Chapitre VI

SYNTHESE DES HETEROCYCLES PENTAGONAUX

AROMATIQUES RENFERMANT DEUX HETEROATOMES

I/ GENERALITES
Dans ce chapitre, on s’intéresse à la synthèse des
hétérocycles pentagonaux aromatiques contenant deux
hétéroatomes et plus particulièrement l’imidazole, l’oxazole et le
thiazole.

N N N

N O S
H
Imidazole Oxazole Thiazole

Parmi ces composés hétérocycliques aromatiques,

l'imidazole et le thiazole jouent un rôle très important dans les
processus biochimiques. Le cycle imidazole est présent dans
un acide aminé naturel : l'histidine, tandis que le cycle
thiazolium est le centre chimique actif de la coenzyme dérivée
de la thiamine (vitamine B1).
H2N
N
HO2C
H N
N
N
H2N HO
N Cl
H S
Histidine Vitamine B1 (thiamine)

1
II/ SYNTHESES DES IMIDAZOLES, OXAZOLES ET
THIAZOLES
Il existe de nombreuses méthodes de synthèse permettant
d'accéder aux imidazoles, oxazoles et thiazoles. Nous allons
voir quelques méthodes de synthèse pour chaque hétérocycle
tout en sachant qu'il en existe bien entendu d'autres.
II-1- Synthèse de l'imidazole
1) A partir d'-aminocétone et de cyanamide
La synthèse de Marckwald s'effectue par réaction entre
une -aminocétone et la cyanamide (NH2CN). Le produit
obtenu est alors un 2-amino-imidazole.

R1 R1
R1 O N N NH

C R2 NH2 R2 NH2
R2 NH2 N N
H
NH2

Remarque : La cyanamide (produit toxique) peut être

remplacée par d'autres réactifs comme les alkylthiocyanates ce
qui donne alors des 1-alkylimidazole-2-thiones.

R3
R1 R3
R1 O N
N
+
R2 NH2 C R2 S
N
S H

2) A partir d’un dicarbonylé et d'un aldéhyde

Cette méthode, la plus marquante, consiste à faire réagir
un composé dicarbonylé avec un aldéhyde en présence

2
d'acétate d'ammonium : NH 4+, CH3COO- (= NH3, CH3COOH)
pour préparer un dérivé d’imidazole.

R2
R2 O H O N
AcO NH4
+
R3 R1 R3
R1 O N
H
Le mécanisme : voir TD

Une autre méthode semblable à celle-ci, consiste à

synthétiser les imidazoles par condensation des -
acylaminocétones en présence d'acétate d'ammonium.

O
Ph
Ph N
Ph AcO NH4

HN Ph AcOH / 120°C Ph Ph
N
H
O Rdt : 93%

3) A partir d'iminoéthers
Un aminoacétal comme la 2,2-diméthoxy-éthylamine réagit
avec un imino-éther pour donner une amidine qui, en milieu
acide, se cyclise en imidazole par élimination de deux
molécules de méthanol.

H3CO
NH N
NH H N CH CH(OCH )
2 2 3 2 OCH3 H
R R
R
OR' NH -2 CH3OH
N
Amidine H

3
 II-2- Synthèse de l'oxazole
1) Synthèse de Robinson-Gabriel

H R2
R2 NH2 Cl O R2 N R3 N
Base
+
R3 O -H2O
R1 O R1 O R1 R3
O

Dans la pratique, l'étape de déshydratation s'effectue en

présence d'acides ou anhydrides tels que l'acide phosphorique,
POCl3, SOCl2 (chlorure de thionyle), etc.

H
R2 N R3 R2 N R3 R2 N R3
Cl
O O Cl O Cl
R1 O Cl Cl R1 O R1 O
S S S
Cl
O O
O

R2 N R3 R2 N R3 R2 N R3
Cl
O Cl Cl Cl
R1 O S R1 O Thautomérie R1 OH

R2 R2
N N
R3
-HCl
R1 R1 R3
O O
Cl
H

2) Cyclisation de Paal-Knorr
Cette méthode de synthèse se fait à partir des -
acylaminocétones.

4
 O
N
R1 H2SO4
 R1 R2
HN R2
O

O Rdt : 93%

3) Par oxydation ménagée des 1,3-oxazolidines

Les 1,3-oxazolidines sont facilement obtenues par action
des aldéhydes sur des -aminoalcools (mécanisme proche de
celui de I'acétalisation). Ces hétérocycles saturés peuvent être
oxydés par I'oxyde de manganèse en oxazoles.

H
R1 NH2 R3 R1 N R1 N
R3 MnO2
+ O R3
R2 OH H R2 O H R2 O

II-3- Synthèse de l'hétérocycle thiazole

1) Synthèse de Hantzsch
Malgré l'ancienneté de cette méthode (plus de 100 ans !),
la synthèse élaborée par Hantzsch est toujours utilisée.

O NH2
-HCl N
+

Cl S
S

Le mécanisme de la réaction implique dans un premier temps

l'attaque nucléophile par l'atome de soufre puis dans un second
temps une étape de cyclocondensation.

5
 H
O
O NH2 NH
+
S -HCl
Cl S

H N N
-H2O
HO
H S -H S
H

La thiourée peut également être utilisée pour faire la synthèse

et conduire à un 2-aminothiazole :

O NH2
-HCl N
+

Cl S NH2 NH2
S
Thiourée

2) A partir d'-aminonitriles
Divers composés soufrés comme le sulfure de carbone,
les isothiocyanates ou les sels et esters d'acides
dithiocarboxyliques réagissent avec les -aminonitriles pour
former des thiazoles diversement substitués ; C’est la synthèse
de Cook-Heilbronn.

H
R N R
R NH2 C SH N
S
+ C
C C S H2N SH
S
N
N S