Université de Monastir

Faculté de pharmacie de Monastir

Cours de chimie thérapeutique

CC2: MEDICAMENTS DES

AFFECTIONS CARDIOVASCULAIRES,
PULMONAIRES ET RENALES
Pr Olfa GLOULOU LANDOLSI

4ème année pharmacie

Année universitaire: 2019- 2020
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 Université de Monastir
Faculté de pharmacie de Monastir
Cours de chimie thérapeutique

Les antihypertenseurs
Les diurétiques
 Généralités
• HTA = la + fréquente des maladies cardiovasculaires
• HTA = PAS> 140mmHg et/ou PAD >90mmHg
• PA dépend :
Ø Débit Cardiaque (DC) (dépend de la fréquence cardiaque
(FC) et du volume sanguin)
Ø Résistance Périphérique Totale (R)
• 2 types :
Ø HTA essentielle
Ø HTA secondaire

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Les principales classes d’antihypertenseurs et
leurs mécanismes d’action

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7
LES DIURÉTIQUES

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CIBLES DES thiazides et
DIURÉTIQUES dihydrothiazides

anti-aldostérones
amiloride et
triamtérène

hormone
antidiurétique

furosémide
bumétanide
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 MOLECULES UTILISEES

• 4 classes
ØDiurétiques osmotiques
ØDiurétiques de l ’anse
Hypokaliémiants
ØDiurétiques thiazidiques
ØDiurétiques hyperkaliémiants

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 1. DIURÉTIQUES
1.1. Inhibiteur de l’anhydrase carbonique

Acétazolamide

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 Acétazolamide

• Action diurétique des

sulfamides ATB
• Sulfanilamide: acidose
métabolique, urine alcaline
• N’est plus utilisé comme
diurétique
• Indication:
– Glaucome à angle ouvert
– Œdèmes cérébraux post- Radical sulfonamide
traumatiques essentiel à l’Atée

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1.2. Diurétiques osmotiques
• Mannitol
ØDiurèse aqueuse
ØŒdème cérébral

ØAttention: Risque d’OAP

ØLPP= 0 (LogP = - 3,7)

Mannitol 10% Fl 500 ml

Mannitol 20%: S° sursaturée, réchauffer le fl au bain-marie jusqu'à
dissolution des cristaux.
Laisser refroidir jusqu'à température corporelle avant administration.
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 1.3. Diurétiques de l’anse de Henlé
Découverte

15
 1.3. Diurétiques de l’anse de Henlé
Découverte

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1.3. Diurétiques de l’anse de Henlé

= salidiurétiques

F Excrétion sodée pouvant atteindre 25-30 % du Na+

filtré,
F Action rapide et de durée moyenne
F Furosémide, Bumétanide

furosémide Bumétanide
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 DIURÉTIQUES DE L’ANSE DE HENLÉ :
inhibiteurs du co-transporteur Na+/K+/2Cl-

Furosémide
Bumétanide

Na+ et H+ sont cotransportés dans le même sens 18

 1.3.1. STRUCTURES
R3
R4
3 R2
2 = acides 2-amino
et 3-aminobenzoïques
H2N-O2S 1 COOH

R2 R3 R4 DCI Désignation
Tab C
O
H H Cl
N furosémide Lasilix® 250
mg Furolix®
40 mg inj

H
N CH3
O
bumétanide Burinex®
H
C. Ferme

Furosémide + spironolactone Aldalix® retiré en 2013

Furosémide + amiloride Logirène® Non dispo Tn 19
1.3.2. VOIES D’ACCÈS

Cl 1. H2N
1. ClSO3H Cl
Cl Cl

2. NH3 4 h, 130°
H2N-O2S COOH
COOH 2. CH3COOH

O
H
Cl N

H2N-O2S COOH

Furosémide
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1.3.3. CARACTÈRES PHYSICOCHIMIQUES

F poudres insolubles dans l’eau,

F acides (3,6 <pKa < 4,1) solubles H2O à pH 8,
F hydrophiles (0,10 < logP < 0,55),
F instabilité du furosémide à la lumière et à l’oxydation.
Cl NH2
1.3.4. CONTRÔLE ANALYTIQUE
H2N-O2S 1 COOH
Identification : F°C, IR ;

Essai : furosémide : recherche de l’acide 4-chloro-5-sulfamoyl-

anthranilique (instabilité en milieu H+, catalysée par lumière)
(sel de diazonium, formation d’un azoïque par copulation avec N-(1-
naphtyl) éthylènediamine, A530 nm) ;

Dosage de la fonction carboxylique (NaOH 0,1 M, DMF)

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1.4. Diurétiques du tube contourné distal :
dihydrothiazidiques et apparentés

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 1.4. Diurétiques du tube contourné distal :
dihydrothiazidiques et apparentés
Découverte

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1.4. Diurétiques du tube contourné distal : dihydrothiazidiques
et apparentés

1.4.1. STRUCTURES 2 séries chimiques :

Dihydrothiazides et benzène sulfonamides

F Dihydrothiazides = disulfonamides cycliques

2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxydes
Cl N R
2-chlorothiazide
NH
H2N-O2S S
O O

H H
X N R3 X N R3

NH N
H2N-O2S S H2N-O2S S R2
O O O O

3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxydes 24
 H
X N R3

N R2
H2N-O2S S
O O

X R2 R3 DCI Désignation
Tab C
Cl H H hydrochlorothiazide Esidrex®
+ associations
S
Cl H CH2 altizide ass. à la
spironolactone
Aldactazine®

CF3 H bendrofluméthiazide Tensionorme®

(+ réserpine)

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F Benzènesulfonamides (=analogues structuraux des thiazides)
H
X N R3

Cl R2 N R2
H2N-O2S S
O O

Salamide Thiazides
H2N-O2S R1

R2 R1 DCI ND

H3C
H Indapamide Fludex®
N
CO-NH
(hémihydrate) ass Biprétérax® Perindopril
O
H ass. à des bêta-
HN chlortalidone bloquants Aténolol
®
Tenoretic
OH

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1.4.2. VOIES D’ACCÈS (dihydrothiazides)

H H X NH2
X N CH3 X N CH3
ClSO3H 1. NH3
O O 2. H2O H2N-O2S SO2-NH2
ClO2S SO2Cl
Phenylacétamide
H H
X N R3 X N R3
R3-CHO R2-X
NH N R2
R3-CH(OCH3)2 H2N-O2S S CH3ONa H2N-O2S S
O O O O

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1.4.3. CARACTÈRES PHYSICOCHIMIQUES

F dihydrothiazides
poudres pratiquement insolubles dans l’eau,
acides faibles (pKa1 ~9 ; pKa2 ~10,5)
sensibles à l’hydrolyse (acide ou alcaline) :
m-benzènedisulfonamide + formol (identifié par ac.
chromotropique)

azoïque coloré H
X N R3

N R2
H2N-O2S S
O O

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 Cl R2

F benzènesulfonamides H2N-O2S R1

poudres pratiquement insolubles dans l’eau,

chlortalidone (hémiaminal) :
Ø + H2SO4 : coloration jaune (ion carbénium stabilisé) ;
Ø hydrolyse :

Cl HOOC

H2N-O2S
O

Chlortalidone = impureté de dégradation et de

préparation

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1.4.4. CONTRÔLE ANALYTIQUE

F Identification
F Essai
F Dosage
- du (des) proton(s) acide(s) en milieu anhydre (DMF, acétone),
par une base (NaOH, N+(C4H9)4, OH-).

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1.5. Diurétiques épargneurs de K+ - Diurétiques
distaux

31
32
1.5. Diurétiques épargneurs de K+ - Diurétiques
distaux

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1.5. Diurétiques épargneurs de K+ - Diurétiques distaux
1.5.1. SPIRONOLACTONE ET CANRÉNONE
= ANTI-ALDOSTÉRONES
1.5.1.1. STRUCTURES

O COOK
O
CH2OH
HO OHC
O
HO

O S O O

O
spironolactone canrénoate de K Aldostérone
(lactone = canrénone)
Aldactone®, Noractone®
+ altizide Aldactazine® Soludactone®(IV)
Non disponible en Tn

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1.5.1.2. RÉCEPTEUR DE L'ALDOSTÉRONE
- récepteur nucléaire appartenant à la superfamille des RN
(= facteurs de transcription)
- or :
cortisol et aldostérone possèdent la même affinité pour RMC,
- d’où :
l’enzyme d’inactivation du cortisol en cortisone : 11-beta-HSD(-1
et -2)
11b-HYDROXYSTEROIDE
DESHYDROGENASE
(11β -HSD-2)
HO O
11
C

B
(TCD)

cortisol cortisone inactive

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l’Aldostérone:
Activation de la transcription de pompes à sodium Na+/K+
ATPase « couplées » à des canaux Na+ (= canal sensible
à l'amiloride)
réabsorption du Na+ et excrétion de K+ et H+.
rétention de H2O.
- Antagonistes de l’aldostérone :
s’opposent à ces effets, d’où :
forte excrétion de Na+ et limitée de K+
en raison des flux opposés des ions Na+ et K+.

en association avec les diurétiques thiazidiques

pour corriger l'hypokaliémie induite.

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 1.5.1.3. EFFETS INDÉSIRABLES

• hyperkaliémie
• AntiALD : gynécomastie, trouble des règles,
impuissance (réversible)

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1.5.2. AMILORIDE et TRIAMTÉRÈNE
= pseudo-anti-aldostérones

= pyrazine = ptéridine (pyrazino[2,3-d]pyrimidine)

Amiloride (HCl, anhydre ou triamtérène
dihydrate)
+ HCT Amurétic®, + méthyclothiazide Isobar®

- ne sont pas des antagonistes du RMC ;

- diurétiques distaux hyperkaliémiants ;
- prescrits en association avec un diurétique
thiazidique ou en co-prescription de 2 spécialités.
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