METHANOL

M1 PHARMACIE 2021
LTH / FMPO
 Méthanol
Objectifs
Citer les principales propriétés physico-chimiques du méthanol

Décrire les différentes étapes de la biotransformation du méthanol

Expliquer le mécanisme d’action toxique du méthanol et de ses métabolites

Décrire la symptomatologie de l’intoxication aiguë au méthanol

Décrire une méthode chimique de dosage du méthanol dans le sang

Expliquer les différentes étapes du traitement d’une intoxication au méthanol

 Méthanol
Plan
Introduction
Propriétés physicochimiques
Toxicocinétique
Mécanisme d’action toxique
Symptomatologie intoxication au méthanol
Analyse
Conclusion
 Méthanol
 Introduction
 Méthanol = carbinol = « alcool de bois» (distillation du bois)
 Obtenu par synthèse (gaz naturel, charbon, pétrole…)

Emploi
- Solvant : composition produits lave-glace, de dégraissage, diluants peintures, vernis,.…
- Carburant
Intérêt
- Matière première : fabrication matières plastiques, formol, héxaméthylène-tétramine,
toxicologique
Mode d’action toxique / intoxication grave (cécité, décès)
Prise en charge intoxication méthylique
 Méthanol
 Propriétés physiques

 Liquide : incolore, Formule chimique CH3-OH

volatil, Masse molaire 32,04
inflammable, Densité relative 0,79
Point d’ébullition 64,5°
dialysable (TTT)

 Miscible : eau, solvants organiques (éthanol, éther, benzène, cétones…,),

hydrocarbures halogénés et sels inorganiques

 Solvant : graisses, nombreux plastiques et sels minéraux (NaCl2, CaCl2, NH4NO3…)

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 Propriétés chimiques
 Fonction OH

 Oxydable / oxydants usuels (KMNO4 ,K2Cr2O7)

=> formation de formaldéhyde et d’acide formique

 Esterifiable / acides organiques et inorganiques

=> formation esters méthyliques (cristaux)

 Intérêt analytique
- Dosage méthanol
- Différenciation éthanol et méthanol (esters éthylique : liquide)
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 Etiologie intoxication

 Ingestion : fréquente
- Accidentelle : rare (sevrage, mauvais étiquetage, suicidaire)
- Collective : consommation de boissons contenant alcools frelatés, contrebande
 Inhalation et imprégnation percutanée : relativement rares
- milieu professionnel
 Méthanol
Cas intoxications : 2020

Costa Rica : 20 personnes mortes

/ consommation boissons alcoolisées frelatées au méthanol,

Tunisie : 7 décès, 56 cas d’intoxications au méthanol / eau de Cologne

Mexique : 56 personnes affectées ( 21 morts ) / alcool frelaté
Iran : 728 personnes décédées / ingestion de méthanol, (traitement coronavirus).
Arizona et Nouveau-Mexique : 15 cas d'intoxication au méthanol / ingestion
de désinfectants, 4 morts et 3 sont sortis avec une cécité
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 Toxicocinétique
 Absorption
Pulmonaire

Per os • Rétention > 55 %

- Indépendante temps d’inhalation
- ventilation pulmonaire

• Suicide, substitution frauduleuse

• Pic plasmatique :
30-90 minutes après ingestion.
Cutanée
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 Toxicocinétique
 Distribution
• Diffusion rapide et uniforme dans l’organisme :

 Volume de distribution : 0,7 L/kg,

 T1/2 vie plasmatique : 24h

• [LCR] > [sang] en quelques heures

• Concentrations élevées dans l’humeur aqueuse et le nerf optique.
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 Toxicocinétique
 Métabolisation = oxydative toxifiante, essentiellement hépatique

1- Oxydation méthanol en formaldéhyde : réaction lente / éthanol

2- Oxydation rapide formaldéhyde en acide formique
3- Oxydation lente acide formique en anhydre carbonique

Formyltétrahydrofolate
ALDH
Méthanol ADH
Formaldéhyde Ac. Formique CO2 et H20
Catalase synthétase
CH3-OH MEOS HCHO HCOOH
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 Toxicocinétique
 Métabolisation = oxydative toxifiante, essentiellement hépatique

Etape limitante
- Formation rapide Accumulation / acidose
- Elimination lente

Acide folique
Traitement
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 Toxicocinétique
 Métabolisation = Conséquences biologiques

 Acidose métabolique à trou anionique (TA) anormal

- pH < 7, 38 ; HCO3- < 22 mmol/L

- TA = > 16, existence anions indosés / acide formique, lactates…
- Intoxication méthylique : accumulation acide formique, chute bicarbonates
- Conséquence : ⬆ TA
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 Toxicocinétique
 Métabolisation = Conséquences biologiques
 Hyper osmolarité plasmatique : augmentation trou osmolaire

- Osmolarité calculée = (1,86 ×natrémie) + glucose (mmol/l)+ urée (mmol/l)

- Trou osmolaire = Osm mesurée – Osm calculée (≤ 10 mOsm)
- Méthanol 1g/L : augmentation osmolarité 34 mOsmole
- Conséquence : trou osmolaire ⬆
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 Toxicocinétique
 Elimination : 0,85 g/L / heure (vitesse de métabolisme).

- Inchangée (2-5%) : rénale et pulmonaire augmente avec [méthanol]

- Faible concentration : ½ vie 2-3 heures

- Augmentation concentration = augmentation ½ vie (30 heures)
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 Mécanisme d’action toxique

 Doses létales : 0,8 – 1,5 mg/kg, environ 56-100 g ou 70-130 mL

 Toxicité directe : faible / effet membranaire solvant par désorganisation
 Toxicité indirecte : métabolites

 Formaldéhyde / inhibition par fixation groupements aminés des

protéines (formation bases de Schiff) : enzymes, glycolyse anaérobie,
transformation du rétinol en rétinal (Vitamine A).
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 Mécanisme d’action toxique

 Acide formique :
- Accumulation : acidose métabolique
- Inhibition cytochrome C oxydase et synthèse ATP : altération activité ATPase
Na/K avec perturbation conduction électrique et anoxie cellulaire au niveau de la
rétine et du nerf optique.

 Conséquence : toxicité oculaire et neurologique (œdème

papillaire et altération directe de la conduction nerveuse).
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 Symptomatologie intoxication

 Intoxications aiguës : 3 phases

1- Phase de latence : variable selon la voie d’absorption

- Ingestion : moyenne 9-24 heures ( 45 minutes – 72 heures), avec éthanol 90 heures

- Inhalation : 2-3 heures

- Cutanée : environ 7 h
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 Symptomatologie intoxication
 Intoxications aiguës : 3 phases

2- Phase de début : troubles neuro-digestifs

- Ivresse classique : ébriété, euphorie, irritabilité, mais douloureuse et pénible avec

céphalées

- Vertiges, étourdissement,

- Malaise générale avec nausées et vomissement après ingestion, douleurs abdominales

intenses
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 Symptomatologie
 Intoxications aiguës : 3 phases
3- Phase d’état :
- Troubles neurologiques : agitations, contractions musculaires intenses, avec parfois
convulsions en phase terminale / enfant. Coma possible.
- Troubles respiratoires : défaillance respiratoire
- Troubles hémodynamiques : hypotension artérielle avec tachycardie,
hypothermie, sueurs abondantes…
- Troubles oculaires caractéristiques de l’intoxication : névrite optique (flou
visuel, baisse acuité visuelle )
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 Symptomatologie
 Intoxications aiguës : 3 phases
3- Phase d’état :
Evolution
Séquelles Amaurose Survenue de
Amélioration définitives si signes complication majeure décés possible
précoce et oculaires : cécité définitive sans par défaillance
transitoire persistants au delà altérations oculaires cardiorespiratoire
de 6 jours de ttt visuelles

Guérison sans séquelle : intoxications bénignes ou avec intervention thérapeutique précoce

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 Biologie

 Intoxications aiguës

- Acidose métabolique à trou anionique élevé

- Hyperosmolarité : trou osmolaire augmenté

- Protéinurie, glycosurie, hématurie

- Glycémie et lactacidémie légérement élevées
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 Symptomatologie

 Intoxications chronique : milieu professionnel

 Inhalation répétée [méthanol] atmosphériques

≈ 200 ppm : apparition céphalées tenaces et récidivantes ;
> 200-300 ppm : flou visuel
1200 à 1800 : troubles visuels identiques à intoxication aiguë possibles.

 Contact cutané répété : irritations cutanées (dermite, érythèmes, desquamations).

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 Prise en charge
 Intoxications aiguës
 Traitement antidotique = blocage oxydation méthanol / blocage ADH
- Ethanol : éthanolémie thérapeutique recommandée : 1 à 1,5 g/l.
Prolongation demi-vie méthanol 30 à 46 heures
Dose de charge : 1g/kg au début en 30 mn
Dose d’entretien : 0,5 g/kg toute les 4 heures
- 4-méthyl-pyrazol (FOMEPIZOLE AP HP®) : charge 15 mg/kg, entretien 5-10 mg/kg

- Acide folique : action protectrice /stimulation transformation acide formique en CO2

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 Prise en charge
 Intoxications aiguës

 Traitement épurateur : extrarénale, hémodialyse

- Indication : perturbation visuelle ou troubles de la vigilance, acidose métabolique
avec trou anionique > 30 mmol ; méthanolèmie > 0.5 g/L

- Elimination : méthanol (blocage catabolisme par antidotes),

métabolites toxiques (HCHO et HCOOH)
éthanol si utilisé comme antidote
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 Prise en charge
 Intoxications aiguës

 Traitement symptomatique

- Soluté bicarbonaté (acidose)

- Hydratation importante (diurèse forcée)
- BZD (convulsions)
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 Prise en charge
 Intoxications chroniques

- Antidote inutile
- Retirait du sujet du lieu de travail
- Suivi des fonctions oculaires
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 Analyse
 Liquides biologiques : sang, urines ; produit ingéré*

- Méthanolèmie : doses toxiques : 0,25 – 0,30 g/L

- Méthanol urinaire
- Dosage de l’acide formique : formiatémie
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 Analyse
 Liquides biologiques

 Méthodes physique : CPG, méthode de choix

- Distillation en présence d’acide picrique
- Détection méthanol

 Méthodes enzymatique
Mesure activité enzymatique ADH
spectrophotométrie
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 Analyse
 Liquides biologiques

 Méthode chimique : 3 étapes

1- Séparation : par distillation en présence d’acide picrique.

2- Oxydation en formaldéhyde : par KMnO4 en milieu sulfurique.

3- Dosage colorimétrique : 1 des 3 réactions :

SCHIFF : fuschine basique décolorée / H2SO4 (violet-rouge)

EEGRIWE : acide chromotropique / H2SO4 (rouge)

SCHRYVER : phényle hydrazine et ferricyanure / HCL (rouge)

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 Analyse
Méthanol
 Méthode chimique KMnO4 / H2SO4
Formaldéhyde
H2SO4 ou HCl

Fuchsine Basique Ac. chromotropique Phenylhydrazine +

ferricyanure

Violet-Rouge Rouge Rouge

λ = 550 nm λ = 580 nm λ = 566 nm

Schiff Eegriwe Schryver

Lecture : spectrophotométrie UV visible

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 Analyse
 Atmosphère : industrielle

 Détection : tube Dräger, semi-quantitatif

- Tube de verre étanche avec un réactif chimique / réaction à un gaz ou une

vapeur avec changement de couleur caractéristique.
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 Analyse
 Atmosphère : industrielle

 Dosage
- Captage air à analyser / barbotage dans eau distillée refroidie
- Oxydation méthanol
- Dosage par méthode chimique ou physique

 VLE = 1000 ppm ; VME = 200 ppm

 Exposition VME (8h) : méthanolèmie 7 mg/L, méthanol urinaire 5 – 10 mg/L
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 Conclusion
 Présent dans l’environnement : industrie (solvant), ménages ( antigel, dégraissant).
 Toxicité faible par lui-même
 Toxicité importante métabolites (acide formique) : toxicité oculaire et neurologique.
 Diagnostic : présence simultanée acidose avec trou anionique, trou osmolaire et
méthanol au niveau sanguin.
 Traitement : antidotique (éthanol et 4-méthylpyrazole), symptomatique (alcalinisation),
épurateur ( hémodialyse).