Chapitre V

SYNTHESE ET REACTIVITE DES HETEROCYCLES

AROMATIQUES RENFERMANT UN HETEROATOME
PYRIDINE

C’est le plus intéressant des hétérocycles à 6 chaînons. C’est un

liquide polaire (TEb = 115°C) miscible à la fois aux solvants organiques et
à l’eau.
La pyridine est un hétérocycle aromatique mais l’effet de
l’hétéroatome rend sa réactivité chimique tout à fait distincte de celle du
benzène. Le doublet non liant n’est pas délocalisé, il est dans l’orbitale
sp2 de l’azote située dans le plan de la molécule, donc perpendiculaire
aux orbitales p.

orbitale p
H H

orbitale sp2
H N

H H
Le doublet libre de l’atome d’azote de la pyridine ne participe pas à
la résonance.
4
5 3

6 1 2
N N N N N

Les formes de résonance de la pyridine sont chargées

négativement sur l’azote et positivement sur les carbones du cycle.
I/ SYNTHESE DE LA PYRIDINE
La pyridine peut être préparée par plusieurs méthodes ; on donne ci-
après quelques unes.
I-1- A partir du pent-2-ènedial

NH3

O O N

I-2- A partir de composés 1,3-dicarbonylés et de 3-

aminoénones ou nitriles

O O
O
R1 R1

-2 H2O
O H 2N R2 N R2

R1 = Alkyl aminoénone
R1 = Alcoxy aminoacrylate

La 3-aminoénone attaque une fonction carbonyle du composé 1,3-

dicarbonylé. La fonction imine qui en résulte cyclise la molécule en
attaquant la seconde fonction carbonylée. L'élimination de deux
molécules d'eau conduit à la pyridine.

Remarque : Les 3-aminoénones et 3-aminoacrylates sont les résultats

des réactions entre I'ammoniac et les 1,3-dicétones, d'une part, et 1,3-
cétoesters, d'autre part.

I-3- Synthèse par réaction de Hantzsch

La synthèse de Hantzsch est une réaction entre un aldéhyde avec
deux équivalents de -cétoester et un donneur d’azote comme
l’ammoniac, en présence d’une base (diéthylamine, ….), pour obtenir
une dihydropyridine qui par oxydation (par l’acide nitrique ou une
quinone) donne une pyridine substituée. Le solvant peut être de l’eau ou
de l’éthanol.
R2
EtO2C EtO2C CO2Et
R2 CHO
Et2NH
2 ¨+
EtOH/
O NH3 R1 N R1
R1
H

[O]

R2

EtO2C CO2Et

R1 N R1

Mécanisme de la réaction :
R2
EtO2C CO2Et EtO2C CO2Et
¨+ Et2NH

O O EtOH/
R1 R1 R1 N R1
H
R2 CHO NH3


Et2NH 

R2 R2

EtO2C CO2Et EtO2C CO2Et

+

O R1 R1
R1 H 2N R1 O H N
2

I-4- A partir des nitriles et l’acétylène

En présence de catalyseur au cobalt, 2 molécules d'acétylène et
une molécule de nitrile aliphatique se condensent à haute température
pour former des 2-alkylpyridines (synthèse industrielle) ; c’est une
réaction de cycloaddition [2+2+2] qui aboutit à un dérivé pyridinique.
 HC
CH CH Co++

CH N R
N C R

De même, des résultats similaires sont obtenus à partir de 2 molécules

d'alcynes monosubstitués et une molécule de nitrile.
R
R
Co++
2 HC C R + N C R' +
 R N R'
R N R'

Exemples d’application :
R
R
cat. métal
+
 N
N

cat. métal
+
 R
N N
R

II/ REACTIVITE DE LA PYRIDINE

II-1- Addition électrophile sur l’azote
L’addition électrophile sur l’atome d’azote de la pyridine est facile
car elle ne détruit pas l’aromaticité. Le rendement de ces réactions est
excellent.

N N

Z = Br, H, Ar C O, R Z

II-2- Protonation
La pyridine est une base faible (pKb = 8,8) mais beaucoup plus
forte que le pyrrole (pKb = 14).
 + H
N N
H

II-3- Substitution électrophile des pyridines (difficile, rendement

faible)
La pyridine est environ un million de fois moins réactive que le
benzène pour les substitutions électrophiles et l’ion pyridinium est encore
moins réactif que la pyridine. Lorsqu’une réaction de substitution
électrophile (SE) a lieu, elle se déroule en positions 3 et 5 de la pyridine,
qui sont les positions les plus riches en électrons.

Br Br Br
Br2
+
300°C
N N
NO2
NaNO 3/H2SO4
300°C
N
N
SO3H
SO3/H2SO4
230°C
N

Remarque : Le passage par N-oxyde de pyridine est préférable pour

faire des réactions de SE et permet d’obtenir des meilleurs rendements.

RCO3H / 0°C PCl3

+ POCl3
(H2O2/AcOH / 80°C)
N N N

La substitution électrophile de N-oxyde de pyridine se fait premièrement

en position 4 puis en positions 2 et 6 de la pyridine.
 NO2

PCl3
NO2
N
HNO3 / H2SO4

N N NH2

O O
H2/Pd / HCl

Donc pour effectuer une SE en position 3, on utilise la pyridine et

pour une SE en position 4, on utilise la N-oxyde pyridine puis on enlève
l’oxygène en effectuant une réaction de réduction. Cette dernière se fait
par les agents réducteurs tels que PCl 3, H2/Pd/HCl, NaBH4/AlCl3 ou
Fe/AcOH.

Remarque : Avec des substituants attracteurs d’électrons sur la pyridine

la réaction de substitution électrophile (SE) n’a pas lieu. Par contre, la
présence des substituants donneurs d’électrons facilitera la réaction de
SE ; l’orientation de la réaction dépend de la position du substituant
donneur d’électrons.

1ère subst. 2ème subst. R

N R 1ère subst. N 2ème subst.

2ème subst. R
1ère subst.

N
Exemple
HO3S
SO3/H2SO4
140°C
N NH2 N NH2

II-4- Substitution nucléophile des pyridines

La pyridine peut subir des substitutions nucléophiles de préférence
en positions 2/6 puis en 4.

a H

b
N
Nu

a Nu H
N -
Nu
b

Remarque : L’attaque des nucléophiles sur les positions 3/5 est

défavorisée du fait que la charge négative dans l’intermédiaire ne peut
pas être délocalisée sur l’atome d’azote électronégatif.

L’action de l’amidure de sodium ou de potassium sur la pyridine

conduit à la 2-aminopyridine, c’est la réaction de Chichibabine.

NaNH2 H
-NaH
N N NH2 N NH2
Na NH2 Na

L’attaque d’un nucléophile est suivi de la perte d’un ion hydrure qui est
un très mauvais groupe partant et il nécessite des conditions
expérimentales vigoureuses.
 Par contre, s’il s’agit d’un chlore en position 2 ou 4 de la pyridine, la
réaction s’effectue facilement car l’ion chlorure est un bon groupe
partant.

-
Nu Cl
N Cl N -Cl N Nu
Nu

Cl Nu
Cl Nu
-
Nu
N N -Cl N

NH2NH2 CH3O Na

N NHNH2 N Cl N OCH3

NHNH2 Cl NHPh

NH2NH2 NH2Ph

N N N

Remarque : On note que l’attaque nucléophile se fait sur les positions

2/6 et 4 de la pyridine. De même, la déprotonation des substituants
alkyles en positions 2/6 et 4 est possible car l’atome d’azote
électronégatif stabilise l’anion dérivé de la 2(4)-méthylpyridine par
délocalisation.
 CH2 CH2

;
N CH2 N CH2
N N

stabilisée par l'atome d'azote

CH2 CH2

N N
n'est pas stabilisée par l'azote

Le premier anion est le plus stable car il est stabilisé par résonance
et l’atome d’azote et chargé négativement, peut, ensuite, réagir avec les
électrophiles habituels.

Exemple

CH3Li NaNH2

N N CH3 N CH2 Na

PhCH2Cl

N Ph

Action des organomagnésiens sur la pyridine et N-oxyde de

pyridine
L'alkylation par les organomagnésiens est peu utilisée car elle est
peu régiosélective (toutefois, les substitutions en position 2 sont souvent
majoritaires) et les rendements sont très faibles. Des réactions
secondaires complexes peuvent conduire, en particulier, à des pyridines
substituées en position 4.
 Au contraire, I'arylation par un bromure d'arylmagnésium donne de
bons résultats. Elle est régiosélective (position 2 uniquement).

ArMgBr

N N Ar

Par contre, à partir de N-oxyde de pyridine la substitution nucléophile par

les organomagnésiens donne de bon rendement.

RMgBr H
N N N R
R
O OMgBr

II-4- Oxydation des pyridines

Le cycle pyridinique résiste aux oxydants, mains les chaînes
latérales donnent facilement des acides carboxyliques comme pour les
dérivés benzéniques.

CO2H
[O] 200°C
CH3 -CO2
N N

N CHO
SeO2