2023-1ere La Source 2e Partie - Papier

Introduction à la pharmacologie
1ère année - La Source
2023 Dr Erik Paus, PhD

Illustration: http://www.zazzle.ch/vache_a_parachutisme_aucun_aimant_de_txt-147065556880942183?lang=fr
Hypnotiques
Système GABAergique
L’acide γ aminobutyrique (GABA) = neurotransmetteurs inhibiteurs du SNC
Illustration: © 2010 by Licitelco S.L.
Dépression graduelle du SNC
Tendu Calme Somnolent Endormi
Tranquillisant Sédatif Hypnotique
Illustration: Hitner, H. and Nagle, B. Pharmacology An Introduction 7th ed. McGraw-Hill Education 2016
4
Effets des benzodiazépines (BZD)
TOUS les benzodiazépines possèdent ces 5 effets:
1) Anxiolytiques
2) Anticonvulsivant
3) Amnésiant
4) Sédatifs, hypnotique (à doses croissante)
5) Myorelaxant
Chaque molécule a 1 de ces 5 effets qui prédomine
Il a été observé dans certains cas (rares) des effets paradoxaux avec agitations
psychomotrices, agressivité, bouffées délirantes aiguës et psychoses
dissociatives
Modèle « en étoile » des BZD
Illustration: Rev Med Liège 2013; 68 : 5-6 : 303-310
Durée d’action
des
benzodiazépines
Tranxilium®
Librax®
Valium®
Dalmadorm®
(pas en CH)
(pas en CH)
Temesta®
Normison®
Xanax®
Dormicum®
Seresta®
Halcion®
Illustration: Whalen, K. Pharmacology (Lippincott Illustrated Reviews Series) 7th ed. Wolters Kluwer Health 2018.
Exemples de benzodiazépines (BZD)
Chaque BZD possède 1 de ces 5 effets de façon plus marquée

que les autres
diazépam – Valium® : Myorelaxant, sédatif

midazolam – Dormicum® : Hypnotique
lorazépam – Témesta®: Anxiolytique
clonazépam – Rivotril® : Anticonvulsivant
flunitrazépam – Rohypnol® : Hypnotique (puissant!!!)

triazolam – Halcion® : Amnésiant, hypnotique
oxazépam – Séresta® : Anxiolytique
Le suffixe « - azépam » ou « - azolam » est une benzodiazépine
Photo: https://compendium.ch/fr/home
Benzodiazépines (BZD)
Doses létales sont ~ 1000x à 10’000x plus élevées que les doses
thérapeutiques
Dose potentiellement fatale chez l’adulte : > 2 g
Per os:
Barbituriques ont une dose-réponse linéaire
Benzodiazépines ont une dose-réponse avec un effet plafond (‘’ceiling effect’’)
IV, IM, IN:

Attention, les benzodiazépines peuvent induire rapidement une dépression
respiratoire
Katzung, B.G. Trevor, A.J. et al. Pharmacology Examiniation & Board review 10th ed Lange McGraw-Hill 2013
Effets des barbituriques
Phénobarbital
Illustration: Hemmings, HG Jr. et al. Pharmacology and Physiology for Anesthesia. Elsevier Saunders 2013
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Effets des benzodiazépines (BZD)
Illustration: Hemmings, HG Jr. et al. Pharmacology and Physiology for Anesthesia. Elsevier Saunders 2013
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Benzodiazépines (BZD)
Dose létale = 10x la dose thérapeutique
Dose létale =
1000 à 10’000x
la dose
thérapeutique
Katzung, B.G. Trevor, A.J. et al. Pharmacology Examiniation & Board review 10th ed Lange McGraw-Hill 2013
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Antidote des benzodiazépines (BZD)
Antidote: flumazénil - Anexate® (t1/2 ~15 min.)
Inhibe les benzodiazépines sur le site des récepteurs GABAA

Fonctionne avec toutes les benzodiazépines
Cinétique (iv):
Délai d’action: 1-3 min.
Effet max: 5-10 min.
Attention:
Abaisse le seuil de convulsions
13
Benzodiazépines et femmes enceintes

General Hospital Psychiatry 53 (2018) 73–79
Contents lists available at ScienceDirect
General Hospital Psychiatry

journal homepage: www.elsevier.com/locate/genhospsych
Obstetrical and neonatal outcomes after benzodiazepine exposure during T

pregnancy: Results from a prospective registry of women with psychiatric
disorders
⁎
Marlene P. Freemana, , Lina Góez-Mogollóna, Kathryn A. McInerneya,b, Abigail C. Daviesa,
Taylor R. Churcha, Alexandra Z. Sosinskya, Olivia B. Noea, Adele C. Vigueraa,c, Lee S. Cohena
a
Massachusetts General Hospital, Center for Women's Mental Health, 185 Cambridge St, Boston, MA 02114, United States
b
Boston University School of Public Health, Department of Epidemiology, 715 Albany Street, The Talbot Building, T3E & T4E, Boston, MA 02118, United States
c
Cleveland Clinic, Cleveland Clinic Neurological Institute, 6770 Mayfield Rd #226, Cleveland, OH 44123, United States
A R T I C LE I N FO A B S T R A C T
Keywords: Objective: The goal of this analysis was to examine the effect of benzodiazepine use during pregnancy on ma-
Anxiety ternal and neonatal outcomes in a cohort of women with psychiatric disorders.
Women's health Methods: 794 evaluable women from the Massachusetts General Hospital National Pregnancy Registry for
Obstetrics Psychiatric Medications were followed across pregnancy (N = 144 exposed to benzodiazepines and N = 650
Benzodiazepines
unexposed). Data obtained through maternal report and medical records included maternal outcomes (cesarean
Pharmacotherapy
section, preeclampsia) and neonatal outcomes (birth weight, breathing difficulty, feeding difficulty, head cir-
cumference, 5-minute Apgar score, muscular and/or extrapyramidal symptoms, NICU admission, prematurity).
Results: In adjusted analyses, infants exposed to benzodiazepines in utero were more likely to be admitted to the
NICU (OR: 2.02, 95% CI: 1.11, 3.66) and to have small head circumferences (OR: 3.89, 95% CI: 1.25, 12.03)
compared to unexposed infants. Other neonatal adverse effects such as respiratory distress or muscular symp-
toms including hypotonia were not observed. There were no significant differences in adverse obstetrical out-
comes.
Conclusions: Infants exposed to benzodiazepines during pregnancy had an increased risk of NICU admissions and
Neonatal Intensive Care Unit (NICU) small head circumferences. Confounding from psychiatric symptoms and other variables cannot be ruled out as
contributors to these findings.
Freemann, MP. et al. Obstetrical and neonatal outcomes after benzodiazepine exposure during pregnancy. Gen Hosp Psy 2018; 53: 73–79.
1. Introduction
14 [11–13], preterm birth [11,14,15], and low Apgar scores [16] as well as
obstetric complications such as cesarean section delivery [13] and
It is estimated that 33.3% of women will meet criteria for an anxiety preeclampsia [17]. However, results have been conflicting or imprecise
disorder during their lifetimes, a rate 50–80% higher that of men [1–4]. [16,18–21].
Importantly, women during the reproductive years are at risk for an- Benzodiazepines are commonly used to treat anxiety disorders,
xiety disorders, and the prevalence during pregnancy is notable, anxiety symptoms in the context of other psychiatric disorders, sei-
making treatment considerations for the mother and baby of great zures, and insomnia. The effects of benzodiazepines are mediated
clinical consideration. Studies demonstrate that > 10% of women ex- through the neurotransmitter gamma-aminobutyric acid (GABA) in the


Freemann et al. ont démontré que les nouveau-nés exposés in utero à des
benzodiazépines étaient plus susceptibles d’être hospitalisés
(soins intensifs de néonatologie)
Ils avaient également une circonférence de la tête réduite par rapport à ceux
non exposés aux benzodiazépines
MAIS…
15

Les résultats de Freemann et al. (2018) cette étude n'impliquent pas que les
benzodiazépines devraient être suspendues pendant la grossesse
En fait, l’arrêt ou la suspension du traitement pendant la grossesse n’est souvent

pas l’option la plus sûre
Le risque de maladie psychiatrique non traitée peut entraîner une morbidité

importante pour la mère et son enfant.
Cela doit être soigneusement pesé par rapport au risque d'exposition prénatale
à des psychotropes
Ainsi, si les benzodiazépines sont cliniquement indiquées, Freemann et al.

(2018) recommandent d’utiliser la dose minimale efficace
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Interconnexion
5-HT
= 5-hydroxytryptamine
= sérotonine
DA
NE = dopamine
= norepinephrine
= noradrénaline
neurotransmetteurs
Illustration: Hamon, M. et al. Monoamine neurocircuitry in depression and strategies for new treatments. Prog in Neuro-Psychopharmacol & Biol Psy 2013; 45: 54–63.
17
Dépression
Environ 15% de la population souffre d'une dépression au cours de la vie
Schéma: © 2010 by Licitelco S.L.
18
3 grandes familles d’antidépresseurs
Les propri t s pharmacologiques des premiers antid presseurs ont contribu

la mis en place d’une th orie biochimique de la d pression
La d pression serait la cons quence d’un d ficit fonctionnel des

neurotransmetteurs noradr naline (NA) et s rotonine (5-HT)
1. Tricycliques (TCA) [1950]
2. Inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) [1955]
3. Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) [1983]

et ses cousins (NRI), (NaSSA), etc.
19
Délai d’action
Faible stimulus sérotoninergique Augmentation du stimulus sérotoninergique
Modulation de la concentration des Effets cliniques ne sont

neurotransmetteurs dans la fente généralement
synaptique = ça prend du temps pas visibles avant 2 semaines
de traitement
Stimulus sérotoninergique normal
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La dépression
Dessin: http://www.natsume.co.jp/
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Mode d’action des antidépresseurs
Les antidépresseurs vont agir (bloquer) sur 2 neurotransmetteurs :

la noradrénaline (norepinephrine NE) et la sérotonine (5-HT)
noradrénaline sérotonine (5-HT)

Terminaison nerf adrénergique Fente synaptique Terminaison nerf sérotoninergique Fente synaptique
inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) = SSRIs en anglais)

inhibiteurs de la noradrénaline, puis de la sérotonine (SNRIs en anglais) 5HT = 5 hydroxy-tryptamine ou sérotonine
antidépresseurs tricycliques (TCA) NE = noradrénaline
MAO = monamine oxydase
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Antidépresseurs tricycliques (TCA)

Bloque de la recapture de la sérotonine (5-HT) et/ou de la noradrénaline (NA)
Bon résultats dans le traitement des douleurs neurogènes
Les TCA sont composés de trois anneaux cycliques et une chaîne latérale
(Tofranil®)
Marge thérapeutique étroite:

10x la dose thérapeutique est potentiellement mortelle
(10 à 20 mg/kg)
L’évolution clinique d’une intoxication aux TCA est imprévisible:

un patient peut avoir l’air bien et son état se dégrade subitement d’un coup
Illustration: Hirsch, M. et al. Tricyclic and tetracyclic drugs: pharmacology, administration and side effects. UpToDate 2021.
24

Tricycliques (TCA)
Atteinte cardiaque:
Potentialisation de l’allongement du QT (déjà à faibles doses)
Inhibition des canaux sodiques rapides
= troubles de la conduction
Tachycardie (effet anticholinergique)
Atteinte neurologique:
Sédation (effet antihistaminique)
Délire et convulsion
(effet anticholinergique)
Harrigan,R.A. et al. ECG abnormalities in tricyclic antidepressant ingestion. Am. J. Emerg. Med. 1999;17:387-393
Taboulet, P. et al. Cardiovascular repercussions of seizures during cyclic antidepressant poisoning. J. Toxicol. Clin. Toxicol. 1995;33:205-211
25
(liste non exhaustive) Tricycliques (TCA)
clomipramine – Anafranil®
trimipramine - Surmontil®
opipramol – Insidon®
amitriptyline – Saroten®
Photos: https://compendium.ch/
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Monoamine oxydase
Il existe 2 types de monoamine oxydase:
la monoamine oxydase A et la monoamine oxydase B
MAOA dégrade:
la noradrénaline,
la sérotonine,
la dopamine et la tyramine
MAOB métabolise principalement:

la dopamine et la tyramine
Tyramine = amine biogène

Tyrosine = acide aminé
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Inhibiteurs de la monoamine oxydase
Les inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) augmentent la
concentration des amines (noradrénaline, sérotonine et dopamine) dans
l'espace synaptique et améliorent les symptômes de la dépression
L’inhibition de la MAO conduit à une accumulation de la tyramine, qui pénètre

dans les vésicules présynaptiques des neurones et provoque la libération de
noradrénaline
Les patients sous IMAO doivent éviter les aliments riches en tyramine (vins, bières
fromages, charcuteries, salaisons, chocolat, etc.) qui peuvent conduire des crises
hypertensives ( l vation rapide et persistante de la tension art rielle)
C’est pourquoi des IMAO sélectifs ont été développés :

IMAOA sélectifs (noradrénaline)
IMAOB sélectifs (dopamine)
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Inhibiteurs de la MAO
IMAOA - voies noradrénergiques
IMAOA sélectif est le moclobémide – Aurorix®

C’est une inhibiteur réversible de la MAOA et il est efficace dans le
traitement de la dépression majeure et la dysthymie chronique
IMAOB - voies dopaminergiques
IMAOB sélectif est la sélégiline qui est utilisé en neurologie pour le

traitement de la maladie de Parkinson
Images: https://compendium.ch
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Les antidépresseurs sérotoninergiques
Schéma: http://www.natsume.co.jp/
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Récepteurs sérotoninergiques
Il existe 7 sous-types de récepteurs
sérotoninergiques:
5-HT1A, 1B, 1C, 1D, 1E, 1F 5-HT5A, 5B
5-HT2A, 2B, 2C 5-HT6
5-HT3 5-HT7
5-HT4
Chaque sous-type a une indication différente
Schéma: Simmons, M.A. Pharmacology An Illustrated Review. Thieme 2012
33
L’évolution des ISRS

Les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la noradrénaline (NaRI en anglais)
avec la réboxétine – Edronax®
Une nouvelle génération d’antidépresseur inhibent à la fois la sérotonine et la

noradrénaline (SNRI en anglais).
Il s’agit de la venlafaxine – Efexor®, la duloxétine – Cymbalta®
La venlafaxine – Efexor®:
à faibles doses se comporter comme un ISRS
à doses plus élevées, il va également inhiber
la recapture de noradrénaline
Images: https://compendium.ch/
34
Médicaments psychiatriques et grossesse
Les femmes enceintes atteintes de maladies psychiatriques sont

souvent traitées avec des antidépresseurs.
Des études menées auprès de femmes enceintes ont montré que les
antidépresseurs étaient prescrits à environ 3% des femmes enceintes
en Europe et jusqu’à 8% aux États-Unis.
Les médicaments les plus couramment utilisés et étudiés sont les

inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS).
Stewart, D. et al.Antenatal use of antidepressants and risk of teratogenicity and adverse pregnancy outcomes: Selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) - UpToDate 2021
35
Dépression au cours de la grossesse
Angelotta, C. Wisner, KL. Treating Depression during Pregnancy: Are We Asking the Right Questions ? Birth Defects Research 2017; 109: 879–887.
36

Schizophrénie
Illustration: ©2010 by Licitelco S.L.
37
Schizophrénie
La schizophrénie est une maladie mentale chronique qui comprend des
altérations de la perception (hallucination), des idées délirantes, une
désorganisation de la pensée du langage, du comportement, de l'affect et de la
volonté de l'individu qui la subit
Il commence pendant l'adolescence ou l'âge adulte (18 – 35 ans) et affecte 1%

de la population
Les principaux domaines concernés sont le système limbique, les lobes

frontaux et les ganglions de la base
Les antipsychotiques (aussi appelés neuroleptiques) sont les médicaments

de 1er choix
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Antipsychotiques (neuroleptiques)
Choix d’un neuroleptique se fait en fonction des symptômes psychotiques
prédominants:
Symptômes « positifs » ou productifs

hallucinations, délire, agitation, angoisse
Symptômes « négatif » ou déficitaires

repli affectif, apragmatisme (incapacité à réaliser une action), autisme
Chaque neuroleptique possède les deux effets synergiques à un degré

variable:
1. activité anti-productive (anti-hallucinatoire)
2. activité sédative
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Symptômes de la schizophrénie
insertion de retrait de
Illusion pensées pensées Hallucinations
pensées
diffusées
écho de pensées
(pensées dites à voix haute)
illusion dans la perception
voix discutant avec ou du patient
illusion de contrôle
voix faisant des commentaires continus sur le
comportement du patient
voix provenant de différentes

parties du corps
Illustration: Steven, L. Rodin, I Psychiatry 2nd ed. Churchill Livingston Elsevier 2011.
40

Antipsychotiques « typiques »
Le blocage des récepteurs dopaminergiques D2 aura des effets différents selon
les différentes régions cérébrales:
- système limbique: effets antipsychotiques
- zone des chimiorécepteurs (tronc cérébral): effets antiémétiques
Illustration: ©2010 by Licitelco S.L.
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Antipsychotiques « typiques »
Inhibe fortement les récepteurs dopaminergiques D2 et
plus faiblement les récepteurs M1, H1 et α1
Le blocage des récepteurs M1, H1, α1 expliquent une partie des effets
secondaires
Agissent principalement sur les symptômes positifs

P.ex.: halopéridol – Haldol®, zuclopenthixol – Clopixol®
Effets indésirables redoutés:

effets extrapyramidaux
effets cardiaques (allongement du QT)
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Antipsychotiques « atypiques »
Les antipsychotiques « atypiques » bloquent les récepteurs
dopaminergiques D2 et sérotoninergiques 5-HT2A, 5-HT2C
Il bloquent également d'autres récepteurs histaminergiques H1, muscariniques
M1, et adrénergiques α1
Les antipsychotique (aussi appelés neuroleptiques) atypiques sont:
clozapine – Leponex®
rispéridone – Risperdal®
olanzapine – Zyprexa®
quetiapine – Seroquel®
aripiprazole – Abilify®
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Effets secondaires des antipsychotiques
44

Akathisie
Effets secondaires des neuroleptiques avec des troubles du mouvement aussi
appelés « effets extrapyramidaux »
Akathisie
impatience des jambes
besoin de marcher
incapacité à rester assis
irritabilit , angoisses +++
Traitements
changer de neuroleptique
b ta-bloquants (propranolol - Indéral®)
benzodiaz pines
anticholinergiques sont inefficaces
45
Parkinsonisme
Parkinsonisme
tremblement de repos
rigidité « de la roue dentée »
akinésie
(diminution de l’expression faciale,
des gestes et mouvements spontanés)
Illustration: Patton, K.T. et al. Anatomy & Physiology 8th ed. Elsevier 2013
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Dystonie
Dystonie (aiguë ou tardive)

Spasmes musculaires intermittents ou soutenus entra nant postures et
mouvements anormaux
crises oculogyres: (regard fixe, yeux au plafond)
protrusion linguale
autres atteintes : tronc, larynx, diaphragme, membres supérieurs
Traitement:
bipéridène – Akineton® 2,5 à 5 mg iv lent
47
The n e w e ng l a n d j o u r na l of m e dic i n e
Images in Clinical Medicine
Lindsey R. Baden, M.D., Editor
An Acute Dystonic Reaction after Treatment

with Metoclopramide
A
Manon Leus, M.Sc. 21-year-old woman with thyroid carcinoma underwent total
Annenienke van de Ven, M.D. thyroidectomy and lymph-node dissection. Two days after surgery, she had
Radboud University Medical Center forced extension of the neck, nonrigid opening of the jaw, and lateral devia-
Nijmegen, the Netherlands tion of eyes to the left without a rhythmic component (Video 1). The patient re-
Annenienke.vandeVen@radboudumc.nl mained able to follow commands (e.g., she was able to stick out her tongue when
asked). She had been treated for postoperative nausea with metoclopramide, a
frequently used antiemetic agent with an antidopaminergic effect, having received
Videos showing 10 mg orally twice a day for 2 days, with symptom onset 24 hours after the first dose
the patient’s and worsening during the next 9 hours. Treatment with intravenous biperiden, an
symptoms and
their resolution
anticholinergic agent, was initiated, and the symptoms resolved within minutes
are available at (Video 2). Metoclopramide was discontinued, and there were no further acute
NEJM.org dystonic reactions. Such reactions to metoclopramide occur most frequently in
children and persons younger than 30 years of age and occur at greater frequency
with the administration of doses greater than 30 mg per day. The patient was
advised to avoid future use of metoclopramide.
DOI: 10.1056/NEJMicm1412207
Leus, M et al. An Acute Dystonic Reaction after Treatment
Copyright ©with Metoclopramide.
2015 Massachusetts Medical Society. NEJM 2015; 373(14): e16.
48
e16 n engl j med 373;14 nejm.org October 1, 2015
The New England Journal of Medicine

Downloaded from nejm.org by Erik Paus, MSc, PhD on October 5, 2015. For personal use only. No other uses without permission.

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Recognizing extrapyramidal symptoms

https://youtu.be/2xfu-d_aYWs
(vidéo accédée le 26.02.2023)
Vidéo: https://www.youtube.com/watch?v=2xfu-d_aYWs
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Dyskinésie tardive
Dyskinésie tardive (généralement après un traitement prolongé)

mouvements involontaires de la langue, de la mâchoire et du tronc
choréiformes (rapides, saccadés, non répétitifs) ou
athétosiques (lents, sinueux, continus) ou
rythmique
souvent associ s à des mouvements chor iques des extr mit s
Effets invalidants +++ et parfois d finitifs…

Ne sont pas corrig s par les anticholinergiques
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Résumé des effets secondaires

Les principales caractéristiques des signes et symptômes des effets
extrapyramidaux sont:
Illustration: Kee, J. Hayes, ER. McCuistion, LE. Pharmacology - A Patient-Centered Nursing Process Approach. Ed. Elsevier Health Sciences 2015.
51
Syndrome malin des neuroleptiques
Réaction grave aux neuroleptiques (20-30% décès)
Principaux symptômes sont:

symptômes extrapyramidaux, rigidité
(allant jusqu’à la nécrose du muscle et la rhabdomyolyse)
fièvre (hyperthermie > 41°C)
instabilité système nerveux autonome
(instabilité pression artérielle, tachycardie, diaphorèse et pâleur)
délire
Patients déshydraté = facteur de risque
Bhanushali, M.J. et al. The evaluation and management of patients with neuroleptic malignant syndrome. Neulo Clin 2004; 22: 389-411
52
 
 

Syndrome malin des neuroleptiques

Traitement = arrêt immédiat du neuroleptique + soins intensifs
dantrolène – Datamacrin® iv (agit comme un anti-calcique dans le muscle)
bromocriptine – Parlodel® (agoniste dopaminergique)
Bhanushali, M.J. et al. The evaluation and management of patients with neuroleptic malignant syndrome. Neulo Clin 2004; 22: 389-411
53
Effets extrapyramidaux
Illustration: Franck, N. Thibaut, F. Pharmacologie et mode d’action des neuroleptiques. EMC-Psychiatrie 2005; 2: 282-299
54

Trouble de l’humeur
55
Thymorégulateurs
Les médicaments utilisés pour leurs propriétés stabilisatrices de

l'humeur comprennent les médicaments antiépileptiques comme :
valproate de sodium - Depakine®, carbamazépine - Tégrétol® ou
lamotrigine - Lamictal®
Le lithium est le stabilisateur de l'humeur le plus couramment prescrit

dans les troubles bipolaires et, plus récemment, les antipsychotiques
atypiques sont également utilisés comme stabilisateurs de l'humeur
Taux de rechute des patientes après l'accouchement étaient 3x plus

élevés chez les femmes sans médicament pendant la grossesse que
chez celles utilisant un médicament prophylactique
(Wesseloo et al., 2016)
Haskey, C. et al. Mood stabilizers in pregnancy and child developmental outcomes: A systematic review. Aust & New Zeal J Psy 2017, 51(11): 1087–1097
56

Effets secondaires du lithium
Steven, L. Rodin, I Psychiatry 2nd ed. Churchill Livingston Elsevier 2011.
57
Lithium (Li+)
Marge thérapeutique étroite = monitorage des taux sanguins
Peut causer un diabète insipide néphrogénique au début du traitement,

qui est réversible au début, mais peut devenir permanent si n’est pas
arrêté assez tôt.
Premiers signes de toxicité du lithium:

tremblement grossier
vomissements
diarrhée profuse
Toxicité peut être précipité par déshydratation,
Interactions qui augmentent les niveaux de lithium (toxicité), avec:

AINS
diurétiques thiazidiques
58
Lithium (Li+)
Spécialités et génériques contenant du lithium
59
En résumé
Neurotransmission
Dépression
Antidépresseurs tricycliques (TCA)
Inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAOA)
Inhibiteurs sélectifs de la sérotonine (ISRS) et ses cousins (NaRI, SNRI,
NaSSA)
Troubles bipolaires
Lithium
Stabilisateurs de l’humeur
Schizophrénie
Neuroleptiques typiques
(+ effets extrapyramidaux)
Neuroleptiques atypiques
(- effets extrapyramidaux)
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Douleur
Une expérience sensorielle et émotionnelle désagréable associée à un
dommage tissulaire présent ou potentiel, ou décrite en termes d'un tel
dommage
61
Antalgie: palier de l’OMS
3 niveaux
Niveau 1 : analgésiques non morphiniques
Niveau 2 : agonistes morphiniques faibles
Niveau 3 : agonistes morphiniques forts (3a per os, 3b iv)
… et tous les autres médicaments utilisés

(antidépresseurs, antiépileptiques, myorelaxants, anxiolytiques,
corticoïdes, etc.)
Schück, S. Allain, S. La douleur : moyens et stratégies thérapeutiques. La Revue du Praticien 1997; 47: 555-69
62

Niveau 1 :
Analgésiques non morphiniques
(appelés aussi, à tort, analgésiques périphériques ou mineurs).
P. ex.: paracétamol, acide acétylsalicylique et les anti-inflammatoires
non stéroïdiens (AINS)
Niveau 2 :
Agonistes morphiniques faibles
Le niveau 2 est constitué par des associations entre analgésiques de
niveau 1 et analgésiques morphiniques faibles
P. ex.: tramadol, codéine
63
Niveau 3 :
Regroupement des agonistes morphiniques forts
(morphine,fentanyl) et des agonistes partiels, aussi appelés agonistes-
antagonistes (nalbuphine, péthidine, buprénorphine)
Niveau 3a:
Agonistes morphiniques forts sont administrés par voie orale
Niveau 3b:
Agonistes morphiniques forts sont administrés par voie parentérale
ou centrale
64


Les antidépresseurs:
Entres autres pour les douleurs de type neuropathies périphériques
Les antidépresseurs tricycliques, les inhibiteurs spécifiques de la recapture
de la sérotonine (ISRS)
Les antiépileptiques:
Efficacité de la carbamazépine (Tégrétol®)dans la névralgie du trijumeau
Les myorelaxants:
Globalement bien tolérés (somnolence…)
Les anxiolytiques:
Dénués d'activité antalgique, ils sont néanmoins utiles pour traiter des effets
indirects de la douleur.
L’effet amnésiant des benzodiazépines peut être bénéfique
Les corticoïdes: activité anti inflammatoire
Les antispasmodiques: coliques néphrétiques

65
Moyens pour évaluer la douleur
L’écoute
Etre et rester factuel
Utiliser les échelles de douleur (VAS)
Ne pas se baser sur sa propre expérience
66

Echelles de douleur adultes
Adultes
Illustration: http://www.hug-ge.ch/reseau-douleur/
67
Phospholipides membranaires
(Pas en Suisse)
Phospholipides membranaires
Corticoïdes
Acide arachidonique
Cyclo-oxygénase (COX1-2) Lipoxygénase
Anti-inflammatoires
non stéroïdiens
(AINS)
Prostaglandines Leukotriènes
PGD2; PGE2; PGF 2a LTB4
LTC4, LTD4, LTE4
Prostacyclines
PGI2
montélukast – Singulair®
Thromboxanes zafirlukast – Accolate ®
TXA2 , TXB2
68
kétorolac - Tora-Dol®
kétorolac trometamolum – Tora-dol® principalement utiliser comme
analgésique, peu comme anti-inflammatoire
Prolonge le temps de saignement

(ne pas coupler à un autre AINS per os -> augmentation risques d’ulcère)
Elimination principalement rénale (> 92%) avec une inhibition importante de la

synthèse rénale des prostaglandines (PGE2)
Production rénale de prostaglandines est nécessaire au maintien de la

perfusion rénale et de la vitesse de filtration glomérulaire
(attention aux patients déshydratés, aux patients âgés et chez les patient
insuffisants rénaux connus)
69
AINS et femme enceinte
Les femmes qui souhaitent tomber enceintes ne devraient pas utiliser

d'inhibiteur de la synthèse des prostaglandines, y compris l'ibuprofène,
en raison des résultats de divers modèles animaux qui indiquent que
ces agents bloquent l'implantation du blastocyste
Enfin les AINS ont également été associés

à des avortements spontanés et à des
malformations cardiaques
Une hypertension pulmonaire du nouveau-

né peut survenir si des AINS sont utilisés
au cours du troisième trimestre
Briggs, GG. et al. Drugs in Pregnancy and Lactation 12th ed. Wolters Kluwers 2022
70
 

AINS et ulcère gastrique
Les effets indésirables les plus fréquents des AINS sont digestifs, allant de la
dyspepsie au saignement.
Normalement, la production de prostacycline (PGI2) inhibe la sécrétion d'acide

gastrique, et PGE2 et PGF2α stimulent la synthèse de mucus
Les AINS inhibent la COX1 réduisant ainsi la concentration de ces

prostaglandines, ce qui entraîne
augmentation de la sécrétion d'acide gastrique

+
diminution de la protection du mucus
=
risque accru de saignements digestifs et d'ulcération
71
Localisation des récepteurs µ (mu)
Illustration: Roewer, N et al. Atlas de poche de anesthésie éd. Flammarion Médecine-Sciences 2003
72
Antiémétiques
Les antimuscariniques M1
scopolamine – Buscopan® (n’est pas analgésique)
Les antidopaminergiques D2 (neuroleptiques cachés)
Phénothiazines:
thiéthylpérazine – Torécan®
Butyrophénones:
DHBP – Dropéridol®
halopéridol – Haldol®
Benzamides (peuvent abaisser le seuil épileptique):

métoclopramide – Primpéran®, Paspertin®
dompéridon – Motilium®
Fruger, P. et al. SURF med Guidelines Médecine interne générale 3ème ed. D&F 2019
73
Antiémétiques
Les antihistaminiques H1
diphenhydramine – Benocten®, Detensor®
dimenhydrinate – Trawell®
méclozine – Itinerol B6®
hydroxyzine – Atarax®
Les inhibiteurs NK1 (substance P neurokinine 1)

fosapréitant – Ivemend® (prodrogue de l’aprépitant)
aprépitant – Emend®
74

Antiémétiques
Les antisérotoninergiques 5-HT3 ou « sétrons »
ondansétron – Zofran®
tropisétron – Navoban®
granisétron – Kytril®
palonosétron – Aloxi®
75
Récepteurs aux opiacés
Illustration: Roewer, N et al. Atlas de poche de anesthésie éd. Flammarion Médecine-Sciences 2003
76

Sevrage aux opiacés
GI = gastrointestinal.
77
Pharmacodynamique des opiacés
Illustration: Miller, R.D. Prado, M.C. Basic of anesthesia 8th ed. Elsevier Saunders 2023
78
Cinétique (iv bolus)
Illustration: Miller, R.D. Prado, M.C. Basic of anesthesia 8th ed. Elsevier Saunders 2023
79
Métabolisme des opiacés

Le fentanyl - Sintenyl®, le sufentanil - Sufenta® et l’alfentanil - Rapifen® n'ont pas
de métabolites actifs
La morphine est conjuguée principalement en morphine-6-glucuronide qui est

un métabolite actif
Il y a un risque d’accumulation en cas d'insuffisance rénale
Le risque de dépression respiratoire est présent plusieurs jours après
l'administration de morphine
Diminution du rythme cardiaque due a une stimulation des récepteurs μ du noyau

du nerf vague
Cet effet est exacerbé par les bêta-bloquants et les anticalciques.
Albrecht, E. et al. Manuel pratique d’anesthésie. 4ème éd. Masson 2020
80

des nausées et vomissements en chirurgie ambulatoire.

■ Myosis par stimulation du noyau parasympathique d'Edinger-Westphal.
■ Baisse des seuils de thermorégulation ; les frissons postopératoires peuvent
être atténués par l'administration de péthidine (dose de 10–25 mg) ou de
tramadol (0,5 mg/kg).
Attention à la réponse ventilatoire
Système digestif
Diminution du péristaltisme et de la vidange gastrique, ce qui contribue à
■
Diminution de la réponse ventilatoire à l'hypercapnie (élévation du seuil
augmenter le risque de nausées.
d'apnée)Spasme
et à l’hypoxie.
du sphincter d'Oddi (traitement : atropine, nitroglycérine,
■
Antidote = naloxone
naloxone, - Narcan®
glucagon).
30
Ventilation minute (l/min)

Avant opioïdes
20
10
Après opioïdes
40 45
PaCO2 (mmHg)
Figure 7.2.
Réponse ventilatoire à l'hypercapnie avec et sans opioïdes.
Administration d’opiacés = monitorage continu de
la saturation (%) et de la fréquence respiratoire (/min)
Albrecht, E. et al. Manuel pratique d’anesthésie. 4ème éd. Masson 2020
81
Dérivés de l’opium
morphine codéine héroïne oxycodone
Illustration: Brownstein, M.J. A brief history of opiates, opioid peptides, and opioid receptors. Proc. Natl. Acad. Sci. 1993; 90: 5391-5393.
82

Morphine
Nausées et parfois vomissements chez ~⅓ patients
(tolérance s’installe en 3-10 jours lors d’utilisation prolongée)
Allergie vraie est rare, même si la morphine est histaminolibératrice
Cinétique (iv):
Durée d’action: 4 h.
Cinétique (sc, im):

Durée d’action: 4 h.
Demi-vie (t½) = 2-4h
Antidote: naloxone – Narcan®
83
Codéine
10x moins puissante que la morphine
Demi-vie (t½) = ~ 3h
Cinétique (im):
Durée d’action: 4-6 h.
~ 10% population n’a pas d’effet antalgique dû à une déficience de l’enzyme

(cytochrome 2D6) qui métabolise la codéine en morphine
Utilisée principalement pour son effet antitussif
Foye, W.O. et al. Principle of medicinal chemistry, 4th ed. éd. Williams & Wilkins 1995
Brownstein, M.J. A brief history of opiates, opioid peptides, and opioid receptors. Proc. Natl. Acad. Sci. 1993; 90: 5391-5393.
84

Si un patient tousse et prend
+ +
20 mg de codéine pour
30 mg de codéine 50 mg de codéine
15 ml de sirop
Quel est le risque principal ?
Surdosage: = risque important de dépression respiratoire

Photos: http://compendium.ch
85
Fentanyl - Sintenyl®
100x plus puissant que la morphine,
Fentanyl a moins d’effets indésirables surtout cardiovasculaire comparé à la
morphine
Cinétique (iv):
Pic d’action : 3-5 min.
Effet max: ~ 15 min.
Durée d’action: 30-60 min.
Demi-vie (t½) = 3-4 h
Tout comme la morphine, le fentanyl est histaminolibérateur
Des doses unitaires > 200 μg peuvent induire une rigidité thoracique

86

naloxone – Narcan®, Naloxone Orpha®

Antidote aux opiacés: naloxone – Narcan®, Naloxone Orpha®
Fonctionne avec tous les opiacés, mais aura des délais et des durées d’action
variables en fonction de l’affinité et de la concentration de l’opiacé à
antagoniser sur les récepteurs μ
t½ : 1 h (attention inférieure à la plupart des opiacés utilisés en Suisse)
87
Naloxone - Naltrexone
Naloxone - Narcan®:
Antidote aux opiacés
Naltrexone - Naltrexine®:
Traitement de la dépendance à l’alcool et aux opiacés
Méthylnaltrexone - Relistor®:
Traitement de la constipation induite par les opiacés (t1/2 = 8h)
Barnett, V. et al. Therapeutic Reviews : Opioid Antagonists. Journal of Pain and Symptom Management.2014; 47(2): 341-352.
88

Site d’action de la methylnaltrexone

- Relistor®
Le méthylnaltrexone - Relistor®
bloque sélectivement les
récepteurs µ (mu) périphériques
sans affecter les récepteurs dans
le système nerveux central (SNC)
89
Analgésiques majeurs en patch
buprénorphine
fentanyl
A noter que la voie transdermique a une grande inertie et ne permet pas des
modifications rapides des doses
Les patches transdermiques ne sont pas indiqués pour le traitement des

douleurs aiguës
Patch de fentanyl - Duragesic®:

Effet analgésique du patch débute seulement après 12-17h
Durée d’application d’un patch est de 72h (48h en cas de fièvre)
Photos: http://www.erowid.org/pharms/fentanyl/images/archive/fentanyl_patch1.jpg
90

Dispositifs transdermiques (patchs)
Photos: http://www.erowid.org/pharms/fentanyl/images/archive/fentanyl_patch1.jpg
91
Danger des patchs
Bakovic, M. et al. Death by band-aid: fatal misuse of transdermal fentanyl patch. Int J Legal Med 2015; 129(6): 1247-1252:
92

Danger des patchs de fentanyl
Rev Prescrire 2013 ; 33 (360) : 745
93
Paracétamol (acétaminophen USA/Canada)
Le paracétamol agit sur différents récepteurs

comme:
récepteurs canabinoïdes (CB1) ,
récepteurs vanilloïdes (TRPV1) centraux
récepteurs sérotoninergiques (5HT1A, 5HT3)
Beroud, F. The paracetamol, the new targets for an old medicine. Douleurs Évaluation - Diagnostic - Traitement. 2012; 13: 52—54
Mallet, C. et al. Endocannabinoid and serotonergic systems are needed for acetaminophen-induced analgesia. Pain 2008; 139 (1): 190-200
94
Paracétamol (acétaminophen USA/Canada)
Inhibe la synthèse des prostaglandines dans le système nerveux central
Expliquerait ses propriétés antipyrétiques et analgésiques
Activité anti-inflammatoire quais nulle, due à une liaison très faible sur la cyclo-
oxygénase dans les tissus périphériques
Aucun effet sur la fonction plaquettaire et n'augmente pas le temps de

saignement
Il n'est pas considéré comme un AINS
95
Paracétamol iv peut être hypotenseur
Mrozek, S. et al. Etude prospective de l’incidence des hypotensions artérielles induites par l’injection intraveineuse de paracétamol en réanimation. Ann Fr Anesth Reanim 2009;28:448–53.
96

Les intoxications…
… au paracétamol
97
Intoxication au paracétamol
Phase précoce post ingestion (~ 24h ) = asymptomatique!
Puis tableau clinique dominé par l’atteinte hépatique:

douleur dans l’hypochondre droit, ictère
trouble de la coagulation, insuffisance rénale et coma
Sévérité et risque de nécrose hépatocellulaire dose dépendant:

< de 10 g = risque faible (sauf si alcoolisme chronique, malnutrition et
anorexie)
entre 10 et 15 g = risque modéré
> de 15 g = risque élevé
Rumack, BH, Matthew, M Acetaminophen poisoning and toxicity. Pediatrics 1975;55,871-876

Klein-Schwartz, W. & Doyon, S. Intravenous acetylcysteine for the treatment of acetaminophen overdose Expert Opin. Pharmacother. 2011; 12(1):119-130
98

Illustration: https://litfl.com/wp-content/uploads/2019/03/paracetamol-metabolism-diagram-688x1024.png
CYP2E1
CYP2E1
99
Algorithme prise en charge aux HUG
Illustration: Ramlawi et al. Intoxication aiguë au paracétamol. Rev Med Suisse 2013; 9: 1478-82
100
Nomogramme de Rumack & Matthew
Par précaution, la ligne supérieure correspondant au seuil de 200 mg/ml a été abaissée
de 25% (à 150 mg/ml) à la demande des autorités sanitaires américaines (FDA)
Ramlawi et al. Intoxication aiguë au paracétamol. Rev Med Suisse 2013; 9: 1478-82
Rumack BH, Bateman DN. Acetaminophen and acetylcysteine dose and duration : Past, present and future. Clin Toxicol 2012; 50: 91-98
101
Morphologie bactérienne
Qui sommes-nous ?
Rosenthal, KS. et al. Rapid Review Microbiology and Immunology 3rd ed. Elsevier Health Sciences 2011.
102

Structure bactérienne (prokaryote)
Cowan, MK. et al. Microbiology Fundamentals: A Clinical Approach 3rd ed. McGraw-Hill 2019.
103
Gram + et Gram -
104
Aérobes / anaérobes
105
Aérobes / anaérobes
Une h moculture =
un flacon a robie + un flacon
ana robie
Hémoculture:
Mise en évidence de micro-
organismes dans le sang,
identification et caractériser leur
sensibilité aux anti-infectieux
Photos: https://www.medilab-group.eu/sites/default/files/materiel/flacons_pour_hemocultures.png
Sciotto, L. et al. Détection d’une bactériémie par des hémocultures : qui en bénéficie ? Rev Med Suisse 2017; 13: 1774-8.
106
é
é
é

Sites d’action des antibiotiques
107
Résistances
108

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Introduction à la pharmacologie

1ère année - La Source

2023 Dr Erik Paus, PhD

Illustration: © 2010 by Licitelco S.L.

Dépression graduelle du SNC

Tendu Calme Somnolent Endormi

Tranquillisant Sédatif Hypnotique

4) Sédatifs, hypnotique (à doses croissante)

Chaque molécule a 1 de ces 5 effets qui prédomine

Modèle « en étoile » des BZD

Illustration: Rev Med Liège 2013; 68 : 5-6 : 303-310

Exemples de benzodiazépines (BZD)

Chaque BZD possède 1 de ces 5 effets de façon plus marquée

diazépam – Valium® : Myorelaxant, sédatif

flunitrazépam – Rohypnol® : Hypnotique (puissant!!!)

Le suffixe « - azépam » ou « - azolam » est une benzodiazépine

IV, IM, IN:

Effets des barbituriques

Effets des benzodiazépines (BZD)

Antidote: flumazénil - Anexate® (t1/2 ~15 min.)

Inhibe les benzodiazépines sur le site des récepteurs GABAA

Benzodiazépines et femmes enceintes

Contents lists available at ScienceDirect

General Hospital Psychiatry

Obstetrical and neonatal outcomes after benzodiazepine exposure during T

Benzodiazépines et femmes enceintes

Benzodiazépines et femmes enceintes

En fait, l’arrêt ou la suspension du traitement pendant la grossesse n’est souvent

Le risque de maladie psychiatrique non traitée peut entraîner une morbidité

Ainsi, si les benzodiazépines sont cliniquement indiquées, Freemann et al.

Schéma: © 2010 by Licitelco S.L.

3 grandes familles d’antidépresseurs

Les propri t s pharmacologiques des premiers antid presseurs ont contribu

La d pression serait la cons quence d’un d ficit fonctionnel des

1. Tricycliques (TCA) [1950]

2. Inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) [1955]

3. Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) [1983]

Faible stimulus sérotoninergique Augmentation du stimulus sérotoninergique

Modulation de la concentration des Effets cliniques ne sont

Stimulus sérotoninergique normal

Illustration: © 2010 by Licitelco S.L.

3 grandes familles d’antidépresseurs

Les propri t s pharmacologiques des premiers antid presseurs ont contribu

La d pression serait la cons quence d’un d ficit fonctionnel des

1. Tricycliques (TCA) [1950]

2. Inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) [1955]

3. Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) [1983]

Les antidépresseurs vont agir (bloquer) sur 2 neurotransmetteurs :

noradrénaline sérotonine (5-HT)

inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) = SSRIs en anglais)

Antidépresseurs tricycliques (TCA)

Bon résultats dans le traitement des douleurs neurogènes

Marge thérapeutique étroite:

L’évolution clinique d’une intoxication aux TCA est imprévisible:

(liste non exhaustive) Tricycliques (TCA)

3 grandes familles d’antidépresseurs

Les propri t s pharmacologiques des premiers antid presseurs ont contribu

La d pression serait la cons quence d’un d ficit fonctionnel des

1. Tricycliques (TCA) [1950]

2. Inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) [1955]

3. Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) [1983]

MAOB métabolise principalement:

Tyramine = amine biogène