Antiémétiques

BOUKLI HACENE Med Nassim

2012-2013
 Généralités

• Les antiémétiques sont des médicaments

utilisés pour le traitement des nausées et des
vomissements.

• Nausée: Sensation subjective d’avoir besoin

de vomir.

• Vomissement: Expulsion forcée du contenu

gastrique par la bouche.
 Causes des vomissements
Avant de traiter: Identifier la cause:
1. Mal des transports
2. Radio et chimiothérapie anticancéreuses
3. Intoxications médicamenteuses (digoxine)
4. Grossesse
5. Maladies abdominales organiques (occlusion,
péritonite, appendicite)
6. Affections neurologiques (méningite)
7. Affections métaboliques et endocriniennes
(acidose diabétique).
8. Infections
9. Maladies psychiatriques
 Mécanisme des vomissements
Le centre du vomissement (noyau du tractus solitaire)
• Contrôle le vomissement
• Commande muscles abdominaux et respiratoires.

• Reçoit des informations

1. Trigger Zone Chémoréceptrice (CTZ ) ou zone
gachette (Area postrema)
2. SNC: Cortex-Thalamus…..
3. Tractus Gastrointestinal et Cœur
4. Système vestibulaire (oreille interne)
 Médiateurs du Vomissement
Neurotransmetteur Récepteur
Histamine Récepteurs histaminergiques H1
Acétylcholine Récepteurs muscariniques: Achm
Dopamine Récepteurs dopaminergiques D2
Sérotonine Récepteurs sérotoninergiques 5HT3
Opiacés Récepteurs aux Opiacés
Substance P Récepteurs à la neurokinine 1: NK-1

Activation du récepteur Vomissement

Inhibition du récepteur Effet Antiémétique
 Classification des antiémétiques
I. Antihistaminiques H1 II. Antimuscariniques Achm
-Diphenhydramine -Scopolamine
-Dimenhydrinate
-Cinnarizine
III. Antagonistes dopaminergiques D2
Phénothiazines: Butyrophénones: Benzamides:
-Chlorpromazine -Halopéridol -Métoclopramide
-Dompéridone
IV. Antagonistes des récepteurs 5-HT3: Setrons
-Ondansétron -Granisetron -Tropisetron - Dolasetron
Cannabinoïdes: Nabilone
V. Autres Antagonistes de la neurokinine-1: -Aprépitant -Fosaprépitant
 Classification des Antiémétiques
Classe S/C DCI Nom
Commercial
Antihistaminiques Diphenhydramine NAUTAMINE
Dimenhydrinate NAUSICALM
Cinnarizine
Antimuscariniques Scopolamine SCOPODERM
Antidopaminergiques Phenothiazines Chlorpromazine LARGACTIL
D2 Butyrophenones Haloperidol HALDOL
Domperidone MOTILIUM
Benzamides Metoclopramides PRIMPERAN
Anti 5HT3 Ondansetron Granisetron
Tropisetron Dolasetron

Autres Cannabinoides Nabilone CESAMET

Anti NK1 Aprepitant EMEND
Fosaprepitant IVEMEND
ANTIHISTAMINIQUES H1 Sédation Produits

Non Cétirizine VIRLIX® ZYRTEC®

ANTICHOLINERGIQUES Non sédatifs Loratadine CLARITYNE®
Féxofénadine TELFAST®
Astémizole HISMANAL®
Sédatifs Oxatomide TINSET®
ANTICHOLINERGIQUES Non sédatifs Méquitazine PRIMALAN

Hydroxyzine ATARAX®
1. Bouche sèche,
Cyproheptadine PERIACTINE®
2. Tachycardie,
Diphénylhydramine
3. Troubles de
NAUTAMINE®
l’accomodation
Sédatifs Prométhazine PHENERGAN®
4. Rétention urinaire
Alimémazine THERALENE®
Buclizine APHILAN RETARD®
Bromphéniramine DIMEGAN LP®
Dexchlorphéniramine
POLARAMINE
 -Diphenhydramine
I. Antihistaminiques H1 -Dimenhydrinate
-Cinnarizine
• Faible pouvoir antiémétique
• Action:
– Tractus Gastro-intestinal.
– Sans effet CTZ.
• Trt:
– Prévention du mal des transports (1-2h avant départ, puis
toutes les 6-8h)
– NV
• Effets IIaires limitants: Anticholinergiques + Sédatifs
• CI: Femme enceinte
II. Antimuscariniques Achm Scopolamine

• Prévention du mal des transports

• Per Os ou Patch ou Sol Inj
• Effets IIaires:
– Sécheresse buccale
– Vision altérée
– Somnolence: plus rare
– Moins sédative que les antihistaminiques: Faible
pénétration du SNC
• Peut être utilisée chez la femme enceinte.
 III. Antagonistes Phénothiazines:
dopaminergiques D2 Chlorpromazine

• Antipsychotiques = Neuroleptiques
• Anti-D2 (CTZ) + Anti-H1 + Anti-AChm
• Antiémétique efficace pour traiter NV
– Cancer – Opioides,
– Chimio- et Radiothérapie – Anesthésiques

• Effets IIaires
– Sédation (spécialement chlorpromazine)
– Hypotension – Hypersensibilite
– Dysfonction hépatique – Aplasie médullaire
– Effets IIaires extrapyramidaux (Dystonie et Dyskinésie tardive)
III. Antagonistes Butyrophénones:
dopaminergiques D2 Dompéridone

• Antidopaminergique périphérique:
– Le frein dopaminergique
– Anti-D2 périph, sans effets sur les autres récepteurs.

• Aux doses thérapeutiques:

– Ne traverse pas la BHE
– Ne bloque pas les récepteurs centraux (CTZ)
– Sans effets IIaires extrapiramidaux centraux.
 III. Antagonistes Butyrophénones:
dopaminergiques D2 Dompéridone
• ↑Conc de prolactine (concerne aussi Métoclopramide)
-Galactorrhée -Gynécomastie
-Impuissance -Troubles menstruels.

• Prolongation de l’intervalle QT: Risque de torsade de pointe

• Précautions
o Agents prolongeant l’intervalle QT o Pts: Atteinte cardiaque pré-existante
o Inhibiteurs de CYP3A4 (CI: o Perturbations electrolytiques non-
Kétoconazole) corrigées

• Agence de la Santé canadienne: Mars 2012

Alerte: Association du Dompéridone avec des arythmies
cardiaques graves et une mort subite cardiaque
 Benzamides:
III. Antagonistes Anti D2,
-Métoclopramide Anti 5-HT4
dopaminergiques D2 Anti 5-HT3 faible

• Tractus gastointestinal: Anti-D2

Activation des Métoclopramide Stimulation

récepteurs de la - cholinergique
dopamine du muscle lisse
-
 Augmentation de la motilité oesophagienne et digestive
 Effet procinétique: Antiemetique
 Sans effet sur l’intestin et le colon
• CTZ: Anti-D2, Anti 5-HT4 et faiblement Anti 5-HT3
Effet antiemetique central
 Benzamides:
III. Antagonistes Anti D2,
-Métoclopramide Anti 5-HT4
dopaminergiques D2 Anti 5-HT3 faible

• Formulations: • Indications:
– Per Os (Solution; – RGO: (Préférer IPP, anti-H2)
Comprimés) – NV: Post op, médicamenteuse,
– Parentérale (IV; IM) gravidique
– Vidange gastrique altérée
• Dosage:
– 10mg, 30mn avant chaque repas et au coucher
• Intéractions:
− L-Dopa : CI
− Alcool, Dépresseurs du SNC: Effet sédatif et dépressif
majoré
− Antihypertenseurs: Effet majoré par le métoclopramide
 Métoclopramide: Effets IIaires
• Par action sur le SNC: -Agitation -Somnolence
10-20%, Personnes âgées -Insomnie -Anxiété

• Effets extrapyramidaux  Dystonies,

Anti-D2 centrale  Akathisie,
 Signes parkinsoniens
 Dyskinésies tardives,
– Parfois irréversibles
– Pts traités pendant de longues  Apparition brutale
périodes.  25% Pts: Doses élevées
– Utilisation prolongée:  5% Pts: Traitement à
 Eviter.
long terme
 Surtout chez les personnes âgées.
 Sauf si c'est absolument nécessaire
IV. Antagonistes des récepteurs 5-HT3: Sétrons
 IV. Antagonistes des récepteurs 5-HT3: Sétrons

• Mécanisme d’action
– Blocage des récepteurs 5-HT3 présynaptiques sur les
fibres sensorielles vagales dans le tube digestif
– Anti 5-HT3 CTZ

• Indications
– NV induites par chimio et radiothérapie:
• Chimio-Radio: Action toxique Cell. tractus digestif
• Libération d’une très grande quantité de 5-HT3.
• Très efficace: 98% Pts soulagés, 50% totalement
– NV post-opératoires
– Inefficace si cause NV Morphiniques
 Sétrons
• IV, Oral, transdermal.

• Une seule injection IV perfusée pendant 15mn, A

débuter 30mns avant la chimio, puis relais oral
pendant 2-5jrs

• Effets IIaires
– Constipation
– Maux de tête: Paracétamol.
– Asthénie
• Médicaments Très chers
 V. Autres antiémétiques

Cannabinoïdes:
Nabilone

Antagonistes de la neurokinine-1:
-Aprépitant
-Fosaprépitant
 Cannabinoïdes: Nabilone
• Prophylaxie des NV associées à la chimiothérapie
quand ceux-ci sont réfractaires aux autres agents.

• Mécanisme d’action:
– Stimulation des récepteurs cannabinoides CB1?
– Effet antagonisé par Naloxone: Action sur les récepteurs
opioides?

• Effets IIaires:
– Fréquents: Somnolence, Vertiges et sécheresse de la bouche.
– Assez fréquents: Changements d'humeur et Hypotension
orthostatique.
– Plus rares: Hallucinations, Dépression et Paranoïa
 NV associées à la Cisplatine
2 composantes:
• Phase aiguë: Médiée: 5-HT3 et la substance P
– Universellement connu
– Dans les 24 heures après la chimiothérapie
• Phase tardive: Substance P: Le principal médiateur
– Ne touche que certains patients (les jours 2 à 5 jours ).
– Antagonistes des récepteurs 5-HT: Faiblement efficaces sur les
vomissements retardés.

Substance P
• Peptide neurotransmetteur de la famille de la neurokinine (NK​​)
• Son récepteur préférentiel est le récepteur NK1
• Localisation des NK1:
– CTZ (Area postrema)
– Centre du vomissement (Noyau du tractus solitaire)
 Antagonistes de la neurokinine-1:
-Aprépitant -Fosaprépitant Prodrogue de
l’Aprépitant

• Sétron + Déxaméthasone + Aprépitant:

– Prévention et Trt des NV aigus et retardés associés à la
chimiothérapie
– 1h avant chimio puis les 2jrs suivants

• Effets IIaires: Fatigue, Etourdissements et Diarrhée.

• CYP3A4: Substrat et Inducteur

• CYP2C9: Inducteur
Récapitulons
• Facteurs impliqués dans le contrôle des vomissements incluant les sites probables d'action des
médicaments antiémétiques. Le cervelet peut fonctionner comme un deuxième relais ou d'un
mécanisme de déclenchement dans le lien entre le labyrinthe et la zone de déclenchement des
chimiorécepteurs (CTZ; non présentées). 5-HT3, 5-hydroxytryptamine de type 3; D2, D2 de la
dopamine; H1, l'histamine H1; mAch, l'acétylcholine muscarinique; NK1, la neurokinine 1....
 Classe d’Antiemetique Exemple Type de vomissement sur lequel
ils sont plus efficaces
Antihistaminiques H1 Cyclizine Vestibulaire (Mal des transports)
Antagonistes muscariniques Scopolamine Mal des transports
Antagonistes des Métoclopramide Vomissements induits par les
récepteurs de la dopamine ab médicament cytotoxiques
D2 (centraux( NV Post-Op
Prométhazine c Grossesse
Antagonistes des Ondansétron Vomissements induits par les
récepteurs 5-HT3 médicament cytotoxiques
NV Post-Op
Cannabonoides Nabilone Vomissements induits par les
médicament cytotoxiques
Antagonistes des Aprépitant Vomissements induits par les
récepteurs de neurokinine médicament cytotoxiques
NK-1 (Vomissements retardés)
a. Les agents les plus efficaces contre les nausées et les vomissements induits par la chimiothérapie sont des antagonistes
des récepteurs 5-HT3 et le métoclopramide. En plus de leur utilisation en monothérapie, ils sont souvent combinés avec
d'autres médicaments pour améliorer l'efficacité et afin de réduire l'incidence des effets secondaires.
b. Possède aussi une activité périphérique sur les récepteurs 5-HT3.
c. Possède aussi une certaine activité antihistaminique et anticholinergique.