Cours Antipaludiques 2019

Cours magistral de Chimie Thérapeutique
27 Novembre 2019
UFR Sciences
Pharmaceutiques d’Abidjan
LES MEDICAMENTS
ANTIPALUDIQUES
Dr COULIBALY
Département de Chimie Thérapeutique et Chimie organique

Objectifs
1-Présenter un classification pharmacothérapeutique des

antipaludiques
2-Décrire la structure chimique générale des principales molécules
3-Expliciter les relations structure-activité
4-Décrire les principales indications
2
Plan
I-Rappel sur le paludisme
II-Définition des médicaments antipaludiques
III-Classification des médicaments antipaludiques
A-Schizontocides
B-Gamétocytocides
C-Autres antipaludiques
IV-Combinaisons thérapeutiques d’antipaludiques

1-Définition -concept
2-Combinaison thérapeutique à base des dérivés d’artémisinines (CTA)
3-Schéma thérapeutique en Côte d’Ivoire
Conclusion
3
Paludisme et cycle de vie de
Plasmodium
Définition:
Erythrocytopathie
Parasite hématozoaire du genre Plasmodium
Transmis par un moustique: anophèle femelle
Epidémiologie:
 Agent pathogène: Plasmodium
• Protozoaire: Plasmidiidae
• 5 espèces connues:
- P. falciparum: la plus redoutable
- P. vivax
Rechutes observées
- P. ovale
- P. malariae : Accès de reviviscence
- P. knowlesi : connu chez le singe
4
Epidémiologie (2):
 Vecteur:
• Hôte définitif : Moustique femelle du genre Anophèles
• Espèce plus répandue en Côte d’Ivoire = Anophèles gambiae
Cycle de vie de Plasmodium: 2 phases

• Phase asexuée ou schizogonique: chez l’homme
- exo-érhythrocytaire dans le foie
- endo-érythrocytaire dans le globule rouge
• Phase sexuée ou sporogonique: chez le moustique
5
Cycle de vie de Plasmodium
6
II-Définition des médicaments antipaludiques
 Groupe de médicaments hétérogène :

• Origine naturelle, d’hémi synthèse ou de synthèse totale
• Différentes séries chimiques
 Détruire ou bloquer le plasmodium (prévenir ou guérir le

paludisme)
 Classification des antipaludiques

• Structure chimique
• Site d’action au niveau du cycle du plasmodium
7
• Classification pharmacochimique
III-Classification pharmaco-chimiques
A-Schizontocides
1-Schizontocides d’action rapide
1.1. Les 4-méthanol quinoléines
a) Quinine
 Structure chimique
Hydroxy méthylène (CHOH ): C*
Vinyl quinuclidine
Méthoxy (OCH3)
Noyau quinoléine
QUININE Quinimax®;
 Origine / Modes d’accès

• Principe alcaloïde de l’écorce de quinquina
• Obtenue suivant les procédés d’extraction des alcaloïdes bases
8
1-Schizontocides d’action rapide
a) Quinine
 Origine / Modes d’accès
• Principe alcaloïde de l’écorce de quinquina
• Obtenue suivant les procédés d’extraction des alcaloïdes bases

En pratique elle est utilisée sous forme de ces sels :
- Acide minéral = Quinine chlorhydrate,Quinine sulfate,
-Acide organique = Quinine formiate, quinine résorcine
• Synthèse chimique : peu rentable.
9
1- Schizontocides d’action rapide
a) Quinine
 Etude de relation structure activité
1 * 4'
5' *
Apparition et maintien l’activité
2'
HO 1'
* N Activité optimale (3 A°)
* 3A°
3 2
Modulateur de l’activité H3CO 4
Rôle : maintien 6
(Absence  baisse 4
Remplacement par Cl  exaltation )
2 Carbone C2
N1 Site de métabolisation (hydroxylases)
Noyau quinoléine
vecteur
Noyau quinoléine : protonation dans les conditions acides de la vacuole alimentaire

emprisonne la molécule à l'intérieur, ce qui entraîne une accumulation
Noyau quinoléine: essentiel à la complexation avec l'hématine 10
III-Classification pharmaco-thérapeutique
b. Méfloquine
 Structure
Hydroxy méthylène (CHOH ): C* 4'
5'
Tétrahydropyridine
2'
HO 1'
* N
*
4
H
6
8 N1 CF3
Trifluométhyle (CF3) CF3
Noyau quinoléine
11
b. Méfloquine
 Origine
• Quinoléines 4 méthanols de synthèse
• Pharmacomodulation de la quinine par simplification de la quinuclidine en
pipéridine
O HO
N Li N
COOH N
H3CO H3CO
H3CO H2 /Pt / C
THF 0°c
N CF3 N CF3
N CF3
CF3 CF3
CF3
Méfloquine
12
b. Méfloquine
 Relation structure - activité
Hydroxy méthylène (CHOH ): C*
4'
Apparition et maintien l’activité
5'
Tétrahydropyridine
2'
HO 1'
* N
*
4
H
6
8 N1 CF3 Blocage du site de

Trifluométhyle (CF3) CF3 métabolisation
Activité optimale Exalte performance
Noyau quinoléine Pharmacocinétique (T1/2)
 Le diastérioisomère le + actif et le - toxique est celui possédant la configuration erythro,

 c’est le racémique erythro_thréo qui est utilisé en thérapeutique.
13
1- Schizontocides d’action rapide

 Mécanisme et spectre d’action
• Interfèrent avec le métabolisme de l’Hb dans la vacuole

nutritive en inhibant la formation de l’hémozoïne.
• Schizontocides à action rapide actif vis-à-vis des schizontes

endoeryhthrocytaires asexués
• +/- actif sur les formes exoéryhtrocytaires et sporozoïtes

(Quinine)
• Peu actifs sur les gamétocytes

14
• Mécanisme : Inhibition du catabolisme de l’hémoglobine
• Catabolisme de l’hémoglobine
Hémoglobine
Oxydation de l’hémoglobine
Methémoglogine
Globine Ferriprotoporphyrine IX Hémiglobine

(Hématine)
Protéases
Acides
aminés Agrégation de l’hématine Hémiglobine
Séquestration insolubilisée
Hémozoïne
(pigment malarique)
15
• Catabolisme de l’hémoglobine
Hémoglobine
Oxydation de l’hémoglobine
Methémoglogine
Ferriprotoporphyrine IX
(Hématine) + 4- méthanolQuinoléine
+ Protéine
Complexe
liant l’Heme
FPP IX- 4- méthanolQuinoléine
Complexe
FPP IX- protéine liant l’hème
Cytolyse plasmatique
Séquestration (mort des plasmodies)
Hémozoïne
(pigment malarique) 16
 Aspects thérapeutiques
 Indications
•Quinine : Traitement des crises palustres à P. falciparum (grave,
pernicieux, pharmacorésistant)
• Méfloquine : Traitement et prophylaxie du paludisme simple
(zone pharmacorésistance au 4-aminoquinoléine)
 Effets indésirables
•Quinine : Index thérapeutique étroite
hypoglycémie, cinchonismes (atteinte du système auriculo-vestibulaire et
Visuel causant maux de tête, nausée et dysphorie), prurits, anémies
hémolytiques
(déficit en G6PD), allongement de l’intervalle QT, myasthénie
• Méfloquine : TD et neuropsychiques 17
 Contre Indications
•Quinine : hypersensibilité, IH et IR sévères : troubles cardiovasculaires
• Méfloquine : FE toute la période de grossesse (risque d’effet tératogène)
FA, IH et IR sévère. Enfants de moins de 5 ans
18
1.2. Les 4-amino quinoléines

 Structures chimique
N N Chaîne diaminoalkyle
Cl N
Atome de chlore (Cl)

Noyau quinoléine
OH
N
HN
N
HN 4
4
Aminophénol
Chaîne alkylamine
Cl N Cl 7 N
7 1
1
7-chloro-4-aminoquinoléine 7-chloro-4-aminoquinoléine
CHLOROQUINE Nivaquine® AMODIAQUINE Flavoquine®
19
1.2. Les 4-amino quinoléines

 Structures chimique
Bis-pipérazino-propane
Cl 7
N N
4 N N
N N
1
7-chloro-4-aminoquinoléine
Cl
7-chloro-4-aminoquinoléine
PIPERAQUINE Duo-cotexin®
 Origine : synthèseCl chimique
H2N CH(CH3)(CH2)3-N(CH2CH3)2
Chloroquine
Cl N
H2N OH
4,7 dichloroquinoléine
N(Et)2
Amodiaquine 20
1.1. 4-amino quinoléine
 Relation structure activités Chaine diaminoalkyle
Apparition de l’activité
N N 2 à 5 C: 8,3 A°
Amine tertiaire (+++)
Atome de chlore (Cl)

Activité optimale Cl N Blocage par méthyle
Toxicité (lipophilie)
Activité
Noyau quinoléine
Caractère basique ++
Base faible : diffusion à travers le plasma ainsi que les membranes vacuolaires.
Noyau 4-aminoquinoléine: essentiel à la complexation avec l'hématine; mais cela ne

suffit pas pour inhiber la formation d'hémozoïne. Sa protonation dans les conditions
acides de la vacuole alimentaire emprisonne la molécule à l'intérieur, ce qui entraîne une
accumulation 21
1.1. 4-amino quinoléine
 Relation structure activités
Chaîne latérale aminoalkyle: facilite l’accumulation du médicament à l’intérieur de la
vacuole alimentaire et facilite la complexation du noyau quinoléine avec le système de la
porphyrine. La modification de cette chaîne latérale en modifiant sa longueur ou en ajoutant
de nouveaux groupes chimiques peut contourner la résistance à la chloroquine.
Chlore en position 7: essentiel pour l'inhibition de la formation d'hémozoïne et son

remplacement par d'autres halogènes, tels que l'iode ou le brome, n'altèrent pas de
manière significative les activités biologiques de ces composés.
La substitution d’hydrogènes dans le cycle quinoléine par d’autres groupes influence
également le pKa du cycle comme les atomes d'azote de la chaîne latérale et peuvent
affecter indirectement la stabilité du complexe hématin-médicament
22
b) 4-aminoquinoléine
 Mécanisme et spectre d’action
• Schizontocides à action rapide, actifs s sur les formes
endoerythrocytaires, forme tissulaire et les gamétocytes.
• Mode d’action est identique à celui de la quinine
• Effet inhibiteur l’inhibition des protéases parasitaires, donc du

catabolisme de l’hémoglobine
23
b) 4-aminoquinoléine
 Indications
•Amodiaquine et pipéraquine : Traitement du paludisme simple en
association
 Effets indésirables
•EI : Troubles digestifs naussée, leucopénie (amodiaquine), troubles allergique
(prurit), troubles auditifs, oculaires, hématologiques.
Contre Indication
Sujets sensibles, antécédents hépatiques et rénaux sévères,
antécédents troubles hématologiques, surtout avec l’amodiaquine.
24
c) Phénanthrènes 9-méthanols et isostères

 Structures chimiques
Bu
HO N Bu
Bu HO N
9 alkylamine Bu
4
( alkylamine ):dibutylaminométhyle
Cl 7 2
F3C 6 1 Cl 9 1
Cl
3 4-chlorophényl méthylidène
Cl
Phénanthrène Cl
Fluorène
HALOFANTRINE Halfan® LUMEFANTRINE Co-Artem®
 Origine
Concept d’isostérie de cycle en remplaçant le noyau quinoléine
de la quinine par un noyau fluorène ou phénanthrène. 25

 Synthèse chimique
F3C F3C
NO2 COOH COOH COOH

Cl
CHO Perkin Psychor
+ Condensation - Réduction
(-H 2O) - Diazotation
Cl Cl CF3
O2N Cl - Cyclisation Cl Cl
F3C
COOH
1) EtOH / H+
2) Réduction 1) Br-CH2-CO-N(Bu)2
Ar-CH=O Halofantrine
3) Oxydation douce 2) Réduction diborane
Cl Cl
26

 RSA
N,N-dibutylaminopropanol
Induction de l’activité
Trifluorométhyle (CF 3)
Activité optimale C4H9
C4H9
HO N
HO N C4H9
C4H9
4
9
Cl Cl 1 Cl
F3C 1
2
Luméfantrine
Halofantrine
Cl Atome de chlore (Cl) Cl
Activité optimale
• Mécanisme: Inhibition du catabolisme de l’hémoglobine (antiprotéase)

• Schizontocide rapide: érythrocytaire et peu actif sur gamétocytes
• Luméfantrine: Traitement du paludisme simple en association
• EI : Troubles digestifs ; cutanés ; cardiovasculaires (Halofantrine) 27
d) Dérivés de l’artémisinine
 Structure chimique CH3
6
*
3 O
H3C *
2 1
O
O
O 10
*
9
CH3
O
O O
O
OH OCOCH2CH2COOH
OR
Structure de base d’une sesquiterpène trioxanique porteuse
d’un pont peroxyde intramoléculaire ou endoperoxyde
28
 Origine
• d’origine naturelle et d’hémisynthèse
• Découverte par Youyou Tu, (prix Nobel de médecine 2015)
• Isolement des feuilles d’une variété d’armoise appelé « Artemisia

annua » en 1972
• Dérivés d’hémi synthèse à performance thérapeutique et

pharmacocinétiques exaltées
29
CH3 CH3
CH3 REDUCTION
O O NaBH4 CH3
O O
O O
Maintien voire l’exaltation
10 O O de l’activité antiplasmodiale
H3C H3C  Instables in vivo avec une
O OH
ETHERIFICATION
durée d’action courte
ARTEMISININE DIHYDROARTEMISININE
CH3OH / HCl
CH3
ETHERIFICATION
CH3 CH3CH2OH / HCl
O O
O ESTERIFICATION
O O
H3C CH3
O CH3 O Pyridine
CH3
O O
ARTEMETHER
O O
O  Plus stables liposolubles
CH3 H3C
O CH2 CH3
et plus actives
CH3 ARTEETHER
O O
O
H3C
O
+ active et + hydrosoluble
O CO CH2 CH2 COONa et stable que l’artémisinine
 durée d’action plus longue 30
ARTESUNATE
d) dérivé de l’artémisinine : RSA

CH3
6
*
O Pont endo péroxyde
3
H3C *
2 1 Induction et maintien
O de l’activité
O
O 10
*
9
Carbonyle CH3
Contribue au maintien O
de l’activité
Estérification (Ester) : diacide

Maintien de l’activité (Prodrogue)
O O Stabilité
O
Hydroxyle OH OCOCH2CH2COOH
OR
Exaltation l’activité
Stabilité (aqueux)
Ethérification (Ether): CH3 ,C2H5
Maintien de l’activité
Stabilité et liposolubilité 31
d) Dérivés de l’artémisinine : produits utilisés

CH3
CH3 CH3
O
O H3C O
H3C O H3C
O O O
O O
O
O CH3 O
CH3 O CH3
OH R=
CH3 (Artémeter) OCOCH2CH2COO Na
R C2H5 (Artéether)
Dihydroartémisinine
Artémether Artésunate de sodium
Artééther
• Mécanisme: Augmente le stress oxydatif chez le parasite (radicaux libres)

Inhibition du catabolisme de l’hémoglobine (antiprotéase)
• Schizontocide rapide: érythrocytaire et les gamétocytes immatures
• Traitement du paludisme : grave, pernicieux, résistant, simple (association)
• EI : relativement bien toléré ; légère augmentation des transaminases
32
 Mécanisme d’action
•: Augmente le stress oxydatif chez le parasite (radicaux libres)

• Schizontocide rapide: érythrocytaire et les gamétocytes immatures
 réduction sensible et rapide de la biomasse parasitaire

la disparition rapide des symptômes cliniques
 action efficace contre P. falciparum polychimiorésistant
 réduction de la charge gamétocytaire qui peut
 diminuer la transmission d’allèles résistants
33
e) Ozonides (trioxolane synthétique)
Artérolane
• Mécanisme: Augmente le stress oxydatif chez le parasite (radicaux libres)

• Schizontocide rapide: endoérythrocytaire et les gamétocytes immatures
• Traitement du paludisme : simple en association pipéraquine
• (EI) : relativement bien toléré ; légère augmentation des transaminases
34
2-Schizontocides d’action lente
a) biguanides b) 2,4-diamino pyrimidine c) Sulfamides

H 2N N NH2 OCH3
H2N N NH2
H3CO
Cl N N N O O
S N
N N
H
Proguanil Cl
Pyriméthamine H2N Sulfadoxine
• Mécanisme: Inhibition de la Dihydro folate réductase (DHFR)

Inhibition de la Dihydro folate synthétase (DHFS)
• Schizontocide d’action lente : Pré-érythrocytaire / érythrocytaire (sulfamide)
• Proguanil : Prévention (seul ou association) et curatif (association)
• Pyriméthamine et sulfadoxine : Prévention en association
• EI : troubles digestifs , anémie macrocytaire (carence en vit B9)
35
B-Gamétocytocides
a) 8-aminoquinoléines
Méthoxy (OCH 3) H3CO
6
Activité optimale 8-aminoquinoléine
2
1
8 N
NH
H3C N
Chaine aminoalkyle
CH3
Inducion de l’activité H3C
• Mécanisme: interfère avec l’ADN et inhibe la respiration mitochondriale

• Actif sur gamétocytes et les hypnozoites (P. ovalae ; vivax)
• Primaquine : Traitement du paludisme (P. ovalae ; vivax)
• EI : troubles digestifs , anémie macrocytaire (carence en vit B9)
36
a) Atovaquone Cl
O (4’- chlorophenyl)-cyclohexyle
Augmente la lipophilie
Noyau
Naphtoquinone
OH
Induction de l’activité
O
Atovaquone
• Mécanisme: inhibe (bases pyrimidiques et respiration mitochondriale)

• Schizontocides intraérythrocytaire et tissulaire
• Atorvaquone: Traitement du paludisme simple (asso proguanyl)
• (EI) : troubles digestifs , légère des transaminases
37
b) Antibiotiques
• Tétracyclines (doxycycline),
• Macrolides (érythromycine, azythromycine, clindamycine)
• Mécanisme: Inhibition de la synthèse protéique cytoplasmique plasmodiale

• Doxycycline: Traitement du paludisme (association quinine)
• Clindamycine: Traitement du paludisme (association quinine)
38
IV-Schéma de préparation des principales molécules
b) Antibiotiques
• Tétracyclines (doxycycline),
• Macrolides (érythromycine, azythromycine, clindamycine)
• Mécanisme: Inhibition de la synthèse protéique cytoplasmique plasmodiale

• Doxycycline: Traitement du paludisme (association quinine)
• Clindamycine: Traitement du paludisme (association quinine)
39
IV-Combinaison thérapeutique antipaludique
1-Définition et concept
Combinaison thérapeutique d’antipaludiques:

• 2 ou plusieurs schizontocides sanguins
• mécanismes d’actions et des cibles biochimiques différents
Deux type de combinaisons:

• Combinaison libre: administration simultanée de 2 médicaments distincts
• Combinaison fixe: Association de deux principes actifs dans la même forme galénique)
Avantages de ce concept:
• Réduction des résistances observés en monothérapie (protection mutuelle)
• Taux de guérison élevé (action synergique ou additive)
40
2-Combinaisons thérapeutiques à base des
dérivés d’artémisinine (CTA)
Combinaison thérapeutique de dérivés d’artémisinine:

• 1 ou plusieurs schizontocides à T1/2 long
• mécanismes d’actions et des cibles biochimiques différents
Objectifs des CTA:

• Protéger les dérivés l’artémisinine des phénomènes de résistances
• Réduire la durée du traitement à 3 jours
• accroitre l’efficacité en réduisant le risque de résistance sur les souches de
P. falciparum polychimiorésistants
41
3-Schéma thérapeutique antipalustre en CI
Présentation-Posologie
Quinine: Comp (125, 250 , 500 mg ) et ampoule (2, 3, 4 ml) : 500, 400, 300 mg )
Posologie: 24 mg/kg par jour en 3 prises pdt 5 à 7 jours
Mefloquine : Comp 250 mg
Posologie (prophylaxie) : 250 mg / semaine pdt 4 semaines ( adulte de plus de 45 kg)
: 5 mg/kg/semaine
Artésunate + Amodiaquine:
Comprimé à 25 mg d’AS/67,5 mg d’AQ base
Comprimé à 50 mg d’AS/135 mg d’AQ base
Comprimé à 100 mg d’AS/270 mg d’AQ base
Comprimé à 200 mg d’AS/540 mg d’AQ base (NB 3 ou 6 comprimés)
Granulé sachet Artésunate 25mg et Susp buv :Amodiaquine 50 mg / 5 ml
42
Artésunate + Amodiaquine: 4 mg/kg d’AS et 10 mg/kg d’AM 1 fois/jour pdt 3 jours
43
Artémether : Ampoule à 20, 40 et 80 mg d’AE
Posologie : 3,2 mg/kg en IM le premier jour puis 1,6 mg/kg une fois par jour (3-6 jours)
NB : Dose maximale de charge est de 160 mg et 80 mg pour l’entretien.
Artémether + lumefantrine
Comprimé à 20 mg d’AE/120 mg de LM
Comprimé à 40 mg d’AE/ 240 mg de LM
Comprimé à 60 mg d’AE/360 mg de LM
Comprimé à 80 mg d’AE/ 480 mg de LM
Pdre susp buv: 3 mg/ml d’AE et 18 mg /ml LM
Posologie : 4 mg d'artéméther/kg et 24 mg de luméfantrine/kg/j en 1 ou 2 prises 44

Artémether + lumefantrine: Comprimé à 20 mg d’AE/120 mg de LM (boite 24)
45
Dihydroartémisinine (DHA)/pipéraquine
Comprimé à 20 mg de DHA/160 mg de PPQ blister de 3 comprimés
Posologie:
Enfant 5 à 25 kg : 2,5 mg/kg de DHA + 20 mg /kg de PPQ par jour (3 jours)
Plus de 25 kg et adulte :4 mg/kg de DHA + 18 mg/kg de PPQ par jour (3 jours)
46
Dihydroartémisinine (DHA)/pipéraquine
47
1-Traitement du paludisme simple:
• Artésunate + Amodiaquine ou Artémether + lumefantrine
• Cure de 3 jours
2-Traitement du paludisme grave:

• Quinine base ( Cure de 5 - 7 jours) : Perfusion 3 jours puis relais VO
• Artémether injectable en IM (si intolérance à la quinine) : cure 4 – 6 jours
3-Traitement du paludisme chronique:

• Artésunate + Amodiaquine ou Artémether + lumefantrine ( Cure de 3 jours)
• Relai : Sulfadoxine + pyrimethamine (PU chaque 15 jours / 6 mois)
48
VI-Combinaison thérapeutique antipaludique
3-Schéma thérapeutique du paludisme en CI
4-Traitement curatif et préventif du paludisme de la femme enceinte:
• Traitement curatif du paludisme simple: quinine / VO (5 – 7 jours)
• En cas de non dispo et au 2eme et 3eme trimestre: Artésunate+ Amodiaquine
ou Artémether+ lumefantrine ou Dihydroartemisinine-Piperaquine par VO.
• Traitement préventif du paludisme : Sulfadoxine + Pyriméthamine
Cure de 2 doses (2ème et 3ème trimestre)
5-Autres associations pour traiter le paludisme simple:

• Dihydroartémisinine + Pipéraquine + triméthoprine ( Artécom)
• Artésunate +Pyriméthamine +Sulfaméthoxypyrazine (Co-arinate)
• Pipéraquine + Artérolane (Synriam)
49
VI-Combinaison thérapeutique antipaludique
3-Schéma thérapeutique du paludisme en CI
6-Traitement préventif du paludisme des personnes provenant de zones non
impaludées pour un séjour de moins de 6 mois
Mefloquine ou Atovaquone+ Proguanilou Doxycycline par VO
50
Conclusion
• Paludisme: parasitose tropicale répandue
• Médicaments antipaludiques: schizontocides et gamétocytocides
• Associations des antipaludiques: réduire les résistances
• Prise en charge en CI: répond à un schéma thérapeutique
51

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Cours magistral de Chimie Thérapeutique

Département de Chimie Thérapeutique et Chimie organique

1-Présenter un classification pharmacothérapeutique des

2-Décrire la structure chimique générale des principales molécules

3-Expliciter les relations structure-activité

4-Décrire les principales indications

IV-Combinaisons thérapeutiques d’antipaludiques

Cycle de vie de Plasmodium: 2 phases

 Groupe de médicaments hétérogène :

 Détruire ou bloquer le plasmodium (prévenir ou guérir le

 Classification des antipaludiques

Hydroxy méthylène (CHOH ): C*

 Origine / Modes d’accès

• Principe alcaloïde de l’écorce de quinquina

• Obtenue suivant les procédés d’extraction des alcaloïdes bases

• Synthèse chimique : peu rentable.

Noyau quinoléine : protonation dans les conditions acides de la vacuole alimentaire

8 N1 CF3 Blocage du site de

 Le diastérioisomère le + actif et le - toxique est celui possédant la configuration erythro,

1- Schizontocides d’action rapide

• Interfèrent avec le métabolisme de l’Hb dans la vacuole

• Schizontocides à action rapide actif vis-à-vis des schizontes

• +/- actif sur les formes exoéryhtrocytaires et sporozoïtes

• Peu actifs sur les gamétocytes

Globine Ferriprotoporphyrine IX Hémiglobine

1.2. Les 4-amino quinoléines

Atome de chlore (Cl)

1.2. Les 4-amino quinoléines

Atome de chlore (Cl)

Noyau 4-aminoquinoléine: essentiel à la complexation avec l'hématine; mais cela ne

Chlore en position 7: essentiel pour l'inhibition de la formation d'hémozoïne et son

• Mode d’action est identique à celui de la quinine

• Effet inhibiteur l’inhibition des protéases parasitaires, donc du

c) Phénanthrènes 9-méthanols et isostères

c) Phénanthrènes 9-méthanols et isostères

NO2 COOH COOH COOH

c) Phénanthrènes 9-méthanols et isostères

• Mécanisme: Inhibition du catabolisme de l’hémoglobine (antiprotéase)

• Découverte par Youyou Tu, (prix Nobel de médecine 2015)

• Isolement des feuilles d’une variété d’armoise appelé « Artemisia

• Dérivés d’hémi synthèse à performance thérapeutique et

d) dérivé de l’artémisinine : RSA

Estérification (Ester) : diacide

d) Dérivés de l’artémisinine : produits utilisés

• Mécanisme: Augmente le stress oxydatif chez le parasite (radicaux libres)

•: Augmente le stress oxydatif chez le parasite (radicaux libres)

 réduction sensible et rapide de la biomasse parasitaire

e) Ozonides (trioxolane synthétique)

• Mécanisme: Augmente le stress oxydatif chez le parasite (radicaux libres)

2-Schizontocides d’action lente

a) biguanides b) 2,4-diamino pyrimidine c) Sulfamides

• Mécanisme: Inhibition de la Dihydro folate réductase (DHFR)

• Mécanisme: interfère avec l’ADN et inhibe la respiration mitochondriale

• Mécanisme: inhibe (bases pyrimidiques et respiration mitochondriale)

• Macrolides (érythromycine, azythromycine, clindamycine)

• Mécanisme: Inhibition de la synthèse protéique cytoplasmique plasmodiale

• Macrolides (érythromycine, azythromycine, clindamycine)

• Mécanisme: Inhibition de la synthèse protéique cytoplasmique plasmodiale

Combinaison thérapeutique d’antipaludiques:

Deux type de combinaisons:

Combinaison thérapeutique de dérivés d’artémisinine:

Objectifs des CTA:

Artésunate + Amodiaquine: 4 mg/kg d’AS et 10 mg/kg d’AM 1 fois/jour pdt 3 jours

Posologie : 4 mg d'artéméther/kg et 24 mg de luméfantrine/kg/j en 1 ou 2 prises 44