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Toxicologie

Alimentaire
Le risque alimentaire

Initiation la toxicologie

Toxicologie Alimentaire
Cours suprieur

Dfinitions

Introduction

La toxicologie est la science qui tudie les poisons, ou les toxiques,


travers leurs origines, leurs proprits physiques et biologiques, leurs
modalits d'action, leur dtection et leur dosage, et les moyens de
combattre leurs actions nocives. Une substance est dite toxique si elle
provoque, aprs sa pntration dans l'organisme, dans l'immdiat ou
aprs une priode de latence, de faon passagre ou durable, des troubles
d'une ou de plusieurs fonctions de l'organisme pouvant aller jusqu' leur
suppression complte et la mort.
Les pisodes d'intoxication alimentaire prennent leurs origines dans des
temps lointains.
L'utilisation du plomb pour la fabrication de canalisations et d'ustensiles
de cuisine par les
Romains semble tre l'origine d'une incidence leve du saturnisme
cette poque. Au Moyen-ge, la contamination des crales par une
moisissure toxinogne, l'ergot de seigle, aurait fait des centaines de
milliers de morts. L'industrialisation et l'urbanisation ont cependant
considrablement accru la complexit de la toxicologie alimentaire, non
seulement travers l'augmentation du nombre et de la diversit des
molcules potentiellement toxiques, mais aussi du degr de contamination
des diffrents milieux (air, sols, eaux) et donc des chanes alimentaires.
Ainsi, en matire de toxicologie alimentaire, les toxiques dont on doit
prvenir l'ingestion sont gnralement apports l'occasion d'une
contamination extrieure, mais ils peuvent aussi tre lis la structure
mme de l'aliment, que celui-ci contienne naturellement un toxique ou
que cette toxicit ait t induite par la technologie.

Chapitre I - Mtabolisme des toxiques et


mthodes de la toxicologie alimentaire
L'tude toxicologique d'un produit est souvent initialise par une phase
descriptive ; celle-ci consiste analyser les symptmes provoqus. Cette
premire tape doit cependant tre suivie d'investigations en profondeur,
tant sur les proprits physicochimiques de la substance que sur son
devenir mtabolique, pour tenter d'tablir les mcanismes en jeu dans la
production de ces symptmes. cet gard, la toxicologie est une
discipline scientifique pluridisciplinaire qui emprunte leurs mthodes et
leurs volutions des
sciences aussi varies que la physiologie, la biochimie, la
pharmacodynamie,
l'anatomopathologie, l'histologie, la cytochimie et mme la biologie
molculaire, l'immunologie ou la gntique.
I-1) Absorption et excrtion des substances toxiques
I-1-1) Absorption
Les principaux sites de l'absorption des toxiques sont le tube digestif, les
poumons et la peau.
Les molcules apportes par l'eau et la nourriture sont absorbes
principalement au niveau du systme digestif, en particulier au niveau de
l'estomac et de l'intestin grle.
L'absorption intestinale est facilite par le temps de contact prolong et
par la surface considrable offerte par les villosits, mais elle reste
cependant conditionne majoritairement par la nature physicochimique
des molcules, l'absorption tant facilite sous forme non ionise.
Les acides faibles sont ainsi absorbs prfrentiellement au niveau de
l'estomac, et les bases faibles le seront plutt dans l'intestin o les pH,
voisins de la neutralit, sont favorables leur prsence sous forme non
ionise. La bouche et le clon s'avrent tre des voies mineures
d'absorption des toxiques.
Les alvoles pulmonaires et la peau sont, pour leur part, des sites mineurs
d'absorption en toxicologie alimentaire.
I-1-2) Modes de transport
L'absorption du toxique puis, ultrieurement, sa distribution et son
excrtion ncessitent
son transport de part et d'autre des membranes cellulaires. Ce transport
peut tre assur
par quatre mcanismes distincts :

la diffusion passive : dans ce cas, l'absorption du toxique est lie


directement au
gradient de concentration de la molcule de part et d'autre de la
membrane ainsi
qu' sa lipophilie, la membrane cellulaire tant constitue d'une bicouche
lipidique.
De trs nombreux toxiques, liposolubles, comme les pesticides ou les
mycotoxines,
sont absorbs par cette voie, en particulier au niveau intestinal. Dans le
cas des
molcules ionisables, peu solubles dans les lipides, la diffusion est fonction
du pH.
L'aniline, qui est une base, est ainsi absorbe prfrentiellement dans
l'intestin ;
le transport actif : ce type de transport implique la formation d'un
complexe entre
la molcule et un transporteur prsent au niveau de la membrane
cellulaire. On distingue d'une part la diffusion facilite, qui se fait dans
le sens du gradient de concentration lectrochimique et ne demande pas
d'nergie mtabolique, et d'autre part le transport actif qui implique un
passage contre un gradient lectrochimique et ncessite donc la dpense
d'nergie. Quelques toxiques comme le thallium et le plomb sont absorbs
dans l'intestin grce des systmes de transport actif ;
le transport par endocytose : selon la nature des particules
absorbes, on parlera
de phagocytose (particules solides) ou de pinocytose (particules liquides).
Ce systme de transport est particulirement important au niveau des
alvoles pulmonaires, ainsi que pour l'limination par le systme
rticuloendothlial de substances toxiques prsentes dans le sang. Dans
l'intestin, certains additifs alimentaires (carraghnanes, colorants
azoques) sont absorbs de cette manire ;
la filtration : les membranes des capillaires et des glomrules
possdent des pores
relativement larges (70 nm) qui permettent le passage de molcules de
taille infrieure l'albumine (masse molculaire de 60 000 Da). Le flux de
l'eau travers ces pores peut ainsi participer au transport de molcules
toxiques. En revanche, les pores de la plupart des cellules sont beaucoup
plus petits (4 nm) et n'autorisent que le passage de produits de masse
molculaire infrieure 100 ou 200 Da.
I-1-3) Rpartition dans l'organisme
Le foie et le rein sont des sites majeurs de fixation des molcules toxiques,
particularit
mettre en rapport avec leurs capacits de transformation et d'limination
de ces

molcules. Le tissus adipeux est aussi un site important de stockage pour


des substances
liposolubles comme les insecticides organochlors ou les
polychlorobiphnyles (PCB) qui se
dissolvent dans les graisses neutres. Les os stockent des toxiques tels que
le fluor, le
plomb et le strontium en les fixant dans les cristaux d'hydroxyapatite de
l'os. Des protines plasmatiques comme l'albumine peuvent galement
fixer certains xnobiotiques.
Au niveau des cellules et des organes, la nature de l'interaction entre le
toxique et un rcepteur va dterminer les consquences toxicologiques de
cette liaison. Une liaison de nature covalente, au niveau des doubles
liaisons lipidiques ou de sites NH2 ou SH, est irrversible et se trouve
gnralement associe des effets toxiques significatifs, et des
consquences graves. Ce type de liaison est l'origine d'intoxications
insidieuses par les toxiques cumulatifs comme le fluor et les mtaux lourds
qui apparaissent gnralement sans aucun signe d'alarme. En revanche,
les liaisons de nature non covalente sont rversibles et interviennent
plutt dans la distribution des toxiques dans les organes et les tissus, ou
encore dans le cas de toxiques agissant au niveau des neurotransmissions
(pesticides organophosphors, carbamates).

I-1-4) Biotransformation
Les modifications mtaboliques, ou biotransformations, des toxiques dans
les organes et les tissus sont considrer comme des ractions de
dtoxification de l'organisme. lls permettent en effet la conversion de la
molcule mre en mtabolites et en drivs, conjugus qui sont
gnralement moins toxiques, plus hydrosolubles et plus polaires, et donc
facilement excrtables.
Ces ractions peuvent tre classes en deux catgories :
les ractions de phase I qui se traduisent par la dgradation de la
molcule toxique
soit par un processus oxydatif par les systmes enzymatiques cytochrome
P-450 et
la nicotinamide-adnine-dinuclotide hydrogne (NADPH)-cytochrome P450
rductase, soit par des ractions de rduction ou d'estrification ;
les ractions de phase II, ou ractions de conjugaison, qui
conduisent la
biosynthse d'un conjugu partir du toxique et d'un mtabolite
endogne. La forme de conjugaison la plus courante et la plus importante
(alcools aliphatiques ou aromatiques, acides carboxyliques, composs

soufrs, amines) est la glucuronoconjugaison avec l'acide glucuronique.


On rencontre aussi des ractions de sulfoconjugaison (formation de
sulfates partir de phnols, d'alcools aliphatiques ou d'amines
aromatiques), de mthylation et d'actylation. Des drivs conjugus
peuvent enfin tre forms partir d'acides amins (glycine, glutamine) ou
du glutathion. Cependant, dans certains cas la biotransformation se traduit
par la synthse de mtabolites plus toxiques que la molcule mre ; on
parle alors de bioactivation. Ces ractions sont gnralement catalyses
par des mono-oxygnases cytochrome P-450 ou d'autres enzymes, y
compris celles de la flore intestinale. Le parathion, un insecticide
organophosphor, est ainsi bioactiv par le foie ; le cyclamate, qui est un
dulcorant, peut tre converti par les bactries coliques en
cyclohexylamine qui provoque des atrophies testiculaires chez l'animal. Le
mtabolisme de composs halogns peut conduire la formation de
radicaux libres et entraner des dommages tissulaires.
I-1-5) Elimination
Aprs leur absorption, leur distribution et leur biotransformation dans
l'organisme, les
toxiques sont excrts plus ou moins rapidement, soit sous une forme
inchange, soit sous
la forme de mtabolites et/ou de drivs conjugus. Le foie est un organe
important dans
l'excrtion des toxiques, particulirement pour les composs fortement
polaires (anions ou
cations) et les drivs conjugus lis aux protines plasmatiques. En
gnral, une fois
dans la bile, ces complexes sont limins dans les fces. L'excrtion des
toxiques dans les
urines se fait selon des mcanismes identiques aux autres mtabolites.
Les composs
glucurono- ou sulfoconjugus peuvent par exemple tre scrts
activement par les cellules des tubules proximaux. Si les produits sont
gazeux ou volatils, ils sont limins principalement au niveau des
poumons par diffusion simple travers la membrane des alvoles
pulmonaires. Enfin, mme si cette voie n'est pas quantitativement
importante, l'limination de certains toxiques dans le lait peut avoir une
signification toxicologique importante pour l'enfant allait, ou le
consommateur de lait de vache.
Mthodes de la toxicologie alimentaire
Les effets toxiques d'une substance ne rsultent pas uniquement de
l'absorption, en un
court espace de temps, de doses relativement fortes, mais galement
souvent de
l'absorption de doses mmes minimes, trop faibles pour entraner des
effets aigus, mais

dont la rptition finit par provoquer des troubles. L'valuation tendue de


la toxicit d'une
molcule fait appel diffrentes tudes dont les modalits ont t
rglementes par la
Food and drug administration (FDA) amricaine [15] puis par
l'Organisation de coopration
et de dveloppement conomique (OCDE) en 1989 [38] dans les bonnes
pratiques de
laboratoires , afin d'amliorer la validit des donnes recueillies.
I-2) tudes toxicocintiques
Ces tudes visent explorer le mtabolisme de la molcule toxique au
travers des
diffrents critres prsents au paragraphe prcdent. Elles reposent
souvent sur
l'utilisation de molcules marques par des isotopes radioactifs, et sont
effectues en
gnral sur plusieurs espces animales. Les rsultats obtenus constituent
des lments
essentiels de jugement sur la nature des risques lis l'ingestion de la
substance. Mme si
les rsultats concluent un risque ngligeable chez l'animal, une srie
d'tudes doit tout
de mme tre effectue chez l'homme.
I-2-1) Toxicit aigu
L'intrt de l'preuve de toxicit aigu est d'carter les substances trop
toxiques et de
servir ensuite de guide aux expriences ultrieures en fournissant des
indications sur les
principaux signes d'intoxication et sur les ventuelles diffrences relatives
aux espces.
Sur le plan exprimental, elle s'effectue en administrant la substance
toxique en une seule
fois, ou en plusieurs fois trs rapproches, deux, mieux trois espces
animales. Le rat
et la souris sont souvent retenus en raison de leur commodit d'emploi,
mais une des
espces tudies doit tre non apparente aux rongeurs. L'observation
des animaux doit
durer 15 jours.
Cette mesure permet de dfinir la dose ltale 50 (DL 50), c'est--dire
l'estimation
statistique d'une dose unique de produit suppose tuer 50 % des animaux.
Cette dose
peut varier dans de trs larges limites en fonction de l'espce animale
exprimente, de

l'ge et du sexe des animaux ainsi que de leur tat nutritionnel. On


considre qu'audessus
4 g/kg de poids corporel, la DL 50 n'a plus de signification.
I-2-2) Toxicit court terme
L'objectif des tudes de toxicit court terme est d'valuer la nature
biologique et le site
des effets toxiques. Ces tudes permettent galement de dterminer la
dose laquelle se
produisent ces effets et d'en dduire la dose sans effet observ (DSE),
exprime en
milligrammes par kilogramme de poids et par jour (mg/kg de poids/j) chez
l'animal en
exprience. Elles sont conduites sur deux espces animales, l'une rongeur
l'autre non
rongeur, en administrant l'animal des doses rptes de la substance
pendant une
priode couvrant environ 10 % de sa dure normale de vie, soit en gnral
90 jours chez
le rat et 6 mois, voire 1 2 ans chez le chien. Des examens de laboratoire
(dosages
sanguins et urinaires, histologie) sont pratiqus en complment du suivi
de la croissance,
du comportement et de la mortalit des animaux.
I-2-3) Toxicit long terme
Les tudes long terme mesurent les effets cumulatifs du toxique en
rptant son
administration pendant une priode s'tendant sur la plus grande partie
de la vie de
l'animal et sur au moins deux gnrations. Les espces vie courte
comme le rat et la
souris apparaissent comme les animaux de choix, suivis du chien et des
primates. La
dure des tudes est par exemple de 2 ans chez le rat et peut aller jusqu'
7 ans chez les
chiens et les primates. Les examens pratiqus incluent la mesure de la
croissance, du
comportement gnral, de la dure de vie, des dosages sanguins et
urinaires, les examens
histopathologiques des diffrents organes (foie, reins, centres nerveux,
moelle osseuse,
glandes endocrines) ou encore l'aptitude la reproduction. L'interprtation
de ces tudes
est parfois dlicate et la signification des modifications observes doit tre
apprcie avec
prudence.

Mentionnons tout de mme que l'absorption unique d'un toxique peut


galement conduire
des effets plus ou moins long terme, produisant ainsi une sorte d'
effet retard . C'est
le cas d'herbicides bipyridyliques qui, plusieurs semaines aprs leur
ingestion sans troubles
gastro-intestinaux, provoquent une prolifration des cellules de
l'pithlium pulmonaire
pouvant causer la mort.

Chapitre 2 Evaluation du risque de


contamination dun aliment
Il faut rechercher quand la contamination est susceptible de se produire :
avant lentre de la matire premire dans lentreprise de
transformation
au cours du stockage de la matire premire
lors de la transformation du produit
lors de son emballage
lors du stockage du produit fini

lors de sa cuisson
lors de sa consommation
1) Avant lentre de la matire premire dans lentreprise de
transformation il faut