TRAITEMENT DE L’EAU EN

INDUSTRIE PHARMACEUTIQUE

Pr J.AKRIM
 PLAN
INTRODUCTION
I- EAU PURIFIEE
I-1- Utilisation et définition
I-2- Qualité requise d’une eau purifiée
I-3- Obtention de l’eau purifiée
I-3-1- L’Osmose Inverse
I-3-2- Résines échangeuses d’ions
I-4- Notion de boucle
I-5- Entretien et désinfection d’une centrale de déminéralisation et de son circuit
II- EAU POUR PREPARATION INJECTABLE (EPPI)
II-1- définition et utilisation
II-2- Qualité requise d’une eau PPI
II-3- Différents moyens d’obtention d’eau PPI
II-3-1- Principe de la distillation
II-3-2- Autres moyens d’obtention d’eau PPI
II-4- Stockage de l’eau PPI
III- CONTROLES
 INTROCUCTION
L’eau est l’excipient ou véhicule le plus utilisé en pharmacie. La pharmacopée
décrit quatre qualités d’eau définies par leur mode d’obtention et des essais.
L’eau purifiée
Eau hautement purifiée
Eau pour préparations injectables (eau ppi)
Eau pour dilution des solutions concentrées pour hémiodialyse

Différentes qualités d’eau sont nécessaires, selon l’utilisation qui en serait faite. Elles se
remarquent par leur pureté chimique et microbiologique, utlisation:

➢ lors des étapes de synthèse du PA ou de la formulation du produit fini

➢ Pour reconstituer un médicament
➢ Elément principal de nettoyage des cuves, des équipements ou des emballages
primaires…
CONTEXTE DES BESOINS EN EAU ET DES UTILISATION

➢L’eau est la substance la plus répandue comme matière première dans la

fabrication et la formulation de nombreux produits pharmaceutiques. Elle a des
propriétés chimiques uniques du fait de sa polarité et de ses liaisons hydrogène.

➢ Capable de dissoudre, absorber, ou suspendre de nombreux composés.

➢ Aussi les contaminants: danger direct ou par réaction avec les substances
utilisées.
I- EAU PURIFIEE:
I-1- Utilisation et définition:
L’eau purifiée est le composant essentiel de nombreuses préparations
pharmaceutiques et sert également comme agent de nettoyage ou de rinçage.

- Obtenue à partir de l’eau potable

- Exempte de contaminants particulaires et/ou biologiques, de colloïdes et d’ions
dissous.
L’eau potable est obtenue glt du réseau de distribution publique, qualité connue de
façon précise.
Compositions originales: prétraitements.
PRODUCTION D’EAU POTABLE;

➢ L’eau potable est obtenue à partir d’une source d’eau brute telle qu’un puits, une rivière ou un
barrage. Il n’y a pas de méthode imposée pour le traitement de l’eau brute afin de produire de
l’eau potable depuis une source spécifique d’eau brute.

➢Les procédés classiques employés par les utilisateurs ou par les fournisseurs d’eau incluent :
- la désalinisation
- la filtration
- l’adoucissement
- la désinfection (par exemple par injection d’hypochlorite de sodium)
- l’enlèvement du fer (ions ferreux)
- la floculation
- la réduction de la concentration de matières spécifiques inorganiques et/ou organiques
I- EAU PURIFIEE:
I-1- Utilisation et définition:
Prétraitements:

Problème à traiter Prétraitement Observations

Encrassement particulaire et matières Filtration ( filtre à sable, etc.)

en suspension.

Précipitation des sels Adoucissements ou agents de Pour l’Osmose inverse, choix

séquestrations en fonction qualité eau brute
et débit à obtenir.
Pdts chimiques (Chlore, molécules Charbon actif Débit moyen, Inf 200m3/j:
organiques et ions métalliques) adoucisseur est préféré

Pdts biologiques désinfection

Prétraitements: Adoucisseur

L’eau est traitée par un adoucisseur : résine échangeuse de cations divalents

(calcium et magnésium).
- Les résines constituent un support favorable à la prolifération bactérienne .
- Les adoucisseurs doivent être entretenus soigneusement et régulièrement en
fonction du volume et de la dureté initiale de l’eau traitée par cet appareil:
Régénération chimique, désinfection, détassage et changement de résines.
 Prétraitements: Adoucisseur

L’adoucissement est un traitement physico-chimique dont l’objectif est de limiter

l’entartrage des canalisations et des équipements de distribution de l’eau (dépôt de
carbonate de calcium et de magnésium). Il constitue le plus souvent un
prétraitement dans la filière des traitements nécessaires à l’obtention de l’eau en
Pharmacie.

Les ions de sodium remplacent les ions calcium et magnésium. La conductivité d’une
eau adoucie n’est donc pas ou peu modifiée par rapport à la conductivité de l’eau
arrivant à l'entrée de l'établissement.
Principe de fonctionnement Adoucisseur
Adoucissement Régénération
Schéma de raccordement / installation
I- EAU PURIFIEE:
I-1- Utilisation et définition:
Prétraitements:
Cas particuliers:

- Floculation: utilisation de floculants: FeCl3, Polychlorosulfate d'aluminium,

coagulation des matières colloïdales, en neutralisant les charges électriques.

- Déferrisation: Elimination du Fer

I- EAU PURIFIEE:
I-1- Utilisation et définition:
La pharmacopée Européenne: Deux qualité d’eau:
Eau purifiée et eau hautement purifiée

- Eau purifiée: destinée à la prép. de mdts autres que ceux qui doivent être stériles
et exempts de pyrogènes, sauf exception justifiée et autorisée.
Préparation: distillation, échange d’ions, osmose inverse…
Conservation et distribution: conditions empêchant croissance de micro-organismes
I- EAU PURIFIEE:
I-1- Utilisation et définition:
- Eau hautement purifiée: Qd une qualité biologique élevée est nécessaire, sauf
dans les cas ou l’emploi d’eau pour préparations injectables est requis.

Préparation: osmose inverse à double passage combinée à l’ultrafiltration ou la

désionisation.

Conservation et distribution: conditions empêchant croissance de micro-organismes

I- EAU PURIFIEE:
I-2- Qualité requise d’une eau purifiée:

Résistivité: la résistivité théorique d’une molécule H2O à 25°C est 18,2 Mégahoms.cm
Eau sans ions: 0,5 Mégahoms.cm à 25°C.

Conductivité: Inverse de la résistivité micro-siemens/cm. Ne doit pas dépasser 4,3.

1,1 µS/cm pour l’eau hautement purifiée

Contamination microbienne: Le nombre de germes viables totaux ne doit pas dépasser

100 UFC/100ml. L’absence de germes pathogènes et de germes d’origine fécales doit
être vérifiée.
I- EAU PURIFIEE:
I-3- Obtention de l’eau purifiée:
I-3-1- L’Osmose Inverse:

L'osmose inverse est un système

permettant de purifier l'eau contenant
des matières en solution par un
système de filtrage ne laissant passer
que les molécules d'eau.
I- EAU PURIFIEE:
I-3- Obtention de l’eau purifiée:
I-3-1- L’Osmose Inverse

L’osmose, phénomène naturel.

L’osmose est le passage d’un solvant du
milieu le moins concentré en sels dissous
vers le plus concentré au travers d’une
membrane semi-perméable et ce, jusqu’à
trouver l’équilibre entre les deux solutions
(équilibre osmotique).
 I- EAU PURIFIEE:
I-3- Obtention de l’eau purifiée:
I-3-1- L’Osmose Inverse

Une pression mécanique (générée par

une pompe haute pression) supérieure à
la pression osmotique de la solution est
appliquée sur la solution très concentrée
en sels dissous. Le solvant diffuse au
travers la membrane semi-perméable et
les sels sont retenus dans le
compartiment contenant la solution la
plus concentrée. Ce processus s’effectue
en sens inverse du phénomène naturel.
I- EAU PURIFIEE:
I-3- Obtention de l’eau purifiée:
I-3-1- L’Osmose Inverse
I- EAU PURIFIEE:
I-3- Obtention de l’eau purifiée:
I-3-1- L’Osmose Inverse:
L’osmose inverse est un procédé physique, utilisé pour déminéraliser l’eau potable,
donnant une eau pure sans minéraux, et une eau saline qui va être évacuée.
Avantage: élimination d’une grande partie des germes car le seuil de rétention est
très faible.

Inconvénient: Taux de rejet important

Les prétraitements jouent un rôle prédominant afin d’optimiser le rendement de

l’osmoseur et de minimiser les couts d’exploitation.
I- EAU PURIFIEE:
I-3- Obtention de l’eau purifiée:
I-3-2- Résines échangeuses d’ions:
Les résines sont composées d’un réseau tridimensionnel de haut polymère sur lequel
sont greffés des gpts fonctionnels ionisés ou ionisables qui lui confèrent la propriété
d’échangeurs d’ions.

- cationique: gpts sulfonés SO3-, carboxylate COO- …

- Anionique: gpt ammonium quaternaire ou tertiaire…

Lors du passage de la solution, les cations sont remplacés par des protons et les
anions par OH-
I- EAU PURIFIEE:
I-3- Obtention de l’eau purifiée:
I-3-2- Résines échangeuses d’ions:
I- EAU PURIFIEE:
I-3- Obtention de l’eau purifiée:
I-3-2- Résines échangeuses d’ions:

Pour une déminéralisation par bipermutation, l’eau à purifier passe successivement

par des échangeurs de cations puis des échangeurs d’anions

La régénération de l’échangeur d’anions se fait avec l’eau acidulée (H2SO4 ou HCl à 1 %

I- EAU PURIFIEE:
I-3- Obtention de l’eau purifiée:
I-3-2- Résines échangeuses d’ions:

Pour une déminéralisation par bipermutation, l’eau à purifier passe successivement

par des échangeurs de cations puis des échangeurs d’anions.

Z(OH)2 + H2SO4 ZSO4 + 2H2O

La régénération de l’échangeur d’anions se fait avec une solution alcaline de Na2CO3,

de NaOH ou de NH4OH.

Le passage sur ces deux résines constitue la bipermutation.

I- EAU PURIFIEE:
I-4- Notion de boucle:
L’eau purifiée:
▪ Doit être conservée dans un état de conformité physico-chimique et
microbiologique.
▪ Ne doit pas être stagnante
▪ Doit être en perpétuelle circulation

Le point de départ se situe dans la cuve de stockage, alimente les points d’utilisation:
▪ Postes de soutirage (points de fabrication)
▪ Appareils et équipements divers: machines à laver, générateurs de vapeur propre.
I- EAU PURIFIEE:
I-4- Notion de boucle:
Une boucle doit:
▪ Assurer un débit suffisant
▪ Fournir l’eau à la pression et à la température adaptée à l’usage
▪ Être facile à maintenir et à désinfecter

Pour garantir la qualité microbiologique:

▪ Faire circuler l’eau à une vitesse minimale de 1,5m/s (sup à 0,8m/s)
▪ Raccourcir la longueur des bras morts
▪ Stocker à (+80°C) ou (inf 15°C)
▪ Disposer d’un mode de désinfection physique et chimique
I- EAU PURIFIEE:
I-4- Notion de boucle:
Les équipements suivants sont nécessaires à la bonne marche de l’installation:
➢ Pompe de circulation
➢ Echangeur de température
➢ Vannes automatisées
➢ Sondes de température
➢ Sondes de résistivité
➢ Automate de gestion et de surveillance
I- EAU PURIFIEE:
I-5- Entretien et désinfection d’une centrale de déminéralisation et de son circuit:
➢ Adoucisseur:
Régénération avec sel
➢ Résines à anions et cations et lits mélangés:
Régénération des résines
- A anions: Lessive de soude
- A cations: Acide chlorhydrique
- Lits mélangés: in situ ou par un organisme spécialisé après séparation anions/cations
au préalable.
➢ Osmoseur:
Nettoyage chimique et bactériologique se fait automatiquement,.
➢ Filtres:
Remplacement dès que nécessaire (colmatage)
II- EAU POUR PREPARATION INJECTABLE (EPPI):
II-1- définition et utilisation:

L’eau pour préparations injectables vrac doit être préparée au moins à partir
d’une qualité d’eau potable (ou de meilleure qualité) ou d’eau purifiée. L’EPPI
vrac n’est pas de l’eau stérile et ne constitue pas une forme pharmaceutique. Il
s’agit d’un produit intermédiaire vrac utilisé en tant qu’excipient pour la
formulation. L’EPPI vrac est, selon les Pharmacopées, la plus haute qualité d’eau
à usage pharmaceutique.
II- EAU POUR PREPARATION INJECTABLE (EPPI):
II-1- définition et utilisation:

Eau destinée soit à la préparation de médicaments pour administration parentérale à

véhicule aqueux ( eau pour préparation injectable en vrac), soit à la dissolution ou à la
dilution de substances ou préparations pour administration parentérale ( eau stérilisée
pour préparation injectables).

Ph.Eu.

Elle peut également être utilisée comme eau de rinçage ou de process.

II- EAU POUR PREPARATION INJECTABLE (EPPI):
II-1- définition et utilisation:

➢ Eau pour préparations injectable en vrac répartie dans des récipients appropriés qui
sont ensuite fermés,
➢ puis stérilisés par la chaleur, dans des conditions telles que l’eau reste conforme à la
limite spécifiée dans l’essai des endotoxines bactériennes. Elle ne doit contenir aucun
additif.

➢ Les récipients: Ampoules, des flacons de verre ou des poches en matière plastiques.

➢ Le contenu doit répondre aux essais de l’eau purifiée conditionnée en récipients avec
des limites légèrement différentes et de plus des essais de contamination particulaire,
de stérilité et d’endotoxines microbiennes.

.
II- EAU POUR PREPARATION INJECTABLE (EPPI):
II-2- Qualité requise d’une eau PPI:
➢ Conductivité et résistivité:
La valeur généralement retenue de la résistivité est de 0,6MΩ cm, la valeur maximale de
la conductivité en production 1,1 µS/cm à 20°C
➢ Contamination bactérienne:
Nbre germes viables totaux inf 10/100ml et 1/100ml pr prép aseptique
Qté endotoxine bact inf 0,250 UI/ml
II- EAU POUR PREPARATION INJECTABLE (EPPI):
II-3- Différents moyens d’obtention d’eau PPI:
II-3-1- Principe de la distillation:

Le mélange placé dans le ballon est chauffé jusqu’à ébullition. L’eau qu’il contient est
alors vaporisée tandis que les composés dissous restent.

La vapeur d’eau traverse en suite un réfrigérant. A son contact la vapeur d’eau se

refroidit et se liquéfie pour former des gouttelettes qui coulent et forment le distillat.
(éviter le primage)

Bilan de la distillation
Il reste dans le ballon tous les composés solides initialement dissous dans l’eau.
Le distillat aussi appelé eau distillée est formée d’eau quasiment pure.
 II-3-1- Principe de la distillation:
Précautions sont à prendre:

➢ Impuretés volatiles CO2 et NH3 et oxygène de l’air

Pour éviter leur présence, il faut ou bien séparer les fractions de tête (distillation
discontinue) ou bien faire subir à l’eau un dégazage. L’oxygène peut être éliminé par
barbotage d’azote.
➢ Substances non volatiles entraînées par primage. Peuvent être éviter :
- En régularisant l’ébullition: pierre ponce;
- En interposant sur le trajet de la vapeur, coton de verre, billes et anneaux de verre ou
déflecteurs en métal qui, en créant des chicanes, arrêtent les vésicules d’eau tout en
laissant passer la vapeur.
Les substances peu volatiles resteront dans les fractions de queue.
 II-3-1- Principe de la distillation:
Précautions sont à prendre:

➢ Impuretés cédées par les parois en contact avec l’eau distillée.

- Métaux : cuivre, fer, zinc, plomb, etc.
- Verre : silicates, borates, soude, potasse, sels de plomb, etc.
Eviter d’utiliser des distillateurs avec le cuivre dans les réfrigérants ou condenseurs. Des
traces de ce métal dans l’eau peuvent avoir des inconvénients graves pour la stabilité de
certains médicaments. Il favorise en particulier de nombreuses réactions d’oxydation
(adrénaline, acide ascorbique, morphine, etc.).
Actuellement, les distillateurs sont soit en verre neutre à l’échelon du laboratoire, soit
en acier inoxydable qui peut convenir pour tous les types d’installation.
 II-3-1- Principe de la distillation:
Précautions sont à prendre:

➢ Impuretés apportées par les micro-organismes (microbes, moisissures, substances

pyrogènes).
Contamination rapide de l’eau distillée au contact de l’atmosphère par des germes qui
s’y multiplient très vite.

L’eau pour préparations injectables, si elle n’est pas utilisée immédiatement après sa
préparation, doit être conservée dans des conditions ne permettant pas le
développement de micro-organismes (le plus souvent à des températures de 85–95 °C)

L’eau potable peut contenir des substances pyrogènes, éviter le primage.

.
II- EAU POUR PREPARATION INJECTABLE (EPPI):
II-3- Différents moyens d’obtention d’eau PPI:
II-3-1- Principe de la distillation:
II-3-1- Principe de la distillation:
II-3-1-1- Distillation par effets multiples:

Distillation à multiples effets

II-3-1- Principe de la distillation:
II-3-1-1- Distillation par effets multiples:

Les colonnes de distillation sont montées en série pour former un ensemble à effets
multiples. Seule la première colonne est chauffée par une source d'énergie extérieure.

La vapeur générée dans la première colonne est utilisée pour le chauffage de la colonne
suivante. En transférant ses calories, la vapeur se condense et passe dans la tuyauterie du
distillat. L’eau d’alimentation qui n’a pas été vaporisée dans la première colonne sert à
l’alimentation de la colonne suivante.

Plus il y a de colonnes, plus on économise d’énergie et de fluides.

L’eau d’alimentation passant par le condenseur est également utilisée comme l’eau de
refroidissement, pour condenser la vapeur produite par la dernière colonne et refroidir le
distillat produit.
II-3-1- Principe de la distillation:
II-3-1-2- Distillation par thermocompression:

.
II-3-1- Principe de la distillation:
II-3-1-2- Distillation par thermocompression:

.
La distillation par thermocompression permet de réduire la consommation d’energie et éviter le
recours à l’eau de refroidissement, puisque la condensation de vapeur se fait naturellement lors de la
récupération d’énergie dans l’installation.
L’installation comprend:
- Un échangeur de préchauffe de l’eau d’alimentation refroidissement le concentrat.
- Un échangeur de chauffage de l’eau d’alimentation refroidissant le distillat.
- Un échangeur/condenseur tubulaire chauffant l’eau et refroidissant les non condensables.
- Un échangeur de vapeur industrielle ou groupe de résistances électriques.
- Une chambre d’évaporation atmosphérique en légère surpression
- Un thermo-compresseur comprimant la vapeur pure produite.
- Un dégazeur séparant les non condensables du distillat
- Une pompe d’extraction de l’eau PPI produite entre 30 et 80°C
II-3-2- Autres moyens d’obtention d’eau PPI:

Selon les Pharmacopée Américaine et Japonaise l’eau PPI ou WRI (water for injection) peut
être produite par techniques membranaires: osmose inverse et ultrafiltration, alors que cette
eau est considérée hautement purifiée selon la Pharmacopée Européenne.

L’ultrafiltration utilise des membranes semblables de celle de l’osmose inverse avec un seuil
de rétention moins important: 0,2 à 0,02ym.

II-4- Stockage de l’eau PPI:

- Notion de boucle et système clos

- Température sup à 70°C
- Installation en acier inoxydable316L rugosité maximale 0,8 ym
EAU POUR DILUTION DES SOLUTIONS CONCENTRÉES POUR HÉMODIALYSE:
➢ Obtenue par les mêmes moyens que l’eau purifiée.

➢ quantités importantes utilisées pour un traitement (de l’ordre de 400 L par séance),
donc l’aluminium et le zinc doivent être en quantités extrêmement faibles,
habituellement sans inconvénients pour les autres qualités d’eaux.

➢ Essais très nombreux et très sévères concernant les ions à éviter et les limites de
contamination microbienne et d’endotoxines bactériennes.

Eau étiquetée eau pour irrigation :

➢ c’est de l’eau de la qualité de l’eau stérilisée pour préparations injectables mais
conditionnée spécialement pour être utilisée comme préparation pour irrigation.
III- CONTROLES:

➢ La maîtrise de la qualité de l’eau tout au long de sa production, de son

stockage et de sa distribution: qualité microbiologique et chimique.

➢ L’eau est généralement puisée sur demande, et n’est pas testée ni soumise à
une libération par lot avant utilisation.

➢ L’assurance de la qualité est donc essentielle pour répondre extemporanément

aux exigences.

➢ Certains tests microbiologiques pouvant nécessiter des délais d’incubation,

leurs résultats sont souvent connus après l’utilisation de l’eau.
III- CONTROLES:
➢ Contrôles physico-chimiques:
- L’échantillon est pris soit au point de fabrication, soit à un point d’utilisation.
- Les contrôles sont faits selon la Pharmacopée européenne.
➢ Au niveau de la production:
- Conductivité
- Contamination microbienne
- Carbone organique total (COT) ou essais des sbces oxydables
➢ Au laboratoire:
- Aspect, limpidité
- Nitrates, métaux lourds
- Aluminium si l’eau est utilisée pour dialyse
- Endotoxines bactériennes: dialyse
III- CONTROLES:

➢ Contrôles microbiologique:
Sur des prélèvements d’eau au point d’utilisation.

➢ Contrôles en cours de production:

- Conductivité en sortie de l’osmoseur ou de résines échangeuses d’ions
- Carbone organique total en ligne (COT)
- Température
- Pression et débit
Références:
- Abrégé Galénique Lehir
- Pharmacotechnie Industrielle Phi 41
- https://hmf.enseeiht.fr/travaux/bei/beiere/content/2012-g04/procedes-de-
distillation
- https://elyotherm.fr/principe-fonctionnement-adoucisseur
- -www.webopure.com