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PNEUMOTOXICITE

Facult de mdecine de Constantine


Cours de 1
e
anne rsidanat Toxicologie 2013-2014
Khaoula KOULOUGHLI
12.03.2014

1
Plan :
I. Introduction ;
II. Physiologie ;
III. Pneumotoxicit ;
IV. Procdure dvaluation ;
V. Conclusion.

2

Les poumons, ces organes spongieux,
volumineux et coniques, jouent un rle vital
puisqu'ils sont chargs de l'apport en oxygne
dans lorganisme.
Peuvent tre sujets laction de certains
toxiques soit par inhalation ou par voie
systmique.


3
II. Physiologie :

4
II. Physiologie :


* Lappareil respiratoire est constiu de :
1. Fosses nasales et pharynx :
Humidification de lair et son chauffage T
du corps ;
Empcher le passage des grosses molcules ;
Lpithlium nasal peut avoir aussi une
fonction mtabolique.
5
II. Physiologie :
2. Trache Artres et Bronches :



Rcouvertes dun pithlium, comportant
des cellules cilies, et dautres non cilies :
cellules muqueuses (scretent le mucus), et
les cellules sreuses (liquide dans lequel le
mucus peut se dissoudre).
6
II. Physiologie :



3. Lobules Bronchioles Alvoles :
5 lobes : 2 pour le poumon gauche, et 3 pour le
poumon droit.
Les lobes aboutissent aux bronchioles qui sont
tapisses par un pithlium comportant les
cellules cilies et les cellules de Clara
(comportent des enzymes de biotransformation).
7
II. Physiologie :



Les bronchioles conduisent aux alvoles qui
sont en nombre de 300 million chez lhomme.
Cest le site principal des changes gazeux, et
dabsorption des substances volatiles.
Lintrieur des alvoles est tapiss par les
pneumocytes (type I, type II).
8
II. Physiologie :



Type I : Petites, au niveau desquelles se produit la
diffusion des gazs + molcules non ionises.
Forment avec la membrane basale et la cellule
endothliale la BAC.
Type II : Grandes, prcurseurs des pneumocytes
type I. A leur niveau seffectue le passage des
grosses molcules par trasport actif. Produisent le
surfactant (1).
9
II. Physiologie :

** Vascularisation :
Le poumon est un organe richement vascularis.

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Vascularisation nourricire :
Vaisseaux bronchiques ( artres et veines ) qui
assurent l'apport en 02 et l'limination du C02 de l'axe
tracheo-bronchique.
Vascularisation fonctionnelle :
Vaisseaux pulmonaires (artres et veines pulmonaires)
qui assurent les changes gazeux ( apport d'02 et
limination de C02 ) aux niveaux des alvoles.
II. Physiologie :
*** Plvre :
La plvre est une membrane sreuse
constitue de deux feuillets en continuit au
niveau du hile pulmonaire.
Le feuillet parital est appliqu contre la cage
thoracique et le feuillet viscral est accol la
surface pulmonaire.
Ils sont spars par la cavit pleurale.
Celle-ci est quasi virtuelle et ne contient
normalement qu'une faible quantit de
liquide et quelques globules blancs.
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II. Physiologie :
**** Fonction du poumon :
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Echange des gazs rspiratoires ;
Rgule la production de langiotensine (EC) ;
Amines biognes ;
Prostaglandines (2) ;
Une voie dexretion de certains xnobiotiques.
II. Physiologie
Suceptibilit du poumon :


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3. Flux sanguin important: exposition aux toxiques
prsents dans la circulation gnrale.
2. change air/sang : exposition aux toxiques inhals
(gaz,arosol) + exposition aux toxiques volatils
limination pulmonaire.
1. Exposition importante aux toxiques polluants :
Surface alvolaire : 150 m2, 300 million dalvoles
absorption rapide et intense des toxiques inhals.

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III. Pneumotoxicit :
1. Dfinition :

Ensemble des altrations fonctionnelles et
structurelles du systme respiratoire, induites
directement ou indirectement par un
xnobiotique, quelle que soit la voie de
pntration.
Peut tre aigue ou chronique; reversible ou
irreversible.

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III. Pneumotoxicit :

2. Pneumotoxique :
Peuvent tre : Gaz ou arosol, autres.
Gaz : Gaz toxique, ou vapeur toxique volatile.
* La profondeur de la pntration est inversement
proportionnelle son hydrosolubilit.


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Hydrosolubilit Toxiques Site Toxicit

Forte SO2, NH3, Nasopharynx faible
HCl

Intermdiaire NO2, O3 Alvoles Locale
Faible CO, H2S Partout systmique

2. Pneumotoxique :
Arosol : Particules solides ou liquides en
suspension dans un gaz.
* La profondeur de pntration des particules
est inversement proportionnelle leur taille.


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Taille Site
5-30m Nasopharynx
1-5 m Bronchioles
1 m Alvoles
III. Pneumotoxicit :
3. Facteurs de risque :
1. Dose cumulative: Relation dose/effet avec dose seuil.
Busulfan: La dose critique (500 mg) au-dessus de laquelle
des lsions pulmonaires surviennent.
2. Age: altration du systme antioxydant avec lage.
Ex : blomycine : plus toxique chez le sujet ags de plus de
70ans.
3. Radio et oxygnothrapie: Production des ERO.
4. Polychimiothrapie : Accroit le risque toxique et
diminuent la dose critique.
5. Maladie pulmonaire sous-jacentes (8).
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Le poumon fait intervenir de nombreux
mcanismes homostatiques pour maintenir
un quilibre entre les agressions toxiques et
les processus de dtoxication.
Plusieurs de ces systmes de dtoxication
peuvent tre altrs par des agents exognes.

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Le toxique peut agir sur :
A. Action par irritation ;
B. Systme oxydant-antioxydant ;
C. Systme immunitaire ;
D. Balance de collagne ;
E. Systme protase- antiprotase ;
F. SNC.
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De nombreuses substances chimiques toxiques inhales
peuvent, irriter les voies respiratoires; entrainant une
irritation nasopharynge et de la toux.
La plupart des agents irritants pour les voies respiratoires
sont galement toxiques pour le parenchyme pulmonaire
quand ils sont inhals fortes doses.
Aprs avoir t inhales, de nombreuses substances
peuvent passer dans le sang et avoir ainsi des effets
systmiques toxiques, sans lser ncessairement les
poumons;
Cest le cas, par exemple, du plomb, du monoxyde de
carbone et de lacide cyanhydrique.
21
On observe normalement une lgre
inflammation pulmonaire dans les fivres
dinhalation (syndrome toxique des poussires
organiques, fivre des mtaux, fivre des
polymres, etc.).
Des lsions graves des poumons surviennent
en cas dexposition importante des
substances toxiques comme le cadmium et le
mercure.
22



Il est ncessaires pour viter les altrations
tissulaires dues aux oxydants.
La blomycine, Paraquat: altrent les dfenses
antioxydantes de l'organisme.

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Bleomycine:
Antinoplasique cytostatique de la famille des
antibiotiques. Il est produit par une souche de
Streptomyces verticillus.
Il agit essentiellement par cassure simple du double
brin d'ADN.
Saccumule surtout dans le poumon et lpiderme.
Indications : carcinome pidermoide, lymphome
Hodgkinien et non Hodgkinien, carcinome testiculaire
(9).


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Pourquoi le poumon ?
Contrairement aux autres cellules pithliales, le
poumon et la peau comporte un taux faible dune
enzyme spcifique inactivatrice de la blomycine
(hydrolase).
Les sujets ags de plus de 70 ans ont une dficience
en cette enzyme donc plus susceptible sa
pneumotoxicit (3).

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Entraine des pneumopathies aigues suceptibles dvoluer vers une
fibrose.
La lsion commence sur les cellules type I, une prolifration
rparatrice va les remplaces par cellules type II.
A la suite dune nette perte des cellules type I, les fibroblastes vont
tre directement stimules => augmentation de la production du
collagne (3).
La fibrose pulmonaire se manifeste par la formation anormale de
tissu cicatritiel dapparence fibreuse.
En voluant le processus fibrotique provoque un paississement et
un raidissement des tissus pulmonaires, pouvant aboutir au dcs
par insuffisance rspiratoire (4).

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Paraquat :
Herbicide de contact, ayant une toxicit systmique importante
(3) :
La plupart des intoxications humaines ont rsult de lingestion
volontaire ou accidentelle de cet herbicide.
Les effets sont observs au niveau digestif, hpatique, rnal,
surtout, une fibrose pulmonaire extensive souvent responsable
du dcs de lintoxiqu 5 35 jours aprs la prise (5).



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Paraquat :
Pourquoi le poumon ?
Le paraquat est absorb au niveau du poumon
grace un systme actif au niveau des cellules
pithliales alvolaires.
Les substrats endognes absorbs par ce
systme sont : diamines, polyamines (3).




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Mcanisme daction :
Le paraquat va tre rduit grace au NADPH rductase
associe au CYP450 en paraquat radical. Ce dernier est
caractris par son instabilit. Il va tre reoxyd
immdiatement par loxygne molculaire. Le rsultat
final est la production de lanion superoxyde.

Donc, laction toxique du paraquat est ralis ainsi : dun
cot => production ERO. De lautre cot dpletion
progressive du NAPDH et donc dsquilibre de la balance
des systme oxydant anti oxydant (3).




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Les poumons sont exposs quotidiennement des xnobiotiques
qui peuvent activer le systme immunologique :
Avec letat pulmonaire immunitaire de dfense (effecteurs) il
existe un tat immunitaire de tolrance (suppresseurs)
caractristique pour viter des ractions non ncessaires pouvant
altrer le tissu pulmonaire.
Certain toxique entraine une altration de lquilibre effecteur-
suppresseur :
1. Raction dhypersensibilit : sels dors, mthotrexate.
2. Activation et squestration des lymphocytes : sels dors,
nitrofurontoine.
3. Activation du complment : opiacs et B sympathomimtiques.
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Methotrexate :
Antinoplasique cytostatique du groupe des
antifolates.

Le principal mode d'action du mthotrexate est
d'tre un inhibiteur comptitif de l'enzyme
dihydrofolate-rductase qui permet la rduction
de l'acide dihydrofolique en diffrents acides
ttrahydrofoliques. Cette tape est ncessaire
la synthse de l'ADN (9).
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Methotrexate :
- Des pneumopathies immunoallergiques pouvant
voluer vers la brose pulmonaire peuvent tre
observes et ncessiter une corticothrapie (8) (10) .

Symptmes:
fivre, toux, dyspne cphales.
Une osinophilie modre est frquente.
* *PAO2 est abaisse.

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Penicillinamine :
Capable dinduire un lupus, alvolites, de
bronchiolites oblitrantes et de syndromes de
Goodpasture ont t rapports.

Symptmes:
Toux , dyspne qui se dveloppent de faon
insidieuse, hmorragie pulmonaire.

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C. L


Il existe un quilibre physiologique entre la collagnse et la
collagnolyse.
Dans les conditions normales le dpt de collagne assure la
cicatrisation.
Lexcs de son dpt entraine des anomalies pulmonaires
irreversibles.
La modulation de la prolifration des fibroblastes est un
mcanisme important de contrle de la quantit de dpt
de collagne.
Ex : Blomycine :altration de la prolifration des
fibroblastes.
Sels dor: Production de collagne plus rsistant a la
dgradation => fibrose pulmonaire.


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Silice :
Particule minrale sous la forme cristalline ou amorphe.
un pouvoir fibrinogne.
Responsable de la silicose.
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Par ex : Les ERO inactivent les inhibiteurs de l'alpha-
1-protase et donc accentuent les effets des
enzymes protolytiques.

La blomycine, le cyclophosphamide et la colchicine,
fume de tabac : lsions pulmonaires travers une
action sur ce systme.


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Fume de tabac :
Dsquilibre de la balance protase-antiprotase.
Llastine est le principal composant des fibres lastiques
qui sont prsentes en grande quantit dans le poumon et
lui confrent ses proprits dlasticit caractristiques.
Llastine serait la cible principale des protases
intrapulmonaires. Dans le poumon emphysmateux
humain, le contenu total en lastine est fortement diminu.
La rupture de lquilibre protaseantiprotase dans le
poumon est la consquence dune inflammation chronique
entretenue par linhalation de fume de tabac.
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La permabilit capillaire pulmonaire peut tre en
partie contrle par le SNC :
- Traumatisme crnienfuite protique travers les
capillairesdme pulmonaire neurognique.
- Autres : Opiacs, tranquillisants et salicyls.



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Aspirine :
Surdosage en salicyls qui agissent par
inhibition de la COX, et augmentent alors la
production du leucotrine:
Augmentation de la permabilit capillaire ;
OP non cardiognique ;
Facteurs de risque: tabagisme+ ge.


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Aigue (irritation, fivre dinhalation, OAP) ;
Chronique (fibrose, HS, BPCO, cancer).
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1. Irritation :
Chimiques trs varis capables dinduire des
lsions irritatives de larbre respiratoire :
SO2, NO2, O3, HCl, Cl2, Fume tabac,
Tolune, NH3.
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1. Irritation :
Au niveau de la muqueuse nasale :
Ulcration, congestion , dme , dnaturation des membranes par
modification de PH.
Au niveau bronchique :
Toux, expectoration et accroissement des rsistances bronchiques.
Perturbation de la motilit ciliaire.
Altration de la muqueuse.
Au niveau parenchymateux :
Augmentation du nombre de macrophages et diminution des
proprits tensioactives du surfactant.
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2. Oedme pulmonaire lsionnel :
Plasma => paroi capillaire => alvoles pulmonaires => troubles
respiratoire :
Ozone/NO : proxydation des membranes augmentation
de la permabilit alvolaire dme alvolaire.
Opiacs/bore/Ni : ncrose pithlium alvolaire fuite du
liquide plasmatique dme.

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3. Fivre dinhalation :
Syndromes fbriles transitoires dus linhalation :
Oxydes mtalliques (Zn, Cd) : fivre des mtaux , des soudeurs
.
produits de dgradation thermique du Tflon fivre des
polymres .
Mcanisme :
Activation des macrophages entranant la libration TNF, IL-6, IL-8.
Clinique :
Syndrome pseudo-grippal, got mtallique, cphales, asthnie,
myalgies, Hyperthermie (40C), hypersudation*.
volution :
Rmission spontane sans squelles en 24-48h.


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4.Hmorragies pulmonaires:
Anti-coagulants (AVK,Hparine) ;
D-pnicilamide ;
Quinidine par thrombocytopnie.
5.Embolie pulmonaire:
Contraceptifs oraux.
6.Maladies pleurales:
Sont souvent vues radiographiquement comme des
panchements pleuraux (lupus induit) ;
Lupus induit : procainamide, isoniazide,Pnicilamide;
Rversibilit rapide.
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1. Fibrose :
Dfinition de la fibrose :
Augmentation pathologique du tissu conjonctif dun organe.
Peut tre aigue : paraquat.
Le plus souvent chronique : pneumoconiose.
Dpts de poussires inorganiques (minrales: silice
ou mtalliques: Co , Al, Be ) dans le tissu pulmonaire.
Dveloppement lent des lsions (10 ans de latence)
Graves IR et dcs.
Les principales pneumoconioses sont la silicose (silice
cristalline) et l'asbestose (silicate /amiante).
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1. Fibrose :
La silicose (silice cristalline) :
Pneumoconiose fibrogne maladie professionnelle
frquente et trs grave.
Clinique : dyspne : bronchite chronique.
IR : dcs.




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1. Fibrose :
L'asbestose (silicate /amiante) :
Temps latence : > 10 ans
Clinique :
1er signes : radiologiques = opacit interstitielle
Puis fonctionnels = dyspne deffort , toux
productive.
volution : > 50% stable.
Parfois IR svre, msothliome.





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2. PBOC :
Diminution non compltement rversible des dbits
expiratoires.
Fume de cigarette.
2 manifestations la bronchite chronique et lemphysme.
Bronchite chronique :
Inflammation + lsions cellules pithliales ;
Augmentation de la rparation et remodelage tissulaire
=> paississement bronches => diminution du calibre
lumire ce qui limitera le passage de lair.




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2. BPCO :
Emphysme :
Distension permanente des espaces ariens distaux
situs en aval des bronchioles terminales et
destruction des parois alvolaires sans fibrose.
Lintoxication tabagique est la premire cause
demphysme chez lhomme (7).
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3. Hypersensibilit :
Lies linhalation rpte dallergnes.
Causes:
Infectieuse (Bactrie ,champignon) ;
Chimique (aldhyde, isocyanate) ;
Animaux (excrtt doiseaux).




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3. Hypersensibilit :
L asthme
Limitation variable des dbits respiratoires et/ou hyperractivit
bronchique.
Cause :
Irritants ou substances allergnes
Lasthme implique :
un spasme du muscle lisse bronchique ;
une inflammation / linfiltration de PNE ;
une hyper scrtion de mucus ;
une lsion de lpithlium bronchique.



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3. Hypersensibilit :
Alvolite allergique (pneumopathies
dhypersensibilit) :
Mcanisme:
Infiltration cellulaire et inflammatoin/alvoles.
Antignes: organiques => maladie du poumon de
fermier.



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4. Cancers :
Types : cancers broncho-pulmonaire
cancer de la plvre = msothliome
Toxiques :
Fume de cigarette ;
Amiante : msothliome ;
As, Cr.



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5. Maladies parenchymateuses (les plus frquentes)
A- Pneumopathie interstitielle :
Opiacs , mthotrxate ;
volution vers la fibrose.

B- Pneumopathie alvolaire:
Amiodarone : squestration passive dans les macrophages et
cellules de type II. Se localise dans les lysosomes et interfre
avec le mtabolisme des phospholipides (3).
Autres : sels dor ,Bleomycine.
Caractre irrversible.



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Procdure dvaluation
de la pneumotoxicit
1. Exploration exprimentale :
In vivo ;
In vitro ;
2. Exploration biologique;
3. Exploration clinique.
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IV. Procdure dvaluation :


A. In vivo :
Les effets locaux ou systmiques ,engendrs
par des toxiques respiratoires, sont tudis en
mlangeant ou en suspendant les toxiques
dans lair inhal par lorganisme test, ou bien
en les dposant sous forme liquide ou solide
dans les voies respiratoires.

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IV. Procdure dvaluation :
Exploration exprimentale :




A. In vivo :
Enceinte confine:
* Enceinte ferme,
* Lanimal est maintenu connect des entres et des sorties dair,
* Equipe de fentres pour lobservation.
Le toxique sous forme de vapeurs ou darosol, est introduit par
larrive dair.
Dtermination de la CL50.

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IV. Procdure dvaluation :
Exploration exprimentale :
A. In vivo :
Exposition limite(nez,tte):
* Avantages:
-viter labsorption directe:passage transcutan ou indirecte quand
lanimal se nettoie
-Matriaux simples :
* Difficult:ajustement de lappareil sur la tte / nez.

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IV. Procdure dvaluation :
Exploration exprimentale :




A. In vivo :
Choix des animaux:
rats-chiens singes.
Dose:
Toxicit aigue : 03 doses : CL50, CL (50-90), CL(10-50).
Toxicit chronique : 03 doses (la plus forte provoque quelques effets
toxiques et les plus faibles aucun effet toxique).
Dure dexposition:
Dterminations de CL50 : 1 4 heures.
Etudes court terme : 30 ou 90 jours.
Etudes a long terme : 1 anne ou plus.
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IV. Procdure dvaluation :
Exploration exprimentale :



A. In vivo :
Examens fonctionnels
1-Frquence respiratoire :
Indicateur sensible lirritation locale :
O3 ,NO2 : augmentation frquence.
SO2 ,formol : diminution frquence.

2-Mcanique respiratoire :
Rsistance mcanique et compliance :
- Rsistance accrue: broncho constriction, dme;
- Compliance: en cas de fibrose, en cas demphysme.

3-Efficacit respiratoire :
Mesure du taux dO2 et de CO2dans le sang ou le taux de fixation
sanguine du CO: HbCO.

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IV. Procdure dvaluation :
Exploration exprimentale :
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IV. Procdure dvaluation :
Exploration exprimentale :


Examens gnraux :
* Le poids ;
* La consommation de nourritures ;
* Examens post mortem.

Changement morphologiques et biochimiques :
* Irritation locales, lsions cellulaires, dmes, fibroses
* Poids du poumon congestion des vaisseaux, ddme prolifration du
tissu conjonctif.
* LBA :nombre, type, morphologie cellulaire, constituants non cellulaires
(teneurs en enzymes).
* Collagne.
B. In vitro :
1. Poumon perfus (lapin/rat) :
Perfus pression constante avec du sang hparin et ventils.
Systme utile pour dterminer les fonctions non respiratoires du poumon.
Dmontrer le mtabolisme pulmonaire dun toxique peut tre en lajoutant au
fluide de perfusion et en analysant la teneur de lexsudat en toxique et en
mtabolites.

2. Explants trachens et culture de tissu pulmonaire :
Incube dans un milieu de culture cellulaire, la trache continuera scrter
des mucoglycoprotines.
Utilise pour caractriss les effets des gaz toxiques et des vapeurs.

3. Cellules isoles :
Cellules pithliales de la trache et du tissu pulmonaire et cellules
endothliales.
Intrt : limportance des macrophages alvolaires et les fibroblastes dans le
dveloppement de la fibrose au cours de la silicose chronique.





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IV. Procdure dvaluation :
Exploration exprimentale :
Mesure de la protine CC-16 de la cellule de Clara :
La CC16 est une protine scrte dans les voies
respiratoires par les cellules de Clara non cilies, connues
pour leur vulnrabilit l'agression toxique, diffuse
passivement par transsudation dans le srum o elle peut
reflter les changements survenus dans les poumons (6).
Un marqueur trs sensible de l'pithlium respiratoire,
joue aussi un rle protecteur important au niveau
pulmonaire.
Des taux sriques abaisss refltant une plus faible
concentration dans l'arbre respiratoire pourraient tre
l'indication d'une sensibilit accrue du poumon une
agression d'origine toxique ou inflammatoire (6).



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IV. Procdure dvaluation :
Exploration biologique :
La protine D du surfactant (SP-D):
Synthtise par les pneumocytes II et les cellules de
Clara. L'intgrit de sa structure quaternaire est
importante pour ses fonctions : surfactant pulmonaire,
immunit non spcifique, rgulation de la clairance
cellulaire.
Chez l'homme, les concentrations circulantes de SP-D
sont couramment utilises comme biomarqueurs pour
des lsions pulmonaires.
Son taux augmente lors du tabagisme, silicose (6).


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IV. Procdure dvaluation :
Exploration biologique :
4 objectifs: Diagnostic, valuation de la svrit, valuation du pronostic, Suivi de
l'volution de la maladie .

Mesurer les dbits ventilatoire et les volumes pulmonaires, ainsi
que la qualit des changes gazeux.

1. Dbits ventilatoires forcs :
Courbe dbit-volume : dbits bronchiques mais, chez le
mdecin et un instant donn.
Dbit-mtrie de pointe : dbits bronchiques mais, il peut tre
rpt, excut /malade domicile.

2. Volumes pulmonaires :
Spiromtrie : but de mesurer les volumes pulmonaire et les
dbits bronchiques.
Plthysmographie : mthode de mesure des volumes applique
au corps entier en mesurant les variations de volume pulmonaire.






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IV. Procdure dvaluation :
Exploration Clinique :
V. CONCLUSION
Le poumon constitue une interface
importante entre lorganisme et
lenvironnement.
La prvention de ce genre de toxicit est
dlicate car elle est le plus souvent insidieuse
du fait de la nature des contaminants.
Il est difficile de dtecter et de mesurer les
concentrations des polluants dans lair et
dvaluer leurs effets spcifiques car
lexposition est souvent due au mlange et
non pas chaque polluant sparemment.
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Bibliographie :
(1) Alain viala, Alain Botta, Toxicologie, 2007.
(2) Franck Lu, Toxicologie gnrale, 1991.
(3) Luc M. Delaunois, PhD, MD, Mechanisms in pulmonary toxicology, Clin
Chest Med 25 (2004) 1 14.
(4) William Raoul, thse de Doctorat Universit Paris XII, Val De Marne,
effets des facteurs engiogniques et des cellules prognitrices dans la
rparation de la barrire alvolocapillaire au cours des agressions
pulmonaires aigues.
(5) COMITE DE COORDINATION DE TOXICOVIGILANCE, Intoxications par des
prparations herbicides contenant du paraquat, tude rtrospctive.
Septembre 2007.
(6) Amrani Imne, Mmoire de Magister, Universit de Tlemcen, agronomie,
tude des biomarqueurs pneumotoxiques et nphrotoxiques chez des
sujets exposs aux poussires de silice.
(7) Hrvs Mal et al. Emphysme pulmonaire : volution des concepts,
mdecine/sciences 1999 ; 15 : 833-41.
(8) Martin Schwaiblmair et al. Drug Induced Interstitial Lung Disease, The
Open Respiratory Medicine Journal, 2012, 6, 63-74.
(9) www.theriaque.org : methotrexate, bleomycine.
(10) S. Reutenauer et al. Surdosage au mthotrexate : complications, prise en
charge et prvention. Ranimation (2009) 18, 654658.

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Explication mcanisme daction de la blomycine :





Agit essentiellement atteinte directe de lADN double brin
aprs production de radicaux libres par chlation de lion
ferreux, puis oxydation gnrant des anions superoxydes.
La bleomycine nest pas toxique pour la MO, sa toxicit est
essentiellement pulmonaire (4).
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