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Modalités d’utilisation
des antidépresseurs
J.F. Costemale-Lacoste, R. Gaillard, H. Lôo

Les années 1950 sont le berceau d’une véritable révolution en psychiatrie avec la découverte de molécules
efficaces tant sur les troubles psychotiques que sur les troubles de l’humeur, permettant une transfor-
mation de l’asile et de ses aliénés en hôpital recevant des patients qui passent la plupart de leur vie à
l’extérieur des murs hospitaliers. La classe des antidépresseurs connaît depuis quelques années l’apparition
de nouvelles molécules, plus sélectives mais aussi mieux tolérées. L’indication principale est la dépression,
mais elle est élargie à de nombreuses autres pathologies psychiatriques et non psychiatriques reprises
dans cet article. Les modalités d’utilisation, les indications, les effets secondaires et indésirables des trai-
tements antidépresseurs y sont développés. En termes d’efficacité, si tous les traitements antidépresseurs
sont quasiment égaux sur les populations de patients dans les cohortes internationales, des particularités
sont à connaître. Les recommandations internationales assorties de publications récentes peuvent aider
le clinicien à justifier son choix de molécule. À l’avenir, de nouvelles molécules ainsi que l’amélioration
des critères cliniques et biologiques qui permettent d’orienter le clinicien dans son choix de traitement
devraient permettre d’améliorer le taux de rémission. La rapidité d’action est dans tous les cas un véritable
enjeu.
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Mots-clés : Psychotropes ; Antidépresseurs ; Bonne pratique ; Recommandations ; Modalités d’utilisation

Plan ■ Surveillance d’un traitement antidépresseur. Recherche

d’effets indésirables 9
■ Introduction 1 Risque suicidaire 9
Risque cardiaque 10
■ Traitements ayant l’autorisation de mise sur le marché Métabolisme et antidépresseurs 10
comme antidépresseur : généralités 2 Trouble de la libido 10
Éléments de classification 2 Surveillance hépatique 10
Voie d’administration parentérale d’un traitement antidépresseur 3 Chez la femme enceinte 11
Délais d’action 3 Chez l’enfant 11
■ Stratégies d’utilisation des traitements à efficacité Chez le sujet âgé 11
antidépressive dans la dépression 4 ■ Arrêt d’un traitement antidépresseur 11
Généralités 4
■ Perspectives 12
Traitement de première ligne : épisode dépressif isolé 4
Traitement de deuxième ligne et dépression résistante : échec ■ Conclusion 12
d’un premier antidépresseur 6
Prescription des antidépresseurs dans les troubles dépressifs
récurrents 7

 Introduction
■ Prescription des antidépresseurs en dehors de leur
indication principale 7
Dépressions du trouble bipolaire 7
Troubles anxieux 7 La découverte des antidépresseurs à la suite d’observations
Douleurs 8 fortuites de cliniciens avertis a permis l’avènement de la psycho-
Schizophrénie 8 pharmacologie des troubles dépressifs. C’est en 1957 que chacun
Troubles du comportement alimentaire 8 de leur côté, Kline et Kuhn permirent le développement respectif
Addictions 8 de l’iproniazide [1] et de l’imipramine [2] . De nos jours, de mul-
Troubles de la personnalité 8 tiples thérapeutiques antidépressives sont à notre disposition. Ces
thérapeutiques sont les antidépresseurs, classés en inhibiteurs de
■ Bilan préthérapeutique 8 la monoamine oxydase (IMAO), tricycliques, inhibiteurs sélectifs
■ Interactions médicamenteuses 9 de la recapture de la sérotonine (ISRS) et/ou les inhibiteurs de

EMC - Psychiatrie 1
Volume 12 > n◦ 1 > janvier 2015
http://dx.doi.org/10.1016/S0246-1072(14)65256-1

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la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSNA) et

autres antidépresseurs, mais il existe aussi des thérapeutiques à
effets antidépresseurs non classés parmi les antidépresseurs. Les
antidépresseurs ont un effet sur la dépression, mais les indica-
tions sont élargies à d’autres pathologies telles que les troubles
anxieux, les migraines ou encore les douleurs neuropathiques, les
troubles du sommeil, la fibromyalgie, les troubles du comporte-
ment alimentaire, ainsi que certains troubles du comportement
des impulsions.
Dans la dépression, il semble que malgré le nombre de trai-
tements à notre disposition et les efforts de la prévention en
santé publique seulement 20 % des patients reçoivent une thé-
rapeutique adéquate [3] . De 40 à 50 % des patients dépressifs ont
une mauvaise observance de leur traitement [4] , et même lorsque
les patients prennent correctement un antidépresseur prescrit à
posologie et durée efficaces, 30 à 50 % d’entre eux sont résis-
tants [5] . Cette résistance nécessite des stratégies thérapeutiques
complémentaires. Ces stratégies reposent essentiellement sur la
connaissance des thérapeutiques à disposition, des recommanda-
tions qui leur sont associées et des caractéristiques du patient à
traiter.
L’objectif de cet article est de permettre au clinicien une
approche pratique de la prescription d’un traitement anti-
dépresseur, et d’apporter une synthèse des recommandations
nationales [6] et internationales sur leur utilisation.
Puis sont envisagées les perspectives de l’orientation actuelle
des recherches sur les nouvelles molécules antidépressives.
 Traitements ayant l’autorisation
de mise sur le marché comme
antidépresseur : généralités
Éléments de classification (Tableaux 1 et 2)
Les antidépresseurs sont classés en premier lieu selon leurs
propriétés pharmacologiques d’obtention d’autorisation de mise
sur le marché (AMM) (Tableau 1). Il serait illusoire de considérer
que ce modèle de classification puisse rendre compte du méca-
nisme d’action de ces antidépresseurs. Les mécanismes d’action
des antidépresseurs font l’objet d’un autre article de l’Encyclopédie
Médico-Chirurgicale.
En dehors de cette classification, certains classent les traite-
ments antidépresseurs en fonction de leurs propriétés psychoto-
niques, sédatives, anxiolytiques ou encore antalgiques.
Lôo et al. [8] ont proposé à la suite de Lambert [9] une classifica-
tion des antidépresseurs en fonction des propriétés psychotonique
ou sédative de chacun. Cette classification datant de 1979 ne
prend pas en compte les nouveaux antidépresseurs et notam-
ment les ISRS. Cette classification montre que les IMAO sont les
traitements les plus psychotoniques, alors que la trimipramine
est le traitement antidépresseur le plus sédatif. La trimipramine
(Surmontil® ) a d’ailleurs été synthétisée pour avoir une forte
activité histaminergique en lui octroyant la chaîne aliphatique

Tableau 1.
Antidépresseurs disponibles sur le marché français en 2013 (adapté d’après [6, 7] ).
Famille DCI Nom commercial Voie d’administration Posologies usuelles d’AMM
Imipraminiques ®
Amitriptiline Elavil p.o., i.m., i.v. lente p.o. : 75–150 mg par jour
Laroxyl® i.m. ou i.v. : 50–100 mg par jour
Amoxapine Defanyl® p.o. 100–400 mg par jour
Clomipramine Anafranil® p.o., i.m., i.v. lente p.o. : 75–150 mg par jour (dose maximale 250 mg)
i.m. : 100–150 mg par jour
i.v. : 2–3 ampoules de 25 mg/2 ml par jour
Dosulépine Prothiaden® p.o. 75–150 mg par jour
Doxépine Quitaxon® p.o., i.m., i.v. lente p.o. : 10–300 mg/j
i.m. : 100–400 mg/j
i.v. : 25–100 mg/j
Imipramine Tofranil® p.o., i.m., i.v. lente p.o. : 75–150 mg/j
Maproptiline Ludiomil® p.o. 75–150 mg/j
Trimipramine Surmontil® p.o. 75–150 mg/j
IMAO non spécifique Iproniazide Marsilid® p.o. 50–150 mg/j mais très variable
et irréversible
IMAO sélectif Moclobémide Moclamine® p.o. 300–600 mg/j
ISRS Citalopram Seropram® p.o., i.v. lente p.o. ou i.v. : 20–40 mg/j
Solution buvable : 16–32 mg/j
Escitalopram Seroplex® p.o. 10 mg/j (dose maximale 20 mg/j)
Fluoxétine Prozac® p.o. 20 mg/j (dose maximale 60 mg/j)
Fluvoxamine Floxyfral® p.o. 100 mg/j (dose maximale 300 mg/j)
Paroxétine Deroxat® p.o. 20 mg/j (dose maximale 50 mg/j)
Sertraline Zoloft® p.o. 50–200 mg/j
IRSNA Duloxétine Cymbalta® p.o. 60 mg/j (dose maximale 120 mg/j)
Milnacipran Ixel® p.o. 100 mg/j
Venlafaxine LP Effexor LP® p.o. 75–375 mg/j
Venlafaxine Effexor® p.o.
Autres Agomélatine Valdoxan® p.o. 25 mg/j
Miansérine Athymil® p.o. 10–90 mg/j
Mirtazapine Norset® p.o. 15–45 mg/j
Tianeptine Stablon® p.o. 37,5 mg/j
IRNADA Bupropion Zyban® p.o. Hors AMM 150–450 mg/j

DCI : dénomination commune internationale ; AMM : autorisation de mise sur le marché ; p.o. : per os ; i.v. : voie intraveineuse ; i.m. : voie intramusculaire ; IMAO :
inhibiteur de la monoamine oxydase ; ISRS : inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine ; IRSNA : inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline ;
IRNADA : inhibiteur de la recapture de la noradrénaline et de la dopamine.

2 EMC - Psychiatrie

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Tableau 2.
Récapitulatif des propriétés autres des antidépresseurs disponibles sur le marché français.
Famille DCI Nom commercial Anticholinergique Antihistaminique ␣-adrénolytique
Imipraminiques ®
Amitriptiline Elavil ++ + ++
Laroxyl®
Amoxapine Defanyl® + + +
Clomipramine Anafranil® + ± +
Dosulépine Prothiaden® + + +
Doxépine Quitaxon® + + ++
Imipramine Tofranil® + ± +
Maproptiline Ludiomil® + + ++
Trimipramine Surmontil® ± + ++
IMAO non spécifique Iproniazide Marsilid® − − −
et irréversible
IMAO sélectif Moclobémide Moclamine® − − −
ISRS Citalopram Seropram® − − −
Escitalopram Seroplex® − − −
Fluoxétine Prozac® − − −
Fluvoxamine Floxyfral® − − −
Paroxétine Deroxat® ± − −
Sertraline Zoloft® − − −
IRSNA Duloxétine Cymbalta® − − −
Milnacipran Ixel® − − −
Venlafaxine LP Effexor LP® − − −
Venlafaxine Effexor® − − −
Autres Agomélatine Valdoxan® − −
Miansérine Athymil® − + ++
Mirtazapine Norset® − + +
Tianeptine Stablon® − − −
IRNADA Bupropion Zyban® − − −

DCI : dénomination commune internationale ; IMAO : inhibiteur de la monoamine oxydase ; ISRS : inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine ; IRSNA : inhibiteurs
de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline ; IRNADA : inhibiteur de la recapture de la noradrénaline et de la dopamine.

de la lévomépromazine [10] . Ce sont généralement les proprié- Voie d’administration parentérale

tés antihistaminiques de certains antidépresseurs, notamment
tricycliques, qui expliquent en partie la sédation [11] . Les proprié-
tés ␣-adrénolytiques de molécules telles que l’amitriptyline, la
doxépine, la maproptiline, la trimipramine, la miansérine et la
mirtazapine sont également en partie responsables de l’activité
sédative. Ce type de classification permet au clinicien de choi-
sir parmi les thérapeutiques disponibles le moment opportun de
la journée où le patient reçoit le traitement. Ainsi, une thérapeu-
tique considérée comme sédative est prescrite le soir ou au coucher
pour faciliter le sommeil, et une thérapeutique considérée comme
« psychostimulante » est prescrite en première partie de jour-
née. Parmi les thérapeutiques considérées comme stimulantes, la
fluoxétine (Prozac® ) pour les ISRS et l’imipramine (Tofranil® ) pour
les tricycliques sont à prendre en considération. Les IMAO et le
bupropion sont des traitements psychotoniques. Pour les théra-
peutiques anxiolytiques ou sédatives, il convient de mentionner
la trimipramine, la doxépine, la mirtazapine, la miansérine et
la maproptiline. Les autres molécules sont considérées comme
intermédiaires, et les réponses sédatives ou psychostimulantes
sont variables selon les patients et/ou les posologies utilisées.
Parmi les ISRS, une molécule est à différencier en raison de la
fréquence clinique de la sédation : il s’agit de la paroxétine qui est
généralement prescrite le soir pour cette raison. La fluvoxamine,
moins utilisée actuellement, a également un effet sédatif parfois
important.
Il est aussi important de considérer l’activité anticholiner-
gique de certains antidépresseurs tricycliques qui contre-indique
l’utilisation en cas de glaucome en angle fermé, d’hypertrophie
prostatique symptomatique ou encore de trouble neurodégéné-
ratif avec déficit d’acétylcholine tel que la maladie d’Alzheimer.
Les ISRS, les IMAO, les atypiques et les IRSNA en sont dépourvus
(Tableau 2).
d’un traitement antidépresseur
Les voies d’administration parentérales sont à réserver aux
patients pour lesquels la voie orale n’est pas possible : soit en cas
de patient ne pouvant pas prendre de traitement per os (catatonie,
grand ralentissement psychomoteur ou trouble de la déglutition
sévère, agitation secondaire à la dépression, etc.), soit chez un
patient ne pouvant pas donner son consentement, par consé-
quent généralement hospitalisé sous contrainte et refusant la prise
du traitement per os alors que des enjeux vitaux ou des risques de
complications sévères existent. Après amélioration, l’équivalent
de posologie per os de la molécule ayant permis la réponse est
à proposer au patient. Généralement, une ampoule correspond
à deux fois sa posologie per os sauf pour le citalopram qui, en
dehors d’être le seul ISRS disponible à la fois en solution buvable
et en ampoule injectable, ne nécessite pas d’ajustement de poso-
logie de la forme parentale à la forme « comprimé ». La forme
« solution buvable » présente une biodisponibilité supérieure à
la forme « comprimé » de 25 %. Par conséquent, l’équivalent de
posologie est de 8 mg de solution buvable pour un comprimé dosé
à 10 mg [7] .
La voie parentérale garantit l’observance thérapeutique. Les
délais d’action restent, quant à eux, similaires pour les deux voies.
Délais d’action
Les délais d’action des antidépresseurs dans l’épisode dépressif
caractérisé sont très variables d’un sujet à l’autre. Il convient de
déterminer deux types de délais d’action. Le délai d’action dit pré-
coce est de quelques jours à semaines après le début du traitement.
Le délai d’action à moyen terme, à partir de deux semaines suivant

EMC - Psychiatrie 3

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le début du traitement, peut s’étendre jusqu’à huit à 12 semaines.
Les recherches actuelles cherchent à diminuer ce délai d’action
(cf. infra).
Délai d’action à court terme
Il est défini comme survenant dans les deux premières semaines
du traitement. Des échelles spécifiques ont permis d’étudier ce
délai dans différentes études. Une revue de la littérature [12] montre
que les symptômes cibles du délai d’action à court terme des anti-
dépresseurs sont essentiellement le sommeil et l’anxiété. Cette
action peu spécifique peut être liée à l’effet sédatif ou stimulant qui
amène une amélioration clinique sur l’angoisse ou l’inhibition qui
n’est pas à proprement parlé un effet antidépresseur. En termes de
prédiction de la réponse, il est possible d’affirmer qu’une réponse à
court terme puisse être positivement corrélée à la réponse à moyen
terme [13] justifiant, au-delà de la surveillance classique de tolé-
rance, un suivi rapproché qui permet d’observer ces éléments. En
revanche, le fait de ne pas répondre dans les deux semaines n’est
pas forcément un critère de mauvaise réponse ultérieure [14] .
Délai d’action à moyen terme
Le délai d’action à moyen terme peut être défini comme étant
situé entre deux et quatre semaines [12, 15] . Il est à différencier du
temps de traitement d’attaque qui est de quatre à six semaines.
Ce délai d’action justifie que le clinicien puisse maintenir le
traitement à des posologies efficaces suffisamment longtemps
avec une bonne observance du patient, même en l’absence
d’une efficacité cliniquement perceptible. Classiquement, il sur-
vient après deux semaines au minimum et correspond à une
amélioration sur le ralentissement psychomoteur et/ou les idées
suicidaires, puis sur l’humeur dépressive [15, 16] . Ce délai justifie
des posologies efficaces stables durant toute cette période. D’après
Quitkin [17] , un changement de traitement semble être justifié si
le patient ne présente aucune amélioration clinique significative
après 4 semaines [18] . Cependant, il semble important de prendre
en compte les données de l’étude STAR*D [14] qui montrent qu’un
certain nombre de patients bénéficiant d’un traitement prolongé
jusqu’à 12 semaines peuvent s’améliorer jusqu’à rémission sans
autre stratégie thérapeutique. Ces données peuvent justifier qu’en
dehors d’une aggravation et en cas d’une amélioration partielle
dans un délai de quatre à huit semaines le traitement puisse
être poursuivi à posologie suffisante avant de proposer un switch
ou une adjonction thérapeutique. Dans tous les cas, l’Agence
française de sécurité sanitaire des produits de santé a statué sur le
fait que : « à l’exception des cas où les patients s’aggravent, il n’est
pas justifié de modifier un traitement antidépresseur pour cause
d’inefficacité avant une durée de prescription de quatre semaines
à posologie efficace. » [6] .
 Stratégies d’utilisation
des traitements à efficacité
antidépressive dans la dépression
Généralités
Le traitement de la dépression nécessite de la diagnostiquer et
de définir à quel moment le patient va bénéficier au mieux du
traitement antidépresseur.
En effet, les études qui concernent la justification d’un tel
traitement pharmacologique montrent que la part de patients
répondeurs au placebo après six semaines est de 30 %, voire plus
selon les études [6, 19, 20] .
Rechercher le nombre de symptômes présents chez le patient
est donc important pour déterminer l’intensité et la nécessité
d’introduire un traitement ou d’y sursoir [21] . Avoir au moins
six symptômes d’un épisode dépressif caractérisé, comme inscrit
dans les classifications internationales (Classification internatio-
nale des maladies 10, Diagnostic and Statistical Manual of Mental
Disorders, Fourth Edition, Text Revision [DSM IV-TR]), d’intensité
significative et pendant une durée suffisante permet de déterminer
que le patient présente une intensité au moins modérée et qu’il
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Tableau 3.
Facteurs de risque de récurrence dépressive (adapté des recommanda-
tions de l’American Psychiatric Association [26] ).
Facteurs de risque
Persistance de symptômes dépressifs sub-syndromiques
Antécédents d’épisodes dépressifs caractérisés multiples
Sévérité de l’épisode initial et des épisodes ultérieurs
Début des troubles dans le jeune âge
Présence d’une maladie somatique chronique
Histoire familiale de maladies psychiatriques, en particulier de trouble
de l’humeur
Évènement psychosocial stressant
Style cognitif de pensées négatives
Persistance de troubles du sommeil
nécessite un traitement. Ce type de structuration/hiérarchisation
peut paraître peu écologique, mais c’est en définitive la meilleure
façon de savoir si le traitement qu’on va introduire dans la vie
du patient a une chance de lui être plus bénéfique qu’un pla-
cebo [22, 23] . D’autre part, plus les symptômes sont sévères et plus
l’efficacité du traitement antidépresseur contre placebo est grande.
Ces deux remarques justifient d’autant plus la nécessité de traiter,
grâce à un dépistage efficace, les patients devant y avoir recours
et seulement ces patients. La pharmacoépidémiologie montre par
exemple que jusqu’à 40 % environ des patients ayant recours à
un antidépresseur n’ont pas de dépression [24] et en même temps
seulement un quart des patients dépressifs sont traités par antidé-
presseurs selon l’étude ESEMeD [25] , environ 20 % selon Briffault
et al. [3] .
Le fait de ne pas traiter pharmacologiquement un épisode
dépressif d’intensité légère est à distinguer du fait qu’il est impor-
tant de traiter les symptômes résiduels d’un épisode dépressif en
rémission partielle (cf. infra) (Tableau 3).
Traitement de première ligne : épisode
dépressif isolé
Grands principes
Choisir un traitement pour un premier épisode parmi
l’ensemble des thérapeutiques disponibles est parfois affaire
d’habitude et de préférence personnelle du clinicien. Néanmoins,
certaines études peuvent aider dans ce choix.
La méta-analyse conduite par Cipriani enseigne que le trai-
tement dont le rapport efficacité/acceptabilité le plus élevé est
l’escitalopram (Fig. 1) [27] (l’Agence nationale de sécurité du
médicament [ANSM] a émis des recommandations concernant
l’allongement du QT de ce produit, cf. infra), suivi par la sertra-
line. L’efficacité la plus importante allant à la mirtazapine sur les
12 molécules testées. Une récente publication de révision de cette
méta-analyse conclut qu’il n’y a pas de réelle supériorité d’un
antidépresseur de première intention par rapport à un autre, à
l’exception de la réboxétine, qui a des effets inférieurs mais n’est
pas commercialisée en France [28] .
Quelques études de comparaison des antidépresseurs tricy-
cliques contre ISRS conclurent que les imipraminiques sont
supérieurs en termes d’efficacité [29] . Bien entendu, du fait de leur
moins bonne tolérance en comparaison aux molécules récentes,
ils restent un choix de seconde voire troisième ligne. La fluvoxa-
mine serait l’ISRS le moins bien toléré [29] .
L’objectif du traitement antidépresseur est d’obtenir une rémis-
sion complète de la symptomatologie. Cette rémission complète
(qui peut être chiffrée à l’aide d’échelles telles que l’Hamilton
Depression Rating Scale, pour laquelle un score inférieur ou égal à
7 signe la rémission, ou encore la Montgomery-Asberg Depression
Rating Scale pour un score inférieur à 10), permet de diminuer le
risque de rechute. L’ensemble des recommandations internatio-
nales mais aussi nationales fixent d’ailleurs la rémission complète
et un fonctionnement identique à l’antérieur comme les objectifs
du traitement [5, 6, 18, 21, 22, 30] .
 Modalités d’utilisation des antidépresseurs  37-860-B-71

Figure 1. En ordonnées : classement selon l’efficacité ; en

1er Mirtapazine
abscisse : classement en fonction de l’acceptabilité (adapté
2e Escitalopram d’après Nut [27] ).

3e Venlafaxine

4e Sertraline

Classement selon l’efficacité

5e Citalopram

6e Milnacipran

7e Bupropion

7e Duloxétine

9e Fluvoxamine

10e Paroxétine

11e Fluoxétine

12e Reboxétine

12e 11e 10e 9e 8e 7e 6e 5e 4e 3e 2e 1er

Classement selon l’acceptabilité

Traitement d’attaque d’un épisode dépressif isolé Dans les épisodes dépressifs à caractéristiques aty-
piques (DSM IV), les IMAO ont fait la preuve de leur efficacité [41] .
Il correspond au traitement d’épisodes dépressifs modérés à
Cependant, les effets secondaires à type d’hypertension artérielle
sévères.
justifient un régime pauvre en tyramine parfois difficile à mettre
Cette phase de traitement a une durée d’environ quatre à six
en œuvre. Bon nombre de dépressions atypiques répondent très
semaines, pouvant aller jusqu’à 12 semaines (cf. supra).
bien aux antidépresseurs tricycliques [42] . Si l’on se réfère au guide
Les traitements ISRS sont considérés comme des traitements de
du prescripteur proposé par Stahl, la sertraline, qui présente
première intention en raison de leur rapport efficacité/tolérance
aussi des propriétés de blocage de la recapture de la dopamine,
favorable. D’après les recommandations de la Canadian Network
pourrait être bénéfique dans ce type de dépression. Il en serait
for Mood and Anxiety Treatments [22] , l’ensemble des « nouvelles
de même pour la fluoxétine, la duloxétine, la venlafaxine, le
molécules » que ce soit les ISRS, les IRSNA (duloxétine, mil-
milnacipran selon cet ouvrage [43] . Ces molécules pourraient donc
nacipran, venlafaxine) ou les traitements classés dans « autres
probablement être préférées en première intention et les IMAO
antidépresseurs » peuvent être choisis en première intention.
prescrits en cas de résistance.
Cependant, la tolérance n’est pas toujours aussi bonne qu’avec
Dans les épisodes dépressifs avec caractéristiques psychotiques,
les ISRS selon les méta-analyses dont dispose le médecin [31–33] . La
l’association d’un antipsychotique atypique au traitement anti-
posologie initiale prescrite peut être inférieure à la posologie cible
dépresseur est préconisée dans les recommandations de bonne
si l’on cherche à diminuer les effets indésirables d’une posologie
pratique. L’association antidépresseurs tricycliques et antipsy-
d’emblée à pleine dose. Cependant, la plupart des ISRS sont bien
chotique atypique représente le traitement de choix de cette
tolérés à pleine dose d’emblée.
phase d’attaque [44] . Cette association est supérieure en termes
Du point de vue des cibles symptomatiques différentielles
d’efficacité en comparaison à l’utilisation d’une seule de ces classes
selon les traitements, aucune étude n’a à ce jour réussi à déter-
(antipsychotiques ou antidépresseurs). Une récente méta-analyse
miner formellement quel antidépresseur choisir pour quel type
a revu ce concept bien connu des cliniciens [45] .
de symptomatologie. On n’a pour le moment pas non plus de
Dans les épisodes avec caractéristiques mélancoliques, les anti-
biomarqueurs disponibles qui apporteraient un argument réa-
dépresseurs tricycliques pourraient être supérieurs aux ISRS [46]
liste pour choisir un antidépresseur en particulier. Pourtant,
sans qu’il n’y ait de preuve scientifique forte. Le guide de
les prémices d’une médecine personnalisée tendent à voir le
l’American Psychiatric Association (APA) de 2010 rappelle égale-
jour [34, 35] .
ment cette possibilité.
Les molécules ISRS ayant fait leurs preuves dans l’anxiété (AMM
sur le trouble anxiété généralisé) telles que la sertraline, la paroxé-
tine ou encore l’escitalopram peuvent être proposées au patient Traitement de consolidation
chez qui l’anxiété prédomine ou est nettement présente. La ven- La consolidation se situe après la rémission des symptômes,
lafaxine et plus récemment la duloxétine peuvent également donc chez un patient qui ne présente plus de symptômes pour
être proposées. La mirtazapine et la miansérine présentent aussi la rémission complète et avec des symptômes résiduels si la rémis-
des qualités anxiolytiques du fait de leurs propriétés sédatives sion est partielle. Le patient est à risque important de rechute pour
(cf. supra). Les IMAO ont également une place particulière dans cette deuxième catégorie et nécessite une prise en charge complé-
la dépression associée à une forte anxiété [36] . mentaire pharmacologique et/ou psychothérapeutique. Elle dure
L’agomélatine, antagoniste 5-HT2C et 2B et agoniste des récep- généralement 16 à 20 semaines, et son but est d’éviter au maxi-
teurs mélatoninergiques MT1 et MT2, pourrait être proposée en mum les rechutes et récurrences [47] .
première intention [37] . Elle présente une excellente tolérance cli- Le traitement antidépresseur utilisé est dans la majorité des cas
nique. Une méta-analyse datant de 2013 montre qu’elle s’est celui qui a permis la rémission à posologie identique [48] . Les anti-
montrée supérieure en comparaison au placebo, mais en raison dépresseurs ayant l’AMM pour cette indication sont la sertraline et
d’un effet de taille faible les auteurs posent la question du sens la venlafaxine [7] . Cependant, et même si Lépine et al. ont démon-
clinique de ce traitement qui améliore les patients d’environ tré que la sertraline est un traitement préventif des récurrences
1,5 points en moyenne à l’échelle de Hamilton [38] . En revanche, quel que soit le traitement antidépresseur ayant permis la rémis-
il semble que l’agomélatine puisse cibler une dimension difficile sion [49] , il paraît peu logique de changer un traitement efficace et
à améliorer dans la dépression, l’anhédonie [39, 40] . bien toléré.

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 37-860-B-71  Modalités d’utilisation des antidépresseurs
Dans la dépression avec caractéristiques psychotiques, la ques-
tion du traitement de consolidation reste entière. Continuer le
traitement antipsychotique ou l’arrêter ? D’autant qu’il s’agit d’un
« sous-type » de dépression à fort risque de rechute et récurrences.
Une étude prospective qui devrait répondre à cette question par
l’inclusion d’environ 400 patients avec un épisode dépressif avec
caractéristiques psychotiques est en cours et devrait livrer ses
conclusions [50] .
Traitement de deuxième ligne et dépression
résistante : échec d’un premier
antidépresseur
Généralités et définitions
Étant donné la fréquence de non-réponse à un premier anti-
dépresseur, les stratégies de deuxième ligne sont importantes.
Cette étape nécessite de reconsidérer le diagnostic (comme à
chaque changement de traitement), d’essayer de juger le niveau
d’observance du patient et de s’assurer que les doses prescrites
étaient des posologies efficaces [26] .
Concernant la définition de la résistance, de nombreuses défi-
nitions existent sans que l’une d’entre elles ne fasse réellement
consensus.
“ Point important
Définition de la résistance admise en Europe
d’après le Commitee for Medicinal Products for
Human Use
Un patient est considéré comme résistant lorsque deux
thérapeutiques de classes différentes, pour une posologie
et une durée suffisante de traitement, échouent à induire
une réponse acceptable.
L’échec peut être considéré différemment en termes de durée
supposée de la phase d’attaque (cf. supra). La réponse à un trai-
tement antidépresseur est généralement évaluée en fonction de
l’amélioration à l’échelle de dépression choisie. Elle est découpée
en trois catégories : non-réponse (moins de 25 % d’amélioration),
réponse partielle (25 à 50 % d’amélioration), réponse (plus de 50 %
d’amélioration). Différents modèles de résistance permettent de
chiffrer le niveau de résistance du patient mais ces modèles, tous
imparfaits, sont plus fréquemment utilisés en recherche [51] . Ils
peuvent cependant permettre de mieux percevoir l’« étape » où
le patient se situe et aider le clinicien à proposer une stratégie
plus efficace pour le patient que celles déjà proposées pendant
l’épisode. Les deux modèles les plus utilisés sont le modèle de
Thase et Rush, et plus récemment celui du Maudsley [52] .
Traitement de l’épisode
Deux situations sont possibles : soit le patient est partiellement
répondeur, soit le patient est non répondeur. La logique voudrait
que l’on augmente les posologies dans le cas de réponse incom-
plète et que l’on change de traitement en cas d’absence de réponse.
Mais les choses sont sensiblement plus complexes.
Ainsi, plusieurs stratégies sont proposées dans la littéra-
ture [6, 20, 21, 26, 30, 51] .
Optimisation du traitement
C’est une augmentation de posologie du traitement déjà en
cours mais aussi une amélioration de l’alliance thérapeutique avec
le médecin. La posologie nécessaire à la rémission pour un patient
est différente pour chacun et il faut parfois la rechercher « pas
à pas ». Cette stratégie souffre du manque de preuves. Sa vali-
dation est reconnue pour les tricycliques mais pas pour les ISRS
généralement prescrits en première intention [53] . Le monitorage
sanguin, même s’il n’est pas recommandé, pourrait être un moyen
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d’améliorer l’observance et de s’assurer des concentrations plas-
matiques en fonction de la posologie prescrite, notamment en
dépistant les patients métaboliseurs rapides [51] .
Changement (« switch ») d’antidépresseur
Il correspond à la prise d’un nouvel antidépresseur à la place
d’un autre. Il peut se faire au sein même de la classe thérapeu-
tique actuelle (ISRS-ISRS par exemple) ou d’une classe vers une
autre. Le switch d’un ISRS vers un IRSNA n’est pas forcément
plus favorable au patient que la stratégie de classe thérapeutique
ISRS vers autre ISRS [54] . Certaines études laissent suggérer que
la durée du traitement serait à l’origine de l’amélioration plu-
tôt que le switch. Cette remarque va dans le sens des données
montrant qu’un nombre significatif de patients s’améliore jusqu’à
12 semaines après l’introduction du traitement [55] . Cependant, les
recommandations et consensus d’experts préfèrent l’option du
switch après quatre à six semaines de réponses insuffisantes [26, 51] .
Combinaison (« add-on ») de plusieurs traitements
antidépresseurs avec des mécanismes d’actions
complémentaires et avec un potentiel effet synergique
Cette stratégie serait plus efficace pour les patients partiellement
répondeurs que l’optimisation [51, 56] . La stratégie d’adjonction de
miansérine à la fluoxétine paraît plus efficace que ne l’est celle
d’augmentation des doses de fluoxétine [57] et l’association sertra-
line 100 mg et miansérine 30 mg s’est montrée supérieure à la
sertraline seule à 100 mg [58] . Une étude reprenant des données
de l’étude STAR*D (même si le design de celle-ci ne visait pas la
comparaison entre les différents bras de l’étude) ne retrouve pas
de différence entre la tranylcypromine (un IMAO non sélectif),
et la combinaison venlafaxine et mirtazapine, avec une meilleure
tolérance en faveur de cette association [59] . Les posologies utilisées
dans cette association sont les posologies habituelles de chacune
des deux molécules. Cette association est surnommée la « rockette
californienne » par Stahl.
Les associations thérapeutiques des IMAO avec d’autres anti-
dépresseurs sont possibles et ont été testées essentiellement avec
des IMAO sélectifs. Ces associations sont possibles mais parfois
sources de plus d’effets indésirables. Par exemple, les associations
IMAO et fluoxétine, mais aussi IMAO et clomipramine, ont été
testées avec un bénéfice sur l’efficacité [51] .
Enfin, l’adjonction du bupropion, du fait de ses propriétés dopa-
minergiques, paraît logique mais l’absence d’AMM en France dans
cette indication et le coût pour le patient en limitent l’accès (il
s’agit pourtant d’une des molécules les plus prescrites aux États-
Unis).
Adjonction d’un traitement non antidépresseur à activité
antidépressive
Les agents fréquemment proposés en adjonction sont le
lithium, les hormones thyroïdiennes (triiodotyronine : Cynomel®
ou tyroxine : Levothyrox® ), les antipsychotiques atypiques, les
molécules à action dopaminergique et enfin la buspirone. Une
molécule thymorégulatrice est parfois utilisée en raison de son
indication dans le maintien de la réponse chez les patients bipo-
laires déprimés. Il s’agit de la lamotrigine. Cette stratégie est
proposée dans la recommandation de l’APA [26] et est bien docu-
mentée [60, 61] .
La buspirone est considérée comme une adjonction de première
étape en raison de sa tolérance mais aussi de preuves de son effi-
cacité, même si elle semble modérée [51] .
Le lithium est l’adjonction qui reste la mieux explorée dans
la dépression résistante [62, 63] . Elle est bien tolérée et efficace
chez environ 50 % des patients résistants [62, 63] . Les posologies
indiquées doivent permettre une lithiémie plasmatique en four-
chette basse avec une cible de 0,8 mEq/l environ. Cette stratégie
est peu pratiquée, probablement en raison de la nécessité d’un
monitorage sanguin. Ce monitorage assure également une bonne
observance et amène à un suivi régulier qui permet de renfor-
cer l’alliance thérapeutique. L’APA, dans ses recommandations,
souligne le fait qu’une étude d’augmentation du citalopram
par le lithium n’a pas montré d’efficacité/tolérance supérieure à
l’adjonction d’hormones thyroïdiennes.
En ce qui concerne les hormones thyroïdiennes, elles ont fait
leurs preuves en association aux antidépresseurs tricycliques, mais

les données de littérature manquent pour les ISRS [51] . Une étude
de 2012 ne retrouve pas de supériorité entre sertraline seule ou
en association d’hormones thyroïdiennes chez 153 patients trai-
tées en double aveugle par triiodotyronine au moins sur la durée
habituellement nécessaire à la réponse [64] .
Concernant les antipsychotiques, l’aripiprazole a obtenu
l’approbation de la Food and Drug Administration (FDA), avec
comme posologies retenues une initiation entre 2,5 et 5 mg/j,
et une augmentation qui peut aller jusqu’à 15 mg/j [26, 65] . Les
faibles posologies ont un effet potentiellement désinhibiteur et
sont fréquemment utilisées chez les patients chez lesquels prédo-
mine un ralentissement psychomoteur. La quétiapine bénéficie de
preuves d’efficacité et les recommandations indiquent la possibi-
lité de prescriptions à des posologies allant de 50 à 400 mg/j [26] .
L’association fluoxétine et olanzapine est une association fixe vali-
dée aux États-Unis par la FDA [51] . L’importance de la surveillance
métabolique dans ces associations, surtout si prescrites pour une
durée longue, est à souligner.
Enfin, les molécules psychostimulantes ont fait la preuve de
leur efficacité [26] . Il s’agit du modafinil, du méthylphénidate et des
agonistes dopaminergiques tels que le pramipexole. Ces stratégies
sont assez mal documentées et il est probablement préférable de
ne pas les prescrire en dehors de centres habitués à cette prescrip-
tion.
Prescription des antidépresseurs
dans les troubles dépressifs récurrents
Le Tableau 3 rappelle les principaux facteurs de risque de récur-
rences dépressives.
Le trouble dépressif est fréquemment un trouble dépressif récur-
rent. Il se définit par l’existence chez un patient d’au moins deux
épisodes dépressifs caractérisés préalables (DSM IV). La question
essentielle pour ce trouble est : continuer ou discontinuer le traite-
ment après la phase de consolidation ? Avec la crainte sous-jacente
que le patient présente une récurrence résistante et/ou invalidante
à l’arrêt.
Sur ce point, l’ANSM [6] indique que le traitement de main-
tenance doit être justifié par l’amélioration d’au moins un des
paramètres suivants : « fréquence, durée et intensité des épisodes,
qualité et durée des intervalles libres ». La phase de maintenance
est la phase qui succède à la phase de consolidation. Il n’existe
pas de réel consensus dans les recommandations, qu’elles soient
nationales ou internationales. Les données actuelles semblent
indiquer que plus le nombre d’épisodes est important, plus le
début des troubles survient tôt, plus le nombre de symptômes
résiduels est important ou plus il existe une charge familiale de
trouble de l’humeur, plus le risque de récurrences est élevé. Ces
paramètres sont donc à identifier et à inclure dans le choix de
maintenance ou de « discontinuité » [26] .
 Prescription des antidépresseurs
en dehors de leur indication
principale
Les modalités de prescription et de surveillance sont assez
proches de celles des indications précédentes (cf. supra). Certaines
spécificités sont à connaître.
Dépressions du trouble bipolaire
En association d’un thymorégulateur, les ISRS peuvent être
considérées ainsi que les tricycliques, voire les IMAO selon
l’ANSM [6] . Dans cette indication, l’association fluoxétine et olan-
zapine a un potentiel avantage [51] . D’autres possibilités existent
en fonction de la réponse et de la présentation clinique du
patient, telles que l’adjonction au traitement thymorégulateur
de lamotrigine, de psychostimulants tels que le pramipexole [66] ,
le modafinil [67] , mais aussi d’hormones thyroïdiennes [68] ou
d’aripiprazole [69] .
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Modalités d’utilisation des antidépresseurs  37-860-B-71
Avec les antidépresseurs en monothérapie, le risque de virage va
de faible à élevé des ISRS aux tricycliques en passant par modéré
avec les IRSNA. Les antidépresseurs peuvent également favoriser
les états mixtes. Par conséquent, la prescription d’un antidépres-
seur doit être réfléchie avec prudence, les patients sont à surveiller
étroitement et le thymorégulateur doit être systématiquement
maintenu à posologie efficace.
Troubles anxieux
Trouble anxiété généralisée [6]
Dans ce trouble, les traitements ayant fait leur preuve et
pour lesquels une AMM est en cours sont : la paroxétine et
l’escitalopram pour les ISRS, la venlafaxine et la duloxétine pour
les IRSNA, l’imipramine pour les tricycliques.
Les posologies sont identiques à celles utilisées dans la dépres-
sion. La phase d’attaque a une durée d’environ huit semaines.
Trouble obsessionnel compulsif [70]
Avec des résultats publiés dès le début des années 1980, le traite-
ment le mieux documenté dans la littérature scientifique concerne
la clomipramine [71, 72] . Cependant, compte tenu de leur meilleure
tolérance, les ISRS sont à préférer en première intention. La clomi-
pramine, qui apparaît plus efficace dans certaines méta-analyses,
est à réserver aux troubles résistants après échec de plusieurs thé-
rapeutiques.
La plupart des patients ne retrouvent pas de bénéfice avant
quatre à six semaines de traitement et il faut attendre jusqu’à
12 semaines. Une alliance forte avec le patient est à consti-
tuer. Surtout que durant cette phase les objectifs sont d’obtenir
des posologies maximales tolérées qui sont ensuite diminuées.
Par exemple, citalopram 20 à 60 mg/j, paroxétine 20 à 60 mg/j,
fluoxétine 40 à 60 mg/j. En l’absence d’amélioration après
huit à 12 semaines, l’APA considère que le traitement est à
revoir.
La venlafaxine, qui ne bénéficie pas d’AMM dans cette indica-
tion, s’est montrée efficace à la posologie de 225 à 350 mg/j [73] . La
duloxétine à des posologies pouvant dépasser 120 mg/j pourrait
être bénéfique en cas d’échec des ISRS [74] . Le milnacipran pour-
rait également être un recours [75] . Aucun IRSNA n’a cependant
d’AMM dans cette indication.
Trouble panique [6]
La clomipramine est un traitement efficace dans le trouble
panique. Les posologies recommandées sont des doses plus faibles
que celles pour le traitement de la dépression.
La paroxétine est l’ISRS principalement proposé dans ce trouble.
La posologie efficace est de 40 mg/j. Elle est bien tolérée et
aussi efficace que la clomipramine. La sertraline aurait également
une bonne efficacité sans qu’elle ne dispose de l’AMM. Certains
IMAO ont également une efficacité prouvée en dehors de leur
AMM.
Le délai de réponse et les posologies sont identiques à ceux de
la dépression. Certains patients peuvent répondre à une posologie
plus faible.
Phobie sociale [6, 76]
L’escitalopram, la paroxétine, la sertraline et la venlafaxine ont
l’indication d’AMM pour la phobie sociale. Les antidépresseurs
ont une action plus rapide que la thérapie comportementale cog-
nitive, même si les deux approches sont indiquées toutes les deux
en première intention. Les posologies recommandées sont de
l’ordre de celles proposées dans la dépression. La durée initiale
de traitement est de deux à quatre semaines et la consolidation
nécessaire est d’une durée de six à 12 mois après rémission.
L’iproniazide n’a pas été testé dans cette indication, mais le
moclobémide a montré des résultats assez variés.
État de stress post-traumatique [6]
Le seul traitement ayant l’AMM est la paroxétine pour des poso-
logies allant de 20 à 50 mg/j. La plupart des antidépresseurs ont
7
 37-860-B-71  Modalités d’utilisation des antidépresseurs
bénéficié d’études dans lesquelles ils se sont montrés efficaces, sauf
pour les IMAO dont les preuves ne sont pas établies. La sertraline
est efficace pour des posologies de l’ordre de 200 mg/j.
Douleurs [77]
Les antidépresseurs peuvent trouver une indication dans plu-
sieurs états douloureux chroniques. La littérature rapporte que
les migraines, les polyneuropathies douloureuses, les douleurs
neuropathiques centrales, les neuropathies médicamenteuses, les
algies de la face, les douleurs post-zostériennes et la fibromyalgie
peuvent bénéficier d’un traitement antidépresseur.
La duloxétine, à la posologie de 60 mg/j, est un traitement ayant
fait ses preuves dans la polyneuropathie diabétique et approuvé
par la FDA dans les lombalgies chroniques ainsi que dans la fibro-
myalgie. Cependant, une revue de littérature Cochrane de janvier
2013 ne retrouve pas d’amélioration nette de la fibromyalgie avec
la duloxétine ou le milnacipran contre placebo [78] .
Dans la migraine, l’amitriptyline a démontré son efficacité. Les
récentes recommandations de l’American Academy of Neurology
considèrent l’amitriptyline et la venlafaxine comme des molé-
cules de niveau B au même titre que l’aténolol ou encore les
triptans pour la prévention des migraines [79] .
L’amitriptyline est également efficace dans les douleurs post-
zostériennes, mais aussi les neuropathies médicamenteuses pour
lesquelles il est également possible d’utiliser la clomipramine, la
venlafaxine et la duloxétine seules ou en association des traite-
ments antalgiques opiacés.
Schizophrénie [80]
La question est restée longtemps affaire de débats et contro-
verses. Aujourd’hui, on sait que les antidépresseurs sont efficaces
dans certaines dimensions du trouble schizophrénique et plus
largement dans les troubles psychotiques. Dans la dépression
du patient atteint de schizophrénie, les antidépresseurs ont une
efficacité. Cependant, comme précédemment souligné par de
Maricourt et Krebs [80] , la dernière revue de littérature sur le sujet
date de 2002 et montre que les données sont probablement peu
fiables en ce qui concerne l’activité antidépressive. Dans cette
large revue de la littérature, les auteurs n’ont pas retrouvé de risque
d’aggravation de la symptomatologie psychotique ; les antidépres-
seurs n’ont pas d’effet psychomimétique dans la schizophrénie.
Dans les symptômes négatifs, les antidépresseurs qui auraient
démontré une certaine efficacité sont la fluoxétine et le bupro-
pion ; malgré l’activité dopaminergique de ces traitements,
l’amélioration de l’émoussement affectif et de l’apragmatisme
n’est aucunement relayée par l’aggravation des symptômes psy-
chotiques.
En ce qui concerne les troubles anxieux associés à la schizophré-
nie, ils répondraient plus particulièrement à la fluvoxamine et à
la clomipramine.
Dans l’akathisie secondaire aux neuroleptiques, la mirtazapine
aurait une activité favorable.
Troubles du comportement alimentaire [81]
Seule la fluoxétine a une AMM dans les troubles du comporte-
ment alimentaire et est réservée aux patients qui présentent une
boulimie. La posologie de 60 mg/j est celle qui a prouvé son effi-
cacité. L’objectif du traitement est de diminuer la fréquence des
prises alimentaires compulsives et celle des comportements de
purgation, que ce soit les vomissements ou la prise de produits
laxatifs. D’après les recommandations de la World Federation of
Biological Psychiatry parues en 2011, les antidépresseurs pour
lesquels existent des preuves significatives d’efficacité dans la
boulimie sont la fluoxétine, la fluvoxamine, la sertraline, le bupro-
pion. Le délai moyen à retenir pour l’effet thérapeutique est de
huit semaines.
Des études divergentes existent concernant plusieurs autres
antidépresseurs.
La fluoxétine est la seule molécule à obtenir le plus haut
niveau de recommandation (grade A, niveau 1) [81] . La désipra-
mine, un antidépresseur tricyclique dont on ne bénéficie plus en
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France, obtient également un grade A de recommandation avec
un niveau 2. En grade B, on peut retenir la fluvoxamine et la ser-
traline. Les autres antidépresseurs n’ont pas de preuves suffisantes
pour être recommandés de manière claire.
En ce qui concerne l’anorexie, les antidépresseurs ne semblent
pas être particulièrement plus efficaces que le placebo et ne sont
pas recommandés.
Bien entendu, ces deux troubles peuvent être secondaires ou
alors s’accompagner d’une dépression, et trouvent alors fréquem-
ment une amélioration lors de la prescription d’antidépresseur
dans ce cadre.
Addictions
Il existe une sorte de comorbidité bidirectionnelle quand on
parle d’addiction et de trouble de l’humeur : les patients avec un
trouble dépressif ont un risque trois fois plus important d’avoir un
abus de substance [82] et les patients présentant une addiction ont
un risque quasiment multiplié par quatre sur la vie entière d’avoir
un épisode dépressif en comparaison à la population générale [83] .
Dans la consommation d’alcool, il est fréquent d’avoir des
patients qui développent des symptômes dépressifs ou plutôt dys-
phoriques, résolutifs à l’arrêt des consommations sans qu’il ne
s’agisse d’un épisode caractérisé de dépression.
Dans l’addiction à l’alcool [84] , les ISRS ne permettent pas
d’obtenir une diminution significative des consommations
d’alcool. Il n’apparaît pas non plus clair qu’ils puissent avoir
un effet sur la symptomatologie dépressive en dehors d’épisodes
caractérisés d’intensité sévère dans les cohortes de patients d’âges
hétérogènes. En revanche, chez les buveurs tardifs (plus de 25 ans,
alcoolisme de type A), ils pourraient diminuer les consommations.
Dans l’addiction au tabac, le bupropion a prouvé son efficacité
et a l’AMM pour cette indication pour un traitement d’une durée
de sept à neuf semaines à la posologie de 300 mg/j après un passage
à 150 mg/j pendant six jours. Les prises doivent être espacées de
huit heures.
En somme, les antidépresseurs ne sont pas vraiment des molé-
cules de choix dans le traitement des addictions, mais peuvent
être proposés en cas de comorbidité dépressive.
Troubles de la personnalité [85]
Les patients qui présentent un trouble de la personnalité comor-
bide à un épisode dépressif présentent une moins bonne efficacité
des traitements antidépresseurs. Les patients avec une sévérité
importante de leur trouble de personnalité sont ceux qui y
répondent le moins bien.
Dans les troubles de l’humeur, les troubles de personnalité
sociopathique et borderline sont les mieux étudiés. Dans le trouble
de la personnalité borderline, les symptômes qui seraient les plus
accessibles aux ISRS sont la colère et l’agressivité. La symptoma-
tologie thymique est moins accessible à ces thérapeutiques. Le
trouble explosif intermittent, fréquemment comorbide, est quant
à lui une cible thérapeutique des ISRS dont la fluoxétine pour des
posologies élevées.
Dans le trouble de personnalité borderline, il n’y a pas
d’argument qui ferait prescrire un antidépresseur pour en chan-
ger l’évolution. Cependant, il est possible de les prescrire en cas
de trouble comorbide (addictions, anxiété, etc.).
 Bilan préthérapeutique [6]
Le bilan préthérapeutique recherche les antécédents de dépres-
sion, les thérapeutiques ayant fonctionné dans les épisodes
précédents, que ce soit un trouble dépressif ou un autre trouble
relevant d’une thérapeutique antidépressive, ainsi que les effets
secondaires rencontrés. Le risque suicidaire est évalué et les anté-
cédents familiaux de troubles psychiatriques, notamment au
premier degré et jusqu’au second degré, sont à rechercher car ils
peuvent influencer le diagnostic. Une attention particulière doit
être accordée à la recherche d’éléments personnels ou familiaux en
faveur d’une maladie bipolaire (symptômes de la série maniaque
notamment).
 Modalités d’utilisation des antidépresseurs  37-860-B-71

Une allergie, un terrain somatique particulier, pouvant expli- Tableau 5.

quer le tableau sont à rechercher. Inhibition des isoenzymes du cytochrome P450 par les antidépresseurs
Un bilan cardiologique, avec notamment un électrocardio- (adapté des recommandations de l’American Psychiatric Association [26] ).
gramme et√ mesure de l’espace QT corrigé à la fréquence cardiaque Antidépresseurs 1A2 2A6 2B6 2C8 2C9 2C19 2D6 2E1 3A4
(QTc = QT/ RR) est à réaliser pour les imipraminiques et for-
tement recommandé avec d’autres antidépresseurs tels que Amitryptiline + +
l’escitalopram et le citalopram. En effet, ces deux traitements Bupropion +++
induisent un allongement du QT dose-dépendant [86] . Il ne Citalopram + + + +
paraît pas exagéré qu’un électrocardiogramme fasse aujourd’hui Duloxétine ++
parti de l’évaluation systématique initiale du patient pour
Escitalopram ++
qui on doit avoir recours à une thérapeutique antidépres-
sive à condition qu’il ait été lu par un médecin en ayant Fluoxétine ++ ++ ++ + ++ +++ +
l’habitude. Fluvoxamine +++
La prescription des imipraminiques nécessite de s’être assuré, Imipramine + + + +
éventuellement par une consultation spécialisée, de l’absence de Mirtazapine + +
risque lié à leurs propriétés anticholinergiques : risque de glau-
Paroxétine + +++ + + +++ +
come à angle fermé, de rétention aiguë d’urine (surtout chez
l’homme avec une hypertrophie bénigne de prostate symptoma- Sertraline + ++ + + ++ ++ ++
tique), d’une aggravation d’un trouble neurodégénératif. Venlafaxine + + +
Certains antidépresseurs nécessitent de s’assurer de l’absence
+++ : inhibiteur puissant ; ++ : inhibiteur modéré ; + : inhibiteur faible.
d’une hypertension artérielle, notamment les IMAO et certains
IRSNA (venlafaxine).
(quatre fois plus que la sertraline), provoquant un risque de sur-
dosage avec certains antidépresseurs tels que les imipraminiques.
 Interactions médicamenteuses [6, 87]
L’association est par conséquent à éviter.
Les interactions avec d’autres médicaments via ce système enzy-
Tous les antidépresseurs ont un métabolisme hépatique impor- matique sont possibles et à prendre en considération.
tant dans la transformation de ces molécules lipophiles en
composés plus hydrosolubles. La « superfamille » d’enzymes
connue sous le nom de cytochrome P450 (CYP450) est la famille
permettant la majorité de ces transformations. Les isoformes de
▲ Mise en garde
ces enzymes (ou isoenzymes) fonctionnelles forment des voies
par lesquelles les antidépresseurs sont métabolisés par le foie. Une Utilisation de la phytothérapie
place particulière est à réserver au milnacipran qui présente un La phytothérapie parfois utilisée par certains patients peut
moindre métabolisme hépatique. représenter un risque d’interaction notable. Le millepertuis
Le Tableau 4 est un récapitulatif du métabolisme des principaux (Hypericum perforatum) [5] est une plante ayant des proprié-
antidépresseurs par le foie en fonction des isoenzymes du CYP450. tés antidépressives. Il ne s’agit pas d’un antidépresseur. La
En termes d’interaction médicamenteuse, il est important
dose quotidienne devrait être de 600 à 900 mg/j pour en
de prendre en compte la capacité des antidépresseurs à inhi-
obtenir un effet. Il n’existe pas de preuves suffisantes pour
ber certaines isoenzymes (Tableau 5) pouvant ainsi augmenter
la concentration de molécules nécessitant l’isoenzyme inhi- en recommander l’utilisation. En revanche, cette plante
bée. Aucun antidépresseur n’est un inducteur enzymatique, en présente de nombreuses interactions pharmacologiques
revanche, le jus de pamplemousse est connu comme étant avec les antidépresseurs. Pour exemple, elle diminue
un inducteur du CYP450 3A4, augmentant notamment le notablement les concentrations sériques d’antidépresseurs
catabolisme des médicaments et rendant inefficaces certains tricycliques et de certains antirétroviraux utilisés dans le
hypolipémiants. Le tabac est quant à lui un inducteur du traitement du virus de l’immunodéficience humaine.
CYP4501A2, isoenzyme responsable de la biotransformation de
la mirtazapine.
Pour les antidépresseurs, un exemple pourrait être celui de
la fluoxétine qui inhibe de manière puissante l’isoenzyme 3A4

 Surveillance d’un traitement

Tableau 4. antidépresseur. Recherche d’effets
Isoenzymes du cytochrome P450 métabolisant les antidépresseurs
(adapté des recommandations de l’American Psychiatric Association [26] ).
indésirables
Antidépresseurs 1A2 2B6 2C9 2C19 2D6 3A4 Le Tableau 6 reprend en fonction de chacune des catégories
Amytriptiline + + ++ ++ ++ +
d’effets indésirables, fréquents ou gênants, les classes pharmaco-
logiques qui peuvent être impliquées. Le praticien pour connaître
Bupropion + ++ + +
l’imputabilité de la molécule doit se référer à un descriptif plus
Citalopram ++ + ++ précis tel que le Vidal® [7] . En effet, même s’il existe des spécifici-
Duloxétine ++ ++ tés de classe, les effets indésirables ont une imputabilité propre en
Escitalopram ++ + + fonction de la molécule prescrite. La suite détaille certains effets
Fluoxétine + + ++ + ++ +
qui doivent être connus.
Imipramine ++ + ++ ++ ++
Maproptiline + ++ Risque suicidaire
Mirtazapine ++ + ++ +
La promesse d’une diminution du taux de suicide grâce à
Paroxétine ++ l’amélioration symptomatologique de la dépression par les anti-
Sertraline ++ + ++ + + dépresseurs est difficile à démontrer à l’échelle d’une population.
Venlafaxine + + ++ + Cependant, on observe depuis l’introduction des antidépresseurs
ISRS une diminution du taux de suicide. Il existe une stagnation
++ : substrat majeur ; + : substrat mineur. de cette courbe, voire une augmentation du taux de suicides aux

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 37-860-B-71  Modalités d’utilisation des antidépresseurs

Tableau 6. Tableau 7.
Principaux effets secondaires en fonction de la classe thérapeu- Tableau des fréquences des effets secondaires sur la libido des traitements
tique [5, 7, 26] . antidépresseurs (adapté des recommandations de la Canadian Mood and
Anxiety 2009 [22] ).
Classes d’effets Effets secondaires Antidépresseurs
secondaires potentiels associés Fréquence des dysfonctions Antidépresseurs
sexuelles
Cardiovasculaire Arythmies Tricycliques
Hypertension IRSNA, bupropion < 10 % Agomélatine
Bupropion
Crise hypertensive IMAO non sélectif
Mirtazapine
Augmentation du Mirtazapine Moclobémide
cholestérol
10–30 % Citalopram
Augmentation du poids ISRS, tricyclique, IMAO, Duloxétine
mirtazapine, Escitalopram
miansérine Milnacipran
Hypotension IMAO Venlafaxine
orthostatique > 30 % Fluoxétine
Anticholinergique Constipation Tricycliques, certains Fluvoxamine
IRSNA Paroxétine
Confusion Tricycliques Sertraline
Sécheresse buccale Tricycliques, IRSNA,
bupropion Il apparaît dans une méta-analyse de la cohorte Nurse’s Health
Dysurie Tricycliques Study (NHS) que le risque d’évènement cardiaque pouvant entraî-
Troubles de Tricycliques, certains
ner une mort subite est 1,5 fois plus important chez les patientes
l’accommodation IRSNA déprimées qu’en population générale. Cependant, il faut noter
que ce risque peut être en partie lié au traitement antidépres-
Neurologique Maux de tête ISRS, IRSNA, bupropion
seur [92] .
Myoclonies Tricycliques, IMAO En dehors de ces effets, le risque de trouble du rythme ventri-
Abaissement du seuil Bupropion, tricycliques culaire est à prendre en compte chez les patients présentant soit
épileptogène une histoire familiale de trouble du rythme soit une anomalie
Akathysie ISRS, IRSNA électrocardiographique initiale, essentiellement avec les antidé-
Autres Diaphorèse/ Tricycliques, certains presseurs tricycliques mais aussi récemment avec certains ISRS
hypersudation ISRS, IRSNA (cf. supra). Un électrocardiogramme préthérapeutique peut être
proposé raisonnablement.
Risque de chute Tricycliques, ISRS
Bruxisme ISRS
Saignements ISRS Métabolisme et antidépresseurs
intestinaux
Les molécules présentant un fort pouvoir antihistaminique
IMAO : inhibiteurs de la monoamine oxydase ; ISRS : inhibiteurs sélectifs de la tels que certains tricycliques mais aussi la miansérine et la mir-
recapture de la sérotonine ; IRSNA : inhibiteurs de la recapture de la sérotonine tazapine sont responsables d’une altération de la sensation de
et de la noradrénaline. satiété responsable à son tour d’une prise de poids par augmen-
tation de l’appétit. Notons que la modification des transmissions
États-Unis après la mise en garde de la FDA sur leur prescription sérotoninergique, dopaminergique et noradrénergique peut être
chez les jeunes adultes jusqu’à 25 ans comme rappelé par Poirier responsable de modification de l’appétit [93] .
et Martinez [88] . Ceci va dans le sens de la prévention du suicide Dans tous les cas, il est nécessaire de surveiller la prise le poids
par les antidépresseurs. des patients sous traitement avec un effet antihistaminique H1
Notez qu’une étude sur plus de 220 000 vétérans masculins pré- central important.
sentant un épisode dépressif, montre que le risque suicidaire était Concernant l’apparition d’un diabète, il ne semble pas que
diminué en corrélation avec la prise d’ISRS et que d’autres études l’utilisation d’un antidépresseur puisse être reliée à l’apparition
apportent également le même type de conclusion [89] . d’un diabète [94] . Cependant, le syndrome métabolique et sa
Kupfer et al. [89] rappellent dans un article publié dans le Lancet résistance insulinique, primum movens d’un diabète de type 2,
de mars 2012 que malgré ces données des conclusions certaines pourraient être associés à la prescription de certains antidépres-
ne peuvent être faites sur la base d’études méthodologiquement seurs tels que les imipraminiques et les IRSNA. Les ISRS seraient
limitées. favorablement corrélés à l’amélioration glycémique des patients
La prudence reste donc de mise. L’évaluation précoce du clini- présentant un diabète de type 2 et ayant une comorbidité dépres-
cien après introduction du traitement ainsi que l’information du sive [95] .
patient sur ce risque sont des éléments majeurs de prévention.
La levée d’inhibition par les antidépresseurs qui justifierait la Trouble de la libido
prescription systématique d’une benzodiazépine n’est pas une
prévention efficace. Le risque d’effet paradoxal aux benzodiazé- Tous les antidépresseurs peuvent être responsables d’effets néga-
pines existe et nécessite une prévention tout aussi drastique que tifs sur la libido. La dépression partage ce désavantage. Certains
celle mise en œuvre lors de l’introduction des antidépresseurs. antidépresseurs présentent plus d’effets sur la libido que d’autres.
Le Tableau 7 propose un récapitulatif de ces effets.
Risque cardiaque
Surveillance hépatique [96]
Dépression et risque cardiovasculaire partagent un lien
étroit. Ainsi, avoir une maladie cardiovasculaire augmente Devant le risque d’hépatites médicamenteuses, tous les antidé-
le risque de développer un trouble dépressif et vice-et- presseurs ne sont pas égaux. Ainsi, dans chaque classe, certains
versa [90] . Différentes hypothèses physiopathologiques ont antidépresseurs présentent un risque hépatique plus important.
été proposées, parmi lesquelles le mécanisme inflamma- Parmi les ISRS, la paroxétine figure en chef de file pour ce risque
toire, l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien, le système alors que la sertraline semble être le traitement pour lequel la sécu-
rénine–angiotensine–aldostérone, le système plaquettaire et les rité hépatique est la plus reproduite. De très rares cas d’hépatites
comportements alimentaires liés à la dépression [91] . ont été signalées avec la fluoxétine et le citalopram.

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Pour les IRSNA, la duloxétine est responsable d’une élévation
des enzymes hépatiques (plus de trois fois la normale) pour envi-
ron 1 % des patients : le délai très variable d’apparition (trois
semaines à deux ans) nécessite une surveillance. Il serait préfé-
rable d’éviter la prescription de ce traitement chez les patients
présentant une hépatopathie. Concernant la venlafaxine, cette
élévation est moins fréquente (0,4 %).
Avec les antidépresseurs imipraminiques, une élévation asymp-
tomatique des enzymes hépatiques est fréquente, mais les cas
d’élévation sévère ne sont que de quatre cas pour 100 000. La
survenue d’une hépatite de mécanisme immunoallergique (fré-
quemment accompagnée de signes périphériques : fièvre, éruption
cutanée) nécessite la contre-indication à vie des tricycliques du fait
d’une toxicité croisée.
Avec le bupropion, la fréquence de perturbation des tests enzy-
matiques hépatiques est de l’ordre de 0,1 à 1 %.
Avec l’agomélatine, l’incidence d’une élévation des transami-
nases au-delà de trois fois la normale a une fréquence de 1,1 %.
Un bilan biologique hépatique est à réaliser à l’instauration, puis
à trois, six, 12 et 24 semaines, et à ce rythme en cas de modifica-
tion de la posologie. Dans le cas d’une augmentation des enzymes
hépatiques, le traitement doit être arrêté et les enzymes hépatiques
surveillées jusqu’à normalisation d’après le résumé des caractéris-
tiques du produit.
Le milnacipran, du fait de son faible effet de passage
hépatique, a un intérêt dans les intolérances hépatiques aux
antidépresseurs.
Chez la femme enceinte
Le site internet proposé par le Centre de référence sur les
agents tératogènes (CRAT) regroupe des recommandations claires
concernant les thérapeutiques pouvant être proposées pendant la
grossesse et en cours d’allaitement. Il est régulièrement mis à jour
et très simple d’utilisation. En cas de doute, le CRAT est joignable
directement par téléphone ou par e-mail. Le siège se situe sur le
site de l’hôpital Armand Trousseau à Paris.
Une attention particulière est à porter à la paroxétine en raison
des risques concernant des malformations cardiaques. Ce risque a
été mis en évidence par des études cas témoins, des méta-analyses
et par la lecture des registres d’enfant nés sous paroxétine, mais des
données contradictoires existent. La surveillance échographique
est plus étroite en cas d’exposition au moment de la cardioge-
nèse [97] .
Les ISRS ont été suspectés de favoriser l’hypertension artérielle
pulmonaire chez le nouveau-né. Ces données ont été contrôlées
et infirmées par une large étude [97] .
Chez l’enfant
Sur ce point, les recommandations de l’Afssaps datant de jan-
vier 2008 restent valides. Le traitement d’un épisode dépressif
d’intensité modéré ou sévère, en l’absence d’une réponse à une
psychothérapie, peut être un antidépresseur. Le seul traitement
ayant l’AMM chez l’enfant à partir de 8 ans est la fluoxétine.
Notons qu’aux États-Unis l’escitalopram a également l’indication
dans la dépression de l’adolescent. Les antidépresseurs tricycliques
ne sont pas recommandés et n’ont d’ailleurs pas fait la preuve
de leur efficacité dans cette population dans une méta-analyse
Cochrane datant de 2002 [98] .
La surveillance du risque suicidaire dans cette population doit
être étroitement conduite par le prescripteur et ce particulière-
ment en début de traitement.
Des doutes sur d’éventuelles anomalies du développement de la
maturation sexuelle nécessitent une surveillance développemen-
tale et un bilan endocrinien chez les patients exposés pour une
longue durée aux traitements ISRS [99] .
L’objectif posologique est la dose minimale efficace.
Chez le sujet âgé
Il existe une double problématique chez le sujet âgé : la
nette augmentation de fréquence des troubles dépressifs avec
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Modalités d’utilisation des antidépresseurs  37-860-B-71
l’âge [100] et l’intolérance médicamenteuse du fait de modifica-
tions métaboliques, de pathologies intercurrentes ou encore de
polymédications entraînant des interactions.
Un autre élément de cette problématique est la fréquence de
la résistance dans cette tranche d’âge. Pourtant, ne pas traiter ou
sous-traiter une dépression chez un sujet âgé peut être l’occasion
d’une aggravation notable des capacités fonctionnelles parfois
déjà relativement réduites dans les activités de la vie quotidienne.
La rémission permet, dans certains cas, le recouvrement d’une
autonomie perdue.
Chez le sujet âgé, il existe une fréquence plus importante
de caractéristiques psychotiques dans la dépression [101] . Cette
présentation répond généralement bien à un antidépresseur de
première intention et ne justifie pas toujours un traitement
antipsychotique qui peut être utilisé avec précaution en cas de
résistance ou de risque majeur pour le patient ou l’entourage,
en lien avec des comportements induits par les éléments psycho-
tiques.
Les troubles neurodégénératifs sont un facteur de risque dépres-
sif, mais aussi de résistance aux antidépresseurs. Là encore,
traiter de manière efficace un épisode dépressif peut permettre
une meilleure autonomie. Même en l’absence de trouble neu-
rodégénératif, les anomalies vasculaires de la substance blanche,
dénommées leucoaraïose, sont fréquentes avec l’avancée en âge.
Il s’agit d’un facteur reconnu de résistance thérapeutique [102] .
Chez le sujet âgé, les traitements anticholinergiques sont à évi-
ter, notamment en cas de troubles mnésiques et surtout dans les
cas où un traitement anticholinestérasique est utilisé dans le cadre
d’une maladie d’Alzheimer, d’une démence à corps de Lewy ou
d’un autre trouble neurodégénératif.
Dans cette population, le monitorage sanguin des antidépres-
seurs peut être justifié d’emblée. Chez les sujets âgés, il est possible
que des posologies assez faibles puissent être responsables de
dosages plasmatiques élevés de l’antidépresseur, entraînant une
augmentation de risque de surdosage [103] .
Enfin, le risque d’hyponatrémie par sécrétion inappropriée
d’hormone antidiurétique et le risque de saignement, qui existent
chez tous les patients à qui sont prescrits des antidépresseurs, sont
plus fréquents chez le sujet âgé.
En ce qui concerne l’hyponatrémie par sécrétion inappropriée
d’hormone antidiurétique, les autres étiologies, telle qu’un syn-
drome paranéoplasique, sont à rechercher.
 Arrêt d’un traitement
antidépresseur
L’arrêt du traitement antidépresseur, après une phase de conso-
lidation ou de maintenance, doit suivre certains principes afin
d’éviter la survenue d’un syndrome d’arrêt (ou de sevrage).
Le tableau clinique regroupe généralement des troubles
gastro-intestinaux (nausées, vomissements, douleurs abdomi-
nales, diarrhées), un syndrome pseudo-grippal (myalgies, frissons,
sudation, asthénie, céphalées, rhinorrhée), des troubles neuro-
logiques à type de troubles de l’équilibre (vertiges, lipothymies,
ataxie), de troubles sensoriels (engourdissement, paresthésies, sen-
sations de décharges électriques, troubles visuels), des troubles
moteurs rares. Ce tableau s’accompagne fréquemment de symp-
tômes psychiatriques à type d’anxiété, d’agitation, d’irritabilité,
de trouble du sommeil. Ces troubles peuvent aller jusqu’à la pré-
sence d’un véritable état maniaque ou confusoagité.
Comment arrêter le traitement antidépresseur ? Comme rap-
pelé par Lôo et Olié [104] , ce syndrome ne fait partie d’aucune de
nos classifications internationales actuelles. Une des propositions
de ces deux auteurs pour prévenir cet effet est de diminuer la
posologie d’environ 25 % par mois.
Il s’agit d’une proposition qui donne un fil directeur, mais qui
doit prendre en compte la symptomatologie du patient et la phar-
macocinétique de l’antidépresseur concerné : chaque patient a
une tolérance différente à la diminution posologique.
Certains antidépresseurs comme la fluoxétine ont des demi-vies
très longues, de l’ordre d’une semaine, et gardent des taux sériques
élevés même après l’arrêt. La durée nécessaire à l’élimination est, si
11
 37-860-B-71  Modalités d’utilisation des antidépresseurs
Tableau 8.
Facteurs de risque supportant la prescription d’une maintenance du trai-
tement antidépresseur pour une durée de deux ans (d’après [22] ).
Facteurs de risque
Sujet âgé
Au moins trois EDM préalables (trouble dépressif récurrent)
Épisode dépressif chronique (2 ans ou plus sans rémission)
EDM avec caractéristiques psychotiques
EDM d’intensité sévère
Épisode ayant été difficile à traiter
Comorbidité somatique et/ou psychiatrique significative(s)
Rémission partielle (symptomatologie résiduelle)
Histoire personnelle de récurrence après arrêt du traitement
antidépresseur
EDM : épisode dépressif majeur.
l’on compte cinq demi-vies, d’environ un mois. La survenue d’un
syndrome d’arrêt est donc moins fréquente ou de survenue moins
rapide. À l’opposé, la venlafaxine a une demi-vie courte, de l’ordre
de cinq heures, et est plus à risque de syndrome d’arrêt de survenue
rapide. La paroxétine présente également des risques importants
de syndrome de sevrage, notamment liés à un phénomène de
rebond cholinergique.
Une deuxième question lorsque l’on parle d’arrêt
d’antidépresseur est : quand arrêter ? Classiquement, lors d’un
épisode isolé la durée de traitement est de l’ordre de quatre à
cinq mois après rémission (cf. supra). Dans le trouble dépressif
récurrent, il existe un risque de nouvel épisode dont la probabilité
est fonction de divers facteurs (Tableau 3). La question que l’on
se pose devient : traitement à vie ou discontinu ?
Les recommandations canadiennes [22] montrent qu’il est dif-
ficile d’établir un consensus sur cette question, et mettent en
balance le risque d’effets indésirables et le risque de récur-
rences des patients. Ces recommandations proposent un profil
de patients qui doivent bénéficier d’un traitement de mainte-
nance prolongé d’au moins deux ans (Tableau 8) sans renseigner
davantage plus à distance. Même remarque pour les recom-
mandations européennes ou des institutions anglaises (NHS).
Globalement, les recommandations proposent qu’après les deux
ou trois années de traitement de maintenance, l’indication du
traitement soit régulièrement revue et discutée, en fonction des
facteurs de risque de rechutes et des effets indésirables. Peu
d’études permettent d’établir des recommandations plus à dis-
tance. Durant toute cette phase, la posologie ayant permis la
rémission doit être maintenue à pleine dose dans la mesure du
possible.
 Perspectives
Plus la recherche avance et plus les éléments de preuves allant
vers le constat d’une multiplicité des syndromes dans la dépres-
sion sont nombreux et précis. Cette hétérogénéité est à la fois
clinique et biologique. Il existe de nombreuses pistes allant
d’hypothèses assez anciennes, telles que les anomalies de l’axe
hypothalamo-hypophyso-surrénalien ou inflammatoires [105, 106] à
des hypothèses regroupant des éléments plus actuels tels que les
découvertes en neuro-imagerie couplées à la génétique voire à
l’épigénétique ainsi qu’à la biologie cellulaire. Quelques exemples
de données génétiques aident à percevoir certaines susceptibi-
lités telles que les polymorphismes du gène des récepteurs aux
glucocorticoïdes (NR3C1), de la mono-oxydase A, de gènes de
récepteurs métabotropiques au glutamate ou encore de la gly-
cogène synthase kinase 3␤ [89] . Ces données peuvent également
aider à prédire la réponse [34] . Cependant, pris séparément ces
paramètres n’ont pas de signification statistique suffisante pour
conduire à une utilisation large et aider le clinicien à déterminer
le traitement qui sera efficace au patient. Autrement dit, on ne
peut pas prédire la réponse. Les recherches actuelles se tournent
12
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depuis quelques années vers le regroupement de ces données et
plusieurs articles de 2013 posent la question de l’intérêt d’une telle
approche [34, 35] .
Une autre approche serait de considérer qu’on se trompe depuis
le départ, notamment en ce qui concerne les différents systèmes
monoaminergiques, dont la perturbation ne serait qu’une consé-
quence et non pas la cause du trouble. Une des pistes actuelles
concerne l’hypothèse glutamatergique de la dépression [107] . Cette
théorie développée depuis les années 1990 présente aujourd’hui
un centre d’intérêt majeur, depuis la découverte fortuite par
l’équipe de Berman et al. d’un effet antidépresseur rapide après
injection intraveineuse de kétamine. D’après les données à dis-
position, l’induction de cette réponse rapide, dans les heures qui
suivent l’administration, est secondaire au blocage des récepteurs
N-méthyl-D-aspartate au glutamate par la kétamine et à la stimu-
lation secondaire des récepteurs AMPA au glutamate. In fine, ces
modifications glutamatergiques conduisent à une synaptogenèse
rapide dépendant notamment de la libération du principal fac-
teur neurotrophique cérébral, le brain-derived neurotrophic factor
(certains polymorphismes du gène au BDNF-Val66Met- rendent
la kétamine inefficace sur la synaptogenèse). Pour le moment,
la difficulté est de trouver comment faire pour maintenir la
réponse à la kétamine qui ne dure guère que quelques jours.
En agissant sur un autre système de neurotransmission, la capa-
cité de la scopolamine à induire une réponse antidépressive
rapide modifie également notre conception des effets retardés des
antidépresseurs.
L’approche glutamatergique de la dépression est une décou-
verte qui permet à la recherche d’explorer de nouvelles pistes pour
élaborer les antidépresseurs de demain.
Un autre niveau de réflexion apporté par l’équipe de Liu
est le déficit en magnésium (Mg2+ ). Les récepteurs NMDA sont
en configuration « bloquée » lorsqu’un ion Mg2+ est placé sur
son récepteur, permettant une régulation. S’il existe un défi-
cit en magnésium extracellulaire, alors les récepteurs NMDA
sont « hyperactivés » et laissent passer l’ion calcium (Ca2+ ). Cette
équipe a pu démontrer que l’augmentation extracellulaire en
ion Mg2+ réduit le flux de Ca2+ au travers des récepteurs NMDA et
entraîne une augmentation de la plasticité synaptique dans le cor-
tex préfrontal et l’hippocampe [107] . Le problème de cette approche
est la très faible biodisponibilité du Mg2+ pour le cerveau.
D’autres approches de recherche s’intéressent à la substance
P, à la voie cholinergique ou encore à des enzymes de cer-
taines cascades de signalisation intracellulaires (GSK3, mTOR,
AKT) qui sont des cibles indirectes de la plupart des traitements
psychotropes.
Ces recherches vont dans le sens d’une prise en charge qui per-
mettrait au patient d’obtenir une réponse et une rémission plus
rapide, et chez un plus grand nombre de patients, afin de dimi-
nuer la durée d’évolution de l’épisode source de complications,
d’une évolution négative de la maladie ou encore d’un impact
socio-médico-économique plus important.
 Conclusion
Les traitements antidépresseurs sont efficaces dans le trouble
dépressif. La littérature internationale aide à mieux prescrire ces
psychotropes et à déterminer des stratégies efficaces de prise en
charge des patients. Ces traitements ont des indications dans de
nombreuses pathologies psychiatriques, voire non psychiatriques.
Inversement, des traitements non classés dans les antidépresseurs
pourraient s’avérer efficaces dans la pathologie dépressive.
Des données récentes de la littérature semblent contredire cer-
tains dogmes tels que le changement de classe thérapeutique en
cas d’inefficacité ou encore les durées nécessaires à l’activité anti-
dépressive d’un traitement comme le montrent les études sur la
kétamine ou la scopolamine.
Les nouveaux antidépresseurs ne sont pas dépourvus d’effets
indésirables et certains nécessitent des surveillances qui doivent
être connues et respectées par les praticiens pour la sécurité des
patients. Pour l’heure, on ne peut pas déterminer formellement
le bon traitement au bon patient au bon moment. A contrario,
EMC - Psychiatrie

les recommandations nationales et internationales, précieuses
pour guider la prescription, souffrent de leur sous-utilisation
dans notre spécialité : un effort est aujourd’hui nécessaire tant
concernant la perception de ces enjeux dans la société que concer-
nant la bonne connaissance de ces recommandations par les
prescripteurs.
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Service hospitalo-universitaire de santé mentale et de thérapeutique, Pôle XVe arrondissement, SHU addictologie, Centre hospitalier Sainte-Anne–Université
Paris Descartes, 1, rue Cabanis, 75014 Paris, France.
Toute référence à cet article doit porter la mention : Costemale-Lacoste JF, Gaillard R, Lôo H. Modalités d’utilisation des antidépresseurs. EMC - Psychiatrie
2015;12(1):1-15 [Article 37-860-B-71].
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