Toxicité de sys endocrinien

I. Introduction :
Le système endocrinien est l’un des deux systèmes de régulation de l’organisme, travaillant
en association étroite avec le système nerveux. Il agit par l’intermédiaire d’hormones
produites par les glandes endocrines qui seront diffusées à tout l’organisme.
Les perturbateurs du système endocrinien sont des substances chimiques
d’origine naturelle ou artificielle qui peuvent interférer avec le fonctionnement
des glandes endocrines.
II. Endocrinotoxicité :
1. Définition :
 Endocrinotoxicité :

C’est l’ensemble des altérations; lésionnelles, fonctionnelles, ou mixtes, du système

endocrinien,touchant la cellule sécrétrice ou réceptrice de l’hormone, induites
directement ou indirectement par les xénobiotiques ou leurs métabolites quelque soit la
voie de pénétration
 Les perturbateurs endocriniens :
Selon l’OMS : Un perturbateur endocrinien potentiel est une substance ou un mélange
exogène, possédant des propriétés susceptibles d’induire une perturbation endocrinienne
dans un organisme intact, chez ses descendants ou au sein de (sous)- populations.

Il s’agit bien de substances exogènes modifiant l’homéostasie endocrinienne et entraînant

de ce fait des manifestations pathologiques.

2. Caractéristiques des perturbateurs endocriniens PE :

- Agissent à des doses d’exposition humaine faibles
- Sont souvent lipophiles et ont donc une demi-vie très longue
- Sont actif parfois uniquement pendant certaines périodes de susceptibilité
particulières :
 Développement du fœtus : période de grande sensibilité aux effets des produits
chimiques, en raison des processus dynamiques de croissance et de maturation .

 Enfant : sont aussi vulnérables aux effets d'une exposition aux produits chimiques. Les
processus physiologiques et métaboliques des enfants et des adultes diffèrent sur un certain
nombre de plans. On note ainsi des différences dans les taux : d'absorption, les profils de
distribution,

 Adulte : La période de fécondité est une autre période où les hommes et les femmes sont
vulnérables et où l'exposition à des perturbateurs endocriniens peut causer un dérèglement
des fonctions reproductrices.
 3. Classification des PE :

CLASSIFICATION

Produits Pesticides et
Hormones Produits
chimiques produits Métaux
stéroïdiennes pharmaceutiques
industriels phytosanitaires

Bisphénol A DDT, chlordécone contraceptifs antidépresseurs Pb, Hg, Cd, As

4. Source des PE :
En règle générale, l’eau et l’alimentation

L’air et les cosmétiques, sont les principales sources d’exposition aux PE.
L’organisme est exposé chaque jour durant toute la vie à ces contaminants, par inhalation,
ingestion, ou contact. C’est donc une exposition à long terme.

5. Mécanisme d’action des PE :

Les molécules ingérées vont agir différemment sur le système hormonal :

 Effet agoniste : le perturbateur endocrinien peut mimer l'action d'une hormone

naturelle et entraîner ainsi la réponse normale due à cette hormone ;
Ex : les récepteurs d’oestrogène
 Effet antagoniste : la substance peut empêcher une hormone de se fixer à son
récepteur et bloque ainsi l'effet attendu de l'organe ;
Ex : Les anti-androgéniques : le spironolactone
 Effet mixte
 Effet de gêne ou blocage : affecte la biodisponibilité des hormones en jouant sur
leurs mécanismes de synthèse, de dégradation ou de circulation au niveau de la
glande sécrétrice.

6. Cible des PE :
 6.1. Axe hypothalamo-hypophysaire :

a. ADH :
Agents augmentant Agents diminuant
Augmentation de la rétention d’eau (oligurie) Excrétion de quantités importantes d'urine faiblement
avec hyponatrémie de dilution concentrée et le développement d'une déshydratation
hypertonique ;

Un diabète insipide par perte du pouvoir de concentration des

urines

• ADT • Phénytoïne
• Nicotine • Minéralocorticoïdes
• Neuroleptique • Glucocorticoïde
• Carbamazepine • éthanol
• Plomb

b. ocytocine :
Agents diminuant : éthanol : Diminue les contraction, tocolytique

c. Prolactine :
Agents augmentant Agents diminuant
Antihypertenseurs Phénothiazine bromocriptine Cadmium

Méthyldopa Vérapamil Chlorpromazine -Nette diminution la -Agoniste dopaminergique

déplétion diminue l’action Action anti anti sécrétion de la PRL aussi -Affecte les cellules
en dopamine inhibitrice de la dopaminergique bien in vivo qu’in vitro lactotropes et diminue la
dopamine -Durée d’action plus sécrétion de prolactine,
prolongée que ce soit après une
exposition aigue ou
chronique
 d. Somatotropine GH :

Agents Agents
augmentant Traitement mal diminuant
contrôlé par les Dioxine ;
hormones de Atrazine
croissance ;Cadmium (herbicide).
; Bisphenol A.

Réduction ou
Gigantisme et inhibition de
acromégalie l’expression de
la GH

6.2. Gonades :
BisphénolA Phtalates Parabènes

 Un oestrogeno- Antagonistes des récepteur Antagoniste des

mimetique, se lier au des androgènes R.androgène :
récepteur α des  Graves atteintes au
œstrogènes et son développement de
action est environ 1 l’appareil de
000 fois < l’œstradiol. reproduction masculin.
 Il peut induire une Ils ont un effet
puberté précoce, des antagoniste au Nv R
altérations de androgènes
l’utérus, du vagin et
de l’ovaire.

Les organochlorés

Dichlorodiphényl Dioxines : TCDD(2,3,7,8 Chlordécone : Insecticide

trichloroéthane (DDT) tetrachlorodibenzodioxine) organochloré.

Dioxine-Récepteur de récentes études

l’exposition chronique d’ArylHydrocarbone-
Arnt+ récepteur
au DDT, provoque une d’oestrogène →
diminution de nombre
activation de la
des spermatozoides. transcription de gènes
oestrogéno-dépendants
(en abs d’oestrogènes).
montrent une relation
entre exposition au
chlordécone et la
survenue du cancer de
la prostate.
 6.3. Thyroïde :

 Effet sur la biosynthèse des hormones thyroïdiens :

Antithyroïdiens de synthèse - PCBs HCB (organochloré)

Carbimazole/Benzylthiouracile
Inhibe l’organification d’iode
Inhibition de la captation de l’I
Thiocyanates/perchlorate
Réduction de l’absorption de
l’iode/ hypothyroïdie
Diminuent les provoque l'apoptose des
taux d'hormones cellules thyroïdiennes par
thyroïdiennes l'activation de ERK1 / 2
médiée par les espèces
réactives de l'oxygène.

 Effet sur la sécrétion des hormones thyroidiennes :

Lithium Dioxines et PCBs DDT (organochloré)

• diminution de la • élimination accrue • inhibe les

sécrétion des des hormones récepteurs de la
hormones thyroidiennes ayant TSH, bloquant la
thyroïdiennes mais pour résultat des capacité de la TSH à
aussi diminution de taux sanguins très induire la sécrétion
leur synthès par bas. de T4 et T3.
blocage du couplage
des iodotyrosines.

 Effet sur transport et activité des hormones thyroidiennes

Aspirine, Furosémide,
DDT, Héparine et PCB HCB Bisphénol A
Phtalates
•se lient •interfèrent avec •interfèrent avec la •bloque l'action de T3
compétitivement sur l’action des fonction thyroidienne en antagonisant la
ces protéines et hormonnes en bloquant la liaison de T3 à son
inhibent leur thyroidiennes en capacité des récepteur.
fonction. inhibant leurs liaisons hormones à se lier
avec les protéines de aux protéines de
transport. transport.
  Effet sur Le métabolisme des hormones thyroidiennes

Amiodarone
•inhibent la désiodation
de la thyroxine en tri-
iodothyronine par
inhibition de la
monodésiodase de type
1.
Phénobarbital,
Carbamazépine, PCBs
Rifampicine
•inhibent la glucurono- •augmentation du
conjugaison (- UGT) de métabolisme des
la T4 et diminuent ainsi hormones thyroïdiennes
son élimination en induisant l'expression
de l'UDP-GT.
L'exposition aux PCBs est
associée à des effets
négatifs sur l'activité de
la déiodinase.

6.4. Parathyroïde :
Iode radioactif Irradiation L-asparaginase héroine plomb Intoxication alcoolique
coumarines aiguë

Altération de la Adénomes des Mort des Changements Augmente le hyperparathyroïdie

glande => glandes cellules dégénératifs de la poids de la transitoire
diminution de la parathyroïdes parathyroïdes parathyroïde glande
PTH parathyroïde

6.5. Glande surrénal :

 Cortex :

Métyrapone réglisse

Inhibede façon réversible la biosynthèse du cortisol, de la Inhibition de la 11 béta Hydroxy Stéroide Déhydrogénase
corticostérone et de l'aldostérone type 2 ce qui reproduit l’effet d’hyperaldostéronisme
donc une HTA par effet antidiurétique.

 Médulla :
Les produits chimiques spécifiques qui ciblent les cellules chromaffines comprennent les
toxines qui bloquent les canaux ioniques voltage-dépendants et les toxines bactériennes,
qui bloquent l'exocytose des granules sécrétoires, empêchant ainsi la libération de
catécholamines.
 6.6. Pancréas :
 Mdt :

Streptozotocine Cyclosporine Contraceptifs oraux L’Adrénaline

toxique envers les cellules β Diminution de la diminution de la hyperglycémiant
des îlots de Langerhans synthèse et la sensibilité des tissus
sécrétion de l’insuline. périphériques à
l’insuline.

 Toxiques :

Alloxan Alcool tabac Bisphénol A

exerce une toxicité sélective la consommation cancer pancréatique Diabète type 2
sur les cellules chronique d’alcool
pancréatiques productrices engendre des
d'insuline inflammations
(pancréatites) et des
destructions
pancréatiques.

III. Evaluation :
1. Indicateurs environnementaux :

Correspondent à l’ensemble des changements ou altérations morphologiques ou

fonctionnelles, ainsi qu’à l’acquisition de nouveaux caractères, à la suite d’une exposition à
un perturbateur endocrinien donné ; Citons ;
Le DDT, utilisé comme insecticide, autour des Grands Lacs d’Amérique du Nord, coïncide
avec la disparition soudaine de l’aigle.

2. Evaluation expérimentale :
In vivo :
a) Test utéro-trophique : sur 03 jours
Mesure du poids de l’utérus chez le rat femelle immature (10animaux), la substance
incriminée par voie sous cutanée ou par voie orale. Il permet une évaluation de l’activité
oestro ou anti-oestrogénique.

b) Test de HERSHBERGER : sur 5-7 jours chez le rat castré : mesure de l’augmentation du
poids des glandes accessoires. Ce test permet une évaluation de l’activité Andro et anti-
androgénique.

c) Etude de toxicité après administrations réitérées pendant 28 jours chez les rongeurs pour
les substances à activité plus larges : les paramètres proposés pour l’évaluation de ce test :
analyse du sperme, dosages hormonaux, évaluation du poids et de l’histologie de certains
organes (ovaires, utérus, vagin, testicules, épididyme, vésicule séminale).
 In vitro :

Analyse Test de dépistage Dosage par liaison Test de

Stéroïdogenèse
structure-activité HTS compétitive l’Aromatase
•repose sur le •test automatisé •détermine •permet de •détecte les
fondement qui détecte les l’interférence mesurer la produits
voulant que la liaisons entre entre le testostérone et chimiques qui
structure substances xénobiotique et l'œstradiol dans inhibent l'activité
chimique d'un chimiques et l’hormone envers les milieux H295R de l'aromatase.
composé peut récepteurs le récepteur. après exposition Le 3H2O (tritié)
servir de endocriniens. Mesure l'affinité des cellules au libéré indique
paramètre pour du ligand pour le produit chimique l'activité de
prévoir l'activité récepteur celà testé celà nous l'aromatase après
du composé ou nous permet de permet de exposition des
sa fonction. Et comparer la détecter les cellules au
dans certains cas puissance d'un produits qui produit chimique
d'en prévoir la composé par induisent ou testé
toxicité ou la rapport à un inhibent les
cancérogénicité. autre. enzymes de la
voie de synthèse
des stéroïdes.

3. Clinique :
 IRM
C’est l’examen le plus performant pour visualiser l’hypophyse

 S c a n n e r a v e c i n j e c t i o n d’i o d e :
Il est moins performant que l’IRM, mais est parfois indiqué pour visualiser les structures
osseuses (état du plancher de la selle turcique)

 Une fois l’origine centrale est éxlue :

• Exploration morphologique avec les différentes manœuvres : TDM,
scintigraphie, échographie,
• Exploration fonctionnelle avec des dosages hormonaux, des tests de
stimulation et de freinage spécifiques pour chaque glande.

IV. Conclusion :
Les perturbateurs endocriniens regroupent une vaste famille de composés, capables
d’interagir avec le système hormonal. Ainsi, ces composés affectent potentiellement
différentes fonctions de l’organisme : métabolisme, fonctions reproductrices, système
nerveux... Les sources d’exposition sont nombreuses et difficiles à maîtriser. Les
conséquences biologiques de ces expositions sont quant à elles encore mal
appréhendées et complexes à étudier. C’est pourquoi l’étude des perturbateurs
endocriniens représente aujourd’hui un enjeu majeur pour le corps médical et les
pouvoirs publics.
Dr. MESLEM