Université FERHAT ABBAS SETIF 1

Faculté de médecine - Département de pharmacie

Module de toxicologie - 5eme année pharmacie
Année universitaire 2022 - 2023

05-03-2023 Dr. YAMOUN Assia

MAHU en Toxicologie
yamounassia@gmail.com
 Objectifs du cours

 Propriétés physico-chimiques et toxicocinétique?

 Voies métaboliques?

 Action toxique?

 Organes cibles?

 Surveillance biologique : intérêt, biomarqueurs utilisés?

Plan

Introduction

I. Toxicocinétique
II. Mécanisme d’action toxique
III. Symptomatologie
IV. Traitement
V. Prévention
VI. Toxicologie analytique

Conclusion
 Introduction

Un liquide qui a la propriété de dissoudre, de diluer ou d'extraire

d'autres substances sans provoquer de modification chimique de
ces substances et sans lui-même se modifier

Composé chimique ou mélange qui est liquide

entre 0º et 250ºC approximativement, qui est
volatil et relativement inerte chimiquement

Massivement utilisée depuis une trentaine d’années,

ils ont remplacé en grande partie le benzène
 Introduction
Solvants chlorés aliphatiques
Dérivés du méthane Dérivés du propane
Chlorure de méthyle ou monochlorométhane (CH3Cl) 1.2 dichloropropane
Dichlorométhane ou chlorure de méthyléne (CH2Cl2) 1, 2, 3 trichloropropane
Chloroforme ou trichlorométhane (CHCl3)
Tétrachlorure de carbone ou tétrachlorométhane (CCl4)

Dérivés de l’éthane Dérivés de l’éthylène

Monochloroéthane ou chlorure d’éthyle (CH3-CH2Cl) Monochloroéthyléne (chlorure de vinyle)
1.1 dichloroéthane (CH3-CHCl2) 1, 2 dichloroethylene
1.2 dichloroéthane (CH2Cl-CH2Cl) 1.1 dichloroéthyléne ou chlorure de vinylidéne
1.1.1 trichloréthane ou méthyl chloroforme (CH3CCl3) Trichloréthyléne (CHCl=CCl2)

Solvants chlorés aromatiques

Monochlorobenzéne
Dichlorobenzène
Trichlorobenzéne
Héxachlorobenzéne
Αlpha chlorotoluéne ou chlorure de benzyle
Polychlorobiphénylé (PCB)
 Introduction
Propriétés physicochimiques

A part les plus petites molécules (chlorométhane, chloroéthane et

chloroéthylène ) qui sont gazeuses, tous les dérivés halogénés sont des liquides

Ils sont peu inflammables Bons solvants pour des graisses et

d’autres composés, ce qui facilite
Ils sont liposolubles le passage au travers de la peau

La réactions la plus caractéristiques est la réaction

alcalinopyridinique de Fujiwara-Ross

Ils se décomposent à T° élevée avec production de gaz toxiques : Cl2,

HCl, COCl2 (phosgène)
 Introduction
Emplois

Présentent un grand intérêt dans l’industrie du froid, des extincteurs d’incendie,

des solvants:

# Agents de dégraissage (industries mécaniques, teinturerie,…)

# Agents d’extraction en toxicologie analytique

# Industrie du caoutchouc

# Construction de produits de revêtements (laques, peintures,…)

 I. Toxicocinétique
Absorption

Volatilité + liposolubilité

# Principale voie # Voie accessoire

# La traversée de MAC rapide # Bonne absorption par le tube digestif
 I. Toxicocinétique
Absorption Distribution

# En fonction de la liposolubilité du produit, la distribution se fait dans

le sang et les tissus très vascularisés

# Le relargage est plus ou moins rapide: il est beaucoup plus lent à partir
des graisses qu’à partir des autres tissus

# Ils traversent la barrière foetoplacentaire

 I. Toxicocinétique
Absorption Distribution Métabolisme CCl4
CCl4 50% Exhalé non métabolisé
Cyt P450 Fe 2+
Déshalogénation
réductrice Cyt P450 Fe 3+
Cytolyse
-Cl + °CCl3 Péroxydation lipidique hépatique
Radical trichlorométhyle
Condensation
de 2 radicaux Cyt P450
C2Cl6 Cyt P450
Hexachloroéthane
H+
-CCl3 CHCl3
PO2 importante Trichlorométhane

-OOCCl3 PO2 réduite

Trichlorométhylpéroxyde Départ d’un atome de chlore

H+ HCOOH
HOOCCl3 + Cl -
Radical dichlorométhylcarbène
COCl2 + HClO CO2+H2O
Phosgène

HCl + H2O Fixation tissulaire

 I. Toxicocinétique
Absorption Distribution Métabolisme Trichloroéthylène
 I. Toxicocinétique
Absorption Distribution Métabolisme Élimination

# Etant très volatils, les solvants chlorés sont éliminés majoritairement

sous une forme inchangée par voie respiratoire

# Dépend de la tension de vapeur, du point d’ébullition et de la liposolubilité

# Concerne les métabolites:

Acide trichloracétique, trichloroéthanol
et des dérivés conjugués
 II. Mécanisme d’action toxique
CCl4 Le métabolisme donne différents métabolites intermédiaires :
radical trichlorométhylpéroxyle, radical trichlorométhyl,
dichlorométhylcarbéne qui sont extrêmement réactifs et sont
les principaux responsables de l’action toxique du CCl4

Des radicaux libres très électrophiles

Se lient de façon covalente avec les protéines

intracellulaires (riches en sites nucléophiles)

Péroxydation des phospholipides membranaires

Au niveau rénal, les

mêmes métabolites
électrophiles Cytolyse surtout hépatique +++
donnent une
nécrose tubulaire

Organe cible: foie et rein

 III. Symptomatologie

# Les solvants chlorés peuvent donner lieu à des

intoxications volontaires par inhalation

# Ils appartiennent à la catégorie des inhalants

utilisés parfois par des toxicomanes le plus
souvent adolescents

# Dans la plupart des cas, les intoxications sont

accidentelles en milieu professionnel sinon suite à
leurs utilisations en milieu domestique (détachants,
dégraisseurs, …)
 III. Symptomatologie
Intoxication aigue

# Atteinte du système nerveux central se traduit par

une dépression avec narcose

# L’inhalation massive peut provoquer l’asphyxie avec

perte de connaissance

# Certains provoquent des troubles de l’excitabilité du

cœur  défaillance cardiaque

# Le contact avec la peau et la muqueuse oculaire se

manifeste par une action irritante et desséchante
 III. Symptomatologie
Intoxication chronique

Plusieurs tissus et organes peuvent être atteints:

# La peau: irritation et dermatose

# Le système nerveux: perte de réflexe, troubles de la mémoire et du comportement

# Le cœur: troubles discrets

# Le foie: cytolyse, très rarement cirrhose

# Le rein: parfois glomérulopathie chronique

# Cancérogenèse:
Trichloromethane : 2B
Tetrachloromethane: 2B
CIRC
Monochloroethylene: 1
 IV. Traitement
Intoxication aigue

# Soustraire le malade de l’atmosphère contaminée,

enlever les vêtements souillés, laver la peau

# Pratiquer en cas d’ingestion un LG contenant du charbon activé

# Oxygénothérapie pour faciliter l’élimination

pulmonaire, et en cas de dépression respiratoire

# Administration des protecteurs de la cellule hépatique:

N-acétylcystéine et méthionine (produits à fonctions
thiols)
 IV. Traitement
Intoxication chronique

# Ecarter définitivement le malade de toute

exposition aux solvants

# Surveillance régulière des fonctions nerveuses,

hépatique et rénale
 V. Prévention

Technique Médicale

Collective Individuelle Pré-emploi Périodique 6 mois

CCl4
VME = 2 ppm
(12 mg/m3)

Clinique Surveillance biologique

 V. Prévention

Médicale

Trichloroéthanol
# Se dose en fin de poste
# Reflète l’exposition de la journée
# [ ] ≤ 125 mg/g.créatinine Périodique

Acide trichloracétique
# En fin de semaine
# Reflète l’exposition de la semaine Surveillance biologique
# [ ] ≤ 75-100 mg/g.créatinine
 VI. Toxicologie analytique

Échantillonnage
Sang, urines, air expiré, eau, sol…

Méthodes

Composés inchangés
# Réaction de Fujiwara-Ross: à chand + NaOH+ Pyridine  Coloration rouge

# CPG-FID / CPG- ECD/ CPG-SM

Métabolites
# Colorimétrie: Réaction de Fujiwara-Ross
# CPG / HPLC
 Conclusion

Les hydrocarbures chlorés apparaissent dans plusieurs tableaux des maladies

professionnelles du régime général de la Sécurité sociale :
Tableau n° 3
Tableau n° 9
Tableau n° 12
Objectifs du cours

 Propriétés physico-chimiques et toxicocinétique?

 Voies métaboliques?

 Action toxique?

 Organes cibles?

 Surveillance biologique: intérêt, biomarqueurs utilisés?