37-860-D-55

Traitement du trouble bipolaire

A. Gaillard, D. Gourion

Le trouble bipolaire est une pathologie psychiatrique chronique débutant chez l’adulte jeune et classée
parmi les dix pathologies les plus invalidantes selon l’Organisation mondiale de la santé. Un patient sur
six meurt par suicide, et cette pathologie des émotions et de la cognition expose à de nombreuses comor-
bidités psychiatriques ainsi qu’à une surmortalité médicale, notamment cardiovasculaire. Les traitements
médicamenteux du trouble bipolaire ont transformé, en particulier depuis l’avènement du lithium, le pro-
nostic des patients. Si les molécules « classiques » comme le lithium et le valproate conservent une place
de choix dans l’arsenal thérapeutique, celui-ci s’est enrichi au cours des dix dernières années de nouvelles
molécules. Parmi ces molécules thymorégulatrices d’émergence plus récente, la lamotrigine a montré son
efficacité dans la prévention des rechutes dépressives et son rapport bénéfice–risque est particulièrement
favorable (absence de prise de poids et de sédation) en dehors des rares cas d’allergies cutanées sévères
qui nécessitent un protocole rigoureux de mise en place et de surveillance. Les nouvelles générations
d’antipsychotiques atypiques ont également représenté une véritable avancée, comme nouveaux traite-
ments dans la prise en charge du trouble bipolaire que ce soit en phase aiguë ou comme prévention des
rechutes avec, en particulier pour la quétiapine, une efficacité tant sur les épisodes maniaques que dépres-
sifs, mais au prix de possibles syndromes métaboliques. Au-delà du profil d’efficacité de chaque molécule,
ce sont surtout les combinaisons polychimiothérapiques synergiques qui ont montré leur efficacité dans
l’augmentation des taux de rémission, notamment dans les formes difficiles ou résistantes. Ces stratégies
thérapeutiques s’articulent désormais autour de deux aspects fondamentaux que sont la précocité de la
prise en charge et la notion de staging. Si les recommandations internationales constituent un cadre
thérapeutique de base indispensable, la prise en charge de chaque situation singulière nécessite une
approche de type médecine personnalisée qui devrait s’enrichir les années à venir grâce à une meilleure
caractérisation des différents profils phénotypiques avec l’imagerie cérébrale et la pharmacogénétique,
qui permettra de guider le choix de la molécule comme cela se fait par exemple en cancérologie. Les outils
pharmacologiques ne sont par ailleurs que l’un des axes de la prise en charge des troubles bipolaires, qui
doit être globale et intégrer les nouvelles approches psychothérapiques validées (thérapie des rythmes,
thérapies comportementales et cognitives, méditation en pleine conscience), ainsi que les interventions
de psychoéducation et la remédiation cognitive quand elle est nécessaire. La psychoéducation tient une
place importante dans la mesure où toutes les interventions thérapeutiques ont comme préalable un long
et difficile cheminement d’acceptation de la maladie, paramètre déterminant de l’observance et de la
rémission. Enfin, les concepts de qualité de vie, de réhabilitation psychosociale, de rémission fonction-
nelle et d’empowerment ont élevé le niveau d’ambition thérapeutique au-delà de la simple abrasion des
épisodes thymiques qui représentait le graal thérapeutique il y a encore relativement peu de temps.
© 2018 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Mots-clés : Thymorégulateurs ; Troubles bipolaires ; Lithium ; Résistance ; Guidelines ; Troubles de l’humeur

Plan ■ Psychothérapies, psychoéducation et autres thérapies

non pharmacologiques 15
■ Introduction 2 Interventions psychothérapiques et psychosociales 17
Interventions centrées sur les aidants 17
■ Principes fondamentaux du traitement des troubles bipolaires 2 Psychoéducation 17
Confirmer le diagnostic et améliorer la précocité de ce dernier 2 Thérapies comportementales et cognitives des troubles bipolaires 18
Prise en charge initiale 3 Thérapie des rythmes sociaux : l’exemple de la thérapie
Prise en charge globale et individualisée 4 interpersonnelle et aménagement des rythmes sociaux 18
■ Traitements pharmacologiques 5 ■ Traitements des différentes phases du trouble bipolaire 19
Sels de lithium 5 Guidelines 19
Anticonvulsivants 11 Traitement des épisodes aigus 19
Antipsychotiques 13 Prévention des rechutes et récidives 21
Antidépresseurs 14
Benzodiazépines, anxiolytiques et hypnotiques 14
Efficacité : monothérapies et combinaisons de traitements 15
Sismothérapie (ou électroconvulsivothérapie [ECT]) et autres
techniques de stimulation cérébrale 15

EMC - Psychiatrie 1
Volume 16 > n◦ 2 > avril 2019
http://dx.doi.org/10.1016/S0246-1072(18)70103-X

© 2019 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. - Document téléchargé le 02/10/2019 par UNIVERSITE VICTOR SEGALEN BORDEAUX (14200). Il est interdit et illégal de diffuser ce document.
 37-860-D-55  Traitement du trouble bipolaire
■ Situations particulières
Cycles rapides
Interruption du traitement au long cours
Personnalité borderline comorbide
Femmes en âge de procréer et grossesse
Sujets âgés
■ Conclusion
Vers de nouveaux paradigmes de recherche et de prescription
Améliorer l’accès aux soins, développer le support psychosocial
et déstigmatiser la maladie
 Introduction
Le trouble bipolaire est une pathologie psychiatrique chro-
nique débutant chez l’adulte jeune. Les troubles bipolaires ont
été classés parmi les dix pathologies les plus invalidantes selon
l’Organisation mondiale de la santé. Environ un patient sur 6 à
10 décèderait par suicide, soit un risque 15 fois plus élevé que dans
la population générale [1] . Le spectre des troubles bipolaires attein-
drait selon les différentes études épidémiologiques en population
générale une prévalence autour de 2,4 % avec des chiffres simi-
laires aux États-Unis, en Europe et en Asie [2] . Cette prévalence est
vraisemblablement sous-évaluée.
Il pourrait s’écouler en moyenne, selon les études et les pays,
de 6 à 10 ans entre le premier épisode thymique et la prescription
d’un régulateur de l’humeur, ce qui fait de ce trouble de l’humeur
un véritable enjeu de santé publique [3] . Cette pathologie expose
à de nombreuses comorbidités psychiatriques (troubles anxieux,
addictions), mais aussi somatiques (surmortalité cardiovasculaire,
maladies auto-immunes), potentiellement sous-tendues par un
dysfonctionnement immunitaire.
Les critères diagnostiques de trouble bipolaire et des différents
épisodes qui les caractérisent ont évolué au cours des différentes
éditions du Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders
(DSM). Ils sont détaillés dans les Tableaux 1, 2 et 3. La dernière
version DSM-5 [4] diffère du DSM-IV sur les points détaillés dans
le Tableau 4.
 Principes fondamentaux
du traitement des troubles
bipolaires
Confirmer le diagnostic et améliorer
la précocité de ce dernier
Le diagnostic de trouble bipolaire doit être réalisé le plus pré-
cocement possible. Il s’agit d’une part d’identifier la nature de
l’épisode index : dépressif, maniaque, hypomaniaque ou mixte,
d’autre part le nombre, la polarité, la durée, la sévérité des
épisodes, le risque suicidaire et l’impact fonctionnel global. Le
recours à des questionnaires standardisés permet d’être exhaustif
dans la recherche des symptômes.
Une méta-analyse de 2017 [5] estime que 3,9 % des troubles uni-
polaires se convertissent en troubles bipolaires la première année.
Ce taux tend à diminuer les années suivantes, mais le délai moyen
entre le premier épisode de trouble bipolaire et la mise en route
d’un traitement régulateur est de dix ans. Ainsi, près d’un quart des
adultes (22,5 %) et des adolescents atteints de dépression majeure,
et suivis pendant une durée moyenne de 12 à 18 ans, développent
un trouble bipolaire. Le risque de transition est plus élevé au cours
des cinq premières années et est favorisé par les antécédents fami-
liaux de bipolarité, l’âge de début de la dépression et la présence
de symptômes psychotiques [6] .
Le premier épisode de la maladie bipolaire se présente dans
la majorité des cas sous la forme d’un premier épisode dépres-
sif survenant entre 15 et 25 ans. Il faut donc systématiquement
rechercher chez un sujet présentant un premier épisode dépressif
la présence d’antécédents de manie ou d’hypomanie, et relever les
antécédents familiaux de trouble bipolaire et les indices de bipola-
2 EMC - Psychiatrie
© 2019 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. - Document téléchargé le 02/10/2019 par UNIVERSITE VICTOR SEGALEN BORDEAUX (14200). Il est interdit et illégal de diffuser ce document.
22 Tableau 1.
22 Épisode de manie : critères diagnostiques du Diagnostic and Statistical
22 Manual of Mental Disorders 5.
22 A. Une période nettement délimitée d’au moins 1 semaine (ou
22 n’importe quelle durée si une hospitalisation est nécessaire) d’humeur
23 anormalement élevée, expansive ou irritable, et d’augmentation
23 anormale de l’activité ou de l’énergie dirigée vers un but, de façon
24 persistante, la plus grande partie de la journée, presque tous les jours
B. Au cours de cette période de perturbation de l’humeur et d’énergie ou
24 d’activité accrue, 3 (ou plus) des symptômes suivants (4 si l’humeur est
seulement irritable) sont présents à un niveau significatif et représentent
un changement notable par rapport au comportement habituel :
1. Estime de soi exagérée ou idées de grandeur
2. Besoin réduit de sommeil (par exemple, se sentir reposé après
seulement 3 heures de sommeil)
3. Plus grande loquacité que d’habitude ou désir de parler constamment
4. Fuite des idées ou expérience subjective que les pensées s’emballent
5. Distractibilité rapportée ou observée (par exemple, l’attention est trop
facilement attirée par des stimuli extérieurs sans importance ou
insignifiants)
6. Augmentation de l’activité orientée vers un but (sociale,
professionnelle, scolaire ou sexuelle) ou agitation psychomotrice
(activité sans but)
7. Engagement excessif dans des activités à potentiel élevé de
conséquences dommageables (par exemple, s’engager dans des achats
inconsidérés, des conduites sexuelles inconséquentes ou des
investissements commerciaux déraisonnables)
C. La perturbation de l’humeur est suffisamment sévère pour entraîner
une altération marquée du fonctionnement social ou professionnel, ou
pour nécessiter une hospitalisation (afin d’éviter de se nuire à soi-même
ou aux autres), ou il y a présence de caractéristiques psychotiques (idées
délirantes, hallucinations et trouble de la pensée formelle)
D. L’épisode n’est pas dû aux effets physiologiques directs d’une
substance (par exemple, substance donnant lieu à abus, médicament ou
autre traitement) ou d’une affection médicale générale
Remarque. Un épisode maniaque qui apparaît au cours d’un traitement antidé-
presseur, mais persiste, à un niveau qui rencontre les critères, au-delà de l’effet
physiologique de ce traitement est considéré comme un épisode maniaque et,
par conséquent, justifie un diagnostic de trouble bipolaire I.
rité (saisonnalité, survenue en post-partum, nombre et sévérité des
épisodes, caractéristiques psychotiques, réponses atypiques aux
traitements, chronicité, tempérament cyclothymique ou hyper-
thymique préalable, etc.) [5] (Tableau 5).
Les comorbidités anxieuses (anxiété généralisée, anxiété sociale
et trouble panique sont associés dans près d’un tiers des cas), le
trouble déficit de l’attention/hyperactivité (TDAH), les troubles de
la personnalité (en particulier borderline), les comorbidités liées
à l’abus de substance (alcool, drogues) et les troubles somatiques
associés doivent être systématiquement explorés. Ces comorbi-
dités fréquentes persistent entre les épisodes aigus et favorisent
l’instabilité du trouble et sa chronicité, et doivent être systé-
matiquement traitées. Le trouble de personnalité borderline en
particulier peut constituer un diagnostic différentiel difficile, mais
aussi une comorbidité fréquente.
Les substances stimulantes comme les corticoïdes, la lévo-
dopa, l’interféron alpha, etc., peuvent mimer, voire déclencher,
des épisodes maniaques. Il en est de même pour les substances
psychoactives illicites (psychostimulants, en particulier amphéta-
mines et cocaïne, hallucinogènes). La prise d’alcool ou de drogue
est d’ailleurs fréquente lorsque débute un épisode dépressif ou
maniaque. Dans le cas d’épisode thymique purement iatrogène
ou toxique, les symptômes doivent décliner lorsque la substance
est éliminée. Un laps de cinq demi-vies est un bon indicateur de
la durée d’élimination d’une substance. Si les modifications de
l’humeur perdurent au-delà de l’élimination de la substance, le
diagnostic de trouble bipolaire doit être envisagé.
Enfin, une pathologie organique peut également induire
des symptômes thymiques secondaires ou aggraver un trouble
bipolaire. Il faut notamment rechercher des signes cliniques évo-
quant une pathologie endocrinienne (dysthyroïdies, syndrome de
Cushing, etc.) ou une atteinte neurologique (sclérose en plaques,
accident vasculaire cérébral, tumeur cérébrale, épilepsie, virus de
l’immunodéficience humaine, neurolupus, lésions corticales et

Tableau 2.
Épisode d’hypomanie : critères diagnostiques du Diagnostic and Statistical
Manual of Mental Disorders 5.
A. Une période nettement délimitée, d’au moins 4 jours consécutifs,
d’humeur anormalement élevée, expansive ou irritable, et
d’augmentation anormale de l’activité ou de l’énergie, de persistante, la
plus grande partie de la journée, presque tous les jours
B. Au cours de cette période de perturbation de l’humeur et d’énergie ou
d’activité accrue, 3 (ou plus) des symptômes suivants (4 si l’humeur est
seulement irritable) ont persisté, ont représenté un changement notable
par rapport au comportement habituel et ont été présents à un niveau
significatif :
1. Estime de soi exagérée ou idées de grandeur
2. Besoin réduit de sommeil (par exemple, se sentir reposé après
seulement 3 heures de sommeil)
3. Plus grande loquacité que d’habitude ou désir de parler constamment
4. Fuite des idées ou expérience subjective que les pensées s’emballent
5. Distractibilité rapportée ou observée (par exemple, l’attention est trop
facilement attirée par des stimuli extérieurs sans importance ou
insignifiants)
6. Augmentation de l’activité orientée vers un but (sociale,
professionnelle, scolaire ou sexuelle) ou agitation psychomotrice
(activité sans but)
7. Engagement excessif dans des activités à potentiel élevé de
conséquences dommageables (par exemple, s’engager dans des achats
inconsidérés, des conduites sexuelles inconséquentes ou des
investissements commerciaux déraisonnables)
C. L’épisode s’accompagne de modifications indiscutables du
fonctionnement, qui diffèrent de celui de la personne hors période
symptomatique
D. La perturbation de l’humeur et le changement dans le
fonctionnement sont manifestes pour les autres
E. La sévérité de l’épisode n’est pas suffisante pour entraîner une
altération marquée du fonctionnement professionnel ou social, ou pour
nécessiter une hospitalisation. S’il y a des caractéristiques psychotiques,
l’épisode est, par définition, maniaque (et non hypomaniaque)
F. L’épisode n’est pas dû aux effets physiologiques directs d’une
substance (drogue prêtant à abus, médicament, ou autre traitement) ou
d’une affection médicale générale
Remarque. Un épisode hypomaniaque qui apparaît au cours d’un traite-
ment antidépresseur, mais persiste, à un niveau qui rencontre les critères,
au-delà de l’effet physiologique de ce traitement est considéré comme un
épisode hypomaniaque. Toutefois, un ou deux symptômes (notamment
l’augmentation de l’irritabilité, de la nervosité, ou de l’agitation suite à
l’utilisation d’antidépresseurs) ne sont pas considérés comme suffisants pour le
diagnostic d’un épisode d’hypomanie, ni nécessairement indicatifs d’un trouble
bipolaire.
sous-corticales droites, démence débutante particulièrement chez
les patients âgés ayant un début tardif de trouble bipolaire [âge
supérieur à 40 ans]).
Prise en charge initiale
Elle consiste en orienter, et assurer la sécurité du patient et de
son entourage, en cas d’agitation aiguë ou de crise suicidaire.
En phase aiguë, il peut être nécessaire d’hospitaliser le patient
lorsque les critères de sévérité sont présents (caractéristiques
mélancoliques, psychotiques, mixtes, agitation, suicidalité, vio-
lence ou risque de passage à l’acte). Si le risque est majeur,
que l’hospitalisation s’avère indispensable mais que les troubles
empêchent le consentement, une hospitalisation sous contrainte
doit être envisagée. Le dialogue avec le patient et sa famille doit
toujours être une priorité ; les stratégies de désescalade (entretien
dans un lieu calme, écoute empathique et rassurante, patience,
etc.) permettent souvent de désamorcer des situations difficiles.
Des idées suicidaires doivent être systématiquement recher-
chées avec des questions précises (si besoin en utilisant les
questionnaires validés du DSM-5). Si elles sont présentes, il faut
évaluer le degré d’intentionnalité et la précision de la planifi-
cation. Des antécédents personnels de tentative de suicide, une
histoire familiale de suicide ou une récente exposition au suicide,
un abus de substances, des symptômes psychotiques, un trouble
de personnalité et l’isolement social constituent des facteurs de
risque majeurs de geste suicidaire (Tableau 6).
EMC - Psychiatrie
© 2019 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. - Document téléchargé le 02/10/2019 par UNIVERSITE VICTOR SEGALEN BORDEAUX (14200). Il est interdit et illégal de diffuser ce document.
Traitement du trouble bipolaire  37-860-D-55
Tableau 3.
Critères du trouble bipolaire : critères diagnostiques du Diagnostic and
Statistical Manual of Mental Disorders 5.
Trouble bipolaire de type I a
A. Les critères d’au moins un épisode de manie doivent être rencontrés
B. La survenue d’épisode(s) de manie et de dépression majeure n’est pas
mieux expliquée par un trouble schizoaffectif, une schizophrénie, un
trouble schizophréniforme, un trouble délirant, ou un autre trouble du
spectre schizophrénique et un autre trouble psychotique
Trouble bipolaire de type II
A. Les critères d’au moins un épisode d’hypomanie ET d’au moins un
épisode de dépression majeure, actuels ou passés, sont rencontrés
B. Il n’y a jamais eu d’épisode de manie
C. La survenue des épisode(s) d’hypomanie et de dépression majeure
n’est pas mieux expliquée par un trouble schizoaffectif, une
schizophrénie, un trouble schizophréniforme, un trouble délirant, ou
un autre trouble du spectre schizophrénique et un autre trouble
psychotique
D. Les symptômes de dépression ou l’imprévisibilité causée par la
fréquente alternance entre périodes de dépression et d’hypomanie
provoquent une souffrance cliniquement significative ou une altération
du fonctionnement dans les domaines sociaux ou professionnels ou
d’autres domaines importants
Troubles reliés
Trouble cyclothymique
Un diagnostic de trouble cyclothymique peut s’appliquer lorsque,
pendant 2 ans, des périodes hypomaniaques et dépressives sont vécues
la moitié du temps, sans jamais que les critères d’un épisode de manie,
d’hypomanie, ou de dépression majeure ne soient remplis.
Autre trouble bipolaire (spécifié ou non spécifié)
Un diagnostic d’autre trouble bipolaire (spécifié ou non spécifié, selon
les précisions apportées par le clinicien), peut aussi être posé dans des
cas où les symptômes caractéristiques d’un trouble bipolaire causent
une souffrance cliniquement significative ou une altération du
fonctionnement, mais ne répondent pas à tous les critères des troubles
bipolaires I et II ou du trouble cyclothymique.
a
Les épisodes de dépression majeure sont fréquents dans le trouble bipolaire de
type I, mais ne sont pas nécessaires pour le diagnostic.
Tableau 4.
Troubles bipolaires : modifications du Diagnostic and Statistical Manual
of Mental Disorders (DSM) 5 par rapport au DSM-IV.
Les troubles bipolaires ne sont plus inclus dans les troubles de l’humeur,
mais dans un chapitre à part
Dans les critères de l’épisode maniaque, une caractéristique
« augmentation d’activité et d’énergie » a été ajoutée au critère A
La spécification « avec caractéristiques mixtes » a été ajoutée pour les
épisodes maniaques, hypomaniaques et dépressifs majeurs des troubles
bipolaires I et II, pour remplacer le paragraphe sur les états mixtes du
DSM-IV
La spécification « avec détresse anxieuse » a été ajoutée pour les épisodes
maniaques, hypomaniaques et dépressifs majeurs des troubles
bipolaires I et II
Pour les épisodes maniaques ou hypomaniaques, les virages de l’humeur
sous antidépresseurs sont définis comme des épisodes persistants
au-delà des effets physiologiques de ces médicaments
Le diagnostic « trouble bipolaire non spécifié » a été remplacé par deux
diagnostics « autres troubles bipolaires spécifiés » (par exemple, épisodes
maniaques récurrents sans symptômes dépressifs...) et « autres troubles
bipolaires non spécifiés » (qui ne répondent aux critères d’aucun trouble
bipolaire spécifié)
En phase aiguë, les patients peuvent être plus vulnérables et
manipulables. Ils peuvent se retrouver victimes ou auteurs de
violences. Ils peuvent aussi se mettre en danger sur le plan
financier. Une sauvegarde de justice peut être nécessaire si des
dépenses inconsidérées sont présentes, qui pourra éventuellement
se compléter d’une demande de curatelle dans les formes sévères
si le risque perdure.
3
 37-860-D-55  Traitement du trouble bipolaire
Tableau 5.
Indicateurs de bipolarité.
Il est recommandé de rechercher les indicateurs permettant de suspecter
une évolution possible vers une bipolarité. Les indicateurs de bipolarité
en premier lieu sont :
– une survenue précoce de dépression avant 25 ans
– des antécédents d’épisodes dépressifs multiples (3 ou plus)
– des antécédents familiaux connus de trouble bipolaire
– un épisode dépressif survenant dans le post-partum
– des caractéristiques atypiques de l’épisode dépressif (hyperphagie,
hypersomnie)
– des caractéristiques psychotiques congruentes avec l’humeur
– une réponse atypique aux antidépresseurs (non-réponse ; aggravation ;
apparition d’une agitation ; apparition de notion d’hypomanie même
brève)
– un épisode de manie ou un virage maniaque sous antidépresseur, qui
suffisent pour diagnostiquer un trouble bipolaire
– certaines particularités de l’épisode dépressif : agitation,
hyperréactivité émotionnelle, irritabilité, avec des débuts et des fins
abrupts, sans facteur déclenchant identifié
– une suicidalité (passage répété à l’acte suicidaire par des moyens
violents)
– des passages à l’acte délictueux, des conduites sexuelles à risque
Tableau 6.
Évaluer le risque suicidaire dans les troubles bipolaires.
Les troubles bipolaires sont une pathologie hautement suicidogène. Un
patient sur deux fera au moins une tentative de suicide dans sa vie et au
moins un patient sur dix non traité décédera par suicide (15 %)
Évaluer le risque suicidaire en recherchant la présence :
– d’intentions, de projets et de planifications suicidaires
– de moyens à disposition pour se suicider (médicaments, armes à feu,
etc.)
– d’antécédents personnels et familiaux de tentatives de suicide et de
suicide
– d’antécédents de maltraitance (physique et psychologique)
– de sensation de désespoir intense, anxiété majeure
– de traits de personnalité (impulsivité, agressivité, etc.)
– de comorbidités somatiques et psychiatriques (exemple : addiction,
douleur chronique)
– de stress psychosociaux (isolement, précarité, rupture, échec scolaire,
perte d’emploi, etc.)
– d’absence de facteurs protecteurs (proximité et qualité des relations
affectives, du soutien familial, social et/ou associatif)
Facteurs du risque suicidaire spécifiques du trouble bipolaire
– survenue précoce de la maladie
– caractéristiques mixtes
– cycles rapides
– symptômes psychotiques
– addiction à l’alcool ou à d’autres substances psychoactives
Prise en charge globale et individualisée
Une fois le diagnostic posé, la mise en route du traitement des
troubles a pour but de stabiliser la pathologie et de prévenir ses
complications. Il faut traiter l’épisode index à court terme et pré-
venir les récidives et les récurrences à moyen et long termes.
La prise en charge fait appel à différents volets, pharmaco-
logique, environnemental (arrêt de travail, mobilisation de la
famille, aménagements de vie, etc.), psychothérapeutique (les thé-
rapies validées reposent sur les thérapies comportementales et
cognitives, et la prévention des récurrences sur les thérapies type
mindfulness based cognitive therapy [MBCT] et psychoéducatif pour
le patient et sa famille).
Elle repose sur les points suivants [7] :
4 EMC - Psychiatrie
© 2019 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. - Document téléchargé le 02/10/2019 par UNIVERSITE VICTOR SEGALEN BORDEAUX (14200). Il est interdit et illégal de diffuser ce document.
• l’établissement et le maintien d’une alliance thérapeutique
solide pour aider le patient à accepter sa maladie, compren-
dre la nécessité d’un traitement au long cours et favoriser
l’observance ;
• informer du diagnostic, expliquer la maladie, exposer les bases
du traitement et leurs effets indésirables. Il est utile de remettre
les coordonnées d’associations (Unafam, Argos 2001, etc.) et
des livrets d’information sur la maladie ou des références
d’ouvrages destinés aux patients et leurs aidants ;
• l’éducation du patient et de la famille vise à expliquer la patho-
logie, en travaillant sur la conscience des troubles, surtout
lors des phases hypomaniaques. Dans le cadre des troubles
bipolaires, il faut informer que l’arrêt des traitements risque
d’entraîner une rechute, qui sera souvent de plus en plus grave,
avec un impact fonctionnel considérable sur le long cours (en
particulier sur les études, le travail, les amis, la famille, etc.) ;
• favoriser l’adhésion au traitement en expliquant l’intérêt d’un
traitement au long cours, en tenant compte des préférences du
patient, en évaluant le rapport bénéfices/risques. La prise en
charge des effets secondaires doit être une des priorités (opti-
miser la répartition des doses, prescrire les traitements sédatifs
le soir, adapter le dosage) ;
• alerter sur la nécessité des règles d’hygiène de vie, en particulier
la régularité des rythmes veille–sommeil (il existe des thérapies
des rythmes), et la nécessité d’éviter l’hyperactivité (rangement,
sport, travail, internet, etc.), les sorties, les dépenses et la sursti-
mulation en période d’hypomanie (proposer plutôt des temps
calmes à la maison, si possible autour d’activités comme la lec-
ture ; réduire l’exposition lumineuse et privilégier la pénombre
peut être utile durant quelques jours) ;
• alerter sur le rôle des facteurs déclenchants : jet-lag, nuit
blanche, prise de drogue, abus d’alcool, stress majeur, prise de
corticoïdes, interruption des traitements, etc. Il faut aider le
patient et sa famille à identifier ces facteurs, repérer les signes
de rechute et leur apprendre à intervenir précocement ;
• impliquer la famille quand cela est possible. Il est souhaitable
qu’elle-même entende le bien-fondé du traitement et soutienne
le patient, l’encadre, le réconforte, l’incite au calme, et l’aide
à prendre conscience de la nécessité de prendre son traite-
ment et de suivre l’ensemble des recommandations médicales.
Il faut évaluer le degré d’épuisement de la famille (assez sou-
vent l’agressivité et l’hyperactivité du patient maniaque sont
une source majeure d’angoisses pour le conjoint et les enfants)
qui peut justifier d’une proposition d’hospitalisation du patient
pour les soulager temporairement ;
• évaluer et préserver le fonctionnement social et professionnel.
La récupération fonctionnelle complète se produit rarement
dans les 12 semaines suivant la rémission des symptômes thy-
miques. Dans les phases aiguës et dans les périodes de stress,
préconiser le repos, prescrire un arrêt de travail et conseiller
de déléguer les responsabilités quand cela est nécessaire. Il faut
inciter le patient à différer les prises de décisions importantes
durant un épisode dépressif ou maniaque. Il faut aussi l’aider
à reconsidérer ses exigences personnelles parfois très élevées et
à évaluer ses capacités de travail dans les phases aiguës d’une
part, et dans les phases intercritiques d’autre part ;
• évaluer la consommation d’alcool et de substances. La comor-
bidité addictive est fréquente, aggrave le trouble bipolaire et est
associée à un risque augmenté de suicide. Il faut quantifier la
consommation de substances et établir des cibles de consom-
mation. À noter que la caféine peut considérablement perturber
le sommeil ;
• évaluer et traiter les comorbidités psychiatriques (troubles
anxieux, TDAH), qui restent présentes dans les phases inter-
currentes et favorisent les rechutes ;
• prévenir la surmorbidité cardiovasculaire en dépistant un
syndrome métabolique, en surveillant la prise de poids, en favo-
risant l’exercice physique et une alimentation équilibrée ;
• accompagner les femmes en âge de procréer. Elles doivent être
informées que la période du post-partum présente un risque
plus élevé de rechute (risque de psychose puerpérale, d’épisode
maniaque et de dépression dans le trouble bipolaire de type
I, risque de dépression dans le trouble bipolaire de type II). Il
faut envisager une grossesse en période de stabilité thymique,

Tableau 7.
Critères d’efficacité globale des thymorégulateurs proposée par Keck et
McElroy en 2003.
Efficacité dans le traitement des épisodes thymiques aigus
Efficacité sur les symptômes psychotiques associés
Efficacité sur les symptômes cognitifs intercritiques
Efficacité sur la prévention de l’épisode maniaque, mixte ou dépressif
assurer une contraception efficace pour planifier au mieux une
grossesse et tenir compte du risque tératogène dans le choix des
traitements ;
• proposer des mesures d’accompagnement psychosociales. La
prise en charge en affection longue durée est systématique ;
dans les cas où l’impact fonctionnel est majeur, une demande
de reconnaissance de handicap auprès de la Maison départe-
mentale des personnes handicapées est initiée au cours de la
prise en charge ;
• la prise en charge doit être globale, individualisée, adaptée au
cas par cas à chaque patient. Elle doit tenir compte de son
environnement (professionnel, sentimental, amical et familial),
évaluer ses ressources psychiques ainsi que ses facteurs de risque
et de protection, et envisager d’éventuelles mesures psychoso-
ciales ou de protection des biens.
 Traitements pharmacologiques
Un régulateur de l’humeur est un traitement permettant de
réduire la fréquence, la durée et l’intensité des épisodes thy-
miques, et susceptible d’améliorer la qualité des intervalles
libres. Keck et McElroy [8] ont proposé une définition des cri-
tères d’efficacité globale des thymorégulateurs (Tableau 7). Pour
Ghaemi [9] , un stabilisateur de l’humeur est un agent efficace dans
deux des trois domaines suivants : manie franche ; dépression
aiguë ; prévention de la manie et de la dépression. Certains auteurs
considèrent la notion de « thymorégulation » comme sujette à
caution et des guidelines [10] l’ont volontairement bannie de leur
vocabulaire.
Sels de lithium
Bien que découvertes à l’issue de la Seconde Guerre mondiale
par l’Australien Cade, les propriétés antimaniaques des sels de
lithium n’ont pas été utilisées avant les années 1960 en rai-
son de leurs effets secondaires. C’est Schou qui en a permis la
réhabilitation, notamment grâce aux travaux sur leurs proprié-
tés préventives des récurrences thymiques. Leur large diffusion,
dans les années 1970 à 1980, a totalement révolutionné la prise
en charge des patients bipolaires.
Contrairement à une idée encore trop ancrée, le lithium n’est
pas une option thérapeutique dangereuse, désuète, de seconde
ligne, à éviter du fait de ses effets latéraux, et moins efficace que les
molécules plus « modernes ». Le lithium demeure aujourd’hui le
gold standard dans le traitement et la prévention des récurrences
du trouble bipolaire.
Mécanismes d’action du lithium
Les données récentes obtenues sur les modèles animaux
montrent que le lithium, outre son effet comportemental,
diminue les altérations de l’axe hypothalamique-hypophysaire-
surrénalien (HPA), le stress oxydatif, et les élévations des
concentrations de cytokines dans le cerveau et le sérum [11] .
Les mécanismes d’action du lithium sont mieux élucidés [12] . Le
lithium est un ion dont le comportement au sein de l’organisme
imite celui de l’ion sodium. Le lithium a des effets sur le transport
ionique puisqu’il est échangé avec le sodium. Il entraîne donc
une excrétion accrue d’eau, de sodium et de potassium, ce qui
peut provoquer à long terme une rétention hydrosodée et un dia-
bète insipide (le plus souvent infraclinique). Il possède par ailleurs
un effet stabilisateur de membrane modifiant les concentrations
intraneuronales de magnésium et de calcium.
EMC - Psychiatrie
© 2019 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. - Document téléchargé le 02/10/2019 par UNIVERSITE VICTOR SEGALEN BORDEAUX (14200). Il est interdit et illégal de diffuser ce document.
Traitement du trouble bipolaire  37-860-D-55
Le lithium entre aussi en compétition avec l’ion magné-
sium, inhibant l’activité enzymatique magnésium-dépendante
(impliquée dans la physiopathologie de certaines maladies psy-
chiatriques et neurodégénératives). Plusieurs cibles d’actions
pharmacologiques ont été identifiées au niveau réceptoriel et
intracellulaire. Le lithium module l’activité des neurotransmet-
teurs en intervenant sur les systèmes de seconds messagers et en
modulant l’activité des facteurs de transcription. L’un des méca-
nismes d’action fondamentaux du lithium est lié à sa capacité à
inhiber la protéine GSK3␤, à la fois de façon directe et indirecte
(via la protéine Akt). GSK3␤ est au carrefour des voies de signa-
lisation induisant l’apoptose et est également impliquée dans
l’hyperphosphorylation aberrante des protéines Tau à l’origine
des dépôts neurofibrillaires et dans la constitution des plaques
amyloïdes, mécanismes centraux dans la physiopathologie de la
maladie d’Alzheimer.
Le lithium inhibe également l’activité de l’inositol monophos-
phatase et de la polyphosphate-1-phosphatase, ce qui entraîne
une diminution de l’inositol triphosphate impliqué notamment
dans les mécanismes d’autophagie également mis en cause dans
les processus neurotoxiques.
Enfin, le lithium stimule la production de facteurs neurotro-
phiques comme le brain-derived neurotrophic factor ou le vascular
endothelial growth factor dont les effets ont été impliqués dans dif-
férents troubles neurologiques et psychiatriques. Leur modulation
par le lithium pourrait donc présenter des bénéfices thérapeu-
tiques liés à leurs effets sur la plasticité cérébrale.
Indications thérapeutiques
Le traitement par les sels de lithium est indiqué dans les cas
suivants :
• le traitement de l’épisode maniaque modéré à sévère et des épi-
sodes hypomaniaques. Le number needed to treat (NNT) à six du
lithium est particulièrement favorable (le NNT correspond au
nombre de patients à traiter pendant une période donnée pour
éviter l’apparition d’un évènement défavorable. Par exemple, le
NNT de l’aspirine dans la prévention de l’infarctus du myocarde
est de 100, soit 100 patients à traiter pour obtenir un bénéfice
sur un seul patient) [13] : l’efficacité antimaniaque du lithium
a été clairement montrée dans de nombreuses études contrô-
lées versus placebo et versus neuroleptiques conventionnels.
L’efficacité curative sur la manie aiguë s’évalue sur une période
minimale de cinq semaines [14] ;
• le traitement des épisodes dépressifs chez les patients bipolaires
(plus communément appelée dépression bipolaire) : le lithium
peut être indiqué dans le traitement de la dépression bipolaire,
mais son efficacité est moindre que dans la manie [7] . Pour cer-
tains auteurs, un épisode dépressif bipolaire sans élément de
gravité peut être traité par lithium, les antidépresseurs n’étant
indiqués, et cela uniquement sous couverture thymorégula-
trice, qu’en présence d’éléments de gravité ou de résistance ;
• la prévention des récurrences bipolaires : le lithium demeure
très clairement le traitement de référence de la prévention des
rechutes bipolaires [15] , avec un risque de rechute versus placebo
quatre fois moindre à six et 12 mois de traitement [16] et un
meilleur effet préventif sur les rechutes maniaques (NNT = 10)
que sur les rechutes dépressives (NNT = 14) [17] . Un point fonda-
mental est que l’efficacité préventive des récurrences du lithium
ne peut s’évaluer sur une période inférieure à deux ans en
prise régulière chronique (probablement via l’effet démontré
du lithium sur l’expression de facteurs géniques intraneuro-
naux directement impliqués dans la neuroplasticité et la survie
neuronale, dont l’expression ne se module qu’au long cours) ;
• en association aux antidépresseurs dans les dépressions résis-
tantes : le lithium aurait un effet starter qui permet de diminuer
le délai d’action des antidépresseurs et de potentialiser leur effi-
cacité dans les dépressions résistantes (NNT = 5) [18, 19] ;
• troubles du comportement : le lithium permet de traiter cer-
taines manifestations impulsives, auto- ou hétéroagressives
dans certaines formes de schizophrénie ou de troubles de la per-
sonnalité, notamment psychopathiques ou borderline. À noter
que l’effet spécifique antisuicide du lithium indépendamment
5
 37-860-D-55  Traitement du trouble bipolaire
de l’action thymorégulatrice est particulièrement bien docu-
menté [20–22] ;
• les troubles schizoaffectifs et certaines formes de schizophré-
nies : le lithium est le seul thymorégulateur ayant l’autorisation
de mise sur le marché (AMM) dans le traitement préventif des
rechutes dans les troubles schizoaffectifs. L’effet préventif est
plus marqué lorsque les troubles thymiques sont prépondérants
et de type maniaque plutôt que dépressif.
Lithium et suicide
Les méta-analyses les plus récentes confirment le lithium dans
sa position de leader en termes d’efficacité, en particulier sur la
prévention du suicide [22] , et le rapport bénéfice/risque de cette
molécule, compte tenu de la très forte surmortalité/surmorbidité
du trouble bipolaire, demeure largement favorable [23] , toutes
causes de mortalité confondues.
Environ 15 % des patients présentant un trouble bipolaire
meurent par suicide. Le lithium réduit sensiblement le risque de
tentative de suicide ou de suicide chez les patients bipolaires [22, 24] .
Les patients traités par lithium sont moins exposés au risque de
suicide que les patients traités par les autres thymorégulateurs
dont le valproate [25] . Une étude de 2017 menée de façon prospec-
tive sur 50 000 personnes pendant huit ans a de nouveau confirmé
la supériorité du lithium sur le valproate pour prévenir les suicides
et les tentatives de suicide : le lithium y est associé à une baisse
de 14 % tandis que le valproate ne présente pas d’effet protecteur.
Toujours selon cette étude, 12 % des gestes suicidaires auraient pu
être prévenus si les patients sous valproate avaient été traités par
lithium [26] .
Lithium et neuroprotection
On a également dit du lithium qu’il induisait une vesanisation
et des syndromes démentiels chez les patients. Il s’agit là d’une
idée fausse largement démentie par la littérature scientifique [27]
qui suggère même l’existence d’un effet neuroprotecteur du
lithium [27–29] par rapport aux patients traités par valproate [30] . Ces
données sont corroborées par les études d’imagerie qui montrent
des modifications cérébrales structurales chez les patients rece-
vant du lithium au long cours par rapport à ceux ayant un autre
traitement, et en particulier dans la substance grise des régions
limbiques et paralimbiques sous-tendant la réponse émotion-
nelle [31] .
Concernant son bénéfice chez les patients atteints de maladie
d’Alzheimer ou de mild cognitive impairment, le potentiel neuro-
protecteur du lithium est étayé par de plus en plus d’arguments
précliniques, mais les données cliniques sont encore très faibles
et balbutiantes.
“ Point fort
• Le lithium reste le « gold standard » du traitement
de l’épisode maniaque et la prévention des rechutes du
trouble bipolaire.
• Le lithium a des propriétés anti-impulsives et un effet
préventif sur le suicide.
• Le lithium a des effets neuroprotecteurs.
• L’effet thymorégulateur du lithium ne peut être correc-
tement évalué avant 24 mois de traitement.
• Contrairement à l’insuffisance rénale, l’hypothyroïdie ne
devrait pas constituer une cause d’arrêt du lithium.
Prescription et surveillance
Les sels de lithium (Téralithe 250® , Téralithe LP 400® ) ont un
certain nombre d’effets secondaires et de contre-indications qui
justifient avant leur instauration la réalisation d’un bilan clinique
et biologique complet (Tableau 8).
L’augmentation de la posologie est progressive, ajustée selon la
lithiémie. La demi-vie étant de 24 heures, un état d’équilibre est
6 EMC - Psychiatrie
© 2019 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. - Document téléchargé le 02/10/2019 par UNIVERSITE VICTOR SEGALEN BORDEAUX (14200). Il est interdit et illégal de diffuser ce document.
obtenu après cinq jours en moyenne. Après une modification de
la posologie, il convient d’attendre ce délai avant d’effectuer un
nouveau contrôle de la lithiémie.
L’utilisation du lithium implique une surveillance initiale heb-
domadaire de la lithiémie contrôlée le matin, 12 heures après la
dernière prise.
Pour la forme standard à libération immédiate (Téralithe 250® ),
la concentration optimale est comprise entre 0,5 et 0,8 mEq/l, avec
des effets prophylactiques constatés dès 0,4 mEq/l. À noter que
les concentrations proposées dans la littérature anglo-saxonne
concernent souvent le lithium à libération immédiate.
Pour la forme à libération prolongée (LP) (Téralithe LP 400® ), les
concentrations optimales sont comprises entre 0,8 et 1,2 mEq/l,
avec des effets prophylactiques constatés dès 0,6 mEq/l.
La tendance actuelle va plutôt en faveur d’une personnalisation
des objectifs lithiémiques afin de favoriser une meilleure efficacité
et une meilleure tolérance au long cours. Malhi et al. [32] en font la
synthèse en proposant le « lithiomètre » (Fig. 1) afin de déterminer
la lithiémie optimale en fonction de la phase de la maladie (initiale
ou non), de l’objectif attendu (curatif ou préventif) et de la polarité
de l’épisode (dépressif ou maniaque).
Dans les cas difficiles où les dosages plasmatiques donnent
des valeurs instables, il est utile d’obtenir les valeurs du lithium
intraérythrocytaire, la concentration intraérythrocytaire repré-
sentant un meilleur reflet de la concentration intraneuronale
de lithium que la concentration plasmatique. La fourchette
intraérythrocytaire se situe entre 0,2 et 0,4 mmol/l. Cette
mesure intraérythrocytaire [33] est également utile en cas d’effets
secondaires invalidants, chez la personne âgée ou en début
d’insuffisance rénale pour éliminer un effet d’accumulation
(concentration plasmatique normale du lithium mais concentra-
tion intraérythrocytaire trop élevée).
Toujours du fait des effets secondaires qui sont fréquents (75 %),
un suivi régulier et précis tant clinique que biologique est indis-
pensable (Tableau 8).
Les interactions médicamenteuses sont nombreuses (Tableau 8)
et toute prescription médicamenteuse associée à la prise de
lithium doit être vérifiée.
L’information du patient doit être complète, notamment sur
les effets secondaires, le risque d’un arrêt intempestif de la thé-
rapeutique, les facteurs de risque de surdosage, les symptômes
d’intoxication aiguë et la conduite à tenir dans cette situation.
Surdosage
Les signes cliniques de surdosage en lithium doivent être
connus des patients et recherchés chez un patient traité par
lithium.
À partir de 1,5 mEq/l apparaissent des signes digestifs (nausées,
anorexie, diarrhées) et des signes neurologiques (tremblement
ample des extrémités, ataxie, faiblesse musculaire, myoclonies,
somnolence, troubles visuels, vertiges, confusion et hyperréflexie
ostéotendineuse).
À partir de 2 mEq/l, il existe un risque de confusion, de crise
comitiale, de troubles du rythme cardiaque et de coma pouvant
être fatal.
Le surdosage peut survenir à la suite d’un régime pauvre en sel,
d’une affection fébrile, de vomissements, d’une diarrhée sévère
ou de toute autre cause de déshydratation. Le surdosage peut
aussi être secondaire à la prise de médicaments interagissant avec
le sodium au niveau rénal, en particulier les diurétiques notam-
ment thiazidiques, les anti-inflammatoires non stéroïdiens et les
inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine.
Il constitue une urgence médicale, et nécessite l’arrêt du lithium
et souvent le passage en réanimation avec mise en place d’un
traitement symptomatique. Il est indispensable de réaliser un
dosage de la lithiémie plasmatique et globulaire, et il faut dans
certains cas avoir recours à la diurèse osmotique ou alcaline, ou
à l’hémodialyse. À noter que les diurétiques thiazidiques ou les
diurétiques de l’anse sont alors formellement contre-indiqués.
Effets secondaires
Les effets secondaires liés au lithium sont pour la plu-
part dose-dépendants (et donc corrélés aux concentrations
 EMC - Psychiatrie

Tableau 8.
Comparaison des différents traitements thymorégulateurs.
Lithium Dérivés de l’acide valproïque Carbamazepine Lamotrigine
Contre-indications Absolue : Atteinte hépatique Allergie à la molécule ou aux Antécédents d’intolérance à la molécule
régime sans sel Grossesse, allaitement imipraminiques, Grossesse Allaitement
Relatives : Femme en âge de procréer Allaitement Insuffisance rénale
hyponatrémie BAV
dyskaliémie Glaucome
déshydratation Adénome prostatique
antécédents d’AVC Antécédents de porphyrie
tumeur Antécédents d’hypoplasie
insuffisance hépatique sévère médullaire
insuffisance rénale grave Insuffisance hépatique, rénale et
insuffisance cardiaque cardiaque
coronaropathie sévère
troubles du rythme
grossesse
allaitement
hypothyroïdie
non-collaboration du patient
allaitement
insuffisance rénale en cas d’impossibilité
de contrôler de façon très stricte la
lithiémie et la créatinine
maladie d’Addison
insuffisance cardiaque
syndrome de Brugada
Neurologiques : Neurologiques : sédation Neurologiques : somnolence, Dermatologiques : rashs cutanés,
Effets indésirables tremblements hypotonie ataxie, syndrome de Stevens-Johnson ou
syndromes extrapyramidaux confusion trouble de l’accommodation, de Lyell
vertiges céphalées nystagmus
dysarthrie tremblement des Gastro-intestinaux
gé le 02/10/2019 par UNIVERSITE VICTOR SEGALEN BORDEAUX (14200). Ilsyndrome
est interdit etcérébelleux
illégal de diffuser ce document. extrémités
encéphalopathie encéphalopathie par hyperammoniémie
Digestifs : Hépatiques Ophtalmologiques : diplopie
nausées

Traitement du trouble bipolaire  37-860-D-55

vomissements
diarrhées
Néphrologiques : Gastro-intestinaux : nausées Cardiovasculaires Neurologiques : céphalées
syndrome polyuropolydipsique vomissements somnolence
diabète insipide néphrogénique prise de poids insomnie
syndrome néphrotique hépatite vertiges
lésions glomérulaires minimes pancréatite aiguë méningite aseptique
néphrite interstitielle
insuffisance rénale
7
 8

37-860-D-55  Traitement du trouble bipolaire

Tableau 8.
(suite) Comparaison des différents traitements thymorégulateurs.
Bilan préthérapeutique
gé le 02/10/2019 par UNIVERSITE VICTOR SEGALEN BORDEAUX (14200). Il est interdit et illégal de diffuser ce document.
EMC - Psychiatrie
Lithium Dérivés de l’acide valproïque Carbamazepine Lamotrigine
Dermatologiques :
éruptions cutanées Neuropsychiques : irritabilité
dermatite exfoliative agressivité
syndrome de Stevens-Johnson ou hallucinations
de Lyell manque du mot
Psychiques : Hématologiques : thrombopénie
léthargie
obnubilation
sédation
troubles cognitifs Endocriniens : Hématologiques : leucopénie
Endocrinologiques : syndrome des ovaires Métaboliques :
hypothyroïdie polykystiques hyponatrénie
prise de poids alopécie SiADH
hypercalcémie troubles menstruels
hyperparathyroïdie
baisse de la libido
Dermatologiques :
acné
dermite séborrhéique
psoriasis
alopécie
Troubles cardiaques : bradycardie
bloc sinoauriculaire
bloc auriculoventriculaire
troubles de la repolarisation
troubles du rythme
Tératogénicité :
durant le premier trimestre de grossesse,
malformations cardiaques dont maladie
d’Ebstein
Examen clinique complet : pesée Examen clinique complet : Examen clinique complet : pesée Examen clinique complet :
tension artérielle pesée tension artérielle pesée
ECG tension artérielle ECG tension artérielle
Bilan biologique : Bilan biologique : Bilan biologique : Bilan biologique : NFS
NFS NFS NFS BHC
ionogramme sanguin BHC BHC b-hCG (femmes en âge de procréer)
urée, créatinine coagulation ionogramme sanguin
TSH b-hCG (femmes en âge de
glycémie à jeun procréer)
calcémie
clairance de la créatinine et protéinurie
des 24 heures
b-hCG (femmes en âge de procréer)

EEG en présence de symptômes

neurologiques
 EMC - Psychiatrie

Tableau 8.
(suite) Comparaison des différents traitements thymorégulateurs.
Lithium Dérivés de l’acide valproïque Carbamazepine Lamotrigine
Surveillance Surveillance clinique : Surveillance clinique : Surveillance clinique : fièvre Surveillance clinique :
TA poids angines cutanée (pendant les 8 premières
FC troubles du processus infectieux semaines)
poids cycle éruptions cutanées
troubles digestifs hirsutisme (femmes en âge de procréer)
sédation alopécie
goitre thyroïdien
signes d’hypothyroïdie
soif
polyurie
Biologique à l’instauration et à chaque Biologique : Biologique : Biologique :
modification : taux plasmatique après 2 semaines puis taux plasmatique régulier en bilan de coagulation si fièvre et
lithiémie toutes les semaines pendant tous les 6 mois une fois la dose équilibrée début de traitement puis, tous les manifestations cutanées
1 mois, puis tous les mois pendant BHC, NFS, TP tous les 3 mois pendant 3 ou 6 mois une fois la dose
3 mois, puis tous les 3 mois la première 1 an puis tous les 6 mois équilibrée
année, puis tous les 6 mois Si douleurs abdominales : lipase NFS, BHC toutes les semaines le
Au minimum chaque année : NFS, 1er mois, puis en cas de signes
ionogramme, sanguin, calcémie, TSH, d’appel
urémie, créatininémie, clairance de la
créatinine, glycémie à jeun, bilan
lipidique, protéinurie
Interactions Diurétiques thiazidiques Érythromycine IMAO Millepertuis
médicamenteuses Diurétiques de l’anse Antagonistes H2 Macrolides Acide valproïque
ARA2 Cimétidine Isoniazide, Carbamazépine
gé le 02/10/2019 par UNIVERSITE VICTOR SEGALEN BORDEAUX (14200). Il est interdit et illégal de diffuser ce document.
IEC Paracétamol Cimétidine Contraceptifs oraux
AINS Anticoagulants Valpromide
Psychotropes : carbamazépine, Fluoxétine Vérapamil
neuroleptiques, ISRS Sertraline Diltiazem

Traitement du trouble bipolaire  37-860-D-55

Benzodiazépines Dextropropoxyphène
Rispéridone ISRS
Clozapine

“NFS : numération formule sanguine ; ECG : électrocardiogramme ; EEG : électroencéphalogramme ; b-hCG : b-human chorionic gonadotrophin ; TSH : thyroid stimulating hormone ; AINS : anti-inflammatoires non stéroïdiens”
9
 37-860-D-55  Traitement du trouble bipolaire
Indications
Manie
0,6–1,0 mmol/L
Initiation
0,6–0,8 Maintien *
mmol/L
Dépression
0,4–0,8 mmol/L
plasmatiques) [34, 35] . Ils sont fréquents mais souvent modérés et
transitoires, d’autres sont liés à l’exposition prolongée au lithium
(Tableau 8).
Les tremblements sont très fréquents en début de traitement
et sont le plus souvent transitoires. Ils peuvent être le premier
signe d’un surdosage. S’ils perdurent, ils peuvent être corrigés en
diminuant le dosage, en proposant une forme LP ou un traitement
par bêtabloquants non cardiosélectifs comme le propranolol [35] .
Les troubles digestifs à type de nausées, vomissements, diar-
rhées, sont également transitoires et disparaissent spontanément.
Ils peuvent être limités en prenant le traitement au milieu du
repas [35] . Ils peuvent également être un signe annonciateur d’un
surdosage.
Les effets secondaires rénaux associés au lithium incluent
la polyurie, le diabète insipide néphrogénique, la protéinurie,
l’acidose tubulaire distale et la réduction du débit de filtration
glomérulaire.
La survenue d’un syndrome polyuropolydipsique est très fré-
quente (70 % des patients traités au long cours). Ce syndrome
est lié à la diminution de la capacité de concentration des urines
(diabète insipide néphrogénique), généralement de mécanisme
fonctionnel et réversible mais pouvant évoluer vers des change-
ments structurels et irréversibles à long terme. Il n’est pas clair si
les symptômes rénaux précoces, tels que la polyurie, sont prédic-
tifs de lésions rénales ultérieures. La durée du traitement, des taux
de lithium sérique plus élevés, des épisodes répétés d’intoxication
au lithium et la prise d’autres médicaments psychotropes, en
particulier les antipsychotiques, sont des facteurs de risque de
syndrome polyuropolydipsique [36] . La forme de lithium LP, en
prise unique, est associée à un volume urinaire plus faible [37] . En
effet, la forme LP est associée à des pics plasmatiques plus éle-
vés, mais aussi à des concentrations résiduelles plus basses qui
favorisent les processus régénératifs rénaux. À noter qu’il ne faut
jamais prescrire de restriction hydrique qui expose à un risque de
déshydratation intracellulaire.
Un traitement prolongé par lithium peut entraîner une baisse
du débit de filtration glomérulaire. Un nombre très limité de
patients développe une insuffisance rénale. Des modifications
morphophysiologiques du rein ont été observées après traitement
prolongé, d’une durée supérieure à dix ans. Ce sont principale-
10
© 2019 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. - Document téléchargé le 02/10/2019 par UNIVERSITE VICTOR SEGALEN BORDEAUX (14200). Il est interdit et illégal de diffuser ce document.
Figure 1. Lithiomètre (d’après [32] ).
1,4 mmol/L Risques
aiguë
1,3 mmol/L
1,2 mmol/L Toxicité
1,1 mmol/L
1,0 mmol/L
0,9 mmol/L
0,8 mmol/L
chronique
0,7 mmol/L
Rechute /
récurrence
0,6 mmol/L
0,5 mmol/L
0,4 mmol/L
ment des néphrites interstitielles, des atrophies tubulaires et des
scléroses glomérulaires [38] . Quelques observations d’insuffisance
rénale sont apportées dans la littérature [36] . Le risque de dévelop-
per une insuffisance rénale terminale est de 0,2 %, et ce chez des
patients qui n’auraient pas été correctement suivis.
Les données les plus récentes suggèrent que les prédicteurs
significatifs d’un déclin de la fonction rénale sont l’âge, le sexe
féminin, la fonction rénale initiale, les comorbidités somatiques,
les coprescriptions de médicaments néphrotoxiques et des épi-
sodes d’intoxication au lithium [39, 40] . Le rôle de la durée du
traitement et de la dose cumulée, jusque-là incriminées [38, 40] , est
aujourd’hui parfois discuté [39] .
Les troubles thyroïdiens (goitre, hypothyroïdie, thyroïdite)
concernent 5 à 35 % des sujets, ce qui explique la nécessité du
contrôle annuel de la thyroid stimulating hormone (TSH). Les méca-
nismes sont multiples : inhibition de la libération de l’hormone
thyroïdienne par la glande thyroïde ; inhibition de l’absorption
de l’iode par la glande ; inhibition de la synthèse des hormones
thyroïdiennes [41] . Les facteurs de risque les plus importants pour
l’hypothyroïdie liée au lithium sont la présence d’anticorps anti-
thyroïdiens, le sexe féminin, un âge plus avancé et des antécédents
familiaux d’hypothyroïdie [41] . Dans un premier temps, il faut éli-
miner les anomalies transitoires qui surviennent durant les six
premiers mois de traitement et confirmer l’hypothyroïdie biolo-
gique par un second dosage. L’hypothyroïdie induite n’est pas
une indication d’arrêt du lithium, mais elle doit être substituée
par lévothyroxine [35] . La prescription de l’opothérapie prend en
compte le taux de la TSH, le caractère symptomatique ou non
de l’hypothyroïdie, le caractère stabilisé ou non du trouble bipo-
laire [42] . L’hypothyroïdie est le plus souvent réversible à l’arrêt du
lithium.
Le lithium augmente aussi le risque d’hyperparathyroïdie et jus-
tifie le contrôle de la calcémie chez les patients traités au long
cours. Le lithium augmente la réabsorption du calcium rénal et
stimule indépendamment la libération de l’hormone parathyroï-
dienne [43] . Les patients sont alors exposés à un risque plus élevé
de calculs rénaux, ostéoporose, dyspepsie, hypertension artérielle
et troubles de la fonction rénale.
La prise de poids sous lithium est fréquente. On observerait
une prise moyenne de quatre kilos la première année, puis une
EMC - Psychiatrie

stabilisation pondérale au bout d’un ou de deux ans [44] . Les
mécanismes incriminés sont une éventuelle dysthyroïdie, une
accentuation de la soif avec absorption importante de boissons
sucrées, une rétention sodée, l’action insuline-like exercée par
le lithium sur le métabolisme des hydrates de carbone et des
lipides, et un effet sur l’appétit. Le rôle des psychotropes asso-
ciés et l’influence des troubles de l’humeur sur les comportements
alimentaires doivent aussi être pris en compte. Les mesures
qui permettent de limiter cette prise de poids reposent sur
l’information du patient et l’application de conseils diététiques
de bon sens [35] .
Les troubles cutanés comme l’apparition ou l’aggravation du
psoriasis ou de l’acné peuvent être observés [35] .
Les troubles de la sexualité sont souvent à l’origine de l’arrêt du
traitement.
Sur le plan cardiaque, le lithium peut induire des troubles de la
repolarisation et des troubles du rythme (bradycardies sinusales,
bloc sinoauriculaire, bloc auriculoventriculaire).
Les effets cognitifs du lithium sont rapportés par les patients
et sont dose-dépendants. Il est difficile de différencier un effet
iatrogène du lithium d’autres causes telles que le trouble bipolaire
lui-même (les troubles cognitifs sont présents chez les patients
bipolaires même en période euthymique), les effets iatrogènes
d’autres psychotropes et le deuil d’une certaine incisivité cog-
nitive propre à l’hypomanie. Les effets cognitifs du lithium
sont mineurs [45] , et concernent surtout l’apprentissage verbal,
la mémoire verbale, la vélocité psychomotrice et une baisse de
la créativité [46] . Certains patients se plaignent également d’une
indifférence affective. Ces effets peuvent être atténués par une
réduction de la posologie. La diminution de la créativité peut
être plus gênante pour les patients bipolaires impliqués dans des
professions créatives, comme l’écriture, la musique et l’art.
Lithium et grossesse
Le lithium est trop souvent systématiquement interrompu pen-
dant la grossesse du fait du risque de malformation cardiaque.
Une étude de cohorte impliquant 1 325 563 grossesses menée
de 2000 à 2010 a spécifiquement examiné le risque de malforma-
tions cardiaques chez les nourrissons exposés au lithium au cours
du premier trimestre. Des malformations cardiaques étaient pré-
sentes chez 2,4 % des nourrissons exposés au lithium et 1,15 % des
nourrissons non exposés (ratio de risque ajusté à 1,65 ; intervalle
de confiance à 95 % = 1,02–2,68). Le risque de malformation était
dose-dépendant. Ces données confirment donc le risque de mal-
formation cardiaque, mais viennent aussi tempérer des données
antérieures surestimant ce risque.
Le choix de poursuivre ou non le lithium en vue d’une grossesse
doit se faire au cas par cas. En cas d’interruption du lithium, il
faut tenir compte du risque encore plus élevé de rechute bipolaire
dans cette période périnatale déjà à risque. En cas de maintien
du lithium, il faut renforcer le suivi de la grossesse grâce à une
surveillance échocardiographique fœtale pour dépister et traiter
l’anomalie.
Évaluer l’efficacité du lithium au long cours
Le pourcentage de patients répondeurs au lithium avoisine
environ 65 % (dont la moitié constitue d’excellents répondeurs,
l’autre moitié des répondeurs partiels) ; certaines formes de trouble
bipolaire sont traditionnellement jugées moins sensibles, comme
les formes à cycles rapides, même si cette donnée ne se confirme
pas forcément en pratique clinique et demeure spéculative.
Un point fondamental est que l’efficacité préventive des récur-
rences du lithium ne peut réellement s’évaluer sur une période
inférieure à deux ans en prise régulière continue. Il faut poursuivre
le traitement par lithium – même s’il y a rechute – sur un délai
de 24 mois, afin de se donner suffisamment de recul pour évaluer
son efficacité. La persistance de fluctuations thymiques, surtout
les premiers mois, est fréquente et ne doit pas conduire à l’arrêt
systématique du lithium. À l’issue de cette période, une évaluation
soigneuse de la réponse (même si elle n’est que partielle) doit être
faite : il s’agit alors d’évaluer si le lithium a permis une diminution
de la fréquence et de l’intensité des épisodes thymiques.
EMC - Psychiatrie
© 2019 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. - Document téléchargé le 02/10/2019 par UNIVERSITE VICTOR SEGALEN BORDEAUX (14200). Il est interdit et illégal de diffuser ce document.
Traitement du trouble bipolaire  37-860-D-55
L’effet protecteur du lithium [47] serait en lien avec le niveau des
concentrations plasmatiques. Il faut parfois viser la partie haute
de la fourchette thérapeutique pour obtenir un réel effet thérapeu-
tique, tout en s’assurant que le rapport bénéfice/risques demeure
acceptable. Nombre de patients sont déclarés « résistants » au
lithium alors même que les lithiémies obtenues étaient trop basses
ou moyennes, ou bien que la durée de lithiémie efficace était trop
courte.
Les situations les plus délicates à évaluer sont celles – extrê-
mement fréquentes – dans lesquelles l’amélioration du trouble
bipolaire sous lithium, à bonne dose et à durée suffisante, est
seulement partielle : persistance d’épisodes d’intensité et de durée
atténuées, et de survenue plus espacée. Un avis très spécialisé peut
être utile pour parvenir alors à déterminer s’il convient de changer
de thérapeutique, ou bien de conserver le lithium et de l’optimiser
par l’adjonction d’un autre thymorégulateur [48] .
Durée du traitement et arrêt du lithium
Un traitement par lithium doit être poursuivi un temps suffisant
pour évaluer son efficacité. S’il est pris de manière intermittente
ou interrompu brutalement, le cours de la maladie bipolaire peut
être aggravé. Il est donc indispensable de s’assurer de la bonne
adhésion et de la compliance avant d’introduire le traitement.
Il existe un risque important de rechute en particulier maniaque
dans les mois suivant l’arrêt du lithium [49] , même chez les patients
stabilisés pendant plus de cinq ans sous lithium [50] .
Une tentative prudente d’essai d’arrêt progressif du lithium
après 2 à 5 ans de stabilité de l’humeur pourrait se discuter, en
particulier dans les formes débutantes bien stabilisées de troubles
bipolaires. L’expérience clinique montre en pratique que cette
option est souvent risquée et le patient doit être informé sur
le risque de perte de chance en cas de rechute, potentiellement
plus grave et plus résistante. Le risque de rechute est diminué si
l’interruption du lithium est progressive, pendant au moins un
mois, le mieux étant 6 à 12 mois. Néanmoins, le cours de la mala-
die risque d’en être quand même affecté : une étude naturalistique
montrait que les patients stabilisés sous lithium pendant au moins
deux ans et arrêtant très progressivement le lithium avaient un
taux de rechute trois fois supérieur à ceux le poursuivant [51] .
En cas de rechute, le lithium est repris et prescrit à vie. Seule
l’apparition d’une insuffisance rénale, de troubles du rythme car-
diaque ou d’une épilepsie résistante sont des motifs légitimes
d’interruption du lithium. La décision d’arrêter le lithium doit
se faire en concertation avec les somaticiens concernés (le plus
souvent néphrologues, neurologues ou cardiologues). En effet,
ceux-ci temporisent volontiers, lorsque cela est possible, pour per-
mettre la poursuite ou la reprise du lithium, soit en proposant un
suivi plus rapproché, soit en proposant certaines interventions
thérapeutiques (réadaptation des traitements ayant des interac-
tions avec le lithium, pose de pace maker en cas de troubles
cardiaques).
En ce qui concerne les effets moins graves tels la diarrhée chro-
nique (fréquente avec la forme LP et qui se réduit en absorbant
les comprimés au milieu du repas), les tremblements (facilement
réduits par le propranolol à faibles doses) ou l’hypothyroïdie
(jugulée par l’opothérapie après avis spécialisé), le rapport béné-
fice/risque s’évalue au cas par cas [34] .
Anticonvulsivants
Dérivés de l’acide valproïque
Synthétisé en 1882 par Burton, le valproate n’a été utilisé
comme antiépileptique qu’en 1963, puis comme thymorégulateur
en 1966 [29] .
Il existe trois formes commercialisées :
• l’acide valproïque (Dépakine® ) ;
• le divalproate de sodium (Dépakote® ), complexe formé d’une
molécule d’acide valproïque et d’une molécule de valproate de
sodium dont la dissolution est entérique ;
• le valpromide (Dépamide® ), biotransformé en acide valproïque
dans la circulation.
En France, seuls le valpromide et le divalproate ont l’AMM dans
le traitement du trouble bipolaire.
11
 37-860-D-55  Traitement du trouble bipolaire
Indications thérapeutiques
Le traitement par les dérivés de l’acide valproïque est indiqué
dans les cas suivants.
Traitement de la manie aiguë. L’AMM française reconnaît
l’indication en seconde intention du divalproate et du valpro-
mide « dans le traitement des épisodes maniaques chez les patients
souffrant de troubles bipolaires, en cas de contre-indication ou
d’intolérance au lithium ». Cette indication est étayée par plu-
sieurs études contrôlées [52, 53] avec un taux de réponse de 50 %
(NNT = 2–4). À très court terme, le divalproate semble avoir un
meilleur effet antimaniaque dans les formes à cycles rapides, mais
cet avantage ne persisterait pas à plus long terme [54] . À noter que
l’activité antimaniaque se manifeste plus rapidement que celle
du lithium. D’autres recommandations comme celles du National
Institute of Clinical Excellence (NICE) recommandent le valproate
en première intention (sauf chez les femmes en âge de procréer).
Traitement de la dépression bipolaire. Une seule étude
plaide en faveur du rôle du divalproate dans les épisodes dépres-
sifs, avec toutefois une efficacité moindre que dans les états
maniaques (taux de réponse de 30 %) [55] . Le NICE recommande
son utilisation en association à un antidépresseur. Ses effets dans
cette indication sont donc considérés comme modérés.
Prévention des récurrences bipolaires. La poursuite du trai-
tement au décours de l’épisode maniaque peut être envisagée chez
les patients ayant répondu en aigu au traitement de cet épisode.
Pourtant, les données en faveur des propriétés prophylactiques des
dérivés de l’acide valproïque sont limitées. Deux revues Cochrane
publiées en 2001 [56] et 2013 [57] , ainsi que l’étude multicentrique
BALANCE [58] soulignent le peu de preuve de l’efficacité des déri-
vés de l’acide valproïque dans le traitement de maintenance des
troubles bipolaires. Réalisée sur deux ans, l’étude BALANCE a
montré que les patients (bipolaires I) sous valproate seul présen-
taient un taux de rechute plus important que sous lithium, et
qu’il n’y avait pas de différence significative entre le groupe des
patients sous lithium en monothérapie et ceux qui bénéficiaient
d’une association lithium/valproate. Dès lors, on peut s’étonner
de la place dans les recommandations internationales des déri-
vés de l’acide valproïque dans le traitement prophylactique de la
maladie bipolaire avec un niveau de preuve aussi faible.
Certains troubles des conduites. L’effet anti-impulsif et anti-
comitial des dérivés valproïques peut également être mis à profit
par exemple chez certains patients souffrant de retard mental ou
de trouble de la personnalité sévère.
Valproate et grossesse
Dans sa circulaire du 06/07/2017 [59] , l’Agence nationale de sécu-
rité du médicament affirme que : « Chez les femmes en âge de
procréer, le traitement par valproate de sodium est contre-indiqué
chez les patientes présentant un épisode maniaque du trouble
bipolaire sauf en cas d’inefficacité ou d’intolérance aux alterna-
tives médicamenteuses, et ne peut être instauré qu’à condition :
qu’elles ne soient pas enceintes (test de grossesse plasmatique
négatif) ET qu’elles utilisent une contraception efficace. » Dans
le cas où ce traitement serait l’unique alternative, la patiente
doit être sous contraception et signer un protocole de consen-
tement écrit. La prescription initiale est réservée aux spécialistes
(neurologue, pédiatre ou psychiatre) qui doivent également la
réévaluer chaque année. Il est recommandé de vérifier mensuelle-
ment l’absence de grossesse.
L’exposition in utero est associée à un risque de malformation
fœtale majeure évalué de 4,7 à 10 %. Celui-ci pourrait atteindre
23,8 à 26,1 % lorsque la posologie dépasse 1500 mg/j [60] , pour un
risque de 1,1 à 2,8 % dans la population épileptique non traitée,
et de 2,1 à 2,9 % dans la population générale. Les malformations
constatées sont des spina bifida, des craniosténoses, des anomalies
palatines, des hypospadias, des anomalies du septum interauricu-
laire et des polydactylies.
Des effets sur la cognition des enfants sont également avé-
rés, avec une baisse du quotient intellectuel de 8 à 11 points
qui semble spécifique au valproate [61] . En 2013, des travaux sur
de grands registres ont également retrouvé un risque accru de
troubles du spectre autistique et de TDAH [62] .
Au vu de ces nouvelles données, les prescriptions de valproate
chez les femmes en âge de procréer se réduisent drastiquement.
12
© 2019 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. - Document téléchargé le 02/10/2019 par UNIVERSITE VICTOR SEGALEN BORDEAUX (14200). Il est interdit et illégal de diffuser ce document.
Elles doivent se restreindre aux cas absolument exceptionnels
d’absence de molécule efficace pour traiter les pathologies concer-
nées chez une patiente donnée. La situation semble plus facile à
gérer en neurologie du fait des nombreuses autres molécules anti-
épileptiques disponibles. En psychiatrie, la baisse des prescriptions
de valproate est plus laborieuse car les alternatives thérapeutiques
sont moins nombreuses qu’en neurologie [63] .
Prescription et surveillance
Les contre-indications et effets secondaires des dérivés val-
proïques nécessitent de réaliser un bilan clinique avant leur
prescription, ainsi que certains contrôles biologiques (Tableau 8).
L’instauration doit être progressive ; on considère que la dose
efficace est entre 900 et 1800 mg/j pour le valpromide, et de 1200
à 1500 mg/j pour le divalproate, initialement en deux ou trois
prises, puis en monoprise vespérale. Dans les états maniaques, on
peut préconiser une dose de charge de 20 mg/kg par jour répartie
en plusieurs prises [64] .
Le taux plasmatique doit être contrôlé après deux semaines
de traitement (taux thérapeutiques : 50–100 mg/l ou
345–690 ␮mol/l) puis, une fois la dose équilibrée, tous les
six mois.
Les interactions médicamenteuses sont nombreuses et souvent
à l’origine de modifications des taux sanguins. Ces principales
interactions figurent dans le Tableau 8.
Carbamazépine
La carbamazépine (Tégrétol® ) est une molécule de structure tri-
cyclique aux propriétés antiépileptiques, découverte en 1953 par
Morel, dont l’utilisation comme thymorégulateur est essentielle-
ment liée aux travaux de Post et al. [65] . Le dossier scientifique
établissant l’efficacité thymorégulatrice de la carbamazépine est
peu étayé. Ceci explique sans doute pourquoi ce traitement est
de moins en moins utilisé, aussi peut-être du fait de sa toxicité
générale et de son manque d’efficacité relative.
Son absorption est digestive, son métabolisme hépatique et son
élimination rénale. Liée à 80 % aux protéines, elle exerce un effet
inducteur enzymatique du cytochrome P450 et modifie ainsi le
métabolisme de nombreux médicaments.
Indications thérapeutiques
Le traitement par carbamazépine est indiqué dans les situations
suivantes :
• le traitement de la manie aiguë : le libellé d’AMM précise
« traitement des états d’excitation maniaque ou hypoma-
niaque » ; toutefois, la carbamazépine est utilisée comme
antimaniaque de seconde ligne et son efficacité nécessite d’être
mieux étayée [66] ;
• le traitement de la dépression bipolaire : la carbamazépine
semble peu efficace dans cette indication ;
• la prévention des récurrences bipolaires : intéressante en cas de
contre-indication au lithium ou d’inefficacité. L’AMM recom-
mande son utilisation également en seconde ligne, dans la
« prévention des rechutes dans le cadre des troubles bipolaires,
notamment chez les patients présentant une résistance rela-
tive, des contre-indications ou une intolérance au lithium ». Le
NICE [67] recommande la carbamazépine en troisième ligne, car
les études vont dans le sens d’un taux de réponse plus faible avec
la carbamazépine qu’avec le lithium et/ou un taux d’attrition
plus important [52, 68] . Dans le cas des cycles rapides, les résultats
demeurent trop controversés pour permettre des recommanda-
tions [67] ;
• certains troubles des conduites : la carbamazépine peut exercer
un rôle thérapeutique dans le traitement du trouble du contrôle
des impulsions.
Prescription et surveillance
Un examen clinique et biologique est nécessaire avant de
prescrire de la carbamazépine (Tableau 8). Cet inducteur enzyma-
tique présente un certain nombre de contre-indications et d’effets
secondaires.
La carbamazépine est aussi un agent tératogène et sa pres-
cription est à éviter chez les femmes en âge de procréer. Si elle
est indispensable, elle doit s’accompagner d’une contraception
EMC - Psychiatrie

efficace (en prenant garde aux interactions avec les estrogènes
risquant de rendre inefficace une contraception orale).
La posologie usuelle est de 400 à 800 mg/j, jusqu’à 1200 mg
dans le traitement des épisodes maniaques, à instaurer par paliers
de 3 à 4 jours afin de réduire les troubles de la vigilance.
Au début du traitement, on pratique des dosages plasmatiques
réguliers pour atteindre la zone thérapeutique (5 à 10 mg/l), puis
tous les trois ou six mois, et on surveille la tolérance hématolo-
gique et hépatique régulièrement. On peut constater, malgré une
posologie stable, une baisse plasmatique physiologique après une
dizaine de jours due à un phénomène d’auto-induction enzyma-
tique.
Il est indispensable de rappeler au patient le risque d’interaction
médicamenteuse. La carbamazépine est métabolisée par le
cytochrome P3A4 et est un puissant inducteur enzymatique.
Certaines associations sont risquées, voire contre-indiquées. Cer-
taines molécules peuvent voir leur taux plasmatique baisser
et être alors inefficaces (contraceptifs oraux, antidépresseurs,
antipsychotiques, méthadone, thyroxine, théophylline, anticho-
linestérasiques, etc.). D’autres molécules inhibant le CYT P3A4
vont augmenter les concentrations de carbamazépine et favori-
ser sa toxicité (érythromycine, cimétidine, vérapamil, diltiazem,
certains inhibiteurs de la recapture de la sérotonine [IRS], etc.).
Environ 50 % des patients traités par carbamazépine présentent
des effets secondaires ; toutefois, ils justifient très rarement l’arrêt
du traitement (Tableau 8). Il existe des réactions idiosyncrasiques
dans les six premiers mois à type d’agranulocytose, d’anémie apla-
sique, d’insuffisance hépatique, de pancréatite et de syndrome de
Stevens-Johnson. La carbamazépine est aussi associée à un risque
d’hyponatrémie.
Surdosage
Le surdosage en carbamazépine se manifeste par des symptômes
neuromusculaires (agitation, secousses, tremblements, mouve-
ments athétosiques, opisthotonos, ataxie, vertiges, nystagmus),
des troubles de la conscience pouvant aller jusqu’au coma, des
troubles cardiovasculaires variés, des troubles gastriques, hépa-
tiques et urinaires.
Lamotrigine
Indications thérapeutiques
Prévention de la récurrence dépressive dans le trouble bipo-
laire. La lamotrigine (Lamictal® ) est efficace dans la prévention
de la récurrence dépressive chez le patient bipolaire [44, 69] , mais pas
sur la prévention de la récurrence maniaque. En France, l’AMM
précise qu’elle est indiquée dans la « prévention des épisodes
dépressifs chez les patients présentant un trouble bipolaire de type
I et qui ont une prédominance d’épisodes dépressifs ».
Traitement de la dépression bipolaire. La lamotrigine amé-
liore les symptômes dépressifs dans la dépression bipolaire [69, 70]
et unipolaire [69] , et occupe une place de choix dans les recomman-
dations internationales pour le traitement des épisodes dépressifs
bipolaires [7] . Elle pourrait aussi être utile dans le traitement des
cycles rapides [52] . À noter qu’en France elle n’a pas l’AMM dans
le traitement curatif de la dépression bipolaire, même si elle est
largement utilisée.
La lamotrigine est un traitement particulièrement intéressant,
souvent bien toléré et stimulant (voire discrètement anxiogène),
qui peut se prescrire en association ou en monothérapie dans les
formes de bipolarité à polarité dépressive. La lamotrigine ne doit
pas être prescrite en monothérapie chez les patients bipolaires de
type I compte tenu du risque de virage.
Effets indésirables
Ses effets indésirables sont essentiellement cutanés, de méca-
nisme immuno-allergique à type de rashs cutanés (8,3 %), le plus
souvent modérés (hypersensibilité de type 4), mais nécessitant
une grande vigilance en raison du risque de survenue d’un syn-
drome de Stevens-Johnson ou de Lyell (0,04 %) potentiellement
mortels [71] . Il existe aussi des cas de méningite aseptique dans les
deux premiers mois de traitement.
Prescription et surveillance
La fréquence des effets secondaires cutanés impose une aug-
mentation très progressive et prudente du traitement, par paliers
EMC - Psychiatrie
© 2019 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. - Document téléchargé le 02/10/2019 par UNIVERSITE VICTOR SEGALEN BORDEAUX (14200). Il est interdit et illégal de diffuser ce document.
Traitement du trouble bipolaire  37-860-D-55
de 25 mg tous les 15 jours, pour des posologies comprises entre
150 mg/j et 250 mg/j (en fonction de la tolérance, de l’efficacité et
des dosages plasmatiques). Les patients doivent être informés du
risque d’éruption cutanée, et avertis de la nécessité d’interrompre
le traitement et de consulter un dermatologue en urgence en cas
d’éruption. Il s’agit alors de déterminer si la lamotrigine est en
cause, et si le traitement peut être repris ou bien s’il doit être
définitivement écarté.
Les contre-indications à la lamotrigine sont les antécédents
d’hypersensibilité à cette molécule.
Interactions médicamenteuses
La lamotrigine est métabolisée par glucuronisation. Les médi-
caments inhibant ou activant la glucuronisation vont modifier
les concentrations plasmatiques de lamotrigine [72] . Il faut par
exemple veiller aux interactions entre la lamotrigine et les
estrogènes (risque d’inefficacité de la contraception si la contra-
ception est introduite secondairement à la lamotrigine, baisse
des concentrations de lamotrigine si la lamotrigine est introduite
secondairement à la contraception), et entre la lamotrigine et
d’autres antiépileptiques comme le valproate (augmentation des
concentrations de lamotrigine) (Tableau 8).
Lamotrigine et grossesse
Chez la femme enceinte, les données de suivi prospectif de
plus de 1000 grossesses exposées à la lamotrigine ne montrent
pas d’augmentation du risque de malformation par rapport à la
population générale.
Topiramate, gabapentine, prégabaline
et oxcarbazépine
Topiramate (Epitomax® ), gabapentine (Neurontin® ), prégaba-
line (Lyrica® ) et oxcarbazépine (Trileptal® ), appartenant à la classe
des antiépileptiques, auraient des effets sur la prophylaxie de cer-
tains troubles bipolaires réfractaires aux traitements classiques,
essentiellement en association. Aucun d’eux n’a l’AMM dans cette
indication. Les données d’efficacité sont faibles et controversées.
Le topiramate (Epitomax® ) peut induire des phénomènes hal-
lucinatoires, et n’est utilisé que dans les formes résistantes ou
comorbides (avec un trouble boulimique avéré ou une addiction à
la cocaïne) sur lesquelles il présente parfois un effet thérapeutique
puissant.
La prégabaline (Lyrica® ), antalgique et antiépileptique, a l’AMM
dans les troubles anxieux généralisés. Elle peut entraîner à court
terme des troubles de la marche, une sensation d’ébriété et des
troubles neuropsychiques à type de confusion. À moyen et long
termes, elle peut entraîner une prise de poids.
L’oxcarbazépine (Trileptal® ), analogue de la carbamazépine,
pourrait être utile dans le traitement de la manie adulte. Sa pres-
cription nécessite de surveiller la natrémie car il existe un risque
d’hyponatrémie. On peut également observer des manifestations
neuropsychiques et une hypersensibilité croisée avec la carbama-
zépine.
Antipsychotiques
Antipsychotiques de première génération
(neuroleptiques classiques)
Les antipsychotiques de première génération demeurent trop
couramment utilisés en France. Ils sont souvent instaurés dans
les accès maniaques avec troubles du comportement. Malheu-
reusement, leur prescription initiale se transforme souvent en
utilisation à long terme, bien qu’ils n’aient pas démontré leur effi-
cacité dans la prévention des rechutes et présentent un rapport
bénéfice/risque insatisfaisant au vu de l’état de la science.
Bien qu’encore largement utilisés comme adjuvants (exemple :
cyamémazine, Tercian® en traitement d’appoint), il ne faut
pas sous-estimer l’incidence des effets collatéraux des antipsy-
chotiques de première génération (sédation, troubles cognitifs,
syndromes extrapyramidaux, troubles sexuels, prise de poids et
dyskinésies tardives) dont la survenue altère la compliance, voire
s’avère totalement rédhibitoire chez les jeunes patients souffrant
13
 37-860-D-55  Traitement du trouble bipolaire
de formes débutantes. Ces molécules pourraient aussi favoriser la
survenue de dépressions postmaniaques.
Actuellement, les conférences de consensus internationales
recommandent de ne pas utiliser les antipsychotiques de pre-
mière génération en première intention, y compris dans les états
maniaques sévères. Ils ne se justifient qu’en deuxième ou troi-
sième ligne, en cas d’échec des antipsychotiques atypiques ou des
autres thymorégulateurs.
Antipsychotiques atypiques
Le rôle des antipsychotiques atypiques, du fait de leur meilleure
tolérance et de leur délai d’action plus rapide par rapport aux
autres thymorégulateurs, est de plus en plus important dans la
prise en charge du trouble bipolaire, notamment dans l’épisode
maniaque ou dépressif en phase aiguë, mais également parfois au
plus long cours [73] .
Indications thérapeutiques
Traitement des épisodes maniaques. En France, l’olanzapine
(Zyprexa® ), la rispéridone (Risperdal® ), l’aripiprazole (Abilify® ) et
la quétiapine (Xeroquel® ) ont obtenu l’AMM pour le traitement
curatif des épisodes maniaques chez les patients atteints de trouble
bipolaire de type I. Les antipsychotiques atypiques, en particulier
l’olanzapine et la rispéridone, ont un délai d’action plus rapide
que les autres thymorégulateurs dans le traitement de la manie [74] .
Ces médicaments sont utilisables lors de la survenue d’épisodes
maniaques avec ou sans symptômes psychotiques en monothé-
rapie ou en coprescription avec un thymorégulateur classique
(lithium, valproate). Dans les formes ultraréfractaires de trouble
bipolaire, la clozapine à faibles doses (75 mg/j) obtient parfois un
effet très notable [75, 76] , mais son instauration nécessite un avis
très spécialisé en raison de ses effets secondaires hématologiques
(agranulocytose).
Traitement des épisodes dépressifs. Pour traiter la dépression
bipolaire, les antipsychotiques doivent être prescrits à de faibles
doses. En France, la quétiapine, à la dose de 300 mg, est le seul
antipsychotique à avoir obtenu l’AMM dans le traitement de la
dépression bipolaire. L’aripiprazole et l’olanzapine (associée avec
la fluoxétine pour l’olanzapine) ont également cette indication
aux États-Unis. L’aripiprazole est dans ce cas utilisée en add-on,
et à des doses inférieures ou égales à 5 mg [77] , afin d’obtenir des
effets prodopaminegiques, parfois efficace notamment en cas de
dépression ralentie ou anhédonique.
Prévention des récidives bipolaires. Les antipsychotiques
atypiques ont aussi un rôle dans la prophylaxie des réci-
dives maniaques, notamment l’olanzapine, la quétiapine et
l’aripiprazole, qui ont obtenu l’AMM dans l’indication « préven-
tion des récidives chez les patients présentant un trouble bipolaire,
ayant déjà répondu au traitement par cette molécule lors d’un épi-
sode maniaque ». De même, la quétiapine a obtenu l’AMM dans
la prévention des épisodes dépressifs. La poursuite au long cours
est particulièrement recommandée dans les formes avec symp-
tômes psychotiques, mais elle est souvent entravée par les effets
secondaires, notamment pondéraux, qui limitent la compliance.
Le développement récent de formes injectables retard n’a pas
pour l’instant obtenu d’AMM dans le trouble bipolaire, mais peut
s’avérer une solution de recours en cas de très mauvaise compli-
ance dans les formes sévères.
Traitement des cycles rapides. Bien que les données
demeurent limitées, l’hypothèse classique selon laquelle les thy-
morégulateurs seraient plus efficaces que le lithium n’a pas été
confirmée de façon solide. Les combinaisons de thymorégula-
teurs sont souvent nécessaires. Les antipsychotiques atypiques
seraient par ailleurs de plus en plus considérés comme hypothèse
thérapeutique de premier choix dans toutes les phases du cycle
rapide [67, 78] .
Effets secondaires
Les effets secondaires des antipsychotiques atypiques sont prin-
cipalement métaboliques et neurologiques, bien que ces derniers
soient moindres par rapport à ceux des antipsychotiques de pre-
mière génération [79] .
Les effets métaboliques et endocriniens peuvent se traduire par
une importante prise de poids (en partie liée à une augmen-
14
© 2019 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. - Document téléchargé le 02/10/2019 par UNIVERSITE VICTOR SEGALEN BORDEAUX (14200). Il est interdit et illégal de diffuser ce document.
tation de l’appétit), une augmentation des triglycérides et du
cholestérol, et une hyperglycémie. L’apparition d’un syndrome
métabolique doit être étroitement surveillée et corrigée afin de
limiter les complications cardiovasculaires. L’hyperprolactinémie
est plus fréquente pour les molécules ayant un fort antagonisme
dopaminergique (rispéridone notamment).
Sur le plan cardiovasculaire, les antipsychotiques peuvent être
associés à une hypertension artérielle, une hypotension orthosta-
tique, une tachycardie, un allongement de l’intervalle QT, et des
troubles du rythme ou de la conduction.
Les effets secondaires neurologiques sont dominés par
l’apparition d’un syndrome extrapyramidal avec parfois une aka-
thisie. La sédation en début de traitement est fréquente. On peut
également observer des dystonies aiguës cédant rapidement sous
anticholinergiques et des dyskinésies tardives sévères peuvent se
développer au long cours.
Les effets sexuels sont encore bien souvent insuffisamment
explorés en pratique clinique alors qu’ils sont l’une des causes les
plus fréquentes, avec la prise de poids, de mauvaise compliance
au traitement.
Prescription et surveillance
La pesée, la mesure du périmètre abdominal et de la pression
artérielle doivent être étroitement surveillées. Sur le plan paracli-
nique, on effectue un électrocardiogramme, une glycémie à jeun,
et un bilan lipidique comprenant les triglycérides, le cholestérol
total et la fraction low density lipoproteins, avant le début du traite-
ment et régulièrement pendant son administration. Des données
soulignent l’intérêt de la metformine pour contrer la prise de
poids induite par les antipsychotiques, améliorer le contrôle gly-
cémique, voire favoriser une perte de poids modérée chez les sujets
diabétiques et non diabétiques [80] . L’utilisation de la metformine
semble être un avantage lorsqu’elle est amorcée tôt dans le trai-
tement et surtout chez les jeunes adultes nouvellement exposés à
des antipsychotiques.
Antidépresseurs
L’utilisation des antidépresseurs dans les troubles bipolaires
est déconseillée du fait du risque de virage maniaque, hypoma-
niaque ou mixte de l’humeur. Il a été montré que l’utilisation des
antidépresseurs en période mixte (dont le diagnostic est difficile
car les symptômes dépressifs sont souvent plus évidents que les
symptômes d’excitation) augmente notablement le risque de sui-
cide. L’utilisation chronique d’antidépresseurs pourrait également
favoriser l’induction de cycles rapides [81] et leur aggravation [82] .
Le risque de virage augmente avec le potentiel noradrénergique
de l’antidépresseur. Les tricycliques, les inhibiteurs de la mono-
amine oxydase (IMAO) et les inhibiteurs de la recapture de la
sérotonine et de la noradrénaline (IRSNA) sont donc davantage
pourvoyeurs de virage que les sérotoninergiques. Par exemple, le
risque de virage maniaque ou mixte varie de 30 à 70 % chez les
patients bipolaires de type I sous tricycliques.
Leur efficacité sur la dépression bipolaire n’est par ailleurs
pas prouvée dans la littérature. L’adjonction d’antidépresseurs de
deuxième génération comme les IRS et les IRSNA dans la phase
curative de la dépression bipolaire est associée à une diminution
des symptômes dépressifs, mais la taille de l’effet est faible et
cela n’augmente pas les taux de réponse clinique ni les taux de
rémission.
En cas d’épisode dépressif, même sévère, le recours aux antidé-
presseurs doit être évité, en particulier dans le trouble bipolaire
de type I. S’il s’avère malgré tout nécessaire, son usage se fait
sous bonne couverture thymorégulatrice, à doses modérées et sur
une durée courte (par exemple, on le diminue progressivement
après 3 mois de rémission) pour diminuer le risque de manie ou
d’hypomanie [83] . Dans tous les cas, on préfère les IRS aux molé-
cules noradrénergiques.
Benzodiazépines, anxiolytiques
et hypnotiques
Les anxiolytiques et hypnotiques sont souvent utilisées par
les cliniciens en phase aiguë, à visée adjuvante. Ils n’ont pas à
EMC - Psychiatrie

proprement parler d’efficacité sur la thymie, mais permettent
parfois de contrôler l’agitation et de traiter les troubles du som-
meil. S’il s’agit de benzodiazépines ou dérivés, leur prescription
doit être rationnelle, la plus brève possible et réévaluée réguliè-
rement afin d’éviter l’installation d’une dépendance. Elle doit
être évitée chez les patients ayant une propension aux conduites
addictives qui sont très fréquentes dans la bipolarité. Enfin, il faut
noter qu’il existe parfois des réponses paradoxales aux benzodia-
zépines avec augmentation de l’agitation et du risque de passage
à l’acte.
Les antihistaminiques H1 comme la prométhazine
(Phénergan® ) ou l’alimémazine (Théralène® ) au fort potentiel
sédatif sont quant à eux dépourvus d’effets d’accoutumance.
Efficacité : monothérapies et combinaisons
de traitements
Le traitement thymorégulateur en monothérapie, bien que
largement recommandé par les autorités de régulation et les
conférences de consensus, est en pratique clinique de terrain sou-
vent insuffisant pour stabiliser correctement les formes sévères,
réfractaires ou à cycles rapides. Il faut donc avoir recours à des
associations de traitements qui ne sont pourtant pas encore bien
documentées par des essais contrôlés. Ces associations peuvent
être des bi-, des tri-, voire des quadrithérapies.
Les combinaisons thérapeutiques peuvent majorer certains
effets secondaires, principalement la prise de poids souvent à
l’origine d’une mauvaise compliance aux traitements.
Une méta-analyse de type réseau publiée en 2014 [84] , incluant
6800 participants dans 33 études, permet d’avoir une vue
d’ensemble sur les comparaisons d’efficacité entre molécules
et combinaisons, avec toutes les limites inhérentes à ce type
d’approche (hétérogénéité des patients, des mesures, des durées de
suivi et des designs méthodologiques en fonction de l’ancienneté)
partiellement compensées par la vaste taille de l’échantillon.
Ce type de méta-analyses « network » est de plus en plus uti-
lisé : elles permettent des comparaisons indirectes des différentes
molécules n’ayant pas été comparées directement, en utilisant
un modèle bayésien à effets aléatoires. Globalement, les résul-
tats d’efficacité montraient que pour toute rechute ou récidive
d’épisode d’humeur, la plupart des thymorégulateurs étaient
meilleurs que le placebo à l’exception notable de l’aripiprazole, de
la carbamazépine, de l’imipramine et de la palipéridone. Parmi les
molécules, l’olanzapine et la quétiapine étaient significativement
plus efficaces que la lamotrigine. Pour la tolérance, la lamotri-
gine était significativement mieux tolérée que la carbamazépine,
le lithium ou le lithium plus le valproate (Fig. 2).
La plus vaste étude de comparaison directe d’une association
(lithium plus valproate comparé au valproate seul et au lithium
seul) montre la nette supériorité du lithium sur le valproate, mais
ne montre pas une supériorité significative de l’association val-
proate plus lithium par rapport à la monothérapie lithium [58] .
Les autres associations fréquentes mais pour lesquelles moins
de données sont disponibles sont l’association lithium et anti-
psychotique, qui est à préconiser dans les formes difficiles ou
mixtes, en particulier l’association avec la quétiapine dans les
formes à polarité dépressive prédominante. L’association lithium
et lamotrigine est vraisemblablement d’intérêt dans la dépression
bipolaire ou en cas de polarité dépressive prédominante.
Les combinaisons lithium et antidépresseurs n’ont pas fait la
preuve de leur efficacité. Néanmoins, dans certains cas particuliers
plus difficiles à traiter et qui ne répondent pas aux précédentes
associations, ou en présence de la comorbidité d’un trouble
anxieux invalidant, la combinaison à un antidépresseur peut être
tentée prudemment, en évitant absolument les tricycliques, et sur
une durée la plus courte possible.
Une recommandation absolue concerne les antidépresseurs :
ils doivent être proscrits en cas de survenue d’un virage (hypo-)
maniaque, mixte (dépression agitée) chez un patient souffrant de
trouble bipolaire, justement du fait de l’augmentation du risque
suicidaire, de passage à l’acte et d’aggravation de la symptomato-
logie et du pronostic.
EMC - Psychiatrie
© 2019 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. - Document téléchargé le 02/10/2019 par UNIVERSITE VICTOR SEGALEN BORDEAUX (14200). Il est interdit et illégal de diffuser ce document.
Traitement du trouble bipolaire  37-860-D-55
Sismothérapie (ou électroconvulsivothérapie
[ECT]) et autres techniques de stimulation
cérébrale
La sismothérapie est une thérapeutique dont l’efficacité est lar-
gement prouvée pour les épisodes sévères, qu’ils soient dépressifs,
mixtes, maniaques ou catatoniques, ou dans les formes très réfrac-
taires aux thymorégulateurs et les cycles rapides [85, 86] . Certains
terrains incitent à son utilisation : personne âgée, femme enceinte
ou contre-indication aux traitements habituels. Elle permet une
réduction très rapide et massive des symptômes psychocomporte-
mentaux et du risque suicidaire. Une réponse positive est observée
dans environ les deux tiers des cas et chez 80 % des patients
catatoniques [85] .
À long terme, l’ECT est associée à un allongement des intervalles
libres euthymiques, et à une réduction du nombre d’épisodes et
de réhospitalisations. Il est plausible que l’ECT ait un effet sta-
bilisateur intrinsèque sur le cours de la maladie bipolaire [87] .
L’ECT peut aussi être recommandée en traitement d’entretien
des troubles bipolaires résistants ou intolérants aux chimio-
thérapies [88] . Elle nécessite le consentement « éclairé » du
patient et un bilan préanesthésique. La seule contre-indication
absolue est l’hypertension intracrânienne. La consultation pré-
anesthésique, l’utilisation d’un courant pulsé ultrabref et la
stimulation unilatérale ont grandement amélioré la tolérance de
l’ECT. Les effets secondaires sont les céphalées, la confusion et
les troubles de la mémoire antérograde réversibles à l’arrêt de
l’ECT.
En Amérique du Nord, des praticiens ont été condamnés
pour perte de chance dans la prise en charge de patients bipo-
laires suicidaires sévères pour lesquels ils n’ont pas proposé
d’ECT. Les difficultés et la réticence qu’ont certains praticiens
à prescrire l’ECT dans les formes les plus sévères sont donc
éthiquement questionnables et juridiquement potentiellement
condamnables.
En ce qui concerne les nouvelles techniques de stimulation
cérébrale, en particulier la stimulation magnétique transcrâ-
nienne, le niveau de preuve demeure insuffisant, en particulier
dans les formes sévères de troubles bipolaires et ne repré-
sentent pas en l’occurrence une alternative dans les formes
sévères.
 Psychothérapies,
psychoéducation et autres
thérapies non pharmacologiques
Si le traitement médicamenteux est le pivot central de la
prise en charge des troubles bipolaires, l’accompagnement des
patients, l’instauration d’une bonne alliance thérapeutique et
la psychoéducation sont les garants d’une bonne compliance
aux traitements et du repérage précoce des récurrences. Comme
dans toutes les pathologies chroniques, l’enjeu majeur du trai-
tement au long cours est la compliance. Les troubles cognitifs,
les idées d’incurabilité, le déni des troubles, les effets secondaires,
l’ambivalence liée à la maladie, ainsi que le manque d’information
et d’accès aux soins, exposent à une mauvaise observance. Pour
certains patients persiste une nostalgie des périodes d’exaltation
hypomaniaque ou maniaque, parfois source de modifications du
traitement. Des stratégies permettant d’améliorer l’observance
sont élaborées sur la base de programmes de psychoéducation des
patients et de leur entourage, de techniques psychothérapiques
et surtout par l’établissement d’une relation de confiance. Ces
interventions psychosociales permettent d’améliorer les soins, de
réduire les symptômes subsyndromiques et de réduire le risque de
rechute.
Le handicap fonctionnel peut justifier une prise en charge
en remédiation cognitive et fonctionnelle. Les groupes d’usagers
peuvent apporter un soutien et une information sur la maladie et
son traitement.
15
 37-860-D-55  Traitement du trouble bipolaire

RR (95 % Crf)

Lithium
0,62 (0,53–0,72)
(n - 1364)
0,58 (0,45–0,76)
0,76 (0,61–0,93)
VPA+LTG ARP PAL 2,58 (1,33–5,39)
0,83 (0,70–0,96)
ARP-LTG PLB
Lamotrigine
LTG 0,76 (0,62–0,94)
LIT-VPA (n = 541)
0,90 (0,60–1,34)
0,69 (0,50–0,94)
OTP VPA 0,69 (0,21–2,35)
0,84 (0,67–1,03)

VPA+ARP Lithium + valproate

FLX 0,52 (0,35–0,77)
(n = 110)
0,42 (0,23–0,76)
OLZ 0,70 (0,41–1,17)
4,09 (1,01–16,96)
0,72 (0,47–1,09)

RisLAI Olanzapine
LIT+IMP 0,50 (0,39–0,63)
(n = 573)
LIT 0,35 (0,25–0,50)
IMP 0,80 (0,57–1,12)
LIT+OXC 2,18 (0,95–6,13)
CBZ 0,68 (0,52–0,87)

Quetiapine
(n = 695) 0,52 (0,40–0,68)
0,61 (0,42–0,92)
0,48 (0,34–0,67)
1,23 (0,57–2,73)
0,66 (0,49–0,88)

Risperidone LAI
(n = 272) 0,64 (0,48–0,85)
0,42 (0,28–0,64)
1,32 (0,84–2,09)
1,78 (0,54–6,41)
0,79 (0,58–1,06)

Valproate
(n = 368) 0,63 (0,47–0,83)
0,66 (0,43–1,00)
0,78 (0,50–1,16)
1,35 (0,35–5,32)
0,79 (0,60–1,03)

Imipramine
(n = 54) 0,95 (0,66–1,36)
1,31 (0,66–2,61)
0,73 (0,37–1,49)
2,82 (0,05–149,76)
1,64 (1,06–2,54)

Lithium + imipramine
(n = 79) 0,62 (0,40–0,96)
0,78 (0,39–1,54)
0,54 (0,27–1,07)
8,82 (0,31–253,41)
0,80 (0,54–1,14)

0,20 0,50 1,00 2,00 5,00 10,00 20,00

En faveur du En faveur du
Rechute thymique
traitement actif placebo Rechute maniaque /
mixte
Rechute dépressive
Tolérance
Acceptabilité
Figure 2. Comparaison de l’efficacité des thymorégulateurs dans la prévention des récidives bipolaires (d’après [84] ).

16 EMC - Psychiatrie

© 2019 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. - Document téléchargé le 02/10/2019 par UNIVERSITE VICTOR SEGALEN BORDEAUX (14200). Il est interdit et illégal de diffuser ce document.

Rechute
Thérapie centrée sur
les aidants
Thérapie axée sur la
famille
Psychoéducation
Thérapie cognitive et
comportementale (TTC)
Psychoéducation + TCC
Entraînement attentionnel
1 2
RR
Interventions psychothérapiques
et psychosociales
La prise en charge doit être globale. En plus de la psychothérapie
de soutien menée par le praticien responsable du traitement, on
dispose d’un éventail d’interventions psychologiques qui peuvent
être proposées selon les indications et les demandes du patient.
Ces interventions semblent être plus bénéfiques si elles ont lieu
au début du cours de la maladie.
Le patient doit en connaître les objectifs : meilleur repérage des
réactions affectives trop intenses et des comportements qu’elles
entraînent ; meilleure gestion des conflits interpersonnels, en
particulier des conjugopathies fréquentes et des problématiques
professionnelles dans lesquelles les malentendus sont fréquents
(souvent, sentiment de harcèlement moral lors des périodes
dépressives ou mixtes mal thymorégulées) ; prise en compte de
conflits psychiques inconscients pour aider à orienter les choix
de vie importants ; repérage de certains événements traumatiques
ou stressants.
Un certain nombre d’interventions et de thérapies ont été
étudiées dans la prise en charge de la bipolarité, notamment
les interventions basées sur les aidants, la psychoéducation, les
thérapies familiales, les thérapies comportementale et cognitive
associées ou non à la mindfullness based cognitive therapy (MBCT),
technique faisant appel à la méditation en pleine conscience, et
les thérapies interpersonnelles basées sur les rythmes sociaux.
Une méta-analyse en réseau publiée en 2017 [89] montrait
qu’en association avec les médications, parmi les différents types
d’interventions psychothérapiques et psychosociales, seules les
interventions axées sur les aidants ont significativement réduit le
risque de rechute maniaque ou dépressive. La psychoéducation
seule et en combinaison avec la thérapie cognitivocomporte-
mentale (TCC) a significativement réduit la non-observance aux
traitements. La psychoéducation et la TCC ont significativement
réduit les symptômes maniaques et amélioré le fonctionnement
global. La conclusion majeure était que seules les interventions
auprès des membres de la famille ont réduit les taux globaux
de rechute tandis que la psychoéducation et la TCC réduisaient
essentiellement la non-observance, l’amélioration des symptômes
de manie et le fonctionnement. En revanche, aucune de ces inter-
ventions n’a été directement associée à une réduction significative
des scores à l’échelle des symptômes de la dépression (Fig. 3).
Interventions centrées sur les aidants
Le trouble bipolaire affecte considérablement les membres de la
famille d’un patient et, en retour, le comportement de la famille
affecte la qualité du support affectif et social, le fonctionnement
global, ainsi que l’accès et l’adhésion aux soins du patient. D’après
les études réalisées sur le sujet, 90 % des membres de la famille
signalent des sentiments de détresse émotionnelle (c’est-à-dire un
« fardeau subjectif ») en relation avec la gravité des symptômes
EMC - Psychiatrie
© 2019 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. - Document téléchargé le 02/10/2019 par UNIVERSITE VICTOR SEGALEN BORDEAUX (14200). Il est interdit et illégal de diffuser ce document.
Traitement du trouble bipolaire  37-860-D-55
Figure 3. Résultats de la méta-analyse en réseau (comparai-
RR (95 % Cl) son par rapport à la prise en charge usuelle [d’après [89] ]). CBT :
thérapie cognitivocomportementale ; FFT : thérapie axée sur
0,61 (0,44, 0,86) la famille.
0,79 (0,54, 1,15)
0,83 (0,65, 1,06)
0,89 (0,68, 1,17)
1,12 (0,58, 2,18)
1,19 (0,85, 1,67)
de la maladie du patient, et entre 25 % et 40 % d’entre eux pré-
sentent des scores au-dessus des seuils standards d’autoévaluation
des symptômes dépressifs [90] .
Les idées et les comportements suicidaires des patients en par-
ticulier ont été associés à une augmentation des symptômes de
dépression chez les aidants. Pour les membres de la famille ayant
des antécédents de troubles de l’humeur, le fait d’être un aidant
fait plus que doubler le risque de récurrence d’un épisode de
dépression majeure.
Des études récentes suggèrent que le fardeau subjectif et/ou
la dépression compromettent également la capacité des aidants
à gérer efficacement la personne bipolaire, ce qui entraîne des
résultats moins favorables en termes d’évolution. Des niveaux
plus élevés du fardeau des aidants sont associés à une plus faible
adhésion thérapeutique des patients. Les membres de la famille
fortement impliqués ont également plus de problèmes de santé
physique selon ces mêmes études.
La vaste diffusion de groupes d’éducation et de soutien pour
les membres de la famille (sans le patient) témoigne de l’intérêt
de la famille pour les interventions psychosociales pour le trouble
bipolaire et d’autres troubles mentaux majeurs. Ces programmes
incluent différents outils complémentaires : intervention psy-
choéducative destinée aux membres de la famille avec définition
des objectifs thérapeutiques, et formation à la résolution des pro-
blèmes et obstacles aux soins, avec notamment le travail sur
les stéréotypes sur la maladie qui maintiennent des modèles
d’interaction dysfonctionnels et stigmatisants.
Psychoéducation
La psychoéducation fait partie intégrante des bonnes pratiques
cliniques. Elle s’appuie sur des approches standardisées et vali-
dées dans les essais cliniques. La psychoéducation constitue un des
éléments-clés de la prise en charge du trouble bipolaire. Elle per-
met une reconnaissance précoce des symptômes qui annoncent
une récidive, l’amélioration de la qualité de l’observance, une
meilleure gestion de la vie sociale, professionnelle et affective, le
contrôle des facteurs déclenchants et précipitants, le respect des
règles d’hygiène de vie. Elle permet une meilleure acceptation et
une déstigmatisation de la maladie.
Ces mesures ont une véritable efficacité sur le nombre de
rechutes et récidives, les durées d’hospitalisation, l’équilibre fami-
lial, la qualité de vie [91] . Le nombre de séances varie de 5 à 6,
jusqu’à 20 dans certains cas. Ces mesures s’adressent essentielle-
ment aux sujets normothymiques, mais pourraient être initiées
en fin d’hospitalisation. Les prises en charge peuvent être indivi-
duelles ou de groupe ; elles peuvent aussi concerner l’entourage
proche : conjoint ; enfants ; parents.
À souligner l’importance essentielle des mesures hygiénodiété-
tiques (Tableau 9) indispensables à la prévention des récurrences
du trouble bipolaire, qu’il est absolument capital d’expliquer aux
patients, en particulier l’impact délétère de l’alcool, du cannabis
et du manque de sommeil.
17
 37-860-D-55  Traitement du trouble bipolaire
Tableau 9.
Règles hygiénodiététiques.
Éviction des substances toxiques (alcool, cannabis, autres toxiques)
Éviction ou diminution des excitants (café, thé, tabac,
amphétaminiques)
Éviction de certains traitements médicamenteux (corticoïdes)
Importance d’instaurer une bonne régularité des cycles veille-sommeil
(éviter les nuits blanches, le travail nocturne, coucher et lever à horaires
relativement réguliers en évitant les décalages de phase, les décalages
liés aux voyages avec changement de fuseau horaire, etc.)
Aménagement de l’environnement (activité professionnelle, loisirs, etc.)
pour une meilleure gestion des facteurs de stress
La psychothérapie, centrée sur la gestion des facteurs déclenchants et
sur une meilleure connaissance de la maladie, avec mise en œuvre de
stratégies de détection des signes précoces de récurrences, alliance
thérapeutique avec la famille permettant une prise en charge plus
réactive grâce à l’entourage
Orientation vers les associations de patients (Argos, Unafam, etc.) et
remise de documents d’information
Il existe aussi des groupes d’éducation à la santé, ainsi que
des séminaires d’information à destination des patients et des
familles qui aident à comprendre le vécu du proche, à faire face
à la maladie, à partager des renseignements, des ressources et des
mécanismes d’ajustement pour préserver leur propre santé men-
tale pendant la maladie de leur proche.
“ Point fort
Cibles des mesures psychoéducatives
Les facteurs de stress psychosociaux, la désynchronisation
des rythmes de vie, le défaut des synchroniseurs sociaux,
pourraient induire des récidives maniaques ou dépressives.
Les synchroniseurs externes tels que la lumière, les repères
sociaux, modifient la phase des rythmes circadiens : l’arrêt
brutal des activités peut générer une récidive, la sévérité
d’un épisode notamment dépressif pouvant être propor-
tionnelle à la perte des activités sociales. L’altération des
synchroniseurs sociaux et du rythme veille–sommeil peut
entraîner des épisodes maniaques. Il est donc important
de respecter certaines règles en limitant l’exposition aux
évènements stressants et en favorisant une hygiène de
vie centrée sur la régularité des activités incluant activités
physiques, sommeil, alimentation et contacts sociaux.
Thérapies comportementales et cognitives
des troubles bipolaires
Les TTC ont essentiellement été évaluées dans le cadre
de troubles bipolaires de type I, sans troubles addictifs, en
phase intercritique euthymique ou partiellement euthymique [92] .
Chaque patient détermine avec le thérapeute ses objectifs person-
nalisés et la thérapie est guidée de façon interactive et didactique,
et centrée sur l’ici et maintenant. Le thérapeute amène le patient
à identifier les prodromes des épisodes, les fluctuations d’humeur,
ses émotions, cognitions et comportements associés en fonction
des facteurs de stress environnementaux. Les techniques cog-
nitives, temps essentiel des TCC dont le principal objectif est
d’aboutir à une restructuration cognitive, représentent des outils
essentiels de gestion de l’humeur et des émotions pour prévenir
les rechutes dépressives et maniaques. En effet, dans la mesure où
l’émergence de pensées automatiques représente une composante
cognitive importante de l’humeur, une étape-clé de la thérapie
consiste à apprendre aux patients à repérer ces pensées, parfois
difficiles à identifier.
18
© 2019 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. - Document téléchargé le 02/10/2019 par UNIVERSITE VICTOR SEGALEN BORDEAUX (14200). Il est interdit et illégal de diffuser ce document.
L’objectif commun à tous les programmes de TCC du trouble
bipolaire est l’augmentation de l’observance médicamenteuse,
la diminution du taux de récidives, une meilleure gestion des
stress environnementaux et personnels, ainsi que la reconnais-
sance précoce des fluctuations de l’humeur. Les patients bipolaires
apprennent ainsi une dizaine d’outils TCC, qu’ils peuvent ensuite
utiliser en fonction de leurs besoins. Cela leur assure une meilleure
qualité de vie, moins de conflits interpersonnels, une réduction
du stress, et facilite une reprise des activités personnelles, sociales
et professionnelles.
Les TCC proposent donc une boîte à outils comprenant diffé-
rentes stratégies complémentaires qui comprennent notamment :
• l’identification précoce des prodromes dépressifs ou maniaques,
ainsi que des facteurs de stress favorisant les rechutes ;
• la régulation des rythmes personnels (sommeil, repas, activités
nécessaires, activités plaisantes) et sociaux (relations interper-
sonnelles) avec auto-enregistrement de l’humeur couplée à celle
des activités personnelles (activity scheduling), avec graduation
des tâches de façon à mettre en place des objectifs très simples
au début associés à du renforcement positif ;
• l’apprentissage de techniques cognitives d’identification des
pensées automatiques liées à la dépression ou à la manie,
puis l’apprentissage des techniques de restructuration cognitive
grâce notamment à l’identification des mécanismes de distor-
sion cognitive (abstraction sélective, inférence arbitraire, surgé-
néralisation, personnalisation, attributions négatives internes,
etc.). Le travail est également centré sur l’affirmation de soi
et l’apprentissage de stratégies de résolution de problèmes. La
restructuration cognitive se base sur le fait de guider le patient
au travers d’un questionnement socratique, sur la réinterpré-
tation plus rationnelle des situations pénibles et la régulation
émotionnelle, mais également sur des jeux de rôle et de nom-
breux autres outils ;
• des techniques de type MBCT qui reposent sur l’utilisation dans
un cadre thérapeutique très précis de techniques de méditations
spécifiques, notamment la méditation en pleine conscience qui
permet d’apprendre à concentrer son attention sur ses émo-
tions, ses sensations physiques et ses pensées sans en être
prisonnier et, de ce fait, à mieux les réguler.
Thérapie des rythmes sociaux : l’exemple
de la thérapie interpersonnelle
et aménagement des rythmes sociaux
La thérapie interpersonnelle et aménagement des rythmes
sociaux (TIPARS) [93] se déroule sur environ six mois en 24 ses-
sions et se déroule en trois phases. La phase initiale établit
l’anamnèse et développe la psychoéducation. La phase intermé-
diaire centre le travail sur l’aménagement des rythmes et les
stratégies de résolution des problèmes interpersonnels. La phase
de terminaison évalue l’efficacité de la thérapie et développe les
stratégies de prévention. Enfin, la phase de maintenance pro-
pose différentes stratégies de prévention de récurrences. La TIPARS
combine de nombreux outils, qui vont de la psychoéducation aux
approches comportementales en centrant les interventions sur
l’amélioration de la régularité des routines quotidiennes, la ges-
tion des relations interpersonnelles et la résolution des problèmes
psychosociaux. Les éléments essentiels de cette psychothérapie
reposent sur l’évaluation des relations actuelles et leur corrélation
avec l’émergence des symptômes dans un des quatre domaines
fondamentaux (le deuil, les conflits, les changements de rôles et le
déficit de relations), et la régularisation des routines quotidiennes
et des rythmes.
Le rationnel initial de cette nouvelle thérapie est fondé sur
l’observation des perturbations des rythmes circadiens communes
aux troubles de l’humeur et en particulier la bipolarité. Cette
dérégulation biologique circadienne est favorisée par l’atteinte
des donneurs sociaux de temps (Zeitgebers) ou l’apparition de
perturbateurs sociaux de temps (Zeitstörers). La régularisation
des rythmes sociaux aiderait à mieux contrôler les dérègle-
ments chronobiologiques, et serait de ce fait susceptible de
diminuer les symptômes et de prévenir de nouveaux épisodes.
EMC - Psychiatrie
 Traitement du trouble bipolaire  37-860-D-55

Tableau 10.
Éléments prédicteurs de bonne réponse et de mauvaise réponse aux principaux thymorégulateurs (d’après [5] ).
Agent Prédicteurs de bonne réponse Prédicteurs de mauvaise réponse
Lithium Manie État mixte
Réponse préalable au lithium Cycles rapides
Cycle : manie-dépression-euthymie Cycle : dépression–manie–euthymie
Pas d’atteinte neurologique Présence de symptômes dépressifs
Pas de symptômes psychotiques Épisodes multiples
Pas d’abus de substance Pas d’histoire familiale
Nombre restreint d’épisodes Mauvais fonctionnement intercritique
Bonnes périodes d’euthymie intercritique Éléments de personnalité pathologique
Valproate Cycles rapides Trouble de la personnalité comorbide
États mixtes Manie sévère
Plusieurs épisodes antérieurs
Sous-type irritable dysphorique
Manie secondaire
Abus de substance
Carbamazépine États mixtes Cycles rapides
Sévérité de l’état maniaque Maladie évoluant depuis plus de 10 ans
Pas d’antécédents familiaux de troubles de l’humeur
Âge de début précoce
Forme avec nombreux épisodes maniaques
Antipsychotiques atypiques Âge de début précoce
Pas d’abus de substance
Pas de traitement antipsychotique antérieur
Cycles rapides

Tableau 11. Tableau 12.

Autorisations de mise sur le marché dans le trouble bipolaire en France. Principaux consensus internationaux.
Épisodes aigus Prévention des récidives National Institute of Clinical Excellence (NICE) 2014
Lithium Oui (EM) Oui (EM, EDM) British Association of Psychopharmacology (BAP) 2016
Divalproate a Oui (EM) Oui (EM) b Royal Australian and New Zealand College of Psychiatrists (RANZCP)
a b
2015
Valpromide Oui (EM) Oui (EM)
Canadian Network for Mood and Anxiety Disorder Treatments
Lamotrigine Non Oui (EDM)
(CANMAT) 2013
Carbamazépine Oui (EM) Oui
International Society for Bipolar Disorders (ISBD) 2013
Quétiapine Oui (EM, EDM) Oui (EM, EDM) b
Japanese Society of Mood Disorders (JSMD) 2012
Olanzapine Oui (EM) Oui b
American Psychiatric Association (APA) 2007
Rispéridone Oui (EM) Non
World Health Organization (WHO)
Aripiprazole Oui (EM) Oui (EM) b
World Federation of Societies for Biological Psychiatry (WFSBP)
EM : état maniaque ; EDM : état dépressif majeur.
a
Contre-indication chez les femmes en âge de procréer.
b
Poursuite au décours de l’épisode maniaque chez les patients ayant répondu partir de données scientifiques avec une hiérarchisation des études
en aigu au traitement de cet épisode.
allant des études contrôlées contre placebo aux études de cas, mais
aussi à partir de l’expérience pratique d’experts. Ces consensus
C’est l’adjonction de cette stratégie d’aménagement des rythmes d’experts sont une aide importante dans la prise en charge théra-
sociaux à la psychothérapie interpersonnelle a permis de créer la peutique du trouble bipolaire, et intègrent les nouvelles stratégies
TIPARS. thérapeutiques et les nouvelles molécules disponibles, mais ils ne
Dans une étude comparative de suivi sur deux ans portant sur sont bien sûr que des outils « théoriques » qui ne sont pas appli-
175 patients, Frank et al. [94] ont montré que la TIPARS permet cables à tous les cas de figures, chaque situation clinique étant
une amélioration des rythmes sociaux et une réduction du taux singulière. Certaines guidelines s’appuient sur la définition de la
de récurrence des épisodes bipolaires chez des patients de type I. bipolarité par le DSM, d’autres s’appuient sur la Classification
Les thérapeutiques biologiques ou psychothérapiques utili- internationale des maladies 10e édition (qui ne différencie pas
sables au travers des différentes phases du trouble bipolaire sont le type de trouble bipolaire). Seules trois guidelines proposent et
donc nombreuses et la liste ne cesse de s’allonger (cf. supra). émettent des recommandations distinctes pour les troubles bipo-
Les éléments prédicteurs de bonne ou de mauvaise réponse aux laires de type I et de type II [95] . Des lignes directrices générales
traitements thymorégulateurs figurent dans le Tableau 10 ; les semblent se dégager de ces consensus.
différentes AMM en France figurent dans le Tableau 11.
Traitement des épisodes aigus
Traitement de l’épisode maniaque
 Traitements des différentes En premier lieu il convient d’arrêter toute prise d’antidépres-
phases du trouble bipolaire seur.
Si le patient n’est pas déjà traité au long cours
Guidelines pour un trouble bipolaire
La communauté psychiatrique internationale a tenté à travers Dans le cas d’un premier épisode, le traitement de choix est une
des travaux de consensus d’élaborer des algorithmes permettant monothérapie par thymorégulateur, lithium de préférence, ou val-
de faciliter les décisions thérapeutiques et de servir de base de proate, ou antipsychotique atypique. L’olanzapine, l’aripiprazole,
référence commune (Tableau 12). Ces consensus sont établis à la quétiapine et la rispéridone ont obtenu l’indication dans le

EMC - Psychiatrie 19

© 2019 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. - Document téléchargé le 02/10/2019 par UNIVERSITE VICTOR SEGALEN BORDEAUX (14200). Il est interdit et illégal de diffuser ce document.
 37-860-D-55  Traitement du trouble bipolaire
traitement des états maniaques. Le divalproate peut être préféré à
ces derniers dans les états mixtes, dysphoriques ; il présente moins
d’effets secondaires neurologiques moteurs mais ne peut être pres-
crit chez les femmes en âge de procréer du fait de sa tératogénicité.
La carbamazépine est préconisée seulement en deuxième ou troi-
sième intention. En pratique quotidienne, la monothérapie est
difficile à réaliser, en particulier du fait des délais d’efficacité des
thymorégulateurs qui obligent souvent le prescripteur à associer,
voire à débuter le traitement par un antipsychotique atypique.
L’utilisation à court terme des benzodiazépines permet de corriger
les troubles du sommeil.
En cas de symptômes psychotiques ou de critères de sévérité
(insomnie majeure, agitation), un traitement par antipsychotique
atypique permet d’obtenir un effet antimaniaque rapide (en par-
ticulier, l’olanzapine, la rispéridone et la quétiapine, l’halopéridol
étant à réserver en deuxième ou troisième intention car moins
bien toléré). On peut d’emblée commencer une bithérapie par
lithium plus antipsychotique atypique ou valproate plus antipsy-
chotique atypique dans les manies sévères.
En cas d’agitation sévère et/ou d’absence de consentement du
patient, un traitement par voie parentérale par antipsychotique
et benzodiazépine est nécessaire. Les manies furieuses sont une
indication de première ligne de l’ECT.
Le traitement d’un épisode maniaque est généralement efficace
en 15 à 30 jours.
Si le patient est déjà traité au long cours pour un trouble
bipolaire
Si la présentation est due à un contrôle insuffisant des symp-
tômes, il faut s’assurer que le patient bénéficie de la dose maximale
tolérée. Ainsi, en cas de traitement par antipsychotique ou val-
proate, l’augmentation des doses peut s’avérer suffisante.
En cas de traitement par lithium, il faut vérifier que la lithiémie
est comprise entre 0,5 et 0,8 mEq/l pour la forme à libération
immédiate, ou entre 0,8 et 1,2 mEq/l pour la forme à LP. Des
concentrations au-dessus de 1 mEq/l pour la forme LP peuvent
s’avérer plus efficaces mais sont associés à une moins bonne tolé-
rance si elles sont maintenues à long terme. Chez les patients déjà
traités par lithium, il faut envisager l’association du lithium à un
antipsychotique atypique ou à du valproate.
Il faut aussi s’assurer que la rechute n’est pas liée à un défaut
d’observance. Si la mauvaise observance est liée à une mauvaise
tolérance, il faut envisager si possible une diminution des poso-
logies du traitement au long cours (en cas d’effet secondaire
dose-dépendant), un traitement correcteur ou un switch vers une
autre molécule. Si la mauvaise observance est délibérée, et non
liée à un problème de tolérance, le lithium peut s’avérer une mau-
vaise option en raison du risque plus élevé de rechute maniaque
ou dépressive en cas d’interruption intempestive.
En cas d’échec ou de réponse insuffisante de la première
ligne thérapeutique et/ou de manie sévère
Un délai de 1 à 2 semaines en cas d’inefficacité et de 2 à
4 semaines en cas d’efficacité partielle est recommandé pour éva-
luer la réponse thérapeutique.
À deux semaines du début du traitement, en cas d’inefficacité
et de symptômes modérés, on peut switcher vers une autre molé-
cule thymorégulatrice de première intention (lithium, valproate,
antipsychotique atypique). En cas d’efficacité insuffisante, on
optimise la posologie du traitement déjà en place. En cas de symp-
tômes sévères, on va d’emblée vers une bithérapie associant le
lithium ou le valproate avec un antipsychotique atypique.
À quatre semaines du début du traitement : en cas d’absence
d’amélioration supplémentaire, on donne une bithérapie thymo-
régulatrice (lithium/valproate plus antipsychotique atypique). Si
la bithérapie était déjà en place, on essaie de remplacer l’une
des molécules (celle qui semble la moins efficace) par une autre
molécule de première intention, puis de deuxième intention
(carbamazépine, halopéridol), puis de troisième intention (oxcar-
bazépine, clozapine).
La clozapine peut être indiquée dans les cas complexes de
résistance. L’ECT est indiquée en cas de manie particulièrement
résistante et/ou sévère (manie furieuse) et/ou en cas de préférence
du patient et/ou de manie sévère chez la femme enceinte.
20
© 2019 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. - Document téléchargé le 02/10/2019 par UNIVERSITE VICTOR SEGALEN BORDEAUX (14200). Il est interdit et illégal de diffuser ce document.
En cas d’épisode maniaque ou hypomaniaque
avec caractéristiques mixtes
Plus que l’identification d’un « épisode mixte », le DSM-5
encourage la recherche de « caractéristiques mixtes » au sein des
épisodes. Les implications en termes thérapeutiques sont encore
incertaines. Néanmoins, l’étude des données secondaires concer-
nant les épisodes mixtes concluent que le traitement le plus
approprié reste celui de l’épisode maniaque.
Évaluer une éventuelle prise de toxiques
et envisager un sevrage
Décroissance et arrêt des traitements à court terme
L’arrêt à court terme de certains traitements doit être envisagée
tout en gardant à l’esprit la nécessité d’un traitement de fond au
long cours. Beaucoup des traitements efficaces dans la phase aiguë
de l’épisode maniaque sont également efficaces en prévention des
rechutes.
Les traitements symptomatiques comme les anxiolytiques
ou les hypnotiques doivent être diminués puis arrêtés dès
l’amélioration des symptômes.
Une fois la rémission symptomatique obtenue, les traitements
utilisés uniquement pour la phase aiguë sont diminués progressi-
vement (sur au moins 4 semaines) puis arrêtés.
La rémission symptomatique est le plus souvent atteinte dans
les trois mois, mais l’humeur peut mettre parfois plus de temps à
se stabiliser (6 mois et au-delà).
Traitement de l’épisode dépressif
Les différentes méta-analyses concluent à l’efficacité d’un
nombre relativement limité de traitements dans la phase aiguë
de l’épisode dépressif majeur, avec des profils pharmacologiques
et des niveaux de preuve variables. Ces méta-analyses ne prennent
pas en compte nombres d’études pourtant robustes pour des
raisons de comparabilité. La place des antidépresseurs reste incer-
taine dans le traitement de la dépression bipolaire, là où elle ne
fait pas de doute dans le traitement de la dépression unipolaire.
La plupart des preuves sont fondées sur l’étude des patients avec
un trouble bipolaire de type I, mais peuvent rationnellement être
extrapolés au trouble bipolaire de type II.
Si le patient n’est pas déjà traité au long cours
pour un trouble bipolaire
Les antipsychotiques atypiques en monothérapie sont efficaces
dans la dépression bipolaire. En France, la quétiapine est le seul
traitement à avoir l’AMM dans le traitement de la dépression bipo-
laire. L’olanzapine et la lurasidone (non disponible en France) ont
également un effet antidépresseur [96] . L’aripiprazole est efficace en
add-on et à faible dose (< 5 mg/j) du fait de son effet prodopaminer-
gique [77] . L’avantage des antipsychotiques atypiques est d’avoir
également un effet antimaniaque. Ils sont également indiqués en
add-on en cas de dépression avec symptômes psychotiques.
Le lithium et la lamotrigine semblent être efficaces pour traiter
la dépression bipolaire. Leur intérêt en pratique clinique est avéré,
bien que les données de la littérature soient plus aléatoires. Le
lithium en monothérapie peut être envisagé en cas de symptômes
dépressifs modérés, surtout s’il s’agit de débuter un traitement à
long terme ; il a par ailleurs des effets protecteurs contre le suicide.
La lamotrigine en monothérapie a montré une supériorité au pla-
cebo sur les épisodes dépressifs [69] , mais elle n’a pas l’AMM dans
cette indication en France. Elle doit être introduite très progres-
sivement à cause du risque d’allergie cutanée, mais elle est une
option intéressante, surtout chez la femme enceinte ou en âge de
procréer. En cas d’antécédent d’épisode maniaque, la lamotrigine
doit être associée à un thymorégulateur « d’en haut » (lithium, val-
proate, antipsychotique atypique). Le valproate est recommandé
en aigu en monothérapie dans certaines guidelines, mais les don-
nées sont très divergentes [97] .
Les antidépresseurs n’ont pas été suffisamment étudiés dans
le trouble bipolaire. Les antidépresseurs sont associés à une
diminution des symptômes de dépression bipolaire, mais ils
n’augmentent pas les taux de rémission, et leur utilisation pro-
longée est associée à un risque accru de manie ou d’hypomanie,
EMC - Psychiatrie

et à terme à une accélération des cycles [82, 83] . Les antidépres-
seurs ne doivent donc être utilisés que sur de courtes périodes,
et sous bonne couverture thymorégulatrice « d’en haut » (anti-
psychotique atypique, lithium ou valproate). Seule la fluoxétine
en association avec l’olanzapine constitue un traitement spéci-
fique et efficace de la dépression bipolaire (commercialisé aux
États-Unis sous le nom de Symbiax® ). Sinon, on choisit de pré-
férence, parmi les antidépresseurs, ceux qui induisent le moins
de virages maniaques, à savoir le bupropion (Zyban® ), la tianep-
tine (Stablon® ), les ISRS les plus spécifiques comme l’escitalopram
(Seroplex® ) ou la sertraline (Zoloft® ). Les IRSNA à forte dose, les
IMAO et les tricycliques sont à éviter car ils sont très inducteurs
de virages (près de 50 % des bipolaires virent sous tricycliques) :
ils sont donc à réserver à certaines formes dépressives sévères, en
cas de résistance aux ISRS ou de contre-indications à l’ECT, sous
étroite surveillance.
L’ECT est indiquée en cas de risque suicidaire élevé ou
d’inanition menaçant le pronostic vital, de résistance aux trai-
tements, de symptômes psychotiques, ou de dépression sévère
pendant la grossesse. Il faut alors veiller à arrêter les traitements
susceptibles d’augmenter le seuil épileptogène tels que les anti-
convulsivants (la lamotrigine peut être gardée pour l’ECT) et les
benzodiazépines.
L’association du traitement pharmacologique à une prise en
charge en psychothérapie type TCC ou thérapie interpersonnelle
basée sur les rythmes pourrait permettre une durée d’épisode plus
courte.
Si le patient est déjà traité au long cours pour un trouble
bipolaire
En premier lieu, il convient de s’assurer de l’observance, de
vérifier que les dosages plasmatiques sont dans les fourchettes effi-
caces et que le choix du traitement thymorégulateur au long cours
est optimal pour prévenir une rechute maniaque (antipsycho-
tique atypique, lithium, valproate). Il est également indispensable
d’identifier et de prendre en charge tout facteur de stress.
Si le patient ne répond pas à l’optimisation du traitement
et si les symptômes sont significatifs, on peut soit switcher de
molécule (lithium, lamotrigine, quétiapine), soit, selon certaines
recommandations (CANMAT), aller d’emblée vers des combi-
naisons qui sont de facto souvent nécessaires à partir de la
deuxième ligne : des bithérapies (lamotrigine plus quétiapine,
lithium plus lamotrigine, lithium plus quétiapine/aripiprazole,
valproate/lithium/quétiapine plus IRS/bupropion), voire des tri-
thérapies (lithium, lamotrigine et quétiapine/aripiprazole).
Une méta-analyse de 2017 met en avant les effets très encou-
rageants des agonistes dopaminergiques (modafinil, armodafinil,
pramipexole, méthylphénidate, amphétamines) [98] . En parti-
culier, le pramipexole, largement utilisé dans la maladie de
Parkinson, présente des effets antidépresseurs parfois spectacu-
laires tout en exposant moins au risque de virage. Il est utilisé hors
AMM en add-on d’un traitement thymorégulateur [99] . Les anti-
dépresseurs noradrénergiques tels que les IRSNA à forte dose, les
IMAO, les tricycliques, sont réservés à des situations de résistance
particulièrement sévères et sous bonne couverture antimaniaque.
L’adjonction d’hormones thyroïdiennes et d’inostitol sont égale-
ment des options.
Enfin, les antagonistes des récepteurs acide N-méthyl-D-
aspartique, comme la kétamine administrée en perfusion
intraveineuse, ont montré des effets antidépresseurs très pro-
metteurs. La kétamine peut être proposée en milieu hospitalier
spécialisé dans les cas de résistance voire comme alternative
à l’ECT. Elle trouve aussi son intérêt en aigu du fait de son
effet antidépresseur rapide, parfois de quelques heures, notam-
ment sur les idées suicidaires. Une version en spray intranasal,
d’administration plus simple est en cours d’essai.
Traitement de l’épisode mixte
Dans les versions précédentes du DSM, les états mixtes étaient
étroitement définis dans le contexte du trouble bipolaire de type
I. Dans le DSM-5, le terme « épisode mixte » a été supprimé et
remplacé par un spécificateur « avec caractéristiques mixtes » qui
peut être globalement appliqué à des épisodes maniaques, hypo-
EMC - Psychiatrie
© 2019 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. - Document téléchargé le 02/10/2019 par UNIVERSITE VICTOR SEGALEN BORDEAUX (14200). Il est interdit et illégal de diffuser ce document.
Traitement du trouble bipolaire  37-860-D-55
maniaques et dépressifs à la fois dans le spectre bipolaire et dans
les troubles dépressifs majeurs, s’il existe au moins trois symp-
tômes non chevauchants de la polarité opposée. Ce changement
de paradigme reflète l’importance pronostique de ces états mixtes,
mais aussi une étiologie–pathogénie commune.
La pharmacothérapie des états mixtes est difficile en raison de
la nécessité de traiter simultanément les symptômes maniaques
(ou hypomaniaques) et dépressifs, les traitements utilisés pour
traiter certains symptômes risquant potentiellement de détério-
rer les symptômes de la polarité opposée. Les antipsychotiques
atypiques, les nouveaux anticonvulsivants et l’ECT apparaissent
comme les principales options de traitement [100] .
Une revue de 2016 [101] vise à fournir une synthèse des preuves
actuelles de la pharmacothérapie des états mixtes en mettant
l’accent sur la manie/l’hypomanie. L’aripiprazole, l’asénapine, la
carbamazépine, l’olanzapine et la ziprasidone ont montré la plus
forte preuve d’efficacité dans le traitement de phase aiguë. La
quétiapine et le valproate étaient également efficaces. Les traite-
ments combinés peuvent être envisagés dans les cas graves. Pour
le traitement d’entretien, l’olanzapine et la quétiapine (seules ou
en combinaison avec le lithium/valproate) ont montré les plus
fortes preuves d’efficacité. Le lithium et la lamotrigine peuvent
être bénéfiques étant donné leurs effets préventifs sur le suicide et
les rechutes dépressives.
Prévention des rechutes et récidives
Pour favoriser une meilleure hygiène de vie et une bonne obser-
vance, le traitement pharmacologique doit être associé à une
psychoéducation, et à un soutien psychologique et familial, sur-
tout dans les premiers stades de la maladie. La MBCT et la thérapie
basée sur les rythmes sociaux sont deux techniques spécifiques qui
aident à la prévention des rechutes.
En France, seuls six traitements ont l’AMM dans la prévention
des récidives bipolaires : lithium, valproate, olanzapine, quétia-
pine, aripiprazole, carbamazépine (Tableau 12). Le choix d’un
thymorégulateur pour un patient donné est une question bien
difficile qui prend en compte les données actuelles de la littéra-
ture et les caractéristiques individuelles du patient concerné, et
qui est bien entendu influencé par les habitudes des prescripteurs.
Le principe de prescription consiste à raisonner initialement par
rapport aux contre-indications, à la tolérance, puis après quelques
mois à l’efficacité. Bien entendu, les effets secondaires à long terme
doivent également être pris en considération dans la balance béné-
fice/risque, par exemple les effets métaboliques importants et les
dyskinésies tardives induites par les antipsychotiques atypiques.
Durée du traitement
Un traitement à long terme est recommandé dès le premier
épisode maniaque. Lorsqu’un patient sous traitement est stabi-
lisé pendant plusieurs années, il est recommandé de continuer
le traitement indéfiniment car le risque de rechute reste élevé.
La plupart des données concernent le trouble bipolaire I, mais
l’extrapolation au trouble bipolaire II apparaît logique.
Première ligne
En premier lieu, on privilégie une monothérapie par un thy-
morégulateur, en conservant le thymorégulateur qui s’est avéré
efficace pendant la phase aiguë. À noter que cela peut conduire
à une utilisation préférentielle des antipsychotiques atypiques,
plus efficaces à court terme, alors que le lithium demeure une
meilleure alternative à long terme et reste le traitement de pre-
mière ligne. On préfère une prise unique vespérale pour une
meilleure observance. En cas d’intolérance, de contre-indication
au lithium ou si le patient est susceptible d’être non observant,
un autre thymorégulateur doit être envisagé comme le valproate
ou un antipsychotique atypique.
Les données des méta-analyses montrent une efficacité du
lithium, de l’olanzapine, de la quétiapine, de la rispéridone
(longue durée d’action par injection) et du valproate (quoique
marginalement) sur la prévention des récidives. Seules la lamotri-
gine, le lithium et la quétiapine (et la lurasidone, non disponible
en France) sont efficaces pour prévenir la rechute dépressive.
21
 37-860-D-55  Traitement du trouble bipolaire
Au-delà des données des essais randomisés sur la prévention
des rechutes, les données naturalistiques portant sur les taux
d’hospitalisations pendant à quatre ans vont fortement en faveur
de l’efficacité des molécules suivantes (dans l’ordre décroissant) :
lithium ; valproate ; olanzapine ; lamotrigine ; quétiapine ; carba-
mazépine.
Le lithium en monothérapie est le traitement de choix en pre-
mière intention [84] : il est efficace pour prévenir les rechutes
maniaques, dépressives et mixtes, même lorsque les patients n’ont
pas été traités par lithium dans la phase aiguë, et il prévient mieux
les nouveaux épisodes que les autres agents thymorégulateurs. Le
lithium est associé à une réduction du risque de suicide et de gestes
autoagressifs. Les concentrations plasmatiques de lithium doivent
être surveillées régulièrement (tous les 3 mois pendant la pre-
mière année de traitement, puis tous les 6 mois chez les patients
par ailleurs bien portants), avec une cible comprise entre 0,6 et
0,8 mEq/l. Des concentrations de lithium supérieures à 0,8 mEq/l
sont associées à un risque accru d’insuffisance rénale, surtout chez
les femmes.
Le valproate est souvent considéré comme un thymorégula-
teur équivalent au lithium. Les données des essais randomisés
affichent un niveau de preuve plus faible, mais les données natu-
ralistiques étayent sa position devant d’autres options. Il ne peut
être prescrit chez la femme en âge de procréer.
La carbamazépine est moins efficace dans le traitement
d’entretien que le lithium, mais peut être utilisé en monothé-
rapie si le lithium est inefficace et surtout chez les patients qui
ne présentent pas le modèle classique de la manie euphorique
épisodique. Il semble être presque exclusivement efficace contre
la rechute maniaque. Une attention particulière doit être por-
tée au risque d’interactions pharmacocinétiques. L’oxcarbazépine
peut être une alternative en raison de son moindre risque
d’interactions.
Les antipsychotiques d’action prolongée peuvent être envi-
sagés pour prévenir la récidive maniaque si l’observance est
erratique. Plusieurs antipsychotiques sont disponibles (fluphéna-
zine, halopéridol, pamoate d’olanzapine, rispéridone, palmitate
de palipéridone et aripiprazole), mais seule la rispéridone a fait
l’objet d’essais contrôlés dans la bipolarité. L’utilisation des autres
molécules est liée à l’extrapolation de l’efficacité des formes orales.
La lamotrigine et la quétiapine peuvent être utilisées en mono-
thérapie dans le trouble bipolaire II. Dans le trouble bipolaire I, la
lamotrigine doit être combinée avec un traitement antimaniaque
à long terme.
Si la plupart des guidelines préconisent une monothérapie, les
statistiques montrent qu’en pratique la plupart des patients bipo-
laires reçoivent plusieurs traitements, puisque seuls 5 à 10 %
reçoivent une monothérapie et que plus de la moitié des patients
bipolaires reçoivent même au moins trois agents différents.
Deuxième ligne
En cas d’échec de la monothérapie ou de persistance de
symptômes dépressifs subsyndromiques ou de rechutes, il faut
envisager une association de traitement à long terme.
Si la polarité prédominante de la maladie est la manie, il
peut être logique de combiner deux agents antimaniaques (par
exemple, le lithium, le valproate, un antipsychotique atypique).
Si la polarité est dépressive, une combinaison de lithium, lamo-
trigine, quétiapine, lurasidone ou olanzapine peut être plus
appropriée. Le bénéfice des antidépresseurs dans le traitement à
long terme n’est pas établi par des essais contrôlés.
La clozapine, si elle est efficace dans le traitement de la manie
réfractaire, peut être poursuivie sur le long terme.
L’ECT d’entretien peut être envisagée pour les patients ayant
répondu à l’ECT au cours d’un épisode aigu et répondant insuffi-
samment aux agents pharmacologiques.
Il faut considérer l’association d’une psychothérapie au traite-
ment pharmacologique pour traiter les symptômes résiduels.
En cas de recrudescence anxieuse importante ou de symptômes
annonciateurs de rechute (surtout l’insomnie), des traitements
adjuvants tels que des benzodiazépines ou des antipsychotiques
atypiques peuvent être indiqués sur de courtes périodes. Il peut
même être intéressant de fournir par avance ces traitements au
22
© 2019 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. - Document téléchargé le 02/10/2019 par UNIVERSITE VICTOR SEGALEN BORDEAUX (14200). Il est interdit et illégal de diffuser ce document.
patient avec les recommandations d’utilisation afin qu’il puisse
intervenir rapidement sur les symptômes. Au lieu d’adjoindre un
traitement, des doses plus élevées de traitements régulateurs pris
au long cours peuvent également être efficaces.
 Situations particulières
Cycles rapides
En cas de cycles rapides (plus de quatre épisodes par an),
il convient de rechercher et traiter des facteurs favorisants tels
qu’une hypothyroïdie ou l’utilisation de substances, et de réduire
progressivement et d’arrêter les antidépresseurs qui contribuent à
l’accélération des cycles.
Il n’existe pas de traitements spécifiques pour les cycles rapides.
Il faut alors combiner les thymorégulateurs entre eux. Les effets
« anticycliques » de chaque molécule peuvent être évalués sur des
périodes de six mois ou plus en monitorant l’humeur de façon lon-
gitudinale ; cela permet d’arrêter les traitements inefficaces pour
éviter une surenchère de prescriptions inutiles.
Interruption du traitement au long cours
Même après plusieurs années de rémission sous traitement, le
risque de rechute demeure en cas d’interruption des médicaments.
En conséquence, toute interruption doit être accompagnée d’une
information éclairée des risques potentiels. L’interruption du trai-
tement doit être progressive, sur au moins quatre semaines, et
de préférence sur une période plus longue. La rechute maniaque
est un risque précoce en cas d’interruption brutale du lithium.
L’arrêt des traitements ne devrait pas conduire à un arrêt du suivi,
afin que les signes précoces de rechute maniaque ou dépressive
puissent être pris en charge et traités rapidement.
Personnalité borderline comorbide
Chez les patients présentant un trouble bipolaire et un trouble
de personnalité borderline, il est d’autant plus judicieux d’associer
un traitement médicamenteux (habituellement nécessaire pour
le trouble bipolaire) et un traitement psychologique comme la
thérapie comportementale dialectique (approche privilégiée pour
les personnalités borderline) en évitant de polariser la prise en
charge vers l’un de ces deux axes.
En l’absence de preuve pertinente, il n’y a pas d’argument
pour privilégier un traitement plutôt qu’un autre. L’instabilité de
l’humeur, commune au trouble borderline et au trouble bipolaire,
peut être traitée par des régulateurs de l’humeur (lamotrigine,
lithium, olanzapine, rispéridone, aripiprazole et quétiapine).
À rappeler aussi que le lithium possède des propriétés anti-
impulsives et antisuicide remarquables.
Femmes en âge de procréer et grossesse
On a longtemps pensé qu’il existait un effet protecteur de la
grossesse sur les risques de récurrence chez les patientes bipolaires,
tandis que le post-partum serait une période de vulnérabilité avec
un risque d’épisode qui pourrait concerner près de 60 % des
patientes dans les six mois qui suivent l’accouchement (fréquence
élevée d’épisodes avec caractéristiques psychotiques). En réalité, la
grossesse n’est pas dénuée de risques de survenue d’épisodes thy-
miques chez les patientes bipolaires. Ainsi, le désir de grossesse
de ces femmes pose la question de la poursuite du traitement en
raison des effets tératogènes des médicaments thymorégulateurs.
Par ailleurs, au-delà de la nature du traitement, étant donné la fré-
quence des grossesses non planifiées, une contraception efficace
doit être envisagée chez les patientes bipolaires et des conseils
appropriés en matière de planification doivent être dispensées.
À ce jour, il n’existe pas de recommandation exclusive pour la
gestion périnatale du trouble bipolaire, compte tenu du peu de
données recueillies chez les femmes enceintes [102] . Le risque téra-
togène associé à l’utilisation de médicaments doit en revanche
être pris en considération dans un contexte de risque de base
relativement élevé (lié à l’âge).
EMC - Psychiatrie
 Traitement du trouble bipolaire  37-860-D-55

Les recommandations du Centre référence sur les agents téra- Tableau 13.
togènes constituent une aide précieuse pour évaluer le risque, Efficacités relatives selon les données de la littérature des traitements uti-
informer les patientes et aider à la prise de décision pour la gros- lisés dans le traitement du trouble bipolaire (adapté d’après [70] ).
sesse et l’allaitement. Traitement Manie Épisode dépressif Prévention des
Les thymorégulateurs les mieux connus en cours de grossesse majeur rechutes
sont les suivants (données très nombreuses par ordre décroissant) :
la lamotrigine, la quétiapine, l’olanzapine, l’aripirazole, la rispéri- Benzodiazépines + ND ND
done. Les données concernant la lamotrigine ne montrent pas une Carbamazépine ++ + +
augmentation des malformations congénitales [103] . Les données Clozapine +++ +++ +++
concernant les antipsychotiques et les antidépresseurs sont rassu- ECT +++ ++++ +++
rantes, mais la quantité de données varie d’une molécule à l’autre,
Lamotrigine - ++++ ++++
ce qui doit faire privilégier celles pour lesquelles on en a le plus. Les
risques liés aux nouveaux traitements sont habituellement mal Lithium ++++ +++ ++++
connus et justifient la prudence. Olanzapine ++++ ++ ++++
L’utilisation du lithium au cours du premier trimestre est asso- Rispéridone ++++ ND ND
ciée à un risque accru de malformations cardiaques (odds ratio Topiramate + ND
ajusté de 1,65), y compris l’anomalie d’Ebstein ; néanmoins, leur
Valproate ++++ +++ +++
fréquence est plus faible qu’initialement suspecté [104] . Dans les
formes sévères, il est possible de maintenir le lithium, y compris Aripiprazole ++++ ND ++++
durant le premier trimestre. Cela est envisagé si la patiente a un Oxcarbazépine + - +
trouble bipolaire sévère (avec épisodes nombreux sévères et rap- Prégabaline + ND ND
prochés), a bien répondu au lithium, est informée et dispose de Psychoéducation ND ND ++++ en association
suffisamment de temps pour réfléchir aux enjeux de la décision.
TMS ND ND ND
Bien entendu, la décision revient à la patiente et à son conjoint
après avoir reçu une information très complète, orale et si pos- ++++ : effet majeur ; +++ : effet important ; ++ : effet moyen ; + : effet modéré ;
sible écrite, concernant les risques et bénéfices de l’interruption - : données négatives ; ND : non déterminé ; ECT : électroconvulsivothérapie ;
comme de la poursuite du lithium. TMS : stimulation magnétique transcrânienne.
Les données sur la carbamazépine sont très nombreuses et
montrent une augmentation des spina bifida. Il existe un risque
encore plus élevé de tératogénicité en cas de grossesse sous val- ment couplées à une lithiémie intraérythrocytaire. Contrairement
proate, ce qui contre-indique d’emblée son utilisation chez les à l’idée reçue, le lithium n’augmente pas le risque de démence
femmes en âge de procréer. dégénérative et certaines données suggèrent même qu’il présente
Concernant l’allaitement, les données actuelles recueillies chez un effet neuroprotecteur (diminution de la fixation des protéines
les nourrissons sont plutôt rassurantes concernant l’utilisation des tau sur modèles animaux) [12, 28] .
thymorégulateurs [105] , mais des études supplémentaires portant Globalement, quel que soit le choix du thymorégulateur, des
sur les effets à court terme et surtout à long terme sur les nourris- précautions supplémentaires sont à respecter : surveillance plus
sons allaités sont cependant nécessaires et imposent la prudence. fréquente de la fonction rénale ou hépatique en fonction de la
Il est par ailleurs important de rechercher et de traiter des molécule choisie, de ses taux plasmatiques, de l’induction d’une
symptômes prémenstruels chez les patientes, car ceux-ci semblent hypothyroïdie et de la tolérance cardiaque. L’initiation de la
associés à une plus grande résistance au traitement et à des cycles posologie doit se faire à faible dose et rechercher la dose mini-
rapides. male efficace. Prudence avec les antipsychotiques atypiques en
raison du risque majoré d’accidents vasculaires cérébraux et de
syndromes métaboliques, ainsi qu’avec les benzodiazépines qui

“ Point fort peuvent provoquer troubles cognitifs et syndromes confusion-

nels.

• Une contraception efficace doit être envisagée chez les

patientes bipolaires afin de planifier la grossesse.
• Une contraception efficace est requise en cas de trai-
tement par carbamazépine et lithium ; le valproate est
contre-indiqué chez les femmes en âge de procréer.
• La grossesse et le post-partum sont des périodes à risque
de rechute chez les patientes bipolaires.
• Pendant la grossesse, en première intention, propo-
ser les molécules pour lesquelles les données sont les
plus rassurantes et solides : la lamotrigine, la quétiapine,
l’olanzapine, l’aripirazole, la rispéridone.
• En cas d’inefficacité ou de mauvaise tolérance de ces
molécules, on peut envisager en deuxième intention le
lithium, la carbamazépine.
• Chez les patientes déjà traitées par lithium, la question
du maintien pendant la grossesse est évaluée au cas par
cas.
Sujets âgés
Le lithium n’est pas contre-indiqué chez les personnes âgées,
sauf en cas d’insuffisance rénale avérée ou de troubles sévères
du rythme cardiaque. Les lithiémies méritent d’être surveillées
plus fréquemment (deux ou trois fois par an) et d’être éventuelle-
 Conclusion
Le traitement du trouble bipolaire est primordial tant
l’importance de ce trouble est grande en termes de morbidité-
mortalité. De nombreuses thérapeutiques existent et se déve-
loppent (Tableau 13). Si les molécules « classiques » comme le
lithium conservent un rôle central dans la prise en charge de pre-
mière ligne, les nouvelles molécules et les associations de plusieurs
médicaments entre eux permettent d’améliorer notablement la
prise en charge de formes résistantes qui sont fréquentes. Ainsi,
la lamotrigine a trouvé une place importante dans la prévention
des rechutes dépressives. Certains antipsychotiques atypiques
émergent comme nouveaux traitements dans la prise en charge du
trouble bipolaire, que ce soit en phase aiguë ou comme prévention
des rechutes, avec une efficacité sur les épisodes tant maniaques
que dépressifs.
Les recommandations internationales constituent un cadre
thérapeutique indispensable à connaître pour tous les clini-
ciens ayant à prendre en charge la direction du traitement de
patients bipolaires, mais chaque situation singulière nécessite
une orientation individualisée. Le traitement médicamenteux
du trouble bipolaire est absolument indispensable et transforme
depuis l’apparition du lithium le pronostic de nos patients. Ce
traitement doit s’accompagner d’une prise en charge globale
intégrant les aspects psychothérapiques, psychoéducatifs, le sou-
tien de l’entourage et l’aménagement de l’environnement de
vie.

EMC - Psychiatrie 23

© 2019 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. - Document téléchargé le 02/10/2019 par UNIVERSITE VICTOR SEGALEN BORDEAUX (14200). Il est interdit et illégal de diffuser ce document.
 37-860-D-55  Traitement du trouble bipolaire
Toutes ces mesures ont comme préalable un travail d’accepta-
tion de la maladie, paramètre déterminant de l’observance et de
la compliance, donc du pronostic au long cours.
La récupération fonctionnelle après un épisode thymique
est toujours différée par rapport à la guérison symptomatique
et syndromale [106] . L’atteinte fonctionnelle à plus long terme
n’est que partiellement expliquée par le nombre d’épisodes
maniaques/hypomaniaques. La dépression (y compris les états
subsyndromiques) et la déficience neurocognitive persistante sont
les corrélats les plus forts du retentissement fonctionnel du trouble
bipolaire, la personnalité et les facteurs de stress psychosociaux
jouant des rôles secondaires. Les options de traitement pos-
sibles incluent : un traitement plus agressif des états dépressifs
sous-liminaires, des pharmacothérapies qui ciblent la cognition
(par exemple, des stimulants) et des psychothérapies adjointes,
y compris la remédiation cognitive. Les molécules telles que la
kétamine ou le pramipexole ont des effets extrêmement encou-
rageants, mais leur utilisation reste trop souvent limitée aux
centres universitaires. D’autres molécules sont à l’étude comme
la minocycline, cet antibiotique pouvant exercer des effets anti-
dépresseurs dans la dépression bipolaire, en ciblant les cytokines
inflammatoires [107] .
Vers de nouveaux paradigmes de recherche
et de prescription
La hiérarchie habituelle des niveaux de preuve (de I à IV) place
en tête de peloton les essais thérapeutiques contrôlés randomisés
et en dernier les études descriptives. Cette hiérarchie peut mettre
en valeur des résultats incertains trouvés sur de petits échan-
tillons au prétexte que la méthodologie employée est rigoureuse
au détriment de données observationnelles beaucoup plus solides
recueillies sur de larges échantillons avec une meilleure validité
externe. Fort de cette constatation, la Cochrane Collaboration a
développé un nouveau modèle méthodologique pour repenser le
niveau de preuve : le système GRADE. Ce système, plus flexible,
a pour but de relativiser et rééquilibrer le poids des différentes
données dans l’établissement de nouvelles recommandations. La
British Association for Psychopharmacology s’est ainsi appuyée
sur cette nouvelle méthodologie pour édicter ses recommanda-
tions dans le traitement du trouble bipolaire [7] .
Parallèlement, l’apparition d’une nouvelle nomenclature basée
sur les neurosciences (neurosciences based nomenclature [NbN])
vient bousculer les classifications usuelles en anxiolytiques,
antidépresseurs, antipsychotiques, anticonvulsivants, etc. qui
manquent aujourd’hui de pragmatisme. En effet, la dépression
n’est pas uniquement traitée par les antidépresseurs, elle peut aussi
nécessiter un traitement par anxiolytique ou antipsychotique. De
même, les antidépresseurs peuvent être prescrits dans d’autres
indications que la dépression, comme dans les troubles anxieux,
les troubles schizophréniques, les douleurs neuropathiques, etc.
L’idée de la NbN est de guider le praticien vers une prescription
raisonnée où le choix d’une molécule s’appuie sur l’identification
d’un mécanisme d’action et d’une cible pharmacologique.
Améliorer l’accès aux soins, développer
le support psychosocial et déstigmatiser
la maladie
Les troubles psychiques demeurent globalement extrêmement
stigmatisés. Une prise de conscience sociétale des immenses
dégâts de cette stigmatisation, ainsi que des bénéfices que tous
peuvent tirer d’un regard plus positif et d’une meilleure inser-
tion des patients, est indispensable. Même si le chemin est encore
long, il y a de nombreuses raisons d’espérer ; la vie associative
très active en est un exemple (UNAFAM, Argos 2001), ainsi que
la mise en place et le succès des groupements d’entraide mutuels,
et la réflexion autour de la création d’un véritable statut pour les
« pairs-aidant ». Ce concept fondamental de « pair-aidant » se base
sur le fait que les personnes qui ont vécu et surmonté un trouble
mental ont acquis une expertise spécifique très utile pour soute-
nir leurs pairs dans leur rétablissement. Cet accompagnement qui
24
© 2019 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. - Document téléchargé le 02/10/2019 par UNIVERSITE VICTOR SEGALEN BORDEAUX (14200). Il est interdit et illégal de diffuser ce document.
sort du cadre classique vertical médecin–patient est une source
d’espoir et d’identification positive pour les patients, ainsi qu’une
incitation à s’inscrire de façon dynamique dans un processus de
soin et de réinsertion.
Déclaration de liens d’intérêts : Adeline Gaillard : conférences, invitations en
qualité d’auditeur par Euthérapie, Lundbeck, Janssen, Astra Zeneka, BMSOtsuka.
David Gourion : interventions et conseil scientifique pour Lundbeck, Euthéra-
pie, Janssen, Astrazeneca et les éditions Vidal.
 Références
[1] Slama F, Bellivier F, Henry C, Rousseva A, Etain B, Rouillon F, et al.
Bipolar patients with suicidal behavior: toward the identification of a
clinical subgroup. J Clin Psychiatry 2004;65:1035–9.
[2] Merikangas KR, Jin R, He J-P, Kessler RC, Lee S, Sampson NA,
et al. Prevalence and correlates of bipolar spectrum disorder in the
World Mental Health Survey Initiative. Arch Gen Psychiatry 2011;68:
241–51.
[3] Scott J, Leboyer M. Consequences of delayed diagnosis of bipolar
disorders. Encephale 2011;37(Suppl. 3):S173–5.
[4] DSM-5, Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders. Ame-
rican Psychiatric Association; 2013.
[5] Kessing LV, Willer I, Andersen PK, Bukh JD. Rate and predictors of
conversion from unipolar to bipolar disorder: a systematic review and
meta-analysis. Bipolar Disord 2017;19:324–35.
[6] Ratheesh A, Davey C, Hetrick S, Alvarez-Jimenez M, Voutier C, Bech-
dolf A, et al. A systematic review and meta-analysis of prospective
transition from major depression to bipolar disorder. Acta Psychiatr
Scand 2017;135:273–84.
[7] Goodwin GM, Haddad PM, Ferrier IN, Aronson JK, Barnes T,
Cipriani A, et al. Evidence-based guidelines for treating bipolar
disorder: revised third edition recommendations from the British
Association for Psychopharmacology. J Psychopharmacol 2016;30:
495–553.
[8] Keck PE, McElroy SL. Redefining mood stabilization. J Affect Disord
2003;73:163–9.
[9] Ghaemi SN. On defining “mood stabilizer”. Bipolar Disord
2001;3:154–8.
[10] O’Dowd A. NICE issues new guidance to improve the treatment of
bipolar disorder. BMJ 2006;333:220.
[11] Valvassori SS, Resende WR, Dal-Pont G, Sangaletti-Pereira H,
Gava FF, Peterle BR, et al. Lithium ameliorates sleep deprivation-
induced mania-like behavior, Hypothalamic-Pituitary-Adrenal (HPA)
axis alterations, oxidative stress and elevations of cytokine concen-
trations in the brain and serum of mice. Bipolar Disord 2017;19:
246–58.
[12] Marmol F. Lithium: bipolar disorder and neurodegenerative
diseases. Possible cellular mechanisms of the therapeutic effects
of lithium. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2008;32:
1761–71.
[13] Storosum JG, Wohlfarth T, Schene A, Elferink A, van Zwieten BJ,
van den Brink W. Magnitude of effect of lithium in short-term effi-
cacy studies of moderate to severe manic episode. Bipolar Disord
2007;9:793–8.
[14] Bowden CL, Grunze H, Mullen J, Brecher M, Paulsson B,
Jones M, et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled
efficacy and safety study of quetiapine or lithium as monothe-
rapy for mania in bipolar disorder. J Clin Psychiatry 2005;66:
111–21.
[15] Tondo L, Baldessarini RJ, Floris G. Long-term clinical effectiveness
of lithium maintenance treatment in types I and II bipolar disorders.
Br J Psychiatry Suppl 2001;41:S184–90.
[16] Keck PE, Welge JA, Strakowski SM, Arnold LM, McElroy SL. Placebo
effect in randomized, controlled maintenance studies of patients with
bipolar disorder. Biol Psychiatry 2000;47:756–61.
[17] Geddes JR, Burgess S, Hawton K, Jamison K, Goodwin GM.
Long-term lithium therapy for bipolar disorder: systematic review
and meta-analysis of randomized controlled trials. Am J Psychiatry
2004;161:217–22.
[18] Zhou X, Ravindran AV, Qin B, Del Giovane C, Li Q, Bauer M, et al.
Comparative efficacy, acceptability, and tolerability of augmentation
agents in treatment-resistant depression: systematic review and net-
work meta-analysis. J Clin Psychiatry 2015;76:e487–98.
EMC - Psychiatrie

[19] Saini R, Raju MS, Chaudhury S, Srivastava K. Accelerated antidepres-
sant response to lithium augmentation of imipramine. Ind Psychiatry
J 2016;25:93–100.
[20] Baldessarini RJ, Tondo L, Davis P, Pompili M, Goodwin FK, Hennen
J. Decreased risk of suicides and attempts during long-term lithium
treatment: a meta-analytic review. Bipolar Disord 2006;8(5Pt2):
625–39.
[21] Tondo L, Ghiani C, Albert M. Pharmacologic interventions in suicide
prevention. J Clin Psychiatry 2001;62(Suppl. 25):51–5.
[22] Cipriani A, Hawton K, Stockton S, Geddes JR. Lithium in the pre-
vention of suicide in mood disorders: updated systematic review and
meta-analysis. BMJ 2013;346:f3646.
[23] Cipriani A, Pretty H, Hawton K, Geddes JR. Lithium in the preven-
tion of suicidal behavior and all-cause mortality in patients with mood
disorders: a systematic review of randomized trials. Am J Psychiatry
2005;162:1805–19.
[24] Baldessarini RJ, Tondo L. Suicidal risks during treatment of bipolar
disorder patients with lithium versus anticonvulsants. Pharmacopsy-
chiatry 2009;42:72–5.
[25] Goodwin FK, Fireman B, Simon GE, Hunkeler EM, Lee J, Revicki
D. Suicide risk in bipolar disorder during treatment with lithium and
divalproex. JAMA 2003;290:1467–73.
[26] Song J, Sjölander A, Joas E, Bergen SE, Runeson B, Larsson H, et al.
Suicidal behavior during lithium and valproate treatment: a within-
individual 8-year prospective study of 50,000 patients with bipolar
disorder. Am J Psychiatry 2017;174:795–802.
[27] Cheng C, Zandi P, Stuart E, Lin C-H, Su P-Y, Alexander GC, et al.
Association between lithium use and risk of Alzheimer’s disease. J
Clin Psychiatry 2017;78:e139–45.
[28] Forlenza OV, De-Paula VJ, Diniz BS. Neuroprotective effects of
lithium: implications for the treatment of Alzheimer’s disease and rela-
ted neurodegenerative disorders. ACS Chem Neurosci 2014;5:443–50.
[29] Berk M, Cowdery S, Williams L, Malhi GS. Recalibrating the risks
and benefits of lithium therapy. Br J Psychiatry 2017;211:1–2.
[30] Gerhard T, Devanand DP, Huang C, Crystal S, Olfson M. Lithium
treatment and risk for dementia in adults with bipolar disorder:
population-based cohort study. Br J Psychiatry 2015;207:46–51.
[31] Germaná C, Kempton MJ, Sarnicola A, Christodoulou T, Haldane M,
Hadjulis M, et al. The effects of lithium and anticonvulsants on brain
structure in bipolar disorder. Acta Psychiatr Scand 2010;122:481–7.
[32] Malhi GS, Gershon S, Outhred T. Lithiumeter: Version 2.0. Bipolar
Disord 2016;18:631–41.
[33] Camus M, Henneré G, Baron G, Peytavin G, Massias L, Mentré F, et al.
Comparison of lithium concentrations in red blood cells and plasma in
samples collected for TDM, acute toxicity, or acute-on-chronic toxi-
city. Eur J Clin Pharmacol 2003;59:583–7.
[34] McKnight RF, Adida M, Budge K, Stockton S, Goodwin GM, Geddes
JR. Lithium toxicity profile: a systematic review and meta-analysis.
Lancet 2012;379:721–8.
[35] Gitlin M. Lithium side effects and toxicity: prevalence and manage-
ment strategies. Int J Bipolar Disord 2016;4:27.
[36] Azab AN, Shnaider A, Osher Y, Wang D, Bersudsky Y, Belmaker RH.
Lithium nephrotoxicity. Int J Bipolar Disord 2015;3:28.
[37] Singh LK, Nizamie SH, Akhtar S, Praharaj SK. Improving tole-
rability of lithium with a once-daily dosing schedule. Am J Ther
2011;18:288–91.
[38] Gong R, Wang P, Dworkin L. What we need to know about the effect of
lithium on the kidney. Am J Physiol Renal Physiol 2016;311:F1168–71.
[39] Clos S, Rauchhaus P, Severn A, Cochrane L, Donnan PT. Long-term
effect of lithium maintenance therapy on estimated glomerular filtra-
tion rate in patients with affective disorders: a population-based cohort
study. Lancet Psychiatry 2015;2:1075–83.
[40] Castro VM, Roberson AM, McCoy TH, Wiste A, Cagan A, Smoller
JW, et al. Stratifying risk for renal insufficiency among lithium-treated
patients: an electronic health record study. Neuropsychopharmacology
2016;41:1138–43.
[41] Kibirige D, Luzinda K, Ssekitoleko R. Spectrum of lithium induced
thyroid abnormalities: a current perspective. Thyroid Res 2013;6:3.
[42] Kleiner J, Altshuler L, Hendrick V, Hershman JM. Lithium-induced
subclinical hypothyroidism: review of the literature and guidelines for
treatment. J Clin Psychiatry 1999;60:249–55.
[43] Shapiro HI, Davis KA. Hypercalcemia and « primary » hyperparathy-
roidism during lithium therapy. Am J Psychiatry 2015;172:12–5.
[44] Calabrese JR, Bowden CL, Sachs G, Yatham LN, Behnke K, Meh-
tonen O-P, et al. A placebo-controlled 18-month trial of lamotrigine
and lithium maintenance treatment in recently depressed patients with
bipolar I disorder. J Clin Psychiatry 2003;64:1013–24.
EMC - Psychiatrie
© 2019 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. - Document téléchargé le 02/10/2019 par UNIVERSITE VICTOR SEGALEN BORDEAUX (14200). Il est interdit et illégal de diffuser ce document.
Traitement du trouble bipolaire  37-860-D-55
[45] Wingo AP, Wingo TS, Harvey PD, Baldessarini RJ. Effects of
lithium on cognitive performance: a meta-analysis. J Clin Psychiatry
2009;70:1588–97.
[46] Malhi GS, McAulay C, Gershon S, Gessler D, Fritz K, Das P, et al.
The Lithium Battery: assessing the neurocognitive profile of lithium
in bipolar disorder. Bipolar Disord 2016;18:102–15.
[47] Severus WE, Grunze H, Kleindienst N, Frangou S, Moeller H-J. Is
the prophylactic antidepressant efficacy of lithium in bipolar I disorder
dependent on study design and lithium level? J Clin Psychopharmacol
2005;25:457–62.
[48] Houston JP, Ahl J, Meyers AL, Kaiser CJ, Tohen M, Baldessarini RJ.
Reduced suicidal ideation in bipolar I disorder mixed-episode patients
in a placebo-controlled trial of olanzapine combined with lithium or
divalproex. J Clin Psychiatry 2006;67:1246–52.
[49] Cavanagh J, Smyth R, Goodwin GM. Relapse into mania or depression
following lithium discontinuation: a 7-year follow-up. Acta Psychiatr
Scand 2004;109:91–5.
[50] Yazici O, Kora K, Polat A, Saylan M. Controlled lithium disconti-
nuation in bipolar patients with good response to long-term lithium
prophylaxis. J Affect Disord 2004;80:269–71.
[51] Biel MG, Peselow E, Mulcare L, Case BG, Fieve R. Continuation ver-
sus discontinuation of lithium in recurrent bipolar illness: a naturalistic
study. Bipolar Disord 2007;9:435–42.
[52] Nasrallah HA, Ketter TA, Kalali AH. Carbamazepine and valproate
for the treatment of bipolar disorder: a review of the literature. J Affect
Disord 2006;95:69–78.
[53] Macritchie K, Geddes JR, Scott J, Haslam D, de Lima M, Goodwin
G. Valproate for acute mood episodes in bipolar disorder. Cochrane
Database Syst Rev 2003;(2):CD004052.
[54] Suppes T, Brown E, Schuh LM, Baker RW, Tohen M. Rapid versus
non-rapid cycling as a predictor of response to olanzapine and dival-
proex sodium for bipolar mania and maintenance of remission: post
hoc analyses of 47-week data. J Affect Disord 2005;89:69–77.
[55] Davis LL, Bartolucci A, Petty F. Divalproex in the treatment
of bipolar depression: a placebo-controlled study. J Affect Disord
2005;85:259–66.
[56] Macritchie KA, Geddes JR, Scott J, Haslam DR, Goodwin GM. Val-
proic acid, valproate and divalproex in the maintenance treatment of
bipolar disorder. Cochrane Database Syst Rev 2001;(3):CD003196.
[57] Cipriani A, Reid K, Young AH, Macritchie K, Geddes J. Valproic
acid, valproate and divalproex in the maintenance treatment of bipolar
disorder. Cochrane Database Syst Rev 2013;(10):CD003196.
[58] BALANCE investigators and collaborators, Geddes JR, Goodwin GM,
Rendell J, Azorin J-M, Cipriani A, et al. Lithium plus valproate
combination therapy versus monotherapy for relapse prevention in
bipolar I disorder (BALANCE): a randomised open-label trial. Lancet
2010;375:385–95.
[59] Contre-indication des médicaments à base de valproate utilisés en
psychiatrie chez la femme enceinte et la femme en âge de procréer sans
contraception efficace - Communiqué - ANSM : Agence nationale de
sécurité du médicament et des produits de santé [Internet]. Disponible
sur : http://ansm.sante.fr/S-informer/Presse-Communiques-Points-
presse/Contre-indication-des-medicaments-a-base-de-valproate-
utilises-en-psychiatrie-chez-la-femme-enceinte-et-la-femme-en-age-
de-procreer-sans-contraception-efficace-Communique.
[60] Tomson T, Marson A, Boon P, Canevini MP, Covanis A, Gaily E,
et al. Valproate in the treatment of epilepsy in girls and women of
childbearing potential. Epilepsia 2015;56:1006–19.
[61] Meador KJ, Baker GA, Browning N, Cohen MJ, Bromley RL, Clayton-
Smith J, et al. Effects of fetal antiepileptic drug exposure: outcomes at
age 4.5 years. Neurology 2012;78:1207–14.
[62] Christensen J, Grønborg TK, Sørensen MJ, Schendel D, Parner ET,
Pedersen LH, et al. Prenatal valproate exposure and risk of autism
spectrum disorders and childhood autism. JAMA 2013;309:1696–703.
[63] Masson M, Huberfeld G, Richa S, Henry C, Gaillard R. Caution and
warning: About valproate and pregnancy. Encephale 2016;42:391–4.
[64] McElroy SL, Keck PE. Pharmacologic agents for the treatment of acute
bipolar mania. Biol Psychiatry 2000;48:539–57.
[65] Post RM, Ballenger JC, Uhde TW, Smith C, Rubinow DR, Bunney
WE. Effect of carbamazepine on cyclic nucleotides in CSF of patients
with affective illness. Biol Psychiatry 1982;17:1037–45.
[66] Weisler RH, Hirschfeld R, Cutler AJ, Gazda T, Ketter TA, Keck PE,
et al. Extended-release carbamazepine capsules as monotherapy in
bipolar disorder: pooled results from two randomised, double-blind,
placebo-controlled trials. CNS Drugs 2006;20:219–31.
[67] Schneck CD. Treatment of rapid-cycling bipolar disorder. J Clin Psy-
chiatry 2006;67(Suppl. 11):22–7.
25
 37-860-D-55  Traitement du trouble bipolaire
[68] Ceron-Litvoc D, Soares BG, Geddes J, Litvoc J, de Lima MS. Compa-
rison of carbamazepine and lithium in treatment of bipolar disorder: a
systematic review of randomized controlled trials. Hum Psychophar-
macol 2009;24:19–28.
[69] Solmi M, Veronese N, Zaninotto L, van der Loos ML, Gao K, Schaf-
fer A, et al. Lamotrigine compared to placebo and other agents with
antidepressant activity in patients with unipolar and bipolar depres-
sion: a comprehensive meta-analysis of efficacy and safety outcomes
in short-term trials. CNS Spectr 2016;21:403–18.
[70] Geddes JR, Calabrese JR, Goodwin GM. Lamotrigine for treatment
of bipolar depression: independent meta-analysis and meta-regression
of individual patient data from five randomised trials. Br J Psychiatry
2009;194:4–9.
[71] Bloom R, Amber KT. Identifying the incidence of rash, Stevens-
Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis in patients taking
lamotrigine: a systematic review of 122 randomized controlled trials.
An Bras Dermatol 2017;92:139–41.
[72] Sawagashira R, Fujii Y, Kusumi I. Clinical pharmacokinetic interac-
tions between lamotrigine and hormonal contraceptives in bipolar I
disorder. Psychiatry Clin Neurosci 2017;71:290.
[73] Derry S, Moore RA. Atypical antipsychotics in bipolar disorder: sys-
tematic review of randomised trials. BMC Psychiatry 2007;7:40.
[74] Cipriani A, Barbui C, Salanti G, Rendell J, Brown R, Stock-
ton S, et al. Comparative efficacy and acceptability of antimanic
drugs in acute mania: a multiple-treatments meta-analysis. Lancet
2011;378:1306–15.
[75] Calabrese JR, Kimmel SE, Woyshville MJ, Rapport DJ, Faust CJ,
Thompson PA, et al. Clozapine for treatment-refractory mania. Am
J Psychiatry 1996;153:759–64.
[76] Aksoy Poyraz C, Turan Ş, Demirel ÖF, Usta Sağlam NG, Yıldız N,
Duran A. Effectiveness of ultra-rapid dose titration of clozapine for
treatment-resistant bipolar mania: case series. Ther Adv Psychophar-
macol 2015;5:237–42.
[77] Kelly T, Lieberman DZ. The utility of low-dose aripiprazole for the
treatment of bipolar II and bipolar NOS depression. J Clin Psycho-
pharmacol 2017;37:99–101.
[78] Zupancic ML. Role of atypical antipsychotics in rapid cycling bipolar
disorder: a review of the literature. Ann Clin Psychiatry 2011;23:141–9.
[79] Lieberman JA, Stroup TS, McEvoy JP, Swartz MS, Rosenheck RA,
Perkins DO, et al. Effectiveness of antipsychotic drugs in patients with
chronic schizophrenia. N Engl J Med 2005;353:1209–23.
[80] Jesus C, Jesus I, Agius M. A review of the evidence for the use of
metformin in the treatment of metabolic syndrome caused by antipsy-
chotics. Psychiatr Danub 2015;27(Suppl. 1):S489–91.
[81] Valentí M, Pacchiarotti I, Undurraga J, Bonnín CM, Popovic D, Goiko-
lea JM, et al. Risk factors for rapid cycling in bipolar disorder. Bipolar
Disord 2015;17:549–59.
[82] El-Mallakh RS, Vöhringer PA, Ostacher MM, Baldassano CF, Holtz-
man NS, Whitham EA, et al. Antidepressants worsen rapid-cycling
course in bipolar depression: a STEP-BD randomized clinical trial. J
Affect Disord 2015;184:318–21.
[83] McGirr A, Vöhringer PA, Ghaemi SN, Lam RW, Yatham LN. Safety
and efficacy of adjunctive second-generation antidepressant therapy
with a mood stabiliser or an atypical antipsychotic in acute bipo-
lar depression: a systematic review and meta-analysis of randomised
placebo-controlled trials. Lancet Psychiatry 2016;3:1138–46.
[84] Miura T, Noma H, Furukawa TA, Mitsuyasu H, Tanaka S, Stockton S,
et al. Comparative efficacy and tolerability of pharmacological treat-
ments in the maintenance treatment of bipolar disorder: a systematic
review and network meta-analysis. Lancet Psychiatry 2014;1:351–9.
[85] Perugi G, Medda P, Toni C, Mariani MG, Socci C, Mauri M. The role
of electroconvulsive therapy (ECT) in bipolar disorder: effectiveness in
522 patients with bipolar depression, mixed-state, mania and catatonic
features. Curr Neuropharmacol 2017;15:359–71.
[86] Dierckx B, Heijnen WT, van den Broek WW, Birkenhäger TK. Effi-
cacy of electroconvulsive therapy in bipolar versus unipolar major
depression: a meta-analysis. Bipolar Disord 2012;14:146–50.
[87] Minnai GP, Salis P, Manchia M, Pinna M, Tondo L. What happens to
the course of bipolar disorder after electroconvulsive therapy? J Affect
Disord 2016;195:180–4.
26
© 2019 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. - Document téléchargé le 02/10/2019 par UNIVERSITE VICTOR SEGALEN BORDEAUX (14200). Il est interdit et illégal de diffuser ce document.
[88] Zaki H, Sentissi O, Olié J-P, Lôo H, Mouaffak F, Gaillard R. The
interest of maintenance electroconvulsive therapy in mood disorders.
Encephale 2013;39:367–73.
[89] Chatterton ML, Stockings E, Berk M, Barendregt JJ, Carter R, Miha-
lopoulos C. Psychosocial therapies for the adjunctive treatment of
bipolar disorder in adults: network meta-analysis. Br J Psychiatry
2017;210:333–41.
[90] Perlick DA, Miklowitz DJ, Lopez N, Chou J, Kalvin C, Adzhiashvili V,
et al. Family-focused treatment for caregivers of patients with bipolar
disorder. Bipolar Disord 2010;12:627–37.
[91] Bond K, Anderson IM. Psychoeducation for relapse prevention in bipo-
lar disorder: a systematic review of efficacy in randomized controlled
trials. Bipolar Disord 2015;17:349–62.
[92] Rosner M, Mirabel-Sarron C, Guelfi F, Rouillon F. Comment les thé-
rapies cognitivo-comportementales préviennent les rechutes chez le
patient bipolaire. J Ther Comport Cogn 2007;17:109–14.
[93] Bottai T, Biloa-Tang M, Christophe S, Dupuy C, Jacquesy L, Kochman
F, et al. Interpersonal and social rhythm therapy (IPSRT). Encephale
2010;36(Suppl. 6):S206–17.
[94] Frank E, Kupfer DJ, Thase ME, Mallinger AG, Swartz HA, Fagiolini
AM, et al. Two-year outcomes for interpersonal and social rhythm
therapy in individuals with bipolar I disorder. Arch Gen Psychiatry
2005;62:996–1004.
[95] Parker GB, Graham RK, Tavella G. Is there consensus across internatio-
nal evidence-based guidelines for the management of bipolar disorder?
Acta Psychiatr Scand 2017;135:515–26.
[96] Ostacher M, Ng-Mak D, Patel P, Ntais D, Schlueter M, Loebel A.
Lurasidone compared to other atypical antipsychotic monotherapies
for bipolar depression: a systematic review and network meta-analysis.
World J Biol Psychiatry 2017:1–11.[Epub ahead of print].
[97] Muzina DJ, Gao K, Kemp DE, Khalife S, Ganocy SJ, Chan PK, et al.
Acute efficacy of divalproex sodium versus placebo in mood stabilizer-
naive bipolar I or II depression: a double-blind, randomized, placebo-
controlled trial. J Clin Psychiatry 2011;72:813–9.
[98] Szmulewicz AG, Angriman F, Samamé C, Ferraris A, Vigo D,
Strejilevich SA. Dopaminergic agents in the treatment of bipolar
depression: a systematic review and meta-analysis. Acta Psychiatr
Scand 2017;135:527–38.
[99] Fawcett J, Rush AJ, Vukelich J, Diaz SH, Dunklee L, Romo P, et al.
Clinical experience with high-dosage pramipexole in patients with
treatment-resistant depressive episodes in unipolar and bipolar depres-
sion. Am J Psychiatry 2016;173:107–11.
[100] Muneer A. Mixed states in bipolar disorder: etiology, pathogenesis and
treatment. Chonnam Med J 2017;53:1–13.
[101] McElroy SL, Keck PE. Dysphoric mania, mixed states, and mania
with mixed features specifier: are we mixing things up? CNS Spectr
2017;22:170–6.
[102] Sharma V, Sharma S. Peripartum management of bipolar disorder:
what do the latest guidelines recommend? Expert Rev Neurother
2017;17:335–44.
[103] Clark CT, Klein AM, Perel JM, Helsel J, Wisner KL. Lamotrigine
dosing for pregnant patients with bipolar disorder. Am J Psychiatry
2013;170:1240–7.
[104] Patorno E, Huybrechts KF, Bateman BT, Cohen JM, Desai RJ, Mogun
H, et al. Lithium use in pregnancy and the risk of cardiac malforma-
tions. N Engl J Med 2017;376:2245–54.
[105] Uguz F, Sharma V. Mood stabilizers during breastfeeding: a systematic
review of the recent literature. Bipolar Disord 2016;18:325–33.
[106] Gitlin MJ, Miklowitz DJ. The difficult lives of individuals with bipolar
disorder: a review of functional outcomes and their implications for
treatment. J Affect Disord 2017;209:147–54.
[107] Soczynska JK, Kennedy SH, Alsuwaidan M, Mansur RB, Li M, McAn-
drews MP, et al. A pilot, open-label, 8-week study evaluating the
efficacy, safety and tolerability of adjunctive minocycline for the treat-
ment of bipolar I/II depression. Bipolar Disord 2017;19:198–213.
Pour en savoir plus
www.ecnp.eu/projects-initiatives/nomenclature.aspx.
EMC - Psychiatrie
 Traitement du trouble bipolaire  37-860-D-55

A. Gaillard, MD, Msc (adelinegaillard@yahoo.fr).

Service hospitalo-universitaire, Centre hospitalier Sainte-Anne, 1, rue Cabanis, 75014 Paris, France.
Cabinet, 170, boulevard Haussmann, 75008 Paris, France.
D. Gourion, MD, PhD.
17, rue des Marronniers, 75016 Paris, France.

Toute référence à cet article doit porter la mention : Gaillard A, Gourion D. Traitement du trouble bipolaire. EMC - Psychiatrie 2019;16(2):1-27 [Article
37-860-D-55].

Disponibles sur www.em-consulte.com

Arbres Iconographies Vidéos/ Documents Information Informations Auto- Cas
décisionnels supplémentaires Animations légaux au patient supplémentaires évaluations clinique

EMC - Psychiatrie 27

© 2019 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. - Document téléchargé le 02/10/2019 par UNIVERSITE VICTOR SEGALEN BORDEAUX (14200). Il est interdit et illégal de diffuser ce document.