UNIVERSITE DE MONASTIR

FACULTE DE PHARMACIE DE MONASTIR

Antihistaminique

COURS DE CHIMIE THRAPEUTIQUE

1927, l'histamine est action ubiquitaire

(multiple)
dans l'organisme

Les antihistaminiques H1

Antagoniste comptitif des rcepteurs

de lhistamine

Certificat Coordonn 1
3me anne Pharmacie
Pr. Ag Olfa GLOULOU p. LANDOLSI

Rcepteur H1
Musculature lisse des bronches, intestin et
utrus: stimulation, contraction de ces muscles
(test de bronchospasme)
Niveau vasculaire: stimulation, vasoconstriction
artriolaire associe une augmentation de la
permabilit capillaire (transsudation du
plasma vers tissu conjonctif, hypotention)

Nempchent pas la biosynthse

histamine
( dcarboxylation histidine)
Nentravent pas la libration
dHistamine (mastocytes)

Antagoniste H1
Action antagoniste de leffet
bronchique
Cutan, Muqueux
Vasculaire

Cutanes: piqres dinsectes, urticaire, eczma

Allergies des muqueuses: rhinite allergique ou
rhume des foins et toux sches dorigine
allergique, conjonctivite dorigine infectieuse
Aucun effet sur les allergies svres (Asthme ou
dme de quincke )

RSA H1 / H2

RSA H1 / H2
Histamine

Histamine:

H2 :
Fixation par Ny hydrophile
Activation par chaine latrale protone (replie)

Atg (parent structurale/ Histamine)

Ny imidazole hydrophile (pKa= 5.74), : pH
physiologique (7.4) non protone; 2 tautomres.
Grp amino (pKa= 9.8), : protone.

Fixation par le Ny hydrophile

Chaine non protonable: Rp ne sera pas activer

Chaine latrale replie

Histamine

RSA H1 / H2

H1 :
fixation par chaine latrale protone
Activation par Ny hydrophile

Atg (parent structurale/ Histamine)

Chaine latrale protonable au pH physiologique
Reste lipophile qui bloque le Rp

!!! Chaine latrale dploye

La chaine qui se fixe et le ny qui active

Anti-H1
1re gnration: effet anticholinergique, effet
sdatif
2me gnration : non anticholinergique, effet
non sdatif, !! Tb cardiaques

1- Diarylmthane

Premire gnration
Diarylmthane

Str proche des anticholinergiques

Traverse la BHE (somnolence)
Demi-vie courte, 2 3 prises par jour
Non spcifiques des rcepteurs H1, effet atropinique

Propylamine

Aminothanol

1- Diarylmthane

1- Diarylmthane
a- Dvs amino-thanol

a- Dvs amino-thanol

Fonction ther avec un enchainement amino-thyle

Phenbenzamine: 1942 Rhone-Poulenc

N remplac par O
Benzyl remplac par phnyl

Adiphnine (ester)
Antispasmodique

Fonction ther
Antihistaminique

Simplification de la structure des spasmolytiques

Fct ester: supression Grp carbonyl

Cyclizine

1- Diarylmthane

1- Diarylmthane

a- Dvs amino-thanol

a- Dvs amino-thanol

Diphnhydramine

Doxylamine

ther de benzhydrol

Phnyl (2-pyridyl)-mthanol

Driv de lther de benzhydrol

AlCl3
Fridel &Craft

NaBH4
Dimthylaminochloro-thane

Str pyrimidique
Substitu par un mthyle

DOXYLAMINE cp 15 mg (succinate) (non tab)

Cl benzoyle

1- NaNH2
Diphnhydramine

2-actylpyridine
Carbinol

Sel de thophylline: diacphylline NAUTAMINE Cp 90 mg

1942- 43: utilise pour la premire fois par larme amricaine contre le mal de
mer (somnolence)

1- Diarylmthane

Doxylamine
Caractristiques physico-chimique:
Monosel: pKa: 4,4 et 9,2, seul N de la chaine latrale est
protonnable (N pyridine engag dans le cycle aromatique)
Slb eau
Dosage HClO4 (Ds lacide actique, dtection potentiomtrique)
effet sdatif, atropinique (E indsirable)
Rduit dlai dendormissement et amliore dure et qualit du
sommeil (ttt insomnie occasionnelle de ladulte), orexigne
Effet major par les dpresseurs SNC, atropine
CI : glaucaume , tb urtro-prostatique (rtention urinaire)

b- Dvs propylamine
2 cycles aromatiques et 1 chaine aliphatique relie par un
dazote, soit par un oxygene
Groupe isostre CH2 = O = NH

Mthadone

Antalgique

Diphnhydramine

Antihistaminique

phniramine

1- Diarylmthane

1- Diarylmthane

b- Dvs propylamine

b- Dvs propylamine

Dexchlorphniramine: 20 X plus puissante que

phniramine
C* : 2 nantiomres, on utilise le S
R

DCI

Spcialit

Phniramine

In GRIPEX, FERVEX
(vit C, paractamol)

Cl

Dexchlorphniramine

ALLERGAMINE
0,5mg/5ml Sirop

Premier anti-H1 utilis

par les astronautes (1969)

ACTIFED RHUME cp
+ pseudophedrine

Obtention driv propylamine:

ctone aromatique convenablement substitue (R= Cl,
CH3) !! H mobile (ractif)
R Mannich (formol et amine II: diMeN ou pyrrolidine),
Dshydratation: amino-ctone
Pyridyl lithium: alcool III
Dshydratation (H2SO4): triprolidine (R= CH3)
Hydrognation catalytique

Triprolidine

1- Diarylmthane
b- Dvs propylamine

1- Diarylmthane
c- Dvs cyclizines

Exemple: Synthse phniramine

R Mannich
HCHO
NH(CH3)2

-H2O

Modification du groupement dimethylaminohydroxyethyl

de la diphenhydramine par un motif mthyl piprazine

H2

phniramine

1- Diarylmthane
c- Dvs cyclizines

DCI

CH3, HCl

Cyclizine

Cl

Meclozine

Spcialit
-

AGYRAX

2HCl
Mal transport
Cl

Hydroxyzine

ATARAX cp 25
mg Tab A

Hydroxyzine: le methyl de la
cyclizine a t modifi par
une chaine oxygeno-acide qui
se termine par un
groupement OH
Cl sur le cycle (action
sdative) (effet indesirable)

1- Diarylmthane

1- Diarylmthane

c- Dvs cyclizines

c- Dvs cyclizines

Obtention:

R Me (sub plus complexe)

Problmatique:

Br2
NaOH

Synthse prcdente: Risque de dimrisation de la

pipridine substitue
Difficult: monosubstitution de la piprazine
(alkylation directe: piprazine symtrique)

Solution:
Synthse des cyclizine si R= CH3

alkylation indirecte

Synthse des cyclizines

Alkylation indirecte (R CH3)

2- Ethylnediamine
a- Phnothiazine

Mthode de la monocarbthoxypiprazine
ClCOOC2H5

RX
X= Br, Cl

2- Ethylnediamine
a- Phnothiazine

2- Ethylnediamine
a- Phnothiazine

2- Ethylnediamine
a- Phnothiazine

2- Ethylnediamine
a- Phnothiazine

1 - 2 - 1 - Cyclisation directe

2- Ethylnediamine

Exemple: Promthazine

a- Phnothiazine
1 - 2 - 2 - Cyclisation indirecte

NaNH2

1- HNO2
2- CuBr

Promthazine

2-chloro-N,N- dimthyl-1-propanamine
Mcanisme
_
Majoritaire

Red
Minoritaire

Stabilit des phnothiazines

Phnothiazines
Phe: forme HCl
Id : CCM, oxydation (HNO3): coloration rouge
Mtabolites inactifs: sulfoxydation puid Ndmthylation
Effet: antihistaminique, antimtique et
sdatif hypnotique
EI: effet anticholinergique (scheresse des
muqueuses, constipation) adrnolytique
(HTO)

Phnothiazine: sensible la lumire

Oxydation photochimique facile
Stockage ou utilisation

Photosensibilisation
Aprs administration
Coloration de la peau (exposition solaire)

Phnothiazines

Phnothiazines

DCI

Spcialits

DCI

Spcialits

Acpromtazine

COCH3

Alimmazine

THERALENE cp 25 mg

Promthazine

PHNERGAN cp 25 mg

Oxommazine

H (9-dioxo)

TOPLEXIL Sirop

1/ 2me G
PRIMALAN cp 10 mg tab C

Mquitazine

H2O2
Oxommazine

3- Drivs tricycliques
Tricyclique

Deuxime gnration

TEFANYL 1mg cp Tab C

Pimthixne

CALMIXENE Sirop Tab C

toux

Pizotifne

Ktotifne

Asthme

CIPTADINE 4mg cp
Cyproheptadine

orexigne

Ne Traverse pas la BHE

Non atropinique
Peu sdatif

PIZOFEN 0,5mg Cp Tab C

migraine

1- Diarylmthane
a- Dvs cyclizines

Ctirizine (Dv hydroxyzine)

1- Diarylmthane
a- Dvs cyclizines
Synthse ctirizine (alkylation indirecte Mthode de la
monocarbthoxypiprazine )
AlCl3
Fridel &Craft

ZYRTEC 10mg Comp

ALLERGICA 10mg Comp
Tab C

Lvoctirizine R
XYZALL 5mg cp Tab C

Cl parachlorobenzoyle

NaBH4

Br2

1- Diarylmthane

1- Diarylmthane

a- Dvs cyclizines

b- Dvs pipridines

La cetirizine : carbonyl supplmentaire la place de

lalcool de lhydroxyzine
Groupement acide carboxylique (polaire). Elle ne
passe plus la BHE, donc on n'a plus les effets
centraux / hydroxyzine.
Peu sdatif

Fexofnadine
La fexofnadine est un antihistaminique H1 non
atropinique et peu sdatif. Cest le mtabolite actif de
la terfnadine (pas COOH, retir en 1997: Tx cardiaque)

TELFAST 120 mg cp Tab C

c- Dvs piprazine

Oxatomide

Grp benzimidazolidinone
TINSET

2- Diarylcycloheptane
La loratadine et
l'Azatadine sont 2
analogues de la
cyproheptadine.
Analogue pyridinique
de la cyproheptadine:
(remplacement des
noyaux benzeniques par
des noyaux
pyridiniques)
Objectif: obtenir la
fois antiH1 et antiH2

2- Diarylcycloheptane
Loratadine: pas de proprits antiH2
Le carbamate dthyle, est dnu dactivit sur le SNC (ou effets
centraux): non sdatif.
Longue dure daction, Chlore ralentit loxydation mtabolique
La loratadine : dure daction de 8 heures: 1 prise/ j, une
puissance multiplie par 4
Desloratadine: dcarbothoxyloratadine

Cyproheptadine

Loratadine Tab C: ZYRTEC 10 mg cp

ORAMINE 10 mg cp
Azatadine

Loratadine

Desloratadine

Lide de rduire la basicit de lazote piperidinique de lazatadine en

lengageant dans un groupement ureido, sulfonamide ou carbamate (voir
dveloppement H2)

Desloratadine Tab C: DESLOR 5mg cp

AERIUS 5mg cp

Loratadine

Desloratadine

Caractres gnraux des Anti-H1

Bases insolubles dans leau, utilises sous
forme de sel (HCl, malate)
Dosage protomtrique (milieu non aqueux)
Base:
Monovalente (diphenhydramine, promthazine)
Divalente (driv piprazine)
N.B: phnothiazine monobase (N III), le doublet de
lN phnothiaznique est engag dans la
rsonnance aromatique

Emplois des Anti-H1

Deuxime gnration: Absence de passage de la BHE
donc pas deffet de somnolence.
Dure daction longue, permet une seule prise /j
Composs dpourvus deffets atropiniques
lexception de La mquizaine cheval entre les 2
gnrations (Pas deffet de somnolence mais effet
atropinique)
Ncessite une surveillance cause des troubles du
rythme cardiaque

Emplois Anti-H1
1re gnration: sdatif, effet atropinique
2me gnration: non sdatif, pas de
somnolence
Anesthsique locale (crme, pde)
Indications:
Allergies respiratoires, cutanes, oculaire,
diverses (alimentaire, animale)
Voie orale, locale, parenthrale