Cours Chimie Thérapeutique 2019

Médicaments antagonistes
des récepteurs adrénergiques

Alpha bloquants ou
α sympatholytiques
 Les α-bloquants naturels et d’hémisynthèse

1- Ergotisme ou 2- Bienfaits
Mal des ardents
Feu de Saint Antoine

 Epidémie due
Epis parasités par  Diversité des
Farine ergotée
Claviceps purpurea ou ERGOT Médicaments
 Introduction
Les α-bloquants
• Représentés par les alcaloïdes de l’ergot de seigle et leurs dérivés.
• Ergot de seigle = Forme de résistance ou sclérote
d’un champignon parasite des graminées (mil, seigle)

Claviceps purpurea
(Ascomycètes
Pyrénomycètes)

• Actuellement on utilise les alcaloïdes purs ou les dérivés.

• Hémisynthèse nécessite l’utilisation des principes actifs
- Acides lysergiques (et iso-lysergiques)
Structure des acides lysergique (et iso-lysergique).

Acide lysergique Acide isolysergique

AB = Noyau indol CD = Noyau quinoléine
 Historique
• 1875 TANRET  Ergotinine mélange
(Ergocornine + Ergocristine + Ergocryptine)

• 1905 BAYER et CARR  Ergotoxine (= Ergotinine)

• 1918 STOLL  Ergotamine

• 1934 JACOBS et CRAIG  Acide lysergique noyau de base

des alcaloïdes de l’ergot de seigle
(noyau indole + noyau quinoléine)

• 1935 l’anglais DUBLEY  Ergométhrine

Même produit obtenu en suisse par STOLL et
HOFMANN en 1938 sous le nom d’Ergobasine
Ces deux chercheurs en 1943 vont confirmer que l’ergotinine n’est

autre que de l’ergotoxine c.-à-d. un mélange d’ergocornine,

ergocristine et ergocryptine.

 1951 à 1961 synthèse de nombreux alcaloïdes de l’ergot seigle par

STOLL et HOFFMANN.

 1959 méthysergide, 1961 ergotamine,

1968 bromocryptine

8
 classification
Il s’agit généralement d’une classification de deux types

9
 A- En fonction de l’isomérie par paires

Lévogyres Dextrogyres

ergocornine ergocorninine

ergocristine ergocristinine

ergocriptine ergocriptinine

ergotoxine ergotoxinine

ergotamine ergotaminine

ergométrine ergométrinine
10
 B- En fonction de l’hydrosolubilité

On distingue deux groupes d’alcaloïdes de l’ergot de seigle lorsqu’ils

sont sous forme de base.

1er groupe : Amides simples

2ème groupe : Alcaloïdes polypeptidiques

11
 Groupe des amides simples

Ce groupe représente 20% du totum alcaloïdique.

Ils sont hydrosolubles et leur structure renferme 19-20 C au moins.

12
 Obtention des alcaloïdes du 1er groupe

=R

Acide lysergique

 Dérivés de l’acide lysergique sont les seuls utilisés en thérapeutique.

 Amidification entre l’acide lysergique et une amine correspondante :

 1er temps :
A partir de l’acide lysergique on fait agir l’hydrazine

hydrazine Hydrazide

 2ème temps :

 Préparation de l’acide nitreux dans le milieu réactionnel

- En milieu très froid car décomposition facile

14
Réaction de Nitrosation de l’hydrazide
 Diazotation de l'hydrazide avec l'acide nitreux
Ion nitrosonium
H +
+ H
-O N- O- H
-O N- O- -N O-
- - - -
H

Tautomérie

- H2O
 Action de l’amine correspondante

Groupe azide (3 azotes ) agit comme un chlorure d’acide

au contact d’une amine Il va abandonner ses azotes
17
18
 Propriétés physico-chimiques
 Alcaloïdes sont caractérisés par le réactif de Van Urk (pDMAB)

• donne une coloration bleue-violacée.

- Identification en CCM / témoins d’ergotamine et ergométrine

 Dosage colorimétrique basé sur la réaction de Van Urk

• / à la coloration obtenue avec une solution d’ alcaloïdes de référence

• coloration appréciée au spectrophotomètre

(teneur mini : 0,15% en AT exprimée en tartrate d’ergotamine
 Technique
Solution éthérée d’AT bases est additionnée d’une sol. d’acide
tartrique à 1%. Le réactif de Van Urk est ajouté à la phase aqueuse
 Mécanisme d’action des alcaloïdes du 1er Groupe
 Méthylergométrine

 Agoniste au niveau des récepteurs α-adrénergiques

• Activation des récepteurs se caractérise par une augmentation

des trois paramètres de la contraction utérine :
- Fréquence, Amplitude, Tonus de base

• Elle augmente la force et rythme des contractions utérines.

• L’utérus y est d’autant plus sensible en fonction de l’état de gravidité avancé

→ Effet ocytocique des alcaloïdes de l’ergot.

(Ocytocique puissant, sans action vasculaire)
  Méthylergométrine METHERGIN®

 Utérotonique et Hémostatique

 Anti-hémorragique utérin par effet de garrot

• utilisé dans la prévention des hémorragies

de la délivrance c’est à dire du post-partum
après extraction de l’enfant

• césariennes, curetages

• doit être utilisé immédiatement d’abord en

2-amino butanol IM stricte jamais en IV.
l-butanolamide
21
 Méthylergométrine METHERGIN®

 Présentations
0,125 mg cp pelliculé
0,2 mg/ml sol inj IM
0,25 mg/ml sol buv cp
 Voie IM 200 µg à répéter si besoin toutes les 2 à 4 heures

Action très rapide (30 à 60 sec.durée : 4 à 6 h)

 Contre-indications
HTA, drépanocytose et artérite

À éviter chez les insuffisantes hépatiques.

• Résorption très rapide.

• Métabolisme hépatique (élimination biliaire).

  1-méthyl-méthylergométrine (ou Méthysergide) DESERNIL®

 Effets agonistes légers sur les récepteurs

adrénergiques alpha, sur la dopamine

 Effet antagoniste puissant des récepteurs 5-HT2

de la sérotonine.

STOLL et HOFFMAN
à partir de l’acide lysergique. 23
Méthysergide DESERNIL® 1,65 mg cp séc

 Antisérotonine, antimigraineux
 Algie vasculaire de la face : traitement de fond \ Neurologie
 Traitement de fond de la migraine et des algies vasculaires de la face.

- Traitements tumeurs carcinoïdes du grêle,

- Syndrome post-prandiale des gastrectomisés

 Précautions d’emploi :

 Traitement continu ne peut excéder 6 mois (risque de fibrose)

 À éviter pendant la grossesse (effet ocytocique résiduel)

 Le 2ème groupe : Alcaloïdes polypeptidiques

Ce groupe représente 80% du totum alcaloïdique caractérisé

par leur insolubilité dans l’eau avec une structure de C30-C35

25
 Groupe des alcaloïdes polypeptidiques

Structure

Squelette de
l’acide lysergique

Fraction polypeptidique
tricyclique (EFG)

Isomérie 6 carbones asymétriques

26
5-8-2’-5’-11’-12’
 Amidification portant sur

 Trois acides aminés :

• R1 appartient au premier AA1

• un deuxième AA2 (G) fixe la proline commun à tous

• un troisième AA3 variable pouvant être Val, Leu, Ile, Phe. 27

 Le groupe des alcaloïdes polypeptidiques
R1 R2 NOMS

-CH3 -CH2-C6H5 Ergotamine

Réduction de DiHydroErgotamine
-CH3 -CH2-C6H5
la double liaison 9-10 DHE

• AA = ALA-PRO-PHE
28
 R1 R2 NOMS

-CH-(CH3)2 Ergocristine
R1
10' 9' -CH2-C6H5
Val-Phe
1' OH 11' G
O 8'
CO NH 2' E 12' N
7'
-CH-(CH3)2 -CH-(CH3)2 Ergocornine
F
3'
8 7
O
4'
N
6' O
Reste Valine Val-val
9 D N CH3 H 5'
10 5
6 -CH2-CH-(CH3)2 α-Ergocryptine
R2
11
16
C 4 -CH-(CH3)2
12
3
Reste Leucine Val-Leu
A B
13
15 2 -CH (CH3)-CH2-
N
14 H1 ß-Ergocryptine
-CH-(CH3)2 CH3
Val-Ileu
Reste iso-leucine 29

• AA = Proline et Phénylalanine
 R1 R2 NOMS
2-Bromo-α-
-CH2-CH-
-CH-(CH3)2 Ergocryptine
(CH3)2
Valine Bromocryptine
Leucine
PARLODEL®
10' 9'
R1

1' OH 11' G
O 8'
CO NH 2' 12' N
E F 7'

3' 4'
8 7 N
O 6' O
9 D N CH3 H 5'
10 6
5
11 R2
C 4
12 16
3
A
13
B
• AA = VAL-PRO-LEU
15 2
N 30
14 H1
Obtention des alcaloïdes du 2ème groupe

31
 Les matières premières

 Union d’une fraction polypeptidique et d’un acide

tétracyclique (acide lysergique, alcaloïdes lévogyres)

• proline

• acides aminés

• acide alpha cétonique

• ammoniac

32
 Les matières premières

proline acide alpha cétonique OH

O
C O
O C 7
8
N C R1
C 9 N CH3
OH O OH 10 5
6
H 11
4
12 16
3
OH
H2N C H 13
15 2
CH 14
N
O H1
H N H
R2
acide lysergique
acide aminé ammoniac

33
Synthèse 1
H2O

proline

ammoniac R1
H
O
H C
CO OH H N H C N
O O
H
H
OH
N CH3 C OH H N
O C
ac. -cétonique O
CH

R2
acide aminé variable
N

34
 R1

O
O
CO NH N

N
O O

H
H
N CH3 R2

N
H
R1
OH
O

CO NH N

N
O
O

N CH3 H
R2

N 35
H
 Mécanisme d’action 2ème Groupe

 Agonistes partiels α-adrénergiques.

 À doses faibles :

• Vasoconstricteurs (agoniste partiel alpha adrénergique).

- Effet varie avec le territoire concerné :
fort au niveau céphalique et périphérique, faible ailleurs

 Action alpha-adrénolytique apparaît

 À doses plus élevées :

• Vasodilatation
- Inversion des effets de l’adrénaline
 Action dopaminergique

- Inhibent la sécrétion de prolactine (effet dopaminergique).

 Effets psychotropes :

- Stimulent les centres du vomissement et structures sympathiques centrales

- Mydriase (active), Hyperglycémie et Hyperthermie

- Effets sont en relation avec les actions hallucinogènes de certains dérivés de

l’ergot (LSD).
Relations structure-activité

38
 Activité pharmacologique des alcaloïdes de l’ergot de seigle
 Analogie de structure neuromédiateurs naturels et acide lysergique

Ergoline Noradrénaline Dopamine Sérotonine

→ Neurotransmetteurs dérivés de L- AA aromatiques

En effet on peut superposer les différentes molécules de neuromédiateurs

39
 Affinité aux récepteurs de ces médiateurs.

Similitude de configuration spatiale

→ permet à ces alcaloïdes de se fixer de façon

compétitive sur ces récepteurs ce qui va conduire :

• soit à une action dans le même sens que ces

alcaloïdes on dit que c’est un effet agoniste ;

• soit une action antagoniste.

40
 Propriété anti-sérotonine.

Traitement de la migraine
 Agrégation plaquettaire due à la noradrénaline conduisant la libération de

la sérotonine avec vasoconstriction plus marquées sur les artères et

artérioles cérébrales responsable de la céphalée.

 En général les actions agonistes sont obtenues avec les faibles doses d’alcaloïdes

 on observe dans ce cas des effets sérotoninergiques avec vasoconstriction des

structures cérébrales allant dans le sens de l’aggravation des crises migraineuses.

41
 A forte dose

 les alcaloïdes vont inverser l’action des neuromédiateurs ce qui va se

traduire par des effets -bloquants laissant apparaître une vasodilatation.

 Au niveau des artères et artérioles de la tête cette vasodilatation va se traduire

par le soulagement de tous ceux qui souffrent de crises migraineuses.

 Ergotamine et Méthysergide , Dihydroergotamine ou DHE

42
Présentations galéniques

 Ergotamine (tartrate) GYNERGENE®

 Tartrate d’ergotamine + caféine GYNERGENE® caféiné

- Introduction un antihistaminique (la cyclizine)

pour bloquer l’action excitante de la caféine MIGWELL®

 Dihydro 9-10 Ergotamine (la réduction en 9-10) ou DHE

SEGLOR®
SEGLOR Lyoc®
IKARAN®
 Activité : Vasoconstricteurs artériolaires, agissant sur les
récepteurs sérotoninergiques

 Indications : Traitement spécifique des crises migraineuses et

des céphalées rebelles.

 Contre-indications : Grossesse (effet ocytocique),

artérite, angor, HTA

44
 Antagonisme de la noradrénaline
 Au niveau des récepteurs centraux l’action va se traduire
- par une meilleure vasodilatation centrale,
- une meilleure oxygénation cérébrale.
 Dihydroergotoxine
Ergocristine + Ergocriptine  et  + Ergocornine en quantités égales.

HYDERGINE ®, OPTAMINE ®, SEGOLAN ®

1 mg/ml sol buv (30 gouttes = 1 mg) 4,5 mg cp séc

→ Dans les troubles micro-circulatoires cérébraux (gériatrie).

• Peu de toxicité (cures prolongées possibles)

45
• Produit utilisé est surtout le mélange où il y a une réduction en 9-10.

→ permet de réduire la toxicité des 3 alcaloïdes associés

- Nausées, vomissements, constatés quelque fois en utilisant ce produit.

 Associations

 Les alcaloïdes peuvent être utilisés isolément mais souvent

l’association des trois permet d’obtenir un effet synergique.

 La DHET peut être associée à certains composés

permettant de renforcer les propriétés vasodilatatrices associées à

l’oxygénation cérébrale. 46
 Associations

• DHET + Raubasine = ISKEDYL®,CRISTANYL ®

Indications :

Mêmes indications que pour l’HYDERGINE®

c’est à dire les troubles de l’attention, de la mémoire de la

personne âgée, les Accidents Vasculaires Cérébraux (AVC),

les traumatismes crâniens.

47
 Activité agoniste dopaminergique des alcaloïdes de l’ergot

→ Permet de reproduire les effets de la dopamine au niveau des voies

hypothalamo- hypophysaires

→ Stimulation des récepteurs dopaminergiques hypothalamiques

- active la sécrétion de prolactin-inhibiting factor (PIF)

- inhibe la sécrétion de prolactine

 Prolactine
• normalement sécrétée par les cellules lactotropes de l’antéhypophyse
• Principale hormone qui va permettre la synthèse des constituants du lait.
• Hypersécrétion de lait est responsable
d’aménorrhées donc de stérilité féminine.
Dopamine ou agoniste
 Stratégie thérapeutique

 Utiliser des alcaloïdes de l’ergot de seigle qui vont agoniser l’action de la dopamine

 Ce qui va se traduire par

 Hypoprolactinémie

Hypogalactorrhée
Traitement de l’aménorrhée donc de la stérilité féminine

 Cet alcaloïde responsable d’activités positives sur la fertilité chez la

femme est la Bromocriptine spécialisée sous le nom de PARLODEL®
49
2-bromo-ergocryptine, bromocryptine PARLODEL®

 agoniste dopaminergique D2 puissant, Parkinson

BROMO-KIN 10 mg gél
2,5 mg cp séc
5 mg gél
PARLODEL 2,5 mg cp séc
10 mg gél
5 mg gél

Blocage de la lactation : agoniste dopaminergique (Bromocriptine)

Effet antiprolactine : traitement cancer du sein, antilaiteux

Autres Indications : Prévention ou inhibition de la lactation physiologique

 Autres médicaments de la migraine
 Médicaments présentant une activité antisérotoninergique
Indoramine VIDORA
Structure: dérivé indolique comportant une chaîne basique pipéridinique

Activité:
effets antisérotoninergique et antidopaminergique faibles, antihistaminique H1.

Indications: traitement de fond de la migraine.

Contre-indications:
maladie de Parkinson (effet antidopaminergique), IMAO,
insuffisances hépatique, cardiaque et rénale sévère. 51
 Oxétorone NOCERTONE

Structure : tétracyclique (benzofuranobenzoxépine, à chaîne basique).

benzo[6,7]oxépino[4,3-b]benzofuran

Activité: effets antisérotoninergique et antihistaminique H1.

Indications: traitement de fond de la migraine.

Contre-indications : grossesse, hyperprolactinémies.

Effets indésirables : somnolence 52

 Flunarizine SIBELIUM ®
Activité :
- inhibiteur calcique non sélectif,
agissant au niveau vestibulaire.
- effets antihistaminiques H1
10 mg,
- antisérotonine à l’origine de son effet antimigraineux comprimé sécable,
Indications : B/ 30

- vertiges d’origine vestibulaire,

- traitement de fond des migraines en cas
d’intolérance ou d’inefficacité des autres traitements.
Contre-indications:
- maladie de Parkinson, dépression, troubles extrapyramidaux 53
 Pizotifène SANMIGRAN®
Structure: tricyclique, isostère de la périactine
(cycle benzénique remplacé par le thiofène).

Activité : effets antisérotoninergique,

antihistaminique H1 et légèrement anticholinergiques.

Indications : traitement de fond des migraines.

Contre-indications : risque de glaucome par fermeture de l’angle, rétention d’urine

(effets anticholinergiques).

Effets indésirables: somnolence. 54

FIN 55