
suggérant que les patients souffrant de dépression agi- dans les troubles anxiodépressifs. Parmi les molécules qui
tée pourraient plus particulièrement trouver un bénéfice à poursuivent leur développement il convient de signaler :
l’utilisation de ce traitement [146]. • parmi les régulateurs des récepteurs ionotropes NMDA :
l’eskétamine et les AVP-923 et AVP-786 (antagonistes non
compétitifs des récepteurs NMDA) développés dans la
dépression, le CERC-301 (antagoniste sélectif de la sous-
Conclusion unité NR2B des récepteurs NMDA) développé dans la
dépression, le rapastinel (GLYX-13) développé dans la
Que penser en synthèse des perspectives de développement dépression et le trouble obsessionnel compulsif et le NRX-
de nouveaux traitements anxiolytiques et antidépresseurs 1074 (agonistes partiels sélectifs du site de la glycine sur
en raisonnant sur les différents axes de neurotransmission les récepteurs NMDA) développé dans la dépression et
(voir pour une synthèse le Tableau 3) ? la bitopertine (inhibiteur de la recapture de la glycine)
L’axe gabaergique serait-il juste un axe de recherche développé dans le trouble obsessionnel compulsif ;
ayant perdu toute attractivité depuis la découverte des BZD • parmi les régulateurs des récepteurs métabotropiques
il y a maintenant plus de 50 ans ? Faut-il déclarer avec Phil du glutamate : deux MANs développés dans la dépres-
Skolnick que la quête du Saint Graal pour trouver un anxioly- sion, l’un des mGluR2/3, le décoglurant l’autre des
tique anxiosélectif et désormais abandonnée [11] ? Il semble mGluR5, la basimglurant, et un antagoniste des récep-
cependant : teurs mGluR5 développé dans le trouble obsessionnel
• que les enseignements que nous pouvons tirer du déve- compulsif, le mavoglurant.
loppement des agonistes ␣2 /␣3 nous incitent à scruter,
in vitro, au-delà des efficacités des ligands sur les sous- Parmi les pistes alternatives, la recherche sur les ligands
unités ␣1 et ␣2 , leurs affinités sur ces mêmes sous-unités des récepteurs des neuropeptides semble aujourd’hui ache-
[19] ; vée avec un constat d’échec quasi-total après de grands
• que les réflexions menées sur la fiabilité de nos modé- espoirs portés par les nombreux essais cliniques réalisés avec
lisations animales en termes de prédiction de l’action ces composés au début des années 2000 [109]. Des stratégies
sédative nous offrent des perspectives d’optimisation de plus prometteuses concernent notamment aujourd’hui :
l’approche préclinique [11] ; • pour le traitement de la dépression, la régula-
• qu’enfin le développement de ligands régulateurs de tion des voies opioïdergiques (ALKS 5461 ou buprénor-
la neurostéroïdogenèse (émapunil) ou de neurostéroïdes phine + samidorphan) ;
(ganaxolone) permettent encore d’entrevoir des pers- • pour le traitement de la phobie sociale généralisée, le
pectives cliniques qu’il convient de considérer avec une recours aux phérines (aloradine ou PH94B).
attention légitime [30,32].
La recherche en psychopharmacologie portant sur la
L’axe monoaminergique conserve une place incontour- découverte de nouveaux anxiolytiques et de nouveaux anti-
nable dans la formulation des hypothèses physiopatholo- dépresseurs ne connaît pas de crise authentique en ce sens
giques de la dépression et des troubles anxieux et, de que de nombreuses molécules concernant de très nombreux
fait, dans le développement de traitements régulant ces systèmes de neurotransmission continuent de peupler les
pathologies. Deux grandes voies prometteuses sont portées pipelines de l’industrie pharmaceutique. Malheureusement,
aujourd’hui par la recherche : la proportion de composés atteignant les premières phases
• le développement des inhibiteurs de la recapture de la cliniques et plus encore les phases avancées, reste très
sérotonine, de la noradrénaline et de la dopamine, appe- limitée. Cette situation amène nécessairement à se ques-
lés inhibiteurs « triple » de la recapture (ITR) dans le cadre tionner sur l’origine de ces échecs : la recherche préclinique
de la dépression (amitifadine) ; surestime-t-elle les potentiels anxiolytiques ou antidépres-
• le développement d’antidépresseurs à activité multi- seurs des composés ? Ou, à l’inverse, la recherche clinique
modale et pouvant bénéficier de développement vers représente-t-elle un filtre excessivement sélectif, ou plus
la dépression et les troubles anxieux (trouble anxieux généralement inadapté, pour détecter ces nouveaux trai-
généralisé principalement) (tédatioxétine, vortioxétine tements ? Sur l’exemple de la dépression une revue de la
et vilazodone). littérature récente a ainsi démontrée que les deux types
Psychopharmacologie de l’anxiété et de la dépression
PHARMA-426; No. of Pages 26

Modele +
Tableau 3 Principales perspectives de développement pour les traitements anxiolytiques et antidépresseurs.

Major development perspectives for anxiolytic and antidepressant treatments.
Composés (laboratoires) Développement comme Développement comme Avancement clinique/commentaire
anxiolytique (indication antidépresseur
ciblée) (indication ciblée)
Axe gabaergique
Ligand des TSPO Emapunil (Novartis) TP, TAG Échec en phase II ; intérêt potentiel
d’essais complémentaires avec
screening pharmacogénétique
Neurostéroïdes divers Ganaxolone (Marinus SSPT Phase II
Pharmaceuticals)
Axe monoaminergique
ARTICLE IN PRESS
IMAOB Sélégiline (Somerset EDM Commercialisé aux États-Unis dans le
Pharmaceuticals) traitement de la dépression
(Emsam® ), en phase IV dans l’EDM
chez l’adolescent et la dépression
bipolaire
Inhibiteurs triple de la Amitafidine (Euthymics EDM (dépression Phase II
recapture Bioscience) résistante)
Régulateurs à activité Tédatioxétine (Lundbeck et EDM Phase III
multimodale Takeda)
Vortioxétine (Lundbeck et TAG EDM Commercialisé aux États-Unis dans le
Takeda) traitement dépression (Brintellix® )
Phase III dans le TAG
Vilazodone (Forest) TAG EDM Commercialisé aux États-Unis dans le
traitement dépression (Viibrid® )
Phase III dans le TAG
Énantiomères et Lévomilnacipran (Forest et EDM Commercialisé aux États-Unis dans le
métabolites actifs des Pierre Fabre) traitement dépression (Fetzima® ),
IRSNa
Desvenlafaxine (Pfizer) EDM Commercialisé aux États-Unis dans le
traitement dépression (Pristiq® )
Antipsychotiques de
3e génération
Aripiprazole (Otsuka) TAG, TP, SSPT EDM Phase III/IV dans les troubles anxieux
Traitement adjuvant à un
antidépresseur dans l’EDM approuvé
par le FDA depuis 2007 (non approuvé
par l’ANSM)
19
20

Modele +
Tableau 3 (Suite)
Brexpiprazole (Lundbeck et SSPT EDM Phase III
Otsuka)
Lurasidone (Sunovion et Trouble dépressif Phase III ; commercialisé sous Latuda :
Takeda) majeur avec autorisation FDA dans la schizophrénie
caractéristiques mixtes et les phases dépressives associés au
ARTICLE IN PRESS
TB, autorisation EMA dans la
schizophrénie uniquement)
Cariprazine (Forest et EDM (dépression Phase III
Gedeon) résistante)
Axe glutamatergique
Régulation des récepteurs
ionotropes NMDA
Antagonistes non Eskétamine (Janssen) EDM (dépression Phase II (fast-track FDA)
compétitifs résistante)
AVP-923 : dextrométor- EDM Phase II ; commercialisé aux États-Unis
phane + quinidine sous Nuedexta® dans le syndrome
(Avanir) pseudobulbaire
AVP-786 : [d6]- EDM Phase III
dextrométorphane + quinidine
(Avanir)
Antagoniste sélectif de CERC-301 EDM (dépression sévère Phase II (fast-track FDA ;
la sous-unité NR2B avec idéations développement suspend dans son
suicidaires) indication principale de l’EDM
résistant)
Agonistes partiels du site Raspatinel ou GLYX-13 TOC EDM (dépression Phase II dans la dépression résistante
de la glycine (Naurex) résistante) (fast-track FDA), passage en phase III
en 2015
NRX-1074 EDM Phase IIb (fast-track FDA) en 2015)
Inhibiteur de la Bitopertine TOC Phase II
recapture de la glycine
H. Javelot
Psychopharmacologie de l’anxiété et de la dépression

Modele +
Tableau 3 (Suite)
Régulation des récepteurs
métabotropiques
MAN des récepteurs Décoglurant (Roche) EDM (dépression Phase III ; attente de communication
mGluR2/3 résistante) des résultats de l’essai ARTDeCo
MAN des récepteurs Basimglurant (Roche) EDM (dépression Phase II ; échec dans l’essai
ARTICLE IN PRESS
mGluR5 résistante) MARINGOLD, poursuite théorique du
développement
Antagoniste des mGluR5 Mavoglurant (Novartis) TOC
Régulation opioïdergique
ALKS-5461 ou buprénor- EDM (dépression Phase III ; déclinaison des essais
phine + samidorphan résistante) cliniques dans le cadre du programme
(Alkermes) FORWARD
Autres régulateurs (exemples

avec haut niveau de
développement—phases
III/IV)
Folates
L-méthylfolates (Pamlab) EDM (dépression Deplin® (nutricament adjuvant à un
résistante) antidépresseur dans l’épisode
dépressif majeur approuvé par la FDA)
Phérines
Aloradine (Pherin Phobie sociale généralisée Phase III
Pharmaceuticals)
ANSM : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé ; EDM : épisode dépressif majeur ; EMA : European Medicines Agency (ex EMEA) ; FDA : Food and Drug
Administration ; IMAOB : inhibiteur de la monoamine oxydase B ; IRSNa : inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline ; MAN : modulateur allostérique négatif ; NMDA :
N-méthyl-D-aspartate ; SSPT : syndrome de stress post-traumatique ; TAG : trouble anxieux généralisé ; TOC : trouble obsessionnel compulsif ; TP : trouble panique ; TSPO : translocator
protein 18 kDa.
21
Modele +
22 H. Javelot
de situations existent et semblent contribuer conjointe- [15] Billioti de Gage S, Moride Y, Ducruet T, Kurth T, Verdoux H,
ment aux échecs, relatifs, connus par la recherche dans ce Tournier M, et al. Benzodiazepine use and risk of Alzheimer’s
domaine [147]. Ce constat instruit l’évidence de la néces- disease: case-control study. BMJ 2014;349:g5205.
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la recherche préclinique, portée par les neuroscientifiques JF, Pérès K, et al. Benzodiazepine use and risk of dementia:
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M, Schoemaker RC, Rijnbeek B, et al. Pharmacodyna-
Remerciements à Mlle Luisa Weiner pour sa contribution à
mic and pharmacokinetic effects of TPA023, a GABA(A)
cet article et en hommage à M. Michaël Messaoudi, fonda-
alpha(2,3) subtype-selective agonist, compared to loraze-
teur et directeur scientifique du laboratoire ETAP (ÉThologie pam and placebo in healthy volunteers. J Psychopharmacol
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L’auteur déclare avoir eu des liens d’intérêts avec les labo- ethyl)-benzoimidazol-1-yl]-biphenyl-2-carbonitrile], a
ratoires Janssen et Astra-Zeneca, mais sans rapport avec le unique subtype-selective GABAA receptor positive allosteric
présent manuscrit. modulator: in vitro actions, pharmacokinetic properties
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Psychopharmacologie de L'anxiété Et de La Dépression Aspescts Historiques

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PHARMA-426; No. of Pages 26 ARTICLE IN PRESS

Disponible en ligne sur

Reçu le 21 avril 2015 ; accepté le 2 septembre 2015

∗ 141, avenue de Strasbourg, 67170 Brumath, France.

Introduction Les perspectives de traitement nous amèneront à

des BZD. Effectivement, l’anxiété chronique est associée

• mais les effets dissociatifs et hallucinatoires seraient dextrométorphane [remplacement de l’isotope 1 H en D

PHARMA-426; No. of Pages 26

Tableau 3 Principales perspectives de développement pour les traitements anxiolytiques et antidépresseurs.

PHARMA-426; No. of Pages 26

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Autres régulateurs (exemples

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