Université FERHAT ABBAS SETIF 1

Faculté de médecine
Département de pharmacie
Toxicologie - 5eme année pharmacie

Ethers de glycol
Présenté par : Dr REDOUANE H

Année universitaire 2022 - 2023

 INTRODUCTION
Solvants oxygénés Sources Caractère
anthropiques amphiphile
bons solvants
une famille de plus de EG sont ils sont présents en
80 dérivés. Une 30 aine exclusivement particulier dans tous les pdts
ont donné lieu à une anthropiques dits à l'eau  la
exploitation solubilisation des pdts
organiques dans des
matrices aqueuses
Deux séries EG Pdts de substitution

 Dérivés de l’éthylène-glycol (série E) Remplacer les solvants

Dérivés du propylène-glycol (série P) neurotoxiques et
inflammables
 01 HISTORIQUE
La France a interdit leur utilisation
dans les pdts à usage domestique,
Apparition des dérivés de dans les cosmétiques et les mdts
la série P après mise en
évidence de propriétés
toxiques de certains dérivés
de la série E
Mise sur le marché

leur usage s’est

fortement
développé (dérivés
de la série E)
 02 PROPRIETES PHYSICOCHIMIQUES
Absence d’odeur résiduelle dans
Amphiphile le produit fini

Liquides incolores d’odeur légèrement Substances inflammables

éthérée 6 (modérément pour les dérivés
butylés ou issus du glycol).

Excellents co-solvants ( mélangent de

subs initialement non miscibles)

Ils sont modérément volatils avec une

tension de vapeur [0,9 à 12,5] mmHg
03 CLASSIFICATION/PROCEDES DE SYNTHESE
Dérivés de l’ethylène glycol Dérivés du propylène-glycol
(serie E) (série P)
OH-CH2- CH2-OH OH-CH2-CH(CH3) OH

Ethers de Glycols

Glyme ou di-éther
ÉTHERS- ESTERS
de glycol
CH3O(CH2- CH2-O)n-CH3
 CLASSIFICATION/PROCEDES DE SYNTHESE
03
Dérivés de l’Ethylène glycol = série E R’-(O-CH2-CH2)n-O-R

Nom de la substance chimique (EGE) Abréviation Formule chimique

Éthylène Glycol Méthyl Éther EGME CH3-O-CH2-CH2-OH

Éthylène Glycol Éthyl Éther EGEE C2H5-O-CH2-CH2-OH
Éthylène Glycol Phényl Éther EGPhE C6H5-O-CH2-CH2-OH
 Dérivés de Propylène glycol= Série P R’-[O-CH2-CH(CH3))n-O-R.

Nom de la substance chimique Abréviation Formule chimique

(EGP)
2-Propylène Glycol 1-Méthyl Éther 2PG1ME CH3-O-CH2-CH-OH
CH 3

1-Propylène Glycol 2-Méthyl Éther 1PG2ME CH3-CH(O-CH3)-CH2-OH

 L’ouverture de l’époxyde se fait

principalement du côté le moins
encombré → formation majoritaire de
l’isomère alpha
 L’ouverture peut aussi se faire du coté
encombré → isomère minoritaire beta
( moins de 10%)
 04 UTILISATION

 Les peintures,  le DEGEE (Ethoxydiglycol):

solvant-solubilisant Deux éthers de
encres, vernis et (crèmes pour le corps, des
 Peintures, glycol sont
diluants. produits de maquillage, des
encres et utilisés:
produits rincés pour le
 métallurgique et vernis. corps et des produits de
mécanique (fluides traitement capillaire rincés. excipient
 Produits de
de coupe, (DEGEE)
nettoyage.  l'EGPhE (Phenoxyéthanol):
dégraissants). conservateur ou bactéricide conservateur
 Biocides . dans des produits rincés ou (EGPhE).
 les pdts
d'entretien. non rincés pour le corps.
 l'EGBE (Butoxyéthanol) /
 les cosmétiques. DEGBE (Butoxydiglycol):
solvant dans les colorations
capillaires.

Utilisation Utilisation Produits

Médicaments
professionnelle domestique cosmétiques
 LA TOXICOCINÉTIQUE
05
ABSORPTION
Voie digestive Voie respiratoire Voie cutanée

Tous les EG sont absorbés par En milieu professionnel Voie de pénétration majeure
voie orale Faible/autres solvants : Volatilité ↓ surtout pour les EG de bas PM
Absorption facilitée sur une peau
Proportionnelle aux C°
Rapide lésée, par la présence d’eau et en
atmosphériques
ambiance chaude
Estimée à 95 %  lors des efforts physiques L'absorption est plus importante
chez les enfants où la peau est
Plus importante quand les plus fine
produits sont chauffés ou s/f
d’aérosols
importante (EGME, EGEE, EGBE)
: 50 – 80 %
 LA TOXICOCINÉTIQUE
05
DISTRIBUTION
• Rapide (quelques minutes) quelque soit la voie d’administration
• Tous les compartiments
• Forte [c]Tissus > [c] sang : hépatique, rénal et graisseux
• Traversent la BFP et se concentrent dans les tissus fœtaux.
• EGME: fœtus, moelle osseuse , vessie, rate et thymus (Profil de
distribution propre à chaque substance mal connu)
 LA TOXICOCINÉTIQUE
05
MÉTABOLISME
Les esters sont
hydrolysés en qlq
min dans le sang ou
Différent ,dépend de: au Nv des muqueuses
et ils ne sont pas
• Série détectés dans les
L’activité des • Nature et position fluides biologiques
enzymes des substituants
oxydatives est
Hépatique saturable
Très rapide
 05 LA TOXICOCINÉTIQUE
MÉTABOLISME Mono alkylés

Les dérivés de la série E

Fonction
alcool
primaire

Ethylène
glycol

Cycle de
krebs

Acidose
métabolique
 05 LA TOXICOCINÉTIQUE
Dérivés de la série P
Dérivés type 2-PG Dérivés type 1-PG

Propylene
glycol Propylene
glycol

E° à 60%
s/f de CO2
 05 LA TOXICOCINÉTIQUE
MÉTABOLISME
Suivant la nature de l'acide alkoxyacétique formé (et de l'aldéhyde) les éthers
de glycol peuvent être rassemblés en " famille
Acide alkoxyacétique Ether de glycol

Acide méthoxyacétique (MAA) EGME, EGDME, DEGME, DEGDME, TEGME, TEGDME

Acide éthoxyacétique (EAA) EGEE, EGDEE, DEGEE, DEGDEE, TEGEE

Acide butoxyacétique (BAA) EGBE, DEGBE, TEGBE

Acide isopropoxyacétique (iPAA) EGiPE

Acide propoxyacétique (PAA)
Acide phénoxyacétique (PhAA)
Acide méthoxypropionique (MPA)
Le MAA et l'EAA, métabolites de l'EGME et de
EGnPE l'EGEE présentent une toxicité similaire ou plus
importante que les composés parentaux. De
EGPhE même le BAA, métabolite de l'EGBE, est plus
hémolysant chez l'animal que l'EGBE
1PG2ME
 05 LA TOXICOCINÉTIQUE
ELIMINATION
 Très faible sous forme inchangée.

 Majoritairement sous forme de métabolites urinaires (libres ou

conjugués).

 La vitesse d’élimination des acides est proportionnelle à la longueur de la

chaîne alkylée T1/2 : EGMEMAA:77H, EGEEEAA:42H,
EGBEBAA:6H
 06
MÉCANISME D’ACTION TOXIQUE

Les propriétés toxiques des Les dérivés de la série E

éthers de glycol reposent en
grande partie sur la formation
sont plus toxiques que ceux
de leurs métabolites de la série P

La toxicité hématologique, testiculaire ou fœtale

, provient en grande partie de la formation de
composés aldéhydiques et d'acides
alkoxyacétiques ou alkoxypropioniques
 06
MÉCANISME D’ACTION TOXIQUE
Les dérivés de la série E
01
Hématotoxicité
02
Mutagénicité et génotoxicité

03
Reprotoxicité
04
Cancérogénicité
 06
MÉCANISME D’ACTION TOXIQUE
Les dérivés de la série E
01
Hématotoxicité
Périphérique : Hémolyse
• Principaux EG responsables : EGBE, EGPhE.
• MEE par l’expérimentation animale.
• Dû au métabolite AA.
MA :
Non parfaitement élucidé,
Cependant BAA augmente l’entrée du Na+ non compensée par une sortie du
K+.
Etapes : sphérocytose -> stomatocytose -> schizocytes et ghost cells.
Complication : CIVD, nécrose tubulaire, splénomégalie.
NB : l’homme est 100 fois moins sensible que le rat.
 06
MÉCANISME D’ACTION TOXIQUE
Les dérivés de la série E
01
Hématotoxicité

Centrale : myélotoxicité et organes lymphoïdes

• EGME, EGEE et leurs acétates : due aux métabolites.

• Effet dépresseur médullaire :

• Hypoplasie médullaire.
Diminution des progéniteurs, principalement de ceux des
granulocytes (PN) et de la lignée rouge (leucopénie, anémie).
• Plus marqué que la chaîne alkylée est plus courte (EGME >
EGEE).
 06
MÉCANISME D’ACTION TOXIQUE
Les dérivés de la série E
02
Mutagénicité et génotoxicité

• La toxicité des éthers de l’éthylène glycol apparaît liée à

leurs métabolites, aldéhydes intermédiaires et
acides, formés par la voie de ADH et ALDH.

• Ces métabolites sont responsables d’effets clastogènes

(cassures) et d’aberrations chromosomiques sur
cellules de mammifères.
 06
MÉCANISME D’ACTION TOXIQUE
Les dérivés de la série E
03
Reprotoxicité
Au niveau des organes Par effets délétères sur la production et le transport des gamètes

Au niveau du syteme
Par effets délétères sur la maturation ou le comportement sexuels
endocrinien HT-HP-gonade

Au niveau des événements qui

Par effets délétères sur la gestation
font suite à la fécondation
 06
MÉCANISME D’ACTION TOXIQUE
Les dérivés de la série E
04
Cancérogénicité
Etudes réalisées par le National Toxicolgy Program
en 2000, par inhalation: 5 jr /semaine pendant 2 ans, de rat et de souris
Chez le rat: Chez la souris:
Aucun effet néoplasique Des effets néoplasiques ont été
Une augmentation de l’incidence de observés: carcinome hépatocellulaire e
phéochromocytomes chez la femelle chez la souris mâle
Papillome et carcinome d’estomac chez
la souris femelle

Le EGBE ou le 2-butoxyethanol est classé en groupe 3 en 2006 par le CIRC.

 06
MÉCANISME D’ACTION TOXIQUE
Les dérivés de la série P
• Les isomères α majoritaires des dérivés de la série P ne présentent
aucun effet que ce soit testiculaire, embryotoxique ou hématologique
• Les isomères β des dérivés de la série P du type 1PG2ME ou 1PG2EE,
ont des effets toxiques semblables aux dérivés éthyléniques

Cette similitude de profil toxicologique entre

“ les isomères β de la série P et la série E
s'explique par des profils métaboliques
similaires, avec formation de composés
aldéhydiques et acides
 07 TOXICITE
Toxicité aigue: Les dérivés de la série E
L'intoxication aiguë chez l'homme est le plus souvent due à une ingestion
accidentelle.
• Les effets peuvent apparaître à partir de l’ingestion de 44ml (EGEE)
• DL50 de EGME : 1.6 – 5.2 ml/kg
• Dose létale estimée pour l’homme EGME : 1,4 ml/kg
Les personnes intoxiquées présentent généralement des troubles
neurologiques par dépression du système nerveux central (SNC),
hématologiques, métaboliques ou rénaux.
 07 TOXICITE
Toxicité aigue: Les dérivés de la série E
Troubles digestifs Troubles neurologiques
Des troubles digestifs Dépression du SNC : céphalées,
avec apparition 8 à 18 h
après ingestion: fatigue, somnolence, ataxie,
nausées, vomissements coma
dans un contexte de
faiblesse généralisée Troubles métaboliques et
Troubles hématologiques rénaux
C’est un effet très inconstant, Une acidose métabolique, peut être sévère,
Erythropénie qui apparait entre le 3e et mais le plus souvent résolue dans les 24
le 6e jours, premières H. Une néphropathie par une
Elle persiste au dixième jour. Même après
traitement.
protéinurie et des élévations modérées de
Anémie hypochrome. la créatininémie.
Une hémoglobinurie modérée associée Une cytolyse hépatique modéré
07 TOXICITE
Toxicité aigue: Les dérivés de la série P

“ Le propylène glycol est réputé peu toxique

L'ingestion de fortes doses peut être responsable d'un
effet sédatif isolé.
L'inhalation pdt 1H d'un aérosol reste asymptomatique
Il n'y a pas de toxicité hématologique retrouvée.
”
 07
TOXICITE
Toxicité chronique

HÉMATOTOXICITÉ

IRRITATION DE LA PEAU ET DES

MUQUEUSE ( oculaire et respiratoire)
 07 TOXICITE
Toxicité chronique:

NEUROTOXICITÉ :
NÉPHROTOXICITÉ : Encéphalopathies et
troubles mentaux
Atteinte des cellules du
organiques ont été
tube proximal (EG/AEG)
observés chez l'homme
avec le MG
 07 TOXICITE
Toxicité chronique:

REPROTOXICITÉ
 des fausses couches a été mise en
évidence dans une entreprise de sérigraphie
CANCÉROGÉNÈSE :
utilisant AEG comme solvant des encres et Les quelques études épidémio1ogiques
dans l’industrie des semi conducteurs. conduites sur la relation entre
Atteintes du développement : apparition de exposition aux EG et différents types de
certains types de malformations : Fentes cancer chez l'homme n'apportent
orales , Malformations du SNC
Mise en évidence d’une légère réduction de pas de résultats sûr sur un effet
taille des testicules , du nombre des SPZ, cancérigène potentiel.
Difficulté de concevoir un enfant
 08
Traitement évacuateur
 Projections cutanées ou oculaires →
lavage immédiat à l'eau pendant 10 à 15
minutes
 En cas d'ingestion
 lavage gastrique à discuter cas par cas
 Charbon activé
 En cas d'inhalation, éloigner le
sujet de la zone polluée et administrer
un traitement symptomatique
Traitement symptomatique
 Correction de l'acidose (NaHCO3) et de
l'hypocalcémie.
 si convulsions : Valium ou Rivotril.
 si coma : intubation, ventilation.
TRAITEMENT
Traitement épurateur
 épuration extrarénale : pour éliminer les métabolites et
corriger les troubles induits par l'acidose et les
bicarbonates utilisés pour sa correction.
Traitement anti dotal
administration d'éthanol : à 10% en IV thérapie
maintenue pendant :
* 3 jours, au minimum, en l’absence de dialyse ;
* 1 jour si la dialyse ou les signes cliniques ont disparu.
*alcoolémie efficace comprise entre 1 et 1,3 g/L.
4 méthyl pyrazole afin d'inhiber l'alcool
déshydrogénase et bloquer la production de métabolites
 09 PREVENTION
Prévention collective :
 Remplacer les produits les plus dangereux par ce
qui le sont le moins.
 Respecter les valeurs limites d’exposition
professionnelle :
 Les substance contenant plus de 0,5% d'éthers de
glycol classés reprotoxique seront étiqueter avec la
mention "toxiques pour la reproduction".
Prevention individuelle :
 Protection avec des écrans faciaux et des
vêtements de travail appropriés.
 Si les produits utilisés sont volatils, utiliser
des masques.
 Hygiène corporelle stricte.
 09 PREVENTION
Prévention médicale:
01/Visite d’embauche:
Interrogatoire et examen clinique soigneux.
Bilan biologique :FNS; Recherche d’une protéinurie,
hématurie, Hburie.
Exclure :
les femmes enceintes et allaitante,
sujets souffrants de dermatoses étendues, affections
du SNC, éthylisme ou atteinte rénale chronique,

02/Examen médical périodique

03/Surveillance biologique En fin de poste et en fin de semaine 3 d’entres
eux sont communément dosés MAA ; EAA ; BAA.
Dosage de l’acide alkoxyacétique: Reflète l'exposition de la semaine , il est
spécifique et bien corrélé à l’intensité
l'exposition.
 09 PREVENTION
Prévention médicale:
 10 TOXICOLOGIE ANALYTIQUE
PRÉLÈVEMENT

 Liquides biologiques :
• Sang : rarement utilisé => métabolisation rapide des EG.
• Urines : recueillies en début, en fin de poste et en fin de
semaine.

 Air atmosphérique :
• L’air de l’ambiance professionnelle ou environnementale
 10 TOXICOLOGIE ANALYTIQUE
Méthodes d’analyse

CPG FID :
la plus utilisée.
préparation des échantillons.
les métabolites glucurono et sulfo-conjugués sont hydrolysés avant l’analyse.
CPG-SM :
Doser les acides alkoxy acétiques.
Nécessite une extraction et une concentration des urines.
HPLC-SM :
très utilisée dans les études récentes
 la séparation des différents métabolites libres ou conjugués et leur dosage.
 10 TOXICOLOGIE ANALYTIQUE

Méthode Préparation Prélèvements Seuil de

des atmosphériqu Biologique détection
échantillons es s
CPG-FID Oui ++ ++ 20 – 100 pg
CPG-ECD Oui ++ ++ 0,1 pg
CPG-SM Oui + ++ < 0,1 pg
HPLC-SM Non +++ < 0,1 pg
 Conclusion

• Les éthers de glycol sont des solvants amphiphiles présents dans une très large
gamme de produits industriels, domestiques et même certaines formulations
pharmaceutiques
• Groupe très hétérogène présentant aussi des propriétés toxicologiques très
différentes du fait de leurs caractéristiques métaboliques distinctes
• Les dérivés de l'éthylène glycol semblent plus toxiques que ceux des dérivés du
propylène glycol.
• Faut appliquer rigoureusement toutes les mesures de sécurité pour diminuer le
risque d’intoxication.
Substitution, prévention et surveillance