TOXICOLOGIE

Acquérir des connaissances sur la toxicologie règlementaire,

connaitre les voies de pénétration et d’élimination des toxiques ainsi
que le mécanisme de la toxicité.

Contenu de la matière:
Toxicologie générale
 Notions générales sur la toxicologie
 Voies de pénétration des toxiques
 Distribution des toxiques
 Métabolisme
 Voies d’élimination des toxiques
 Mécanisme de toxicité
 Organes cibles
 Type de mort cellulaire
 TOXICOLOGIE

1. Définition
Toxicologie : discipline scientifique qui s’occupe:
-des toxiques,
-de leur propriétés,
-de leur devenir dans l’organisme,
-de leur mode d’action,
-de leur recherche dans différents milieux
-et des moyens (préventifs et curatifs) permettant de combattre leur
nocivité.
 TOXICOLOGIE

1. Définition

Toxique : une substance est dite toxique lorsque, après pénétration

dans l’organisme à
-une dose relativement élevée en une ou plusieurs fois très
rapprochées ou par petites doses répétées, très rapprochées,
-Immédiatement ou à terme,
- de façon passagère ou durable,
- provoque des troubles d’une ou plusieurs fonctions de l’organisme
pouvant aller jusqu’à leur suppression et amener la mort.
 TOXICOLOGIE

Toxicité : l’aptitude à produire (à provoquer) une intoxication.

Intoxication : c’est l’ensemble des effets adverses (néfastes) induits

par l’administration d’un toxique dans l’organisme.
 TOXICOLOGIE

2.Origine des intoxications (classification)

On distingue classiquement trois principaux types d’intoxications :

•Intoxications criminelles : poisons utilisés volontairement par des

criminelles (armes chimiques)
Ex : arsenic, strychnine, cyanure, barbiturique…

•Intoxications suicides :
Ex : médicaments (anxiolytique, antidépresseur…),
Pesticides, eau javel…
•Intoxications Accidentelles :
Accidentelles proprement dites :
Ex : -consommation de végétaux toxiques : ciguë-persil
-absorption de liquides toxiques (lessive de soude, eau javel…)
-intoxication par le monoxyde de carbone (CO)
Int. Médicamenteuses (thérapeutique) :
Int. Professionnelles (industrielle) :
Int. Domestique :
Int. Alimentaires :
* Accidents d’intolérance
‫ ٭‬Consommation d’aliments toxiques (champignons)
* Int. d’origine microbienne, pesticides, polluants minéraux,
emballage, additifs alimentaires…
 Voies de pénétration
L’organisme vivant est une suite de membranes biologiques face aux
toxiques.
Quelque soit la voie de pénétration, le T doit présenter :
- Une liposolubilité
- Un degré d’hydrosolublité.

De plus cette pénétration reste conditionnée par sa concentration

externe ainsi le sens du passage est déterminé par le gradient de
concentration.
Voies d’entrées des T dans l’organisme:
-voies orale
- voie pulmonaire
- voie cutanée
- voie oculaire
- voie parentérale
1. Voie orale  (digestive):
C’est une voie d’entrée fréquente pour les toxiques (aliments
contaminés, tentative de suicide, accidents domestiques…).
L’absorption peut se produire sur toute la longueur du tube digestif.
Obstacles :
-la Cavité buccale
-l’ Estomac (pH 1-2, surface de contact relativement peu importante)
subissent le 1er obstacle (pH acide)
-l’Intestin grêle (pH 6-8) et le Colon
- surface de contact large de l’intestin et une irrigation sanguine
importante.
-Enzymes
Les substances absorbées au niveau des intestins avec les aliments
passent d’abord par le foie (effet HFP= effet hepatic first pass) avant
de toucher la circulation.
2. Voie pulmonaire

C’est une voie fréquente impliquée pour l’entrée des toxiques à

cause de :
•Surface alvéolaire importante
•Irrigation sanguine forte.

Elle permet l’absorption des gaz (dioxyde de soufre, oxyde

d’azote….), des vapeurs de produits volatils (benzène, solvants…),
des aérosols et des particules dans l’air.

L’absorption des particules dépend de leur :

•Solubilité
•Taille
3. Voie cutanée
La peau est une bonne barrière physiologique assez imperméable
mais elle est soumise à de nombreuses agressions.
L’absorption des T peut être favorisée par :
•Humidité, sueur
•Dermatose
•Lésion de la couche cornée

NB/ Les substances polaires peuvent devenir apolaires grâce au

sébum (sécrétion grasse) et diffuser à travers les couches de la peau.

4. Voie oculaire
Coupe transversale de la peau
 Distribution des toxiques

Le devenir d’un toxique dans l’organisme est

divisé en 4 phases:

*Absorption,

*Distribution,

*Métabolisme et

*Excrétion
Cheminement d'un produit toxique dans l'organisme
 Distribution des toxiques
La distribution des T fait intervenir des mécanismes de diffusion
passive et de transport actif dépendant de :
•La liaison du T aux protéines plasmatiques ;

•L’affinité du T pour les protéines tissulaires ;

•Du débit sanguin de l’organe concerné ;

•Des barrières que l’organisme met en œuvre pour se protéger.

 Distribution des toxiques

•Liaison aux protéines plasmatiques 

Les liaisons se font essentiellement avec l’albumine, et parfois avec

l’α-L-glycoprotéine acide et la globuline.

Ces protéines exercent un rôle de transport et de stockage mais ces

liaisons formées sont réversibles.
 Distribution des toxiques
•Affinité pour les protéines tissulaires :
Cette affinité entraine la fixation du T dans certains organes.
Ex :
•Le foie et le rein fixent un grand nombre de T en rapport avec leurs
fonctions de métabolisme et d’élimination (ex. plomb) ;
•Le poumon constitue l’organe de fixation préférentiel pour le paraquat
(herbicide) ;
•Les graisses accumulent des substances lipophile (ex. insecticides
organochlorés) ;
•Le tissu osseux est un site majeur de stockage pour le fluor, plomb,
strontium.
 Distribution des toxiques

•Débit sanguin de l’organe considéré :

Les organes fortement vascularisés (foie, rein, cœur,…) peuvent fixer

d’avantage de toxiques que ceux où la vascularisation est moins
importante.
 Distribution des toxiques
•Barrières de l’organisme :

La barrière hémato-encéphalique se situe au niveau de la paroi

capillaire où les cellules de l’endothélium s’opposent au transport des
T du sang vers le cerveau.

La barrière hémato-placentaire peut s’opposer au passage de certains

T du sang de la mère vers le fœtus.

NB/ c’est la liposolubilité des T qui conditionnent leur pénétration

(ex. Méthylmercure)
 Métabolisme des toxiques

L’organisme considère le toxique comme une substance étrangère et

de ce fait, cherche à s’en débarrasser grâce à des processus
biochimiques.

Ces processus aboutissent généralement à la formation de produits

plus polaires que la substance initiale (moins toxique) et par
conséquent plus facilement éliminables.

Les enzymes responsables de ces réactions se trouvent dans le foie

mais aussi dans les poumons, l’estomac, l’intestin, la peau, le rein…

NB : le foie est l’organe de passage obligatoire après la résorption

intestinale.
 Métabolisme des toxiques

La biotransformation est donc un processus de détoxification.

Malheureusement, dans certains cas, elle aboutit à des métabolites
plus toxiques que la molécule mère, il y a alors toxification
(bioactivation).

Deux types de réactions sont impliqués dans la biotransformation :

•Réaction de dégradation de phase I :
-oxydation,
-réduction,
-hydrolyse ;
•Réaction de synthèse de phase II :
- conjugaison
•Réaction de dégradation (phase I)
1.Oxydation
Les réactions d’oxydation comptent parmi les BT les plus
importantes des toxiques.

Elles se produisent sous l’action des systèmes enzymatiques mettant

en jeu
-les mono-oxygénases (MO) liées au cytochrome P-450
- et la NADPH-cytochrome P-450 réductase.

Les MO sont localisées dans le réticulum endoplasmique de la cellule

(microsomes).

D’autres oxydations (non microsomales) sont sous la dépendance

d’oxydoréductases localisées dans les mitochondries ou dans le
cytosol.
a. Oxydation microsomale
•Oxydation aliphatique :
R-CH2-CH2-CH2-OH
R-CH2-CH2-CH3
R-CH2-CHOH-CH3
Les alcools formés peuvent être à leur tour être oxydés en aldéhydes,
cétones et acides carboxyliques.
•Oxydation aromatique
R R OH

O
R R R OH

Epoxyde

Ex : phénobarbital (barbiturique)→p. hydroxy-phenobarbital

•Epoxydation des alcènes, avec formation d’espèces réactives
O
potentiellement toxiques :
R-CH CH-R’ R-CH CH-R’
•O- désalkylation
R-OCH3 R-OH
Codéines (methyl-morphine)→ morphine

•Désamination oxydative CH2-C-CH3

CH2-CH-CH3
NH2 O

Amphétamine → méthyl-benzyl cétone

NHOH
NH
•N-hydroxylation
2

Aniline → phenyl-hydroxylamine
•Déshalogénation oxydative
Le chloroforme peut donner lieu à la formation d’oxychlorure de
carbone (phosgène) toxique
Cl Cl
Cl CH C O
Cl Cl

•Oxydations non microsomales

Oxydation des amines (par amines oxydases)

Amines →Aldéhydes

Déshydrogénation des alcools et des aldéhydes par l’alcool

déshydrogénase et l’aldéhyde déshydrogénase :
Ethanol → acétaldéhyde → acide acétique
 2.Réduction
Les toxiques sont réduits par des réductases.
Ces réactions sont plus intenses chez les bactéries intestinales que
dans les tissus des mammifères.
Elles peuvent impliquer des enzymes microsomales ou non
microsomales :
•Réductions microsomales :
-Réduction des dérivés nitrés avec formation d’une amine :
NO2 NH2 nitobenzène → aniline

-Réduction de dérivés azoïques avec formation d’amine.

R-N N-R’ R-NH2 + R’ -NH2
Ex : Azobenzène → aniline
•Réductions non microsomales
Elles se produisent par réaction réverse de l’alcool déshydrogénase.
 3. Hydrolyse
De nombreux toxiques présentent des liaisons sensibles à
l’hydrolyse : ester, amides, phosphorés…
Les tissus des mammifères y compris le plasma, contiennent de
grandes quantités d’estérases et d’amidases.

Les estérases sont non spécifiques et classées en 4 :

•Arylestérases hydrolysant les esters aromatiques ;
•Carboxylestérases hydrolysant les esters aliphatiques ;
•Cholinestérases hydrolysant les esters dont le résidu est un alcool ;
•Acetylestérases hydrolysant les esters dont la moitié acide est
l’a.acétique.

Contrairement aux estérases, les amidases sont classées en fonction

de leur spécificité pour le substrat. De plus l’hydrolyse enzymatique
des amides est plus lente que celle des esters.
4. Réactions de conjugaison (phase II) :
La phase II implique plusieurs types de métabolites endogènes qui
peuvent former des conjugaisons avec les toxiques eux-mêmes ou
leurs métabolites.
Glucuronoconjugaison
Est la forme de conjugaison la plus courante et la plus importante.
Elle est sous la dépendance d’enzymes UDP-glucuronosyltransferase
(uridine diphosphate glucoronosyl transferase ou UGT).
Conenzyme : UDPGA (a. uridine-5- diphosphate-α-D- glucoronique).
Ces enzymes sont localisées dans le réticulum endoplasmique.
4 classes de produits chimiques sont capables de former des conjugués
avec l’a. glucoronique :
• Alcools aliphatiques ou aromatiques ;
•Acides carboxyliques ;
•Composés soufrés ;
•Amides.
•Sulfoconjugaison 
-La réaction est catalysée par des sulfotransférases localisées dans le
cytoplasme des cellules (foie, rein, intestin, poumon).
-Le coenzyme est le 3-phospho-adénosine-5-phosphosulfate (PAPS).
-Les sulfoconjugués se forment avec les phénols, alcools, les amines
aromatiques…
R-OH + PAPS → PAP + R-O-Sulfate

•Méthylation
Enzyme : méthyltransférase
Coenz : S-adénosylméthionine (SAM)
Composés : hétérocycliques azotés (pyridine, quinoléine…) (N-
méthylation), phénoliques (O-méthylation)
•Acetylation
Enzyme : N-acétyltransférase (NAT)
Coenz : acétyl-coenzyme A (Acétyl-CoA)
Composés : aromatiques Ires, certains aliphatiques Ires, hydrazines,
sulfamides….
Acétyl-CoA + NAT → Acétyl-NAT + CoA
Acétyl-NAT + Substrat → Substrat –Acétylé + NAT

•Conjugaison à des amino-acides

Dans certains cas, le groupement carboxylique d’un toxique peut se
conjuguer avec le groupement amine d’un amino-acide (glycine,
glutamine) pour former une amide.
•Conjugaison au glutathion
Enz : glutathion-S-transférase (GST)
Coenz : glutathion (GSH)
Composés : Epoxydes, dérivés halogénés aromatiques
2. Bioactivation
Certains composés chimiquement stables, peuvent être convertis en
métabolites réactifs (métabolites plus actifs que les composés
d’origine).

a. Formation d’époxydes
Les monooxygénases des microsomes peuvent produire la
conversion de nombreux composés aromatiques en époxydes.
Les benzènes, le furosémide (diurétique), les polychlorobiphényles,
le trichloréthylène… sont époxydés, principalement dans le foie.
Les métabolites formés peuvent se lier à des macromolécules
cellulaires et provoquer des nécroses (degat cellulaire qui mene à la
mort ce prématurée non programmée )ou des cancers.
b.Formation de radicaux libres
Au cours du métabolisme de certains composés (nitrobenzène,
aniline, paraquat…) se forment des structures intermédiaires
radicalaires :

•Anion superoxydé (O2.-) ;

•Radical hydroxyde (OH.) ;
•Peroxyde d’hydrogène (H2O2) ;
•CCl3+ : trichlorométhyle dérivé du tetrachlorure de carbone (CCl4).

Ces radicaux peuvent se lier de façon covalente avec des protéines et

des lipides insaturés, entrainant la peroxydation des lipides et une
série de phénomènes toxiques au niveau des composants cellulaires.
 ELIMINATION DES TOXIQUES

Après leurs absorption, leur distribution dans l’organisme et leur

biotransformation, les T sont excrétés tels quels et/ou à l’état de
métabolites, sous forme libre et/ou conjuguée.
La principale voie est l’excrétion rénale.
L’élimination avec les fèces, l’excrétion par les poumons ou par
d’autres voies peuvent aussi intervenir.

1.Elimination rénale :
Elle met en jeu des processus physiologiques utilisés pour l’excrétion
des substances endogènes :
•Filtration glomérulaire ;
•Résorption tubulaire
•Excrétion tubulaire
 ELIMINATION DES TOXIQUES
1.1. Filtration glomérulaire
Les capillaires du glomérule ont des pores larges (70nm) ce qui
permet la filtration passive des molécules de PM<70 000Da.
Ce processus d’élimination est donc indépendant de la solubilité du
T à excréter.

NB/ Les substances fortement liées aux protéines plasmatiques ne

passent pas.
 ELIMINATION DES TOXIQUES

1.2. Résorption tubulaire

Une fois dans le filtrat glomérulaire soit les substances T sont
réabsorbées passivement à travers les cellules tubulaires ou restent
dans la lumières tubulaires et éliminées si elles sont polaires.

L’élimination est dans ce cas fonction de sa liposolubité et du

coefficient de partage.

Ce mécanisme:
-exclu l’élimination des T hydrosolubles
-alors que les substances plus ou moins liposolubles sont réabsorbées
et regagnent la circulation sanguine à la suite de gradient de
concentration
Cette réabsorption nécessite de l’énergie.
 ELIMINATION DES TOXIQUES

♣ Concernant les électrolytes faibles, leur diffusion passive à travers

le tubule dépend du pH de l’urine du tube rénal.
•Si le pH acide : les substances organiques basiques seront ionisées
et seront éliminées,
•Si le pH basique : les substances organiques acides seront ionisées
et seront éliminées.
 ELIMINATION DES TOXIQUES

1.3. Sécrétion tubulaire

D’autres T sont excrétés dans l’urine par les cellules des tubules
proximaux.
Il s’agit d’un mécanisme de sécrétion active, concernant :
•Des composés liés aux protéines plasmatiques lorsque la liaison
est réversible ;
•Des acides organiques (acides salicyliques, glucuroniques…) ;
•Des bases organiques (quinines, morphine, histidine…).
 ELIMINATION DES TOXIQUES
2. Elimination fécale
2.1. Excrétion biliaire
La majorité des T passent par le foie, traités dont une partie sera
déversée dans la bille par des mécanismes de transport actif,
conduisant à l’excrétion des acides, base et non ioniques.
Il faut que les composés possèdent un groupement polaire et
PM> 300.

2.2. Cycle entérohépatique

Les T sont éliminés par voie biliaire par leur passage hépatique.
Cependant, ils seront réabsorbés au niveau de l’intestin puis seront
éliminés plus tard par les reins.
 ELIMINATION DES TOXIQUES

3. Elimination pulmonaire
Elle concerne les gaz et les liquides très volatiles.
Elle implique un mécanisme de diffusion passive.

L’élimination est inversement proportionnelle à la vitesse

d’absorption:
 ELIMINATION DES TOXIQUES

4. Autres voies d’élimination

 Salive
 Sueur

 Excrétion dans le lait 

 Stockage et excrétion par les phanères

 Larmes
 EFFETS TOXIQUES

L’effet toxique diffère selon la nature de l’organisme ciblé et le

mécanisme d’action. Tous les effets T sont les résultats d’interactions
biochimiques entre le T et les structures de l’organisme.

Différents effets toxiques :

•Effet local/ effet systémiques

Certains produits chimiques provoquent une atteinte immédiate au
point de contact avec l’organisme.

L’effet systémique résulte de l’action de toxique après que celui-ci

ait été absorbé et distribué dans d’autres parties du corps.
 EFFETS TOXIQUES
•Effet réversible/effet irréversible
Les effets réversibles sont ceux qui disparaissent après suppression
de l’exposition à la molécule T.
Les effets irréversibles sont ceux qui persistent ou même progresse
lorsque l’exposition a cessé.

•Effet immédiat/effet retardé

De nombreux T produisent des effets immédiats qui se développent
rapidement après une exposition unique.

D’autres effets apparaissent avec retard.

 EFFETS TOXIQUES
•Effets morphologique, fonctionnel et biochimique
On appel effet morphologique tout effet conduisant à un changement
morphologique tissulaire visible par le microscope optique ou
électronique.

L’effet fonctionnel: représente habituellement un changement

réversible dans les fonctions d’un organe.

L’effet biochimique : tous les effets T sont associés à des altérations

biochimiques. Les effets biochimiques sont des effets ne donnant pas
des changements morphologiques apparents.
 EFFETS TOXIQUES

•Réactions allergiques et réactions idiosyncrasiques :

Les T analogues à certaines substances allergiques réagissent avec
certaines protéines et forment des antigènes (hypersensibilité).
Les réactions idiosyncrasiques sont des sensibilités anormales de
type génétique.
 MÉCANISME D’ACTION DES TOXIQUES

Les mécanismes d’action par lequel s’exerce un effet toxique se

définit classiquement par des changements sur un ou plusieurs sites
subcellulaires.
Les sites potentiels sont:
le noyau,
 les mitochondries,
 le lysosome,
 le réticulum endoplasmique,
 la membrane plasmique.
Le mode d’action peut être classé selon la nature chimique des cibles
moléculaires (protéines, coenzymes, enzymes, lipides, acides
nucléiques).
 MÉCANISME D’ACTION DES TOXIQUES

1. Protéines
1.1. Protéines de structure

Les protéines structurales comme celles des membranes des

organites cellulaires sont souvent endommagés.

EX: L’hexane, la silice sont deux exemples de ce type de lésion qui

résulte d’un défaut structural ou d’une déficience fonctionnelle de la
membrane (transport).
 MÉCANISME D’ACTION DES TOXIQUES
1.2. Les enzymes
Ce sont des cibles fréquentes des T.
Les effets peuvent être:
- spécifiques comme l’inhibition de la cholinestérase (réversible ou
irréversible), c’est le cas de certains insecticides
- ou non spécifiques, c’est le cas du plomb inhibiteur d’une grande
variété d’enzymes.
 MÉCANISME D’ACTION DES TOXIQUES

1.3. Transporteurs

Les transporteurs comme l’hémoglobine

peuvent être affectés par la fixation des molécules T.

Ex :
- CO (oxyde de carbone) peut se lier à l’hémoglobine (HB) sur le
site de fixation de l’O2) ;

-nitrites, amines aromatiques : oxydent l’HB en methé- HB.

 MÉCANISME D’ACTION DES TOXIQUES

2. Coenzymes
Sont essentiels pour le bon fonctionnement des enzymes. Leur
concentration peut être diminuée par des toxiques qui inhibent leur
synthèse.

Ex1 : les pyrimidines peuvent inhiber le thiamine kinase qui est

impliqué dans la synthèse de la thiamine pyrophosphate
(coenzyme) ;

Ex2 : la NADH peut être détruite par les radicaux libres produits par
les T comme les tétrachlorures de carbone.

Ex3 : les coenzymes métaux-dépendants peuvent être inhibées par

des agents chélateurs (cyanure) par blocage du coenzyme.
 MÉCANISME D’ACTION DES TOXIQUES

3. Les lipides
La peroxydation des AGI peut être un mécanisme participant à la
nécrose provoquée par de nombreuses molécules.

Des anesthésiques (éther, halothane) substances lipophiles peuvent

s’accumuler dans la membrane cellulaire perturbant ainsi le transport
membranaire.

La dissolution de la membrane est possible par les solvants

organiques ou détergents.
 MÉCANISME D’ACTION DES TOXIQUES

4. Les acides nucléiques

Une fixation par des liaisons covalentes entre un toxique (agent
alkylant) et l’a. nucléique en cours de réplication peut provoquer des
lésions graves comme les :
• mutations,
• cancers,
• effets tératogènes
• et immunosuppresseur.
ORGANES CIBLES- ORGANOTOXICITÉ: SANG

• Les T sanguins manifestent leurs activités vis-à-vis :

1- de l’hémoglobine
2- des éléments figurés du sang
a- des érythrocytes ;
b- des leucocytes ;
c- des thrombocytes
3- La pancytopénie (atteinte de tous les éléments figurés).

4- des éléments de coagulation

 SANG
•L’HB qui normalement assure le transport de l’oxygène peut être
affectée par différentes façons :
- perturbation de sa synthèse (plomb) ;
- perturbation du transport de l’O2 par suite de liaison avec le fer
(CO) ;
-perturbation du transport de l’O2 par suite de l’oxydation du fer (les
toxiques méthemoglobinaisants).

1. Toxiques méthémoglobinaisants
Ce sont des T qui peuvent oxyder l’hémoglobine en
méthémoglobine : HB→ Met-HB
Fe2+→ Fe3+ Cette forme est incapable de fixer l’O2.
 SANG

1.1. Symptomatologie de l’intoxication

La nature et l’intensité des symptômes observés sont en relation avec
le taux de met-HB/HB total.
>10% : cyanose au niveau des doigts, du nez, des joues, lèvres…,
>20% : céphalées, vertiges, tachycardies, couleur du sang foncée,
>60% : atteinte du système nerveux central, lésion neurologique,
trouble de conscience, dépression respiratoire, arrêt cardiaque ;
>70% : la mort du sujet.
1.2. Facteurs favorisant la formation du Met-HB
•Nourrissons et prématurés ;
•Individus consommant de l’alcool,
 SANG

1.3. Agents qui favorisent la formation du Met-HB

•Les nitrites ;

•Les chlorates ;

•Les dérivés nitrés (nitrobenzène, dinitrobenzène, nitrophénols,

naphtalène, bleu de méthylène).
 SANG

2. Les toxiques agissants sur les érythrocytes

Ces T peuvent provoquer des érythrocytopénies dues à l’atteinte de:

 la moelle osseuse (anémie érythoblastique)

 ou des éléments du sang (anémie hémolytique).

 SANG

3. Toxiques agissant sur les leucocytes

La diminution du nombre de leucocytes polynucléaires a pour terme

ultime la disparition complète des granulocytes (phagocytes). Cette

affection est connue sous le nom d’agranulocytose.

 SANG

4-Toxiques agissant sur les thrombocytes

Un grand nombre de médicaments peuvent être responsables d’une
thrombocytopénie.

5-Toxiques responsables de pancytopénie (atteinte de tous les éléments

figurés du sang : leucocytes, érythrocytes, thrombocytes)

Constitue une insuffisance globale aigue de la moelle osseuse qui

peut être très grave et mortelle.
 SANG
6-Toxiques agissant sur la coagulation sanguine

Un certain nombre de produits sont capables de provoquer

l’apparition d’état d’hypocoagulabilité avec hémorragie
généralement due à un surdosage des composés suivants :
- anticoagulants (héparine),

Inversement des états d’hypercoagulabilité ont été signalés avec:

- œstrogènes,
- antifibrinolytiques,
 FOIE

Le foie contient des enzymes qui interviennent dans le métabolisme

(la synthèse et la dégradation) et des enzymes qui capturent les T.
Le foie est un organe:
 volumineux
 complexes,
 métabolise les nutriments
 passage obligatoire des toxiques ;
 forte concentration en sites de liaisons et en enzymes de
métabolisme des T,
 FOIE
Les T peuvent provoquer plusieurs effets au niveau hépatique :
♣ Stéatose ;
♣ Nécrose ;
♣ Cholestase ;
♣ Cirrhose ;
♣ Atteinte des canaux biliaires ;
♣ Désordres vasculaires et tumeurs.

Ces manifestations sont en rapport avec la nature et la dose du

toxique et le temps d’exposition.
 FOIE
1. Stéatose hépatique
C’est une accumulation de lipides. Un foie stéatosé en contient plus
de 5%. Elle est due à une surcharge en triglycérides.

Ex : Tétrachlorure de carbone, éthanol, tétracyclique (antibiotique).

 FOIE
2. Nécrose hépatique
A pour cible les cellules hépatiques dont elle entraine la mort (mort
prématurée non programmée).
C’est le plus souvent une lésion aigue se caractérisant par une hépatite
aigue cytolytique ou une hépatite mixte (associent une cholestase).

Différents mécanismes peuvent intervenir :

•Liaison avec les macromolécules ;
•Acumulation des triglycérides ; ∙
•Perturbation de l’homéostasie ;
•Modification de l’équilibre sodium-potassium…
 FOIE
3. Cholestase
Elle est en relation avec l’excrétion biliaire. La cholestase est une
lésion hépatique qui affecte la sécrétion biliaire.

Elle est moins fréquente que la stéatose et la nécrose. On distingue 2

types d’hépatites cholestéasiques :

•Hépatite aigue cholestatique : traduite par l’augmentation de

bilirubine, elle se traduit par des ictères et des acides biliaires
sériques.

•L’hépatite aigue mixte : c’est une association d’une cholestase et

d’une nécrose.
 FOIE

4. Cirrhose
Caractérisée par le développement d’infiltration de fibres de
collagènes dans la masse hépatique en réponse à un processus
inflammatoire chronique ; il s’agit d’une atteinte non réversible.

La cirrhose est causée par la consommation à long terme de l’alcool.

5. Désordre vasculaire
Ce trouble peut résulter d’une destruction veineuse causée par
l’absence d’enzymes de détoxification
 FOIE

6. Tumeurs hépatiques
Parmi les produits susceptibles de contribuer à la carcinogénèse
hépatique :

Ex : -les androgènes anabolisants et l’aflatoxine dans la production

d’hépato-carcinomes ;

-l’arsenic et l’exposition au chlorure de vinyl monomère dans la

production d’angio-carcinome
 REIN
 Rôle majeur dans l’élimination des T et leurs métabolites.

Très vascularisé

 Intervient également dans:

• le maintient de l’homéostasie

• et dans la régulation de la pression artérielle

 REIN
1. Vulnérabilité du rein aux toxiques

L’importance de flux sanguin qui irrigue le rein peut amener des

quantités abondantes de T à son niveau

L’eau et les sels étant partiellement éliminés au niveau tubulaire,

les T peuvent se concentrer dans les tubules et parfois y précipiter 

L’insuffisance circulaire et les déshydratations entrainant au

niveau rénal une diminution de la filtration glomérulaire 

Autres facteurs : l’insuffisance rénale préexistant.

 REIN

2. Manifestation du toxique sur le rein

Toutes les zones du rein peuvent être atteintes par les T.

Les manifestations induites peuvent aller de:

-légères altérations biochimiques se traduisent par
disfonctionnements mineurs de la fonction rénale

- Jusqu’à la mort cellulaire.

 REIN

2.1. Atteinte glomérulaire

•La pyrimidine : augmente la perméabilité des glomérules à des
protéines comme l’albumine ;

•La jantamycine : peut diminuer la filtration glomérulaire ;

•La cyclosporine : altère les cellules endothéliales.

 REIN
2.2. Atteinte tubulaire
Métaux lourds : mercure, plomb, chrome, cadmium peuvent altérer
les fonctions tubulaires ralentissant leur propre élimination et
provoquant, à des doses élevées, :
•la glycosurie
•et l’amino-acidurie.
•la mort cellulaire,
•l’azotémie
•et l’anurie
 REIN

2.3. Autres effets

- l’Anesthésie générale: peut provoquer une insuffisance rénales :

Ex : - Méthoxyflurane métabolisé en oxalate de fluor inorganique
(ion F- : agit à plusieurs sites du néphron et réduisant la réabsorption
de l’eau ;

- Hydrocarbures aromatiques, polycycliques, métaux lourds:

peuvent être à l’origine de cancers rénaux.
 POUMONS

La voie pulmonaire est fréquemment impliquée pour la pénétration

des T dans l’organisme

Vulnérabilité des poumons

- surface alvéolaire importante,
- débit sanguin élevé

les poumons permettent une absorption rapide et intense des

toxiques inhalés.
 POUMONS
1. Mécanisme de toxicité
1.1. Solubilité
L’absorption des gaz dans l’appareil respiratoire est fonction de
l’hydrosolubilité de ces produits.

•Gaz très solubles (ex: SO2) : nez ;

•Dioxyde de soufre (SO2) adsorbé sur des particules et des aérosols:

poumon;
•Gaz relativement insolubles: alvéoles ;
•Gaz insolubles : sang ;
•Vapeurs liposolubles : différents niveaux de l’appareil respiratoire,
différentes régions du corps,
 POUMONS
1.2. La taille

Les particules et les aérosols se déposent sur différentes régions du

tractus respiratoires en fonction de leur taille :
• particules (>10µm) : nasopharynx ;

• particules entre 3-10µm : tractus intermédiaire  ;

•particules < 3µm vont aller jusqu’aux alvéoles

où elles peuvent être phagocytées par les macrophages et éliminées

dans les secrétions bronchiques, ou au contraire tuer les macrophages
et s’accumuler dans le tissus pulmonaire.
2. Effets toxiques Poumons
2.1. Sur les voies respiratoires supérieures
L’inhalation de gaz et de vapeur de dioxyde de soufre, dioxyde
d’azote, ozone, … produisent:
- des phénomènes irritatifs au niveau de la trachée et des branches

- la toux et dyspnée

 Réactions d’asthme chez les individus asthmatiques peuvent être

causées par des polluants de l’air comme le chlore et l’ammoniaque.

Au niveau des fosses nasales: dépôt de grosses particules

atmosphériques causant des phénomènes de congestion, d’irritation, de
métaplasie, d’ulcération et parfois de cancers.
 POUMONS

2.2. Lésions cellulaires et œdèmes

-Irritants acides: entraînent une nécrose cellulaire et une
augmentation de la perméabilité alvéolaire.

- D’autres agents (Cl2, NO2, NH3…) : provoquer après un certain

temps un œdème pulmonaire aigue.
 POUMONS

2.3. Fibrose pulmonaire: Est à l’origine de maladies graves :

a) Silicoses
Maladie professionnelle survenue par suite d’inhalations répétées
de particules de :
-silice cristalline
-silice combinée (silicates).

Caractérisée par l’apparition de nodules silicotiques pouvant

s’agglomérer en masses pseudo-tumorales, s’accompagner de:
dyspnée
et peut donner lieu à des complications (bronchite chronique)
et finalement à l’insuffisance respiratoire et cardiaque.
 POUMONS
b)Asbestose
Résulte de l’inhalation répétée de l’amiante.
Les fibres les plus dangereuses ont une longueur de 5µm et de
diamètre de 0.3µm.
Il s’agit d’une fibrose pulmonaire pouvant déboucher sur l’apparition
de cancers bronchiques.

c) Autres fibroses :
•Poussières de charbon (anthracose) ;
•Talc (talcose) ;
•Aluminium (aluminose) ;
•Foin et graines moisies (poumons de fermier)….
 POUMONS

2.4. Réactions allergiques et asthmatiformes 

 POUMONS

2.5. Cancer pulmonaire

- 50 à 90% des cancers des poumons sont causés par le tabagisme
actif,

- la fumée de tabac, d’amiante, les poussières ou fumées d’arsenic, de

cadmium, … peuvent aussi contribuer à l’apparition du cancer
pulmonaire.
 Poumons
2.6. Effets après exposition par d’autres voies

 Des herbicides tel que le paraquat qui est responsable de lésions

pulmonaires retardées aussi bien après inhalation que par suit
d’ingestion ou de pénétration cutanée.

Certains médicaments utilisés en chimiothérapie par voies

parentérale ou buccale peuvent induire parfois une fibrose pulmonaire.

2.7. Effets systémique

Asphyxie, atteinte de l’hémoglobine, hémorragie.
 CŒUR

Le système cardiovasculaire est composé du:

- cœur ou myocarde
- vaisseaux sanguins.

Les T peuvent agir directement sur:

- le tissus myocardique
- et/ou vasculaire

troubles fonctionnels ou des altérations morphologiques.

 CŒUR

1. Manifestation de l’action toxique au niveau myocardique :

1.1. Myocardiopathie
-Exp 1-Cobalt peut entrainer des myocardiopathies sévères avec une
accumulation intra-mitochondriales du calcium.
-Exp 2-Alcoolisme : peut provoquer une:
 cardiomégalie et une fibrose (inflammation) débouchant sur des
fibrillations ventriculaires
formation d’espèces réactives d’02
 perturbation des mouvements du calcium.
-Exp3-Médicaments vasodilatateurs peuvent induire une nécrose
myocardique
 CŒUR
1.2. Arythmie
•Des hydrocarbures halogénés : arythmie cardiaque
•Des médicaments cardiaques : troubles du rythme cardiaque
parfois mortels
•Les anesthésies à forte dose: risque de tachycardie 
•Des antihistaminiques : divers troubles du rythme cardiaque.
 CŒUR

2. Manifestation de l’action toxique au niveau des vaisseaux

sanguins

Elles se traduisent par des altérations :

-morphologiques : athérosclérose ;

-fonctionnelles : hypotension, thromboses, hypertension.

 CŒUR

•Hypotension : apparait comme un effet indésirable avec:

- nombreux médicaments
- réactions anaphylactiques ;

•Hypertension, survient par suite de l’exposition au cadmium,

l’emploi des contraceptifs… ;

•Thrombose : peut être causée par des contraceptifs oraux .

 Le système nerveux
Le système nerveux
 structure vitale de l’organisme,
 protégé des T présents dans le sang par certaines
barrières (hémato-encéphalique)
 il est sensible à de nombreux T :

• métabolisme élevé en aérobie et peu de capacité de

métabolisme anaérobie ;

• électriquement excitables et tendent à perdre leur

intégrité membranaire plus facilement ;

• La grande longueur de l’axone.

 Le système nerveux
Effets neurotoxiques

1-Neuronopathie
Effets anoxygénes cérébraux de nombreux produits chimiques :

• L’exposition prolongée au CO induit des lésions irréversibles

(une sclérose diffuse de la substance blanche) ;

• Les barbituriques induisent l’anoxie ;

• Le methylmercure provoque une perte de ribosome

 Le système nerveux
2-Axonopathie

• composés organophosphorés comme le tri-o-crésyl-phosphate inhibe

la choline-estérase; provoquent une neuropathie qui se manifeste
principalement par une paralysie musculaire.

• La toxine botulique (toxine puissante) paralysie musculaire

(empêchant la libération d’acétylcholine aux terminaisons nerveuses
motrices.

• Le venin d’une araignée (veuve noir) libération massive

d’acétylcholine, à l’origine de crampes.
 Le système nerveux

3-Cellules gliales et myéline

• Le plomb (par interférence avec le transport de Ca) ;

• Agents hypocholestérolémiants (triparanol) détruisent la gaine de

myéline (teneur élevée en lipides) ;

• La toxine diphtérique agit probablement en affectant à la fois la

myéline et les cellules myélinisantes ;
 Le système nerveux

4-Vaisseaux sanguins et œdème

• Le plomb peut léser les cellules endothéliales et provoquer des

épanchements de plasma dans le cerveau.

• Le mercure et dérivés peuvent léser les cellules endothéliales et

accroître leur perméabilité.

• Les arsénicaux organiques provoquent des œdèmes et des

hémorragies localisées dans le cerveau.

• Le monoxyde de carbone et le cyanure affectent l’axone.

 LA PEAU

Certains T arrivent au contact de la peau peuvent provoquer des

effets locaux, d’autres capables de traverser la barrière cutanée et
provoquer des effets systémiques.

•Effets toxiques locaux

1. Irritation
Des produits comme les bases et acides forts, les solvants, les
détergents développent rapidement des effets irritatifs locaux
pouvant aller jusqu’à l’ulcération et la nécrose.

2. Sensibilité: réactions allergiques

 LA PEAU
Ex :
• Métaux lourds ;
• Médicaments ;
• Composants de matières plastiques ;
• Produits cosmétiques ;
• Soleil…

Les effets observés :

•Rougeur de la peau ;
•Pigmentation ;
•Desquamation.
 LA PEAU

3. Cancer cutané
Les goudrons, les hydrocarbures aromatiques, polycycliques, les
dérivés de l’arsenic peuvent être impliqués dans l’apparition des
cancers de la peau chez l’homme et l’animal.

L’exposition au soleil et aux UV favorise également la cancérisation

cutanée.
 TISSUS OSSEUX

Les principales anomalies provoquées par les T au niveau

osseux.

•Ostéoporose : os anormalement poreux

•Ostéomalacie : os déformé

•Ostéosclérose- ostéopétrose : os plus fragile.

 TISSUS OSSEUX
•Les toxiques pouvant agir su l’os
1. Fluor

Il est émit lors de la pyrolyse des polymères fluorés (le téflon) et par

différentes industries métallurgiques, fabrication d’engrais, d’argile.

Certaines eaux de boissons peuvent être riches en fluor (plus de 2 à

2.5 mg/l).
 TISSUS OSSEUX

Le fluor agit sur les ostéocytes avec modification des lacunes qui
les enserrent qui deviennent plus élargies (hypoméniralisation
osseuse).

fluor présente une affinité pour le calcium (hypocalcémie)

 TISSUS OSSEUX

- Toxicité des dents par le fluor :

1er cas :
doses orales de fluor : 1mg (protection des dents contre la carie).

2ème cas :
dose orale >3mg par jour (effet sur les 1ères dentitions surtout
(maladie l’émail tachetée).
 TISSUS OSSEUX

•Phosphore
Le phosphore peut provoquer à long terme une ostéonécrose.
Cette affection a été observée chez les ouvriers employés dans la
fabrication d’allumettes préparés à base de phosphore.

•Plomb
-sur les tissus mous: le plomb s’accumule dans les os et au niveau
des dents se caractérise par sa faible difusibilité et son absence de
toxicité.
NB/ les enfants sont plus sensibles
-sur os: le plomb se lie avec le phosphate le Ca provoquant une
hypocalcémie.
 TISSUS OSSEUX

•Cadmium
Le 1er signe d’ostéopathie cadmique : dent jaune cadmique (syndrome
peut persister après l’arrêt d’exposition).

Sur l’os: L’action toxique se manifeste qu’après une dizaine d’année

d’intoxication chronique (maladie Etai-Etai) entrainant une
ostémalacie.
 MORT CELLULAIRE

Une cellule peut mourir par deux processus distincts :

•La nécrose : mort cellulaire prématurée non programmée

apparait après une lésion cellulaire d’origine chimique
ou physique,
processus dégénératif 

•L’apoptose : mort cellulaire programmée

dépend de l’expression de gènes spécifique
autodestruction cellulaire.
processus actif
 Mort cellulaire
•Mort cellulaire par nécrose
- conséquence d’une lésion initiale par un agent physique ou
chimique
- spécifique ou non

Effets morphologiques  :

• gonflement de la cellule et des organites,

•apparition de renflements membranaires ;

•fragmentation de la chromatine nucléaire en amas compact  ;
•éclatement cellulaire accompagné de la libération du contenu
cellulaire.
 Mort cellulaire
Les 1ères étapes d’un processus de nécrose cellulaire sont
réversibles.
Le point de non retour de ce processus : perte des propriétés
lysosomiales dans le milieu extracellulaire.
Ce phénomène accélère la lyse cellulaire des cellules environnantes.

NB/ la nécrose s’accompagne de phénomènes inflammatoires

importants.

Les modifications génèrent :

• modifications irréversibles de l’homéostasie calcique ;
• dégradation de la chromatine nucléaire
• fragmentation de l’ADN.
 Mort cellulaire
•Apoptose : Mort cellulaire programmée
- processus actif, contrairement à la nécrose
- induction et dans le cadre du maintien de l’homéostasie de
l’organe concerné: signaux environnementaux.

Modifications morphologiques :
•La chromatine devient plus dense et s’agrège en amas ;
•Le cytoplasme se condense également,
•Les membranes plasmiques et nucléaires fragmentent (fragments :
corps apoptotiques: organites intacts),
 Mort cellulaire

NB/ Les corps apoptotiques sont rapidement phagocytés par les

cellules voisines ce qui explique l’absence totale de
développement de processus inflammatoires.

Les modifications biochimiques sont :

•Digestion de l’ADN en fragments (activation d’une
endonucléase) ;
• Formation de pontages entre les protéines dans le corps
apoptotique (Activation d’enzymes) .
 Mort cellulaire

Cibles biologiques de l’action toxique

Les membranes cellulaires sont les structures cellulaires les plus

précocement en contact avec un toxique.

Elles peuvent être le siège d’altérations diverses :

•Péroxydation lipidique ;
•Perte du contrôle des flux ioniques ;
•Perte de la perméabilité sélective de la membrane plasmique.
 Mort cellulaire
Cibles biologiques de l’action toxique
Les mitochondries : responsables de l’approvisionnement en
énergie de la cellule.

Le toxique peut agir au niveau de :

•La phosphorylation oxydative ;
•β oxydation des acides gras ;
•La respiration cellulaire.

Les lysosomes : dégradation de la cellule.

Le patrimoine génétique : altéré par des toxiques qualifiés de

génotoxiques.
 Mort cellulaire

•Mécanisme biochimiques impliqués dans la mort cellulaire

Plusieurs mécanismes jouent un rôle important dans la cascade des
événements qui conduisent à la mort cellulaire :

•Elévation de la concentration cytosolique en Ca 2+

 : le 1er
évènement de la toxicité cellulaire.

•La déplétion en ATP et/ou la diminution du rapport ATP/ADP 

•Altération de l’état d’oxydo-réduction lié à la diminution du taux de

glutathion réduit (GSH),