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SYNTHESE ET REACTIVITE DES DERIVES DE LA 1,4-BENZOTHIAZINE

Article · January 2016

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4 authors, including:

Nada kheira Sebbar Mohamed Ellouz

Université Ibn Zohr, Agadir, Morocco Cadi Ayyad University
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El Mokhtar Essassi
Mohammed V University of Rabat
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J.MAR.CHIM.HETEROCYCL. Volume 14, N° 1 Décembre 2015

SYNTHESE ET REACTIVITE DES DERIVES DE LA 1,4-BENZOTHIAZINE

Nada Kheira Sebbara, Zerzouf Abdelfettahb Mohamed Ellouza & El Mokhtar Essassia
a
Laboratoire de Chimie Organique Hétérocyclique, Pharmacochimie, Av Ibn Battouta, BP 1014, Faculté des
Sciences, Université Mohammed V, Rabat, Morocco.
b
Laboratoire de Chimie Organique et Etudes Physico-chimique, ENS Takaddoum, Rabat, Morocco.

E-mail : snounousebbar@gmail.com

Reçu le 15 / 02 / 2015, accepté le 20 / 04 / 2015

Résumé : la 1,4-benzothiazine et ses dérivés, sont largement utilisés, comme intermédiaires

dans la synthèse organique. Dans cette mise au point, nous décrirons les méthodes de synthèse
décrites dans la littérature. De même, nous présentons la réactivité et les propriétés
biologiques des systèmes hétérocycliques dérivés de la 1,4-benzothiazine.
Mots clés : 1,4-benzothiazine, synthèse, réactivité, condensation, activité biologique.

Abstract: 1,4-benzothiazine and derivatives are widely used as an intermediates in organic

synthesis. In this revue we will describe several methods used for the synthesis of 1,4-
benzothiazine derivatives. We also present the reactivity and biological proprieties of
heterocyclic system containing 1,4-benzothiazine moiety.
Keywords: 1,4-benzothiazine, synthesis, reactivity, condensation, biologic activity.

I- Introduction
II. Synthèse des dérivés de la 1,4-benzothiazine.
II.1. A partir du 2-aminothiophénol et ses dérivés :
II-2. A partir de la dithiodianiline
II-3. Par rétrécissement et élargissement de cycle :
II-3.1. A partir de rétrécissement de cycles :
II-3.2- A partir d’élargissement de cycle :
III- Réactivité des 1,4-benzothiazines:
IV- Intérêt biologique et chimique des dérivés de la 1,4-benzothiazine
V. Conclusion :

I- Introduction
Les structures chimiques contenant le noyau 1,4-benzothiazine attirent l'attention des
chimistes depuis longtemps. Cette classe de produits hétérocycliques présente un grand intérêt
biologique. Les dérivés de la 1,4-benzothiazine sont bien connus et utilisés dans l'industrie
pharmaceutique en tant qu’agents antimicrobiens, [1-2] anti-inflammatoires, [3,4] anti-tumoraux
[5]
, etc....
Nous présentons dans cette mise au point la synthèse, la réactivité et les propriétés
biologiques des systèmes hétérocycliques dérivés de la 1,4-benzothiazine.

II. Synthèse des dérivés de la 1,4-benzothiazine.

La littérature rapporte un certain nombre de travaux relatifs à la synthèse des 1,4-
benzothiazines [6-7]. Ainsi, les procédures de synthèse, majoritairement décrites, font appel à la
condensation du 2-aminothiophénol avec les composés dicarbonylés, α-halogénocarbonylés,
1
les 2-halomalonates d'alkyle et le fumarate de diéthyle. La structure 1,4-benzothiazine peut
aussi également obtenue par condensation des β-cétoesters avec la dithiodianiline.

II.1. À partir du 2-aminothiophénol et ses dérivés :

Parmi les premiers travaux sur la synthèse des 1,4-benzothiazines, il y a ceux décrits
par Unger et al [8], concernant la synthèse de la 3,4-dihydro-2H-[1,4]-benzothiazin-3-one 2
par condensation du 2-aminothiophénol 1 avec des acides α-halogénoacétiques, α-
halogénohalogénure d’acides ou des α-halogénoesters. (Schéma 1).
O
SH S
X
R
X=Cl, Br,
NH2 R=Cl, OH, OEt N O
H
1 2
-Schéma 1-
Gowda et al. [9] ont synthétisé la 3,4-dihydro-2H-[1,4]-benzothiazin-3-one 2 par
condensation du 2-aminothiophénol 1 avec l’acide chloroacétique, au reflux de l’éthanol, en
présence de l’acétate de sodium comme base (Schéma 2).
SH ClCH2CO2H S
Acetate de sodium
Ethanol, Reflux
N O
NH2 H
1 2
-Schéma 2-
Une autre méthode de synthèse de la 3,4-dihydro-2H-[1,4]-benzothiazin-3-one 2 a été
développée par Matsumoto et al. [10]. En utilisant le 2-aminothiophénol 1 et le chloroacétate
de méthyle en présence du carbonate de potassium et l’éther couronne comme catalyseur , ils
ont obtenu exclusivement et quantitativement le composé 2 (Schéma 3).
SH S
ClCH2CO2CH3

DMF, K2CO3
NH2 N O
Reflux H
1 2
-Schéma 3-
Une nouvelle méthode de synthèse très efficace a été développée par Chhikara et
al.[11] ; ainsi, ils ont étudié la synthèse de la 3,4-dihydro-2H-[1,4]-benzothiazin-3-one 2 dans
un liquide ionique, par action de bromure de bromoacétyle sur des alkylsulfanylphénylamines
3 (Schéma 4).
S R BrCH2COBr S
KF-alumine

[bmim][Br]
NH2 N O
ou [bmim][BF4] H
3 2

R= CH3, C2H5, C3H7, C4H9, (C2H4)2O, C2H4 S , C3H6 S

H2N H2N
-Schéma 4-

2
 D’un autre côté, Prasad et al. [12] ont décrit la synthèse de certains dérivés de la 3,4-
dihydro-2H-[1,4]-benzothiazin-3-one 2, par cyclisation des 2-halogéno-N-(2-(éthylsulfanyl)
acétamides 4 (Schéma 5).

S X S

+ RCH2X

N O N O
H H
4 2 5
-Schéma 5-

En traitant la 2-chloro-5-nitroaniline 6 par le sulfure de sodium et du soufre, Guarda et

[13]
al. ont obtenu le 2-amino-4-nitrothiophénolate de sodium 7 qui réagit à son tour avec
l’acide chloroacétique, pour donner la 6-nitro-3,4-dihydro-2H-[1,4]-benzothiazin-3-one 8
(Schéma 6).

Cl SNa S
Na2S, 9H2O/S ClCH2COOH
OH/H
O2N NH2 O2N NH2 O2N N O
H
6 7 8
-Schéma 6-
Kirchner et al. [14] d’une part et Balasubramaniyan et al. [15] d’autre part, ont décrit la
synthèse de 1,4-benzothiazines 9 substituées en position 2, par action du 2-aminothiophénol 1
sur des acide maléniques et des acides ou esters fumaraniliques (Schéma 7).

H COOH
SH S CH2Y
Y H

Y= COOH, COAr, CONH2, CONHPh

NH2 N O
H
1 9
-Schéma 7-

Dabholkar et al. [16] ont mis au point une synthèse simple de la 3,4-dihydro-2-
méthoxycarbonylméthyl-2H-[1,4]-benzothiazine-3-one 10, en réalisant la condensation du 2-
aminothiophénol 1 avec la furane-2,5-dione, en présence de H2SO4 concentré dans le
méthanol (Schéma 8).

O O
O O OCH3
SH S

MeOH/ H2SO4
NH2 N O
H
1 10
-Schéma 8-

3
 De façon similaire, des travaux [17-18] rapportent la synthèse de l'acide 2-(3,4-dihydro-
2H-[1,4]-benzothiazin-3-one-2-yl)acétique 9, l'acide 2-(3,4-dihydro-2H-[1,4]-benzothiazin-3-
one-2-yl)propénoïque 11 et l'acide 2-(2-méthyl-3,4-dihydro-2H-[1,4]-benzothiazin-3-one-2-
yl)acétique 12, par condensation de la furane-2,5-dione substituée avec le 2-aminothiophénol
1 (Schéma 9).
O
O O R
SH R
S S
CO2H
R
+ CO2H
NH2 R=H N O N O
R = CH3 (Maj) H H
1 9 R=H
12 R = CH3
11 R = CH3 (Maj)
-
Schéma 9-
De même, Jain et al. [19] ont synthétisé l’acide 2-(3-oxo-3,4-dihydro-2H-[1,4]-
benzothiazin -2-yl)propanoïque 11 par condensation du 2-aminothiophénol 1 avec la 3-
méthylfurane-2,5-dione, selon le schéma ci-dessous :
O
H3C CH3
O
SH S OH
O
O
THF N O
NH2 H
TA, 10 min
1 11
-Schéma 10-
Cizej et al.[20] ont réalisé la synthèse des 3,4-dihydro-2-méthyl-2H-[1,4]-
benzothiazine-3-one-2-carboxylates 14 et 15, en condensant le bromo-2-méthylmalonate de
diéthyle avec les 2-aminothiophénols 1 et 13 dans le diméthylformamide (DMF) (Schéma
11).
EtOOC Br
CH3
X S
X SH
EtOOC CH3 CO2Et

KF / DMF N O
NH2 H
60°C
1 X= H 14 X= H
13 X= Cl 15 X= Cl
-Schéma 11-

Une synthèse similaire a été rapportée par Matsumoto et al. [21]. Il s’agit de l’action du 2-
bromoisobutyrate d’éthyle sur le 2,4-dinitrobenzènethiol 16, suivie de la réduction des
groupes nitro et d’une cyclisation ultérieure, pour donner la 6-amino-3,4-dihydro-2,2-
diméthyl-2H-[1,4]-benzothiazin-3-one 18 (Schéma 12).

S CH3 CH3
SH S
BrC(CH3)2COOEt CH3 1)Fe, HCl,EtOH
CH3
K2CO3 COOEt 2)NaOHaq, Reflux
O2N NO2 O2N NO2
H2N N O
16 18
H
17
-Schéma 12-
4
 Une méthode originale, permettant de synthétiser des dérivés de la 2- méthylidène--
3,4-dihydro-2H-[1,4]-benzothiazin-3-one 19, a été développée par Liso et al., [22] en faisant
condenser le 2-aminothiophénol 1 avec des esters ou des nitriles acétyléniques (Schéma 13).
R
SH R1 C C R S
H

R1=R=CO2Me ou CN
NH2 N O
R1=CO2Me ou CN, R=Ph H
1 19
-Schéma 13-
Par ailleurs, Kaupp et al., [23] ont décrit la synthèse de la 2-benzylidène-3,4-dihydro-
(2H)-[1,4]-benzothiazin-3-one 20, à côté, de la 2-phényl-1,5-benzothiazépin-4(5H)-one 21 ,
par action de l’acide phénylpropiolique sur le 2-aminothiophénol 1 (Schéma 14).

C6H5 C6H5
S
SH S
Ph C C CO2H
+
NH2 N O N
H H O
1 20 21
-Schéma 14-
Berestovitskaya et al. [24] ont réussi à synthétiser la 2-(nitrométhylène)-3,4-dihydro-
2H-[1,4]-benzothiazin-3(4H)-one 22 en faisant la condensation des dérivés de 3-bromo-3-
nitroacrylates [25] avec le 2-aminothiophénol 1 dans le benzène absolu à 16-18°C, pendant 24
heures (Schéma 15).
ROOC Br
NO2
S
SH H
H NO2
R=CH3 O
N
NH2 R= C2H5
H
1 22
.
-Schéma 15-
Une autre voie de synthèse de ce type de 1,4-benzothiazines a été décrite par Kundu et
al [26] (Schème 3). Ainsi, la synthèse des arylidène- 3,4-dihydro-2H-1,4-benzothiazines 26 a
été accomplie par les réactions catalysées par le palladium-cuivre de S-[2-(N-prop-2-ynyl)
aminophényl]-N,N-diméthylthiocarbamate 24 avec des iodures d'aryle, conduisant à des
alcynes disubstitués 25, suivie par une cyclisation ultérieure en présence de KOH dans le
méthanol.

O
CH3 O O
N CH3 CH3
S S S N S
CH3 N Ar
a CH3 b CH3 c
NH2 NH NH N
H
23 24 Ar 26
25
(a) bromure de propargyle, K2CO3, Acétone (b) (PPh3)PdCl2, CuI Et3N dans CH3CN à Tamb 24h
(c) KOH dans MeOH, reflux, 24h
-Schéma 16-

5
 Une autre méthode de synthèse, très efficace, a été développée par Almirante et al.[27]
dans laquelle, ils ont synthétisé les 2-arylhydrazono-3-méthyl-3,4-dihydro-2H-[1,4]-
benzothiazines 27 et 28 par condensation du 2-aminothiophénol 1 sur les 2-arylhydrazono-α-
chloroacétones (Schéma 17).
H3COC N
NHAr

Cl S N
SH
CH3CN/N(Et)3 NHAr

2h/ TA
NH2 N CH3
27 Ar = m-CF3C6H4
1 28 Ar = o-CO2CH3C6H4
-Schéma 17-
[28]
Gupta et al. ont isolé les structures 1,4-benzothiaziniques (30), par condensation
des 2-aminothiophénols substitués 29 avec les β-cétoester et β-dicétones (forme enolique),
sous micro-onde, dans l’alumine comme support. Les résultats sont donnés dans le schéma
18.
HO
R3

R4 S COR4
R2 SH R2
O
Al2O3 R1 N R3
R1 NH2 Micr-onde H
29 30
R1= SO3H, H
R = H, OCH3
2
R3= CH3
R4= C6H4Br , C6H4Br, OC2H5, C6H4Br, C2H5
C6H4F , NHC6H4-Cl, NHC6H4-OCH3
-Schéma 18-

Munde et al. [29] ont synthétisé une série de 1,4-benzothiazines 32 avec d’excellents
rendements (83-96%), en une seule étape, par la réaction des 2-aminothiophénols substitués
31 avec des composés 1,3-dicarbonylés dans l'hydrate d'hydrazine à 100 °C (Schéma 19).
O

R2
O
R SH
R S
O R1 R2
NH2NH2,H2O
NH2 100°C R1
N
31 R= H, Cl, CH3 H
32
R1= CH3, Ph
R2= CH3,OC2H5, Ph
-Schéma 19-

6
 Par ailleurs, Aloui et al. [30] ont obtenu la 1-(3-méthyl-4H-[1,4]-benzothiazin-2-yl)
éthanone 33, à côté de la dithiodianiline 34, en une seule étape, par condensation du 2-
aminothiophénol 1 avec la pentane-2,4-dione au reflux de l’éthanol (Schéma 20).

CH3 NH2
O
SH S
O CH3 CH3
S
EtOH N CH3 S
NH2 Reflux H
1
NH2
33 34
-Schéma 20-

De la même manière, la 4H-[1,4]-benzothiazine 37 a été préparée par Rathore et al. [31]

par la condensation du 2-aminothiophénol substitué 35 avec le benzothiazol-2-yl-3-one-
butyramide N-substitué 36 en présence du DMSO comme solvant. (Schéma 21).
R4

O
R1 R3 O S
O CH3
NH2 N R2 S
DMSO N N R3
NH H
R2 SH R4 S
N CH3
H
R1
35 36 37
-Schéma 21-

Biehl et al. [32] ont proposé une nouvelle méthode pour la synthèse de nouveaux
dérivés de la 1,4-benzothiazine 40. Elle se base sur la réaction entre le 2-bromo-5-aryl
benzeènethiol 38 et la 2-bromoéthylamine, conduisant à la formation des dérivés d'amines
éthyliques 39. En présence d’une base forte telle que le diisopropylamidure de lithium (LDA),
ces derniers, par une simple cyclisation intramoléculaire, conduisent aux benzothiazines 40
(Schéma 22).

Br S S
SH
H2N NH2
R R R
NaH, THF LDA
Br Br -78°C N
Tamb H
38 R=H, Me, OMe 39 40
-Schéma 22-

7
 Une série de 3,4-dihydro-2H-[1,4]-benzothiazines a été synthétisée par Parai et al., [33]
Au départ, des dérivés du 4-méthylbenzènesulfonate 42a-g ont été préparés à partir de N-Boc
amino-alcools, obtenus à partir de N-Boc-acides aminés. La réaction de substitution
nucléophile intermoléculaire entre le bromobenzènethiol 41 et les composés 42a-g en
présence de NaH dans le THF, conduit aux produits 43a-g. La déprotection des composés
43a-g donne les composés 44a-g qui, par cyclisation intramoléculaire, conduisent aux
benzothiazines différemment substituées 45a-g (Schéma 23).
NHBoc

BocHN R S
SH NaH, THF R
+
TA, 2 à 3h Br
Br
41 42 a-g OTs 43 a-g
NH2
S S
10% THF, CH2Cl2 0,2éq CuI
R
K2CO3/DMA
TA, 4 à 5h Br N R
100-110°C, 48h H
44 a-g 45 a-g
R= CH3
= CH(CH3)2
= CH2CH(CH3)2
= CH(CH3)CH2CH3
= CH2C6H5
= CH2(4-OBn)C6H4
= -CH2CH2CH2-

-Schéma 23-
Une autre voie de synthèse de 1,4-benzothiazines a été décrite par Sabatini et al. [34] Ils
ont préparé la 3-(4-méthoxyphényl)-3,4-dihydro-2H-[1,4]-benzothiazine 46, par action du 2-
aminothiophénol 1 sur la 2-bromo-1-(4-méthoxyphényl)éthanone dans l’éther diéthylique
selon le schéma 24.
Br

SH S
OCH3

NH2 (CH3CH2)2O N
1 46
OCH3
-Schéma 24-

Récemment, Kobayashi et al. [35] ont rapporté une nouvelle synthèse des dérivés de la
4H-1,4-benzothiazine 48, basée sur un processus de déprotonation-fermeture de cycle de 2-
cyano (phénylsulfinyl, p-nitrophényl, ou o-nitrophényl)méthylthiophényl isocyanides 47, qui
sont facilement préparés à partir du 2- aminothiophénol en présence d’une base appropriée
(Schéma 25).
SCH2Y S Y
NaH, DMF, 0°C
Electrophile (E)
R NC R N
47 R=H, CF3 E
48
Y=CN, S(O)Ph, C6H4NO2(p)
-Schéma 25-

8
 En fait, cette réaction comprend une séquence réactionnelle débutant par la
déprotonation de la fonction thiol avec l’hydrure de sodium pour générer le thiolate
intermédiaire qui attaque, par la suite, le carbone isocyano pour donner l’anion intermédiaire
d’imidazyle. Enfin, la migration, intra ou intermoléculaire, conduit à la formation d’un
carbanion qui est piégé par un électrophile pour donner les produits attendus.
Dans une étude très récente, Saadouni et al. [36] ont développé une nouvelle méthode
originale et efficace de synthèse des dérivés alkyles du 2-hydroxy-3-aryl-3,4-dihydro-2H-
[1,4]-benzothiazine-2-carboxylate 49, par la condensation du 2-aminothiophénol 1 avec des
époxydes; la réaction se déroule uniquement dans l’acétonitrile à reflux pendant 2 heures. Les
produits sont obtenus avec d’excellents rendements (Schéma 26).

Ar CN

SH S Ar
H CO2R
O
OH
CH3CN
NH2 N R
Reflux, 2h H
1 49
R=COOCH3
R= COOCH2CH3
-Schéma 26-

Malgré l’aisance qu’apporte la synthèse sur support solide, les synthèses de 1,4-
benzothiazines par cette méthode sont rares. Néanmoins, on peut citer les travaux de Barany
et al. [37] qui ont réalisé une préparation efficace en phase solide des benzothiazines 52
substituées en positions 2, 3 et 6 en un nombre minimal d'étapes selon le schéma
27 ci-dessous.
SH S R2 S R2
a b

Y Y R
NH3 N R1 N R1
H H
O 50 O 51 O 52

(a) Cétone α -halogéné(5éq), NaCNBH3(5éq), DMF-HOAc (99:1), 24h

(b) TFA-TES (19:1) 1h.
-Schéma 27-

De même, Burgess et al, [38] ont eu recours à cette méthode, afin de préparer les
intermédiaires 54 qui se transforment, dans des conditions réductrices, en 1,4-benzothiazin-3-
ones 55 correspondantes selon le schéma 28 ci-dessous.

O NO2
NO2 S R
N S R
a b
H CO2H
R O
H2N
F N O
53 NH 54 O 55
OH
HS CO2H

(a) iPr2NEt, DMF, 25°C ; (b) i) SnCl2, H2O, DMF; ii) TFA-CH2Cl2
-Schéma 28-

9
 De même, des réactions similaires, ont permis à Lam et al [39] de réaliser la synthèse, sur
support solide, des dérivés de la 1,4-benzothiazine 58 (Schéma 29).
R2 R1
OMe CO2Me
S R1
SH Br R2 S
O H R2
H R1
N a N
NO2 b
NO2 H2N N O
O 56 O 57 58 H
O
(a) Et3N, DMF (2éq) 4h,
(b) i) SnCl2, H2O, AcONa, DMF; ii) Toluene anhydre 110°C, 12h ; iii) 20%TFA
-Schéma 29-
Au cours de leurs travaux sur la synthèse des 1,4-benzothiazines, Jacquot et al. [40] ont
isolé les 6,12-dihydro-3-méthoxy-1-benzopyrano[3,4-b]-benzothiazin-6-ones 60 par
condensation du 2-aminothiophénol substitué 59 avec les coumarines dans le DMSO à reflux
(Schéma 30). Ces produits sont utilisés comme agonistes des récepteurs de l'estrogène
humain.
OH

O
R1 SH S
R2 O O O

∆, DMSO,10h R1
NH2 N
R1= OCH3 R2= H H
59 60
R1= H R2= OCH3 R2
-Schéma 30-
De même, Sandin et al.,[41] ont proposé une voie synthétique simple de la 1,4-
benzothiazine 62 (Schéma 31). Cette méthode consiste à faire réagir le 2-aminothiophénol 1
et la 5-bromopyrimidine-2,4(1H, 3H)-dione, en présence de carbonate de sodium et dans
l'éthylène glycol à 120°C, pour donner l’intermédiaire 5-(2-aminophénylsulfanyl)pyrimidine-
2,4(1H, 3H)-dione 61. Ce dernier a subi par la suite la cyclisation en présence d'éthanol, en
milieu acide, pour conduire à un nouveau dérivé tricyclique de la 1,4-benzothiazine 62.
Br
NH
NH
S O
SH O N O S
NH NH
H 75°C
O
Na2CO3 HCl, EtOH
NH2 NH2 N N O
HO-CH2CH2-OH H
1 120°C 61 62
-Schéma 31-
II-2. A partir de la dithiodianiline

L’action du 2-aminothiophénol 1 sur des systèmes β-dicarbonylées ou carbonylés α, β-

insaturés, a l’avantage d’aboutir, dans la plupart des cas, à la synthèse majoritaire de dérivés
de la 1,4-benzothiazine.
Quand c’est la dithiodianiline qui est utilisée, ces réactions aboutissent à la synthèse de
nouvelles structures 1,4-benzothiaziniques à côté des structures benzothiazoliques. Le
nombre élevé de composés obtenus rend difficile leur séparation.
Ainsi, Trapani et al. [42] décrivent la condensation de la dithiodianiline 34 avec les
dicétones 63 dans le toluène, en présence de l'acide p-toluène sulfonique (APTS) pour
conduire à de nouveaux dérivés 1,4-benzothiaziniques 64, à côté, de trois autres produits 65-
67 (Schéma 32):
10
 OH
S
S
NH2 CH3
O N N
O , Toluéne 64 65
S
APTS, 5h
S CH3 O
S O
63
NH2
34 NH
O 67
66 OCH3

-Schéma 32

Dans les mêmes conditions, l’action de la dithiodianiline 34 avec les dicétones 68,
conduit à la synthèse de quatre nouvelles 2H-1,4-benzothiazines 69, 72, 73 et 76 à côté
d’autres composés (Schéma 33):

NH2
Ar
S O
R''
S O
R'
NH2 68
34
a; Ar-R''=O-C6H4-CH2CH2-; R'= CH3
, Toluéne b; Ar=R''=C6H5; R''=CH3
APTS, 5h c; Ar=C6H5; R'=R''=CH3
a b c

O COC6H5
S S
CH3
S
CH3
N C6H5 N
H
N CH3 72 COC6H5
76
69
O S
S CH3
S CH3
CH3 N
N N C6H5 65
65 70 73
O
S S C6H5
S
C6H5 C2H5
N N
NH H
75
H3COC 71 74
-
Schéma 33-

11
 De même Trapani et al.,[43] ont proposé une voie simple de synthèse des dérivés de la
1,4-benzothiazine 78, en plus des benzothiazoles 79 (Schéma 34). Cette méthode consiste à
faire réagir la dithiodianiline 34 et les β-cétoesters différemment substitués 77 au reflux du
toluène, en présence de l'acide p-toluène sulfonique.
NH2 R3 R O
2
S
S
OEt , Toluène R2
S O O
R3 N R3
APTS N O
S
O
R1 R1
R2
78 79
NH2
R1= Alkyle
77 R3= H; R2=C6H5; CH2CO2CH3
34
R3=R2=-(CH2)n- n=3,4
-Schéma 34-
Une étude similaire, effectuée antérieurement,[44-45] avait permis l’examen de l’action de
l'acétylacétate d'éthyle 80, avec la dithiodianiline 34, dans le toluène, en milieu neutre ou en
milieu acide. Dans le premier cas on obtenait la benzothiazine 81 avec le benzothiazole 82,
alors que dans le second cas, c’est la benzothiazine 83 et le benzothiazole 84 qui sont obtenus
(Schéma 35):
H3C
O
S
O S
CH3
NH2
N O N
CH3 H

S O , Toluéne 81 82
S O
O
O
OC2H5 S
OEt S
NH2 H CH3

34 80 N
CH3 N CH3
H H

83 84
-Schéma 35-
Dans un travail réalisé dans notre laboratoire, Keita et al. [46] ont étudié la condensation
de l'acétylacétate d'éthyle 80 sur la dithiodianiline 34 dans le xylène à reflux. Ils ont montré
que cette réaction conduit aux 1,4-benzothiazines 81, 2 et 83, à côté du 2-méthylbenzothiazole
65 (Schéma 36):
H3C

S S
NH2 O

CH3
N O N O
S O ,Xylène H H
S
O 2
81
1h30
OC2H5 O
NH2
S
80 OEt S
CH3
34
N CH3 N
H
83
65
-Schéma 36-

12
 Par contre, Sakamoto et al. [47] d’une part, et Balasubramaniya et al [48] d’autre part,
mentionnent l’obtention exclusive de la 1,4-benzothiazine 81 par action de l’acétylacétate
d’éthyle 80 sur la dithiodianiline 34 au reflux du xylène pendant neuf heures (Schéma 37).

NH2
H3C
CH3
S
S O O
, Xylène
S
O O
9h N
OC2H5 H
NH2 81
34 80

-Schéma 37-

Il est à noter que lorsque le benzoylacétate d’éthyle 85 est utilisé, la condensation

avec la dithiodianiline, conduit aux deux benzothiazines 86 et 87, en plus du benzothiazole 88
qui se présente sous deux formes tautomères 88α et 88β (Schéma 38):
C6H5 O

S S
O OC2H5
NH2

OC2H5 O
N N
S O ,Xylène H H C6H5

S 86 87
O
1h30
C6H5 O HO
NH2 S S
C6H5 C6H5
85
34
N N

88α 88β

-Schéma 38-

Notons que Baryala et al [49], en utilisant le β-cétoester comme réactif et solvant de la

réaction, a isolé, lors de l’action du benzoylacétate d'éthyle 85 sur la dithiodianiline 34, la 2-
benzoyl-[1,4]-benzothiazin-3-one 86 et le 2-benzoylméthyl-1,3-benzothiazole 88 qui existe,
en solution, sous les deux formes tautomères : 88α et 88β (Schéma 39):

NH2
C6H5
OC2H5 O HO
S
S O Fusion O S
C6H5 S
C6H5
SH O
N OH N
C6H5 H N
NH2 88α 88β
85 86
34
-Schéma 39-

13
 Par contre, la condensation de la dithiodianiline 34 avec l'acétylacétate d'éthyle 80,
dans le xylène à reflux pendant trois heures, conduit à l’obtention des benzothiazines 83, 81 et
89, [49] à côté des benzothiazoles 65 et 84 (Schéma 40):

O O O

NH2 S S
OC2H5 OC2H5
CH3
S O N CH3 N CH3
Fusion H 89 H
83
S O H3C
O
OC2H5 S S
S CH3
NH2 O
80 CH3
34
N N CH3
N O H
81 H 84
65
-Schéma 40-

Tabakovié et al. [51] ont développé une nouvelle méthode de synthèse de la 6,12-
dihydro-benzopyrano-[3,4-b][1,4]-benzothiazin-6-one 91, en une seule étape, par la réaction
de la dithiodianiline 34 avec la coumarine 90. La réaction est effectuée au reflux du
diméthylsulfoxyde (Schéma 41).
NH2
OH O
S
S 140-150°C O
S DMSO, 35 min
O O N

NH2
90 91 H
34
-Schéma 41-

Huang et al. [52] ont rapporté une synthèse facile et très efficace des 3,4-dihydro-2H-
[1,4]-benzothiazin-3-ones 92 par action d'une quantité équimolaire d'un sel de zinc des
composés 34 avec du chlorure de chloroacétyle, en utilisant le chlorure de
benzyltriéthylammonium comme catalyseur en présence de l’hydrogénocarbonate de sodium
solide (Schéma 42).
NH2 O
R Cl S
Cl
S
Zn R
S CBTEA, NaHCO3
N O
R CHCl3 H
92
NH2

34
-Schéma 42-

II-3. Par rétrécissement et élargissement de cycle

II-3.1. A partir de rétrécissement de cycles
Au cours de ses travaux visant la synthèse de la 3-chloro-1,5-benzothiazépinone 94,
Kugita et al. [53] ont fait réagir le chlorure de thionyle sur la 3-hydroxy-2,3-dihydro-2-phényl-
1,5-benzothiazépin-4-(5H)-one 93 dans la pyridine. Ainsi, ils ont obtenu le produit issu de la

14
déshydratation 20 avec régression du cycle à sept chainons et non pas le composé 94
normalement attendu (Schéma 43).
C6H5
S

Cl
C6H5 N
S H
94 O
OH
C6H5
N
H O S
93
N O
H
20
-Schéma 43-
Récemment, dans un travail réalisé par Zerzouf et al. [54], il a été possible de
synthétiser le composé 20, par réaction de substitution de l’atome du chlore de la
benzothiazépinone 94, en présence groupements nucléophiles azido ou cyano dans le DMF à
70°C ou à température ambiante, pour obtenir le composé 20 (Schéma 44).
C6H5 C6H5
S S
Nu
Cl
DMF N O
N
H H
94 O 20
-Schéma 44-

Les auteurs ont montré que le stade initial de ce réarrangement correspond à une
réaction transannulaire, induite par l’atome de soufre qui attaque le carbone en position 3 du
cycle à sept éléments avec élimination de l’atome de chlore. L’intermédiaire [A] formé, subit
une ouverture du cycle thiirane, sous l’effet d’une base, pour conduire au composé 20
(Schéma 45).
H H
C6H5 C6H5
C6H5
S S S

Cl H
N N O
N B H
H O H O 20
94 94
A
-Schéma 45-

Dans le même contexte, Erker et al.[55] ont isolé la 1,4-benzothiazine 96 par contraction
du cycle de la benzothiazépine 95 Schéma 46.
S
S CH2Br
NH2 H2SO4, KBr

N NaNO3 O
H N
O H
95 96
-Schéma 46-

15
 II-3.2- À partir d’élargissement de cycle

Pi et al. [56] ont pu préparer les 1,4-benzothiazines substituées en position 2 98, à

partir des benzothiazolyl-acétates d’alkyle 97, en mettant en jeu une réaction oxydante en
présence de l’acide m-chloroperbenzoïque (m-CPBA) (schéma 47).

O O

S OR3 S
m-CPBA OR3
R1 R1
DCM
N N
R2 R2
97 98
-Schéma 47-

D’une manière similaire, Fila et al. [57] ont obtenu la benzothiazine substituée 100 ou
la benzothiadiazine 101, lorsqu’ils ont fait réagir les sels de N-amino-2-
benzylbenzothiazolium 99 avec les aldéhydes (Schéma 48).
X
X S R

R-CHO S NH
S N
CH2 TEA
N N O O
TsO
NH2 N
99 100 101
R

X
-Schéma 48-

Florio et al. [58] ont synthétisé des 1,4-benzothiazines 2 par l'élargissement du cycle du
2-chlorométhylbenzothiazole 102 (Schéma 49).

Cl O S
N

S N O
H
102 2
-Schéma 49-

Dzvinchuk et al.[59] ont réalisé la condensation de l’hydrazine avec le 2-

phénacylbenzothiazole 103. Cette réaction met en jeu, le clivage de la liaison C-S du spiro
[pyrazole-benzothiazole] suivie d’une oxydation du composé [O] permettant d’accéder à
l’intermédiaire disulfidique correspondant. La cyclocondensation intramoléculaire ultérieure
de ce dernier, donne sélectivement la pyrazolo-[4,3-b][1,4]-benzothiazine 105 (Schéma 50).

16
 Ph
Ph
S S SH
NH2NH2
NH
NH
N Ph N N N
H N
O H
H
103 104
B
O

Ph S S
S
DMSO
NH NH NH

N 150°C
N
H N N
105 NH
HN
Ph Ph
-Schéma 50-

D’une manière similaire, Thomas et al.[60] ont obtenu le 2-amino-5-chloro-3-

(trifluorométhyl)benzènethiol 107 selon une dégradation, en milieu potassique, du 2-amino-6-
chloro-4-(trifluorométhyl) benzothiazole 106. Ce dernier subit une condensation et une
cyclisation oxydante avec des β-dicétones/ β-cétoesters, pour donner les dérivés de la 4H-
[1,4]-benzothiazine 108 (Schéma 51).
Cl Cl SH
Cl S SK
KOH/H2O Glacial HOAc
NH2
N NH2 NH2
107
106 F F F
F F F F
F F
F F F

H
NH2 HO C O
O C
Cl S
Cl S CH3 R
R Cl S
O
Cl S NH2
N CH3
H R
F
F F 108 N F
F
F H CH3
F F
F
-Schéma 51-

III- Réactivité des 1,4-benzothiazines

La structure 2,3-dihydro-2H-[1,4]-benzothiazine présente trois centres potentiellement

réactifs. Il s’agit de l’atome d’azote N4, du groupement carbonyle en C3 et du méthylène en
C2. Vu sa taille qui est intermédiaire entre celle du 1,3-benzothiazole et celle de la 1,5-

17
benzothiazépine, la 1,4-benzothiazine peut être utilisée comme unité structurale de base dans
l’élaboration de molécules à visée thérapeutique et complexante.

S S
S

N N
H N
H H
1,3-benzothiazole 1,4-benzothiazine 1,5-benzothiazépine
-Figure 3-

L’alkylation reste la principale réaction qui peut affecter le centre N4.

Ainsi, Trapani et al.[61] ont étudié l’action du chlorure de benzyle dans le N,N-
diméthylformamide (DMF) en présence de 1 ou 2 équivalents du t-butylate de potassium, sur
la 2-acétyl-2H-[1,4]-benzothiazin-3(4H)-one 81 (Schéma 52).
-Schéma 52-

C6H5
CH3
S
tBuOK
1qs O
H3C N O
S H
O 109
C6H5-CH2-Cl
DMF C6H5
N O O
H CH3
81 S S
tBuOK CH3
2qs O
N O N O
H
109 110
C6H5
C6H5

N O
H
111

-Schéma 52-
Il est intéressant de constater que, dans ce cas, le centre C2 se prête bien à cette
réaction de substitution; ce qui montre la labilité des atomes d’hydrogène de ce centre. On
constate, également que dans le cas ou les auteurs utilisent 2 équivalents de la base, il se
produit une désacétylation du produit alkylé en C2.
Récemment, dans un travail réalisé dans notre laboratoire, Keita et al. [62] ont étudié
l'alkylation des 2-acyl-[1,4]-benzothiazines 81 et de la 2-benzoyl-[1,4]-benzothiazine 86, dans
les conditions de la catalyse par transfert de phase liquide-liquide avec la soude à 50% comme
base.
Les auteurs [62] ont montré, lors de cette étude, que l'alkylation de la 2-benzoyl-[1,4]-
benzothiazine-3-one 86, par l'iodure de méthyle, conduit à un produit 112 résultant de la
dialkylation sur les centres C2 et N4. Alors que dans le cas de l’alkylation de la 2-acétyl-[1,4]-
18
benzothiazin-3-one 81 avec le bromure d'éthyle, dans les mêmes conditions, seul le produit
113 est obtenu. Il est le résultat de l’alkylation en N4 accompagnée d’une réaction de
désacétylation (Schéma 53):

CH3
S C6H5
R=C6H5; R1=CH3
O
R X=I N O
S
O 112 CH3
R1X
N O NaOH/H2O
H C6H6 S
81 R=CH3; R1=C2H5
R=CH3
X=Br N O
86 R=C6H5
113 C2H5
-Schéma 53-

D’un autre côté, Guarda et al., [63] ont décrit l’alkylation de la 3,4-dihydro-2H-[1,4]-
benzothiazin-3(2H)-one 8 par action du bromure d'octyle dans un mélange de
diméthylsulfoxyde et de méthanol, en présence de la soude. Cette réaction conduit
exclusivement au seul produit de la N-alkylation 114 (Schéma 54):
S S
BrC8H17/OH
DMSO/ CH3OH
N O N O
O2N 50°C/ 15h O2N
H
8 114 C8H17
-Schéma 54-
Dans une étude très récente, Khandelwal et al., [64] ont soumis la 4H-[1,4]-
benzothiazine 115 à l’action du β-D-ribofuranose-1-acétate de 2,3,5-tribenzoate dans le
toluène à une température de 155-160 °C, pendant 10 heures pour conduire au produit 117.
Les auteurs [64] rapportent également l’obtention du composé 116, par action du peroxyde
d'hydrogène à 30% dans l'acide acétique glacial sur la benzothiazine 124. (Schéma 55).
BzO OCOCH3
O

R2 R2 O
O R2
BzO OBz O O O
S S
R4 R4 S
Bz=C6H5 30% H2O2 R4

N Acide Acetique
N toluène / 155-160 °C R3
R3 H N
H R3
R1 R1
117 115 R1 116
R1=OCH3; Cl
BzO
O R2=Cl, H
R3=CF3, C3H7, C2H5
R4=CF3,O C2H5, C2H5, OCH3

BzO OBz

-Schéma 55-
Dans la série de la 2-benzoyl-[1,4]-benzothiazine 86, Baryala et al [65] ont étudié la
réactivité de cette benzothiazine, vis-à-vis de l’action de l’hydrate d’hydrazine et de la
phénylhydrazine. Ils ont opéré selon deux voies réactionnelles.
19
 Voie 1 : Action de l'hydrazine et de la phénylhydrazine sur la 2-benzoy-[1,4]-
benzothiazin-3-one 86 dans l'acide acétique

L'action de l'hydrate d'hydrazine en excès, sur le composé 86, dans l'acide acétique au
reflux ou à température ambiante, conduit à la formation du 4-[(2-aminophényl)sulfanyl]-5-
phényl-(1H)-pyrazol-3-ol 118 (Schéma 56).
Notons que lorsque le réactif binucléophile utilisé est la phénylhydrazine, et au reflux de
l'acide acétique, la réaction conduit à la formation du 4-[(2-aminophényl)sulfanyl]-2,5-
diphényl-1H-pyrazol-3-ol 119 , à côté de la N-phénylacéthylhydrazide 120.
A température ambiante, un nouveau composé de structure 1,3-diphénylpyrazolo
[2,3- ][1,4]benzothiazine 121 à été isolé, à côté, des composés 119 et 120 (Schéma 56):
N NH
HO C6H5
NH2NH2; H2O
S
AcOH/TA
ou /AcOH NH2
118
C6H5 C6H5
S N N
O NH2NHC6H5
HO C6H5 H
N CH3
O /AcOH N
N S O
H H
86 119 120
NH2

C6H5
NH2NHC6H5 S
119 120 N
AcOH/TA
N N
H C6H5
121
-Schéma 56-
Les structures des composés isolés ont été établies à partir de l'ensemble des données
spectrales RMN 1H, RMN 13C et Masse et par une étude cristallographique par diffraction des
rayons X pour confirmer la structure du composé 118 (Figure 4).

Figure 4: Structure cristalline du composé 118[50]

(4-[(2-aminophénol) thio]-5-phényl-(1H)-pyrazol-3-ol)

20
 Les auteurs ont proposé des mécanismes expliquant la formation des différents
composés isolés. Ainsi, l’action de l’hydrazine et de la phénylhydrazine sur la 1,4-
benzothiazine 86, conduit aux hydrazones et phénylhydrazones correspondantes [A] qui
subissent une cyclisation intramoléculaire donnant l’intermédiaire tricyclique [B] dont
l’ouverture du cycle thiazine donne les composés 118 et 119 (Schéma 57):
C6H5
C6H5 C6H5
S S
O NH2NHR S
N
-H2O NH N
N O N
N O R N
H
86 H H H
O
[A] [B] R

H
N NH R
N N
HO C6H5
R=H O C6H5
S
S

NH2
118 NH2

[C]
R=C6H5
C6H5
N N
HO C6H5

NH2
119
-Schéma 57-
La formation du composé 121 peut s'expliquer par la formation initiale d'une hydrazone
[A] par attaque du groupe carbonyle du benzoyle portant le phényle suivie de l'attaque du
groupe carbonyle de la fonction lactame, par l'atome d'azote pour conduire à l'intermédiaire
[B] qui après élimination d'une molécule d'eau donne le composé de structure 1,3-
diphénylpyrazolo [2,3-a][1,4]-benzothiazine 121 (Schéma 58):
C6H5 C6H5

S S
O N
NH2NHC6H5
NHC6H5
O -H2O N O
N H
H
86 [A]

H C6H5
C6H5 S
S
-H2O N
N
N N
N N H
H OH C6H5
C6H5
121 [B]
-Schéma 58-
21
 Voie 2 : Action de l'hydrazine et de la phénylhydrazine sur la 2-benzoyl-[1,4]-
benzothiazine-3-one 86 au reflux du méthanol, en milieu neutre ou en milieu
acide chlorhydrique):

L’action de l'hydrate d'hydrazine, au reflux du méthanol, sur la 2-benzoyl-[1,4]-

benzothiazin-3(4H)-one 86, conduit exclusivement au produit de débenzoylation, alors que
dans le cas de l’action de la phénylhydrazine, en plus du produit de la débenzoylation 2, les
auteurs[65] obtiennent la 1,3-diphénylpyrazolo[2,3-a][1,4]-benzothiazine 121 (Schéma 59):
C6H5 C6H5
S S S
O
NH2NHR N
O ,CH3OH N
N N O N
H R: H; C6H5 H C6H5
H 121
86 2
-Schéma 59-
Il est à noter que, la condensation de la benzothiazine 86 avec un excès d’hydrate
d’hydrazine dans du méthanol à reflux, en présence d’acide chlorhydrique, a permis d’isoler
la benzothiazine 2 résultant de la débenzoylation, la dithiodianiline 34 et la 4-[(3-hydroxy-5-
phényl-1H-pyrazole-4-yl) méthyl]-5-phényl-1H-pyrazole-3(2H)-one 122.
NH2 C6H5
C6H5 C6H5
S S
O S HN
NH2NH2, H2O NH
O , CH3OH/ HCl S HN N
N N O
H 24h HO
H
86 2 O
NH2
34 122
-Schéma 60-
La structure du composé 122 et confirmée grâce à une étude cristallographique par
diffraction des rayons X.

Figure 5: Structure cristalline du composé 122[49]

(4-[(3-hydroxy-5-phényl-(1H)-pyrazol-4-yl) méthyl]-5-phényl-1,2-dihydro
-(3H)-pyrazol-3-one)
Les résultats de ces travaux montrent que l’action des hydrazines, dépend des quantités
stœchiométriques, de la durée de la réaction et du pH du milieu réactionnel. Les mécanismes
22
proposés par les auteurs [49] sont détaillés dans les schémas 60 et 61. La formation du composé
122 à été expliquée selon le mécanisme suivant : l’hydrazine réagit avec la 1,4-benzothiazine
86 pour conduire à l’hydrazone [C] qui, à l’instar de l’intermédiaire [A], conduit à
l’intermédiaire [D] qui s’ouvre pour donner l’intermédiaire [E]. Ce dernier subit une réaction
d’hydrogénolyse sous l'effet de l'excès d’hydrazine pour donner l’aminothiophénol qui se
transforme en 2,2-dithiodianiline, à côté de la pyrazolone [F]. Cette dernière réagit avec le
méthanol protoné pour conduire à la méthylpyrazolone [G] qui se stabilise par perte d’une
molécule d’hydrogène pour donner la 4-méthlylidène-pyrazolin-5-one [H]. Selon une réaction
de type Michael, la pyrazolone [F] réagit avec [H] pour donner le composé [I] qui conduit au
composé 122 (Schéma 60). Enfin la 1,4-benzothiazine 2 provient d’une débenzoylation du
composé 86 selon le mécanisme décrit dans le shéma 61.
C6H5 C6H5
C6H5
S S S
O NH2NHC6H5 N
NHC6H5 N
N O -H2O N O N N
H H H O H
R
86 [C]
[D]

C6H5
H C6H5
SH S NH
NH N
HO N NH2 NH2HO
[F]
[E]
H3C O H
H H
S
CH3OH 2

NH2
B
H C6H5
H3C
NH
HO N

C6H5

NH C6H5 C6H5
C6H5 H2C C6H5HO N
H3C C6H5 H2C H [-H2] [F] HN
H N
N N N
NH N H O H
O N
HO N O N H OH
[G] H
[H] [I]

-H
C6H5
C6H5
C6H5 C6H5 +H
N
HN
HN NH NH
N
HN N OH HO
O HO

122 ---
-Schéma 61-

23
 * Mécanisme de formation du composé 2 :
H
C6H5 C6H5
O
S S NHNHR
O NH2NHR, H2O N NHR
S
- C6H5
O - H2O N O H OH
N -
H H O
N
86 H

S
C6H5HNHN C6H5

N O
O H
120 2
-Schéma 62-
La réactivité du groupe méthylène en C2 de la 3,4-dihydro-2H-[1,4]-benzothiazin-3-
one 2 à été mise en évidence par les travaux réalisés par l’équipe de Souza et al.[66] Ils
décrivent la synthèse de la 2-(4-méthoxybenzylidène)-6-nitro-4H-[1,4]-benzothiazine-3-one,
123 par action de p-méthoxybenzaldehyde, en présence du méthylate de sodium, en excès
dans le DMF sur la benzothiazine 2. Le composé résultant de cette réaction a fait l’objet d’une
réaction d’alkylation par l’iodure de méthyle pour donner le composé (2Z)-2(4-
méthoxybenzylidène)-4-méthyl-6-nitro-4H-[1,4]-benzothiazine-3-one 124, et ainsi que d’une
réaction de réduction du groupe nitro pour donner la (2Z)-6-amino-2-(4-
méthoxybenzylidène)-4H-[1,4]-benzothiazin-3-one 125 [67] (Schéma 63).
OCH3

S DMF/ CH3ONa
S
N O 4-OCH3-C6H4CHO
O2N
H
8 O2N N O
H
123

ICH3 SnCl2, 2H2O

KOH HCl

OCH3 OCH3

S S

O N O
O2N N H2N
H
124 125
CH3

-Schéma 63-

Il est à noter que Khairnar et al. [68] ont isolé de nouvelles 5-(3-méthyl-7-(substituée)-
4H-[1,4]-benzothiazin-2-yl)-N–aryl-1,3,4-oxadiazol-2-amines 129, après une série de
réactions. Cette synthèse est initiée par l’action de l'hydrate d'hydrazine sur le composé 126
au reflux de l’éthanol, conduisant aux 3-méthyl-4H-[1,4]-benzothiazin-2-carbohydrazides 127
qui par traitement avec le thiosemicarbazide, donnent les composés 128. La cyclisation
24
intramoléculaire de ces derniers, en milieu basique, au reflux de l’éthanol, conduit aux
produits désirés 129 (Schéma 64).
OEt NHNH2
R R S
S
O NH2NH2,H2O O

Ethanol
N CH3 Reflux N CH3
H H
127
126 R'
S NCS

N
NHNH H R'
N N
R
R S
O R S
I2 N
O H
N CH3 4N, NaOH
H Ethanol N CH3
128 H
129
R= H, Cl, Br, Me,OEt
R'= H, Cl, Br, Me,OMe
-Schéma 64-
[69]
Auparavant, Guarda et al. avaient examiné l’action d’une série de systèmes β-
dicarbonylés sur la 2-carbohydrazide-3,4-dihydro-2H-[1,4]-benzothiazin-3-one 130. Le
schéma ci-après regroupe les résultats des différentes réactions. (Schéma 65).
CH3 CH3
O CH3
N-N CH3
O O N-N
H O
H
S S
O O
N O CH3 O 131
N
H O O H
135 CH3
O A/B/C
A/B/C O
O CH3
O NHNH2 CH3
H O
S
O O
O
O OC2H5 N O
H
130 A/B/C N
A/B/C O
O O
N
CH3 A/B/C
N S
O
CH3
N H
H CH3 O
S N
O N H
O 132
N
O H
N S
H
134 CH3
A= méthode A (Ultrasound)
O B= méthode B (Micro-onde)
N
H C= méthode C (Conventionelle)
133

-Schéma 65-
25
 Peu de travaux se sont intéressés à la réaction de sulfuration de groupe carbonyle en
C3. Citons toutefois le travail réalisé par Kamila et al. [70] qui ont synthétisé de nouvelles 1,4-
benzothiazin-3(4H)-thiones 137 en deux étapes. La sulfuration de la 3,4-dihydro-2H-[1,4]
benzothiazine 2 par le pentasulfure en présence de NaHCO3 a donné la 3,4-dihydro-2H-
[1,4]benzothiazine-3(4H)-thione 136. Cette dernière réagit avec des aldéhydes appropriés
pour donner les deux isomères Z et E de la benzothiazine 137 (Schéma 66).
H H H H
N O N S N S N S
P2S5 RCH=O
Py,PhH H R
NaHCO3 S , 2-3h S S
S
R H
2 136 (Z) -137 (E) -137
R= Heteroaryl
R= aryl
-Schéma 66-

IV- Intérêt biologique et chimique des dérivés de la 1,4-benzothiazine

Les bactéries sont maintenant reconnues comme des micro-organismes avec une
énorme diversité et adaptabilité, en raison de leur capacité de survivre dans des conditions
extrêmes telles que l'absence d'oxygène (anaérobiose) et la haute température [71]. En outre,
aujourd'hui, la résistance à la chimiothérapie est l'une des principales menaces immédiates à la
santé humaine[72-73]. Des études épidémiologiques ont également révélé que l'émergence de
nouvelles maladies a eu lieu à des taux alarmants dans les dernières années [74]. Sur la base des
données expérimentales provenant de diverses études, les chimistes ont montré que les 1,4-
benzothiazines peuvent contribuer dans la recherche médicale. Cela est dû à un large spectre
d’activité biologique et pharmacologique qu'ils possèdent. Nous proposons quelques
exemples des activités des dérivés de la 1,4-benzothiazine.
Activité d’Antagoniste du calcium
Les antagonistes du Ca2+ ralentissent la fréquence ventriculaire en bloquant la
conduction dans le sens antérograde par la conduction auriculo-ventriculaire(AV)[75]. Le
Semotiadil fumarate 138 et les (+)-2-[2-[(aminoalkyl)oxy]-5-méthoxyphényl]-3,4-dihydro-4-
méthyl-3-oxo-2H-[1,4]-benzothiazines 139, composés ayant un squelette 1,4-benzothiazine
nouvellement développé, ont été signalés être des antagonistes du calcium avec un avantage
supplémentaire en raison de leurs effets vasodilatateurs très sélectifs [76].
OCH3
OCH3
O
O
S O
S O CH3
CH3
CO2H O
O N O (CH2)n
N O
CH3
CH3 HO2C
si n=4 , IC50 = (0.17±0.03)×10-6M
Semotiadil fumarale
si n=3 , IC50 = (0.18±0.01)×10-6M
138 139
-Figure 6-
Activité antibactérienne
Malgré le problème de la résistance multi-drogue, les 1,4-benzothiazines sont
connues pour être de bons agents antibactériens [77]. Par exemple, le chlorhydrate de la 3-
(3,4,5-triméthoxyphényl)-2H-[1,4]-benzothiazine 140 et la 3-(4-nitrophényl)-6-
(trifluorométhyl)-2H-[1,4]-benzothiazine 141, ont montré une activité antibactérienne élevée
avec une valeur de concentration minimum inhibitrice (CMI) de 25 µg / mL. Dans une autre
étude, la 2-(4-éthylbenzoyl)-7-chloro-3-méthyl-5-trifluorométhyl-4H-[1,4]-benzothiazine 142
a efficacement inhibé la croissance de bactéries avec cinq grandes zones d’inhibitions
26
rapportées (16-19 mm) [78]. En comparant la 3-(4-propoxyphényl)-2H-[1,4]-benzothiazine 143
avec des médicaments de référence (la réserpine et la chlorpromazine), les chercheurs ont
observé que le composé 143 avait un meilleur pourcentage d’efficacité inhibitrice que les
médicaments de référence [79].

S O
S
Cl S
OCH3
N
. HCl F 3C N C2H5
N CH3
OCH3 H
140 141 NO2 CF3 142
OCH3

CH3
Cl
S H3C
N S S
N N N
O N
O F COOH R R=n-C6H13
144 O
143 145

-Figure 7-

Sur l'ensemble des dérivés de l'acide pyridobenzothiazine substitué en position 2,

l'acide..9-fluoro-2-méthyl-10-(4-méthyl-pipérazinyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-
pyrido[1,2,3][1,4]-benzothiazine-6-carboxylique 144 a été rapporté comme étant le plus actif
avec une CMI de 0,25µg/mL contre Escherichia coli et Klebsiella pneumoniae[80]. La 4-
substituée-8-chloro-[1,4]-benzothiazin-3(4H)-one, synthétisée via une réaction de
réarrangement a montré, dans l'ensemble, une puissante activité envers tous les micro-
organismes Gram-positifs et Gram-négatifs testés avec des CMI allant de 16 à 64 µg/mL.
Cependant, la meilleure activité sur les bactéries à Gram négatif a été signalée pour la 8-
chloro-4-hexyl-2H-[1,4]-benzothiazin-3(4H)-one 145[81].

Activité antifongique

Au cours des deux dernières décennies, la fréquence des infections fongiques

invasives et systémiques a considérablement augmenté dans la population avec une immunité
altérée [82-83]. Malgré ces défis, diverses tentatives ont été faites, afin d'obtenir des dérivés de
la benzothiazine., [84-85] avec des propriétés antifongiques plus élevées [86-87]. Certains dérivés
ont montré des activités antifongiques marginales.[88] Toutefois, les oximes de la 1,4-
benzothiazine 146 et les dérivés d'éther d'oxime des 1,4-benzothiazine azoles 147 ont été
[89]
rapportés avoir un effet inhibiteur modéré sur Candida albicans CYP51 , tandis que le
composé 148 (où R=n-Bu) a même rivalisé favorablement avec le médicament de référence
(fluconazole) à des valeurs de CMI<1.8 µg/ mL contre Candida albicans et Candida krusei
[90]
.

27
 N N

N N
N N
R' S R' S
Cl

O N N O N N
R OH R O
146 147

S
Cl

N O
N
N OR Me

148
-Figure 8-

Activité anti-virus de l'hépatite C (anti-VHC)

Le virus de l'hépatite C (VHC) est une cause majeure d'hépatite aiguë et des maladies
chroniques du foie, y compris la cirrhose et le cancer du foie [91–93]. Globalement, on estime
que 170 millions de personnes, soit 3% de la population mondiale, sont chroniquement
infectés par le VHC [94] et 3-4 millions de personnes sont nouvellement infectées chaque
année [95-96]. Récemment, l’analogue 4-(1,1-dioxo-1,4-dihydro-1λ6-[1,4]-benzothiazin-3-yl)-5-
hydroxy-2H-pyridazine-3-one 149 a montré des activités inhibitrices puissantes dans des
dosages biochimiques (1b IC50 < 10 nM; 1b EC50 =1.1 nM); par conséquent, ce dernier est à
l’origine de la découverte d’une nouvelle classe d'inhibiteurs de la polymérase du VHC NS5B
[97]
. D’autres études, ont montré que des composés de la nouvelle série de la hydroxyquinolyl-
[1,4]-benzothiazine 150 et 151 sont des inhibiteurs de l'enzyme polymérase du HCV NS5B
[98]
, rendant ainsi la benzothiazine très pertinente à la recherche de médicaments
antiviraux [98- 99].
O O
O O S
S OH
OH
N
S H
N
H
N N O
N O
149 150

28
 O O
S
OH

N
N R

151

F
-Figure 9-
L'activité antipaludique
Le paludisme est une maladie infectieuse tropicale qui pose de sérieux problème pour la
santé de l’homme [100-101]. Elle est causée principalement par un protozoaire Plasmodium
falciparum, qui est responsable de la mort de plus de 1 million de personnes chaque année
avec un risque de contamination de plus de 40% de la population mondiale [102]. Au cours des
10 dernières années, des progrès réels ont été réalisés dans l'élargissement de la lutte
antipaludique et les efforts de prévention, en faisant appel aux composés benzothiaziniques
[103-104]
. En particulier, les deux types des composés 152 et 153 ont été signalés comme agents
antipaludiques très actifs via l'inhibition d’hydrolyse de l’hémoglobine [104].

O NH2
O O NH2 O
S S
N
R1 N R1

N N N N NH2
H

R2 R2

152 153

R1=7-Cl, R2= 2-CH3 R1=8-Cl, R2= H

% Inhibition= 92.32 1.1 % Inhibition= 83.72 2.13

-Figure 10-
Activité des canaux potassiques
Une série de 1,4-benzothiazines, convenablement fonctionnalisées à l'extrémité en
positions N-4 et C-6, 154, ont été synthétisées comme des ouvreurs de canaux potassiques [105-
106]
. D’autres chercheurs ont réalisé la synthèse d'une nouvelle classe de dérivés de la 1,4-
benzothiazine 155 et 156 qui activent les canaux de potassium [107].

R'5

O O R'2 H
O O O O
S
S R'3 S
R'3
O N R6 R'2
O N R6 O N R6
R4
R4 R'5 R4
154 155 156 -
-Figure 11-

29
 Activité antihyperlipidémique
L’hyperlipidémie est le fait d’avoir un taux élevé de cholestérol dans le corps. Le
cholestérol est une matière grasse (également appelé lipide) dont le corps humain a besoin
pour fonctionner correctement [108-109]. Cependant, les niveaux de cholestérol qui sont trop
élevés peuvent augmenter la probabilité des maladies cardiaques, l’accident vasculaire
cérébral (AVC), l'athérosclérose et d'autres problèmes [110]. La 1,4-benzothiazine avec un
substituant biphényle en position C-2 157, a été signalée comme un très bon agent
antihyperlipidémique avec une DL50 de 12,8 µM. [111]
OH
S

N O

CH3

157
-Figure 12-
Activités analgésique et anti-inflammatoire
Des études récentes ont montré que la 2-méthyl-1,2,3,4-tétrahydro-10H-pyrido[4,3-
b][1,4]-benzothiazine 158 est dotée d’une activité analgésique encourageante[112] permettant,
ainsi, un remplacement approprié pour certains des médicaments problématiques
existants[113]. Il est à noter que, l’acide (-2,3-dihydro-4H-[1,4]-benzothiazin-4-yl)-3-one
acétique 159 a été signalé comme possédant une activité analgésique comparable à celle de la
pentazocine; cependant, l'activité anti-inflammatoire du composé 159 augmente par
fonctionnalisation de l’acide carboxylique, conduisant ainsi, à la 4-[(4-amino-5-sulfanyl-4H-
1,2,4-triazol-3-yl)méthyl]-2H-[1,4]-benzothiazin-3(4H) one 160 qui est plus active que 159 en
terme d'activité anti-inflammatoire. Il a également été montré que le produit 161 dérivé de la
benzothiazine 160 est un agent anti-inflammatoire meilleur que son précurseur 160 [114].
S
S X
S S

N N O
N O N
H3C N N O
H N
N
158 159 161 N
COOH 160 N N
N
N
H2N S
SH

-Figure 13-
Activité antitumorale
Pawar et al [115] ont étudié et confirmé que le noyau benzothiazine dans le système de
la phénothiazine a joué un rôle important dans la chimiothérapie antitumorale des
médicaments. La (E)-2-((diméthylamino)méthylène)-6,7-diméthoxy-2H-[1,4]-benzothiazin-
3(4H)-one 162 est avérée être un synthon utile pour la synthèse des dérivés de la pyrido[3,2-
b][1,4]-benzothiazine 163, la 2-(arylhydrazono)-6,7-diméthoxy-2H-[1,4]-benzothiazine-
3(4H)-one 164, la 8,9-diméthoxy-11H[1,2,4]triazolo[3’,4:3,4][1,2,4]triazino-[6,5-b][1,4]-
benzothiazine 165 et la 10,11-diméthoxy-13H-benzimidazo[2’,1’:3,4][1,2,4]triazino[6,5-
b][1,4]benzothiazine 166. Ils sont actifs contre les cellules cancéreux HCT-116 plus que
contre les HEPG-2 et MCF [116]. Par conséquent, les dérivés de la benzothiazine 163 - 166 ont
l’avantage d’ouvrir des voies de synthèse pour la création de nouvelles molécules
antitumorales.
30
(Me)2N-HC S OCH3 R S OCH3 H3CO S N
N
H

O N OCH3 R' N N OCH3 H3CO N O

H H H
162 163 164
N S OCH3
N S OCH3 N
N

N N N OCH3
N N N OCH3 H
H
N 166
165

-Figure 14-

Activité d'agrégation antiplaquettaire

Les plaquettes jouent un rôle vital dans le progrès et le développement des troubles
thrombotiques tel que l’AVC. La 2-(2,5-diméthoxyphényl)-4-méthyl-2-(3-(1-(3,4,5-
triméthoxyphényl)propan-2-ylamino)propyl)-2H-[1,4]-benzothiazin-3(4H)-one 167,[117] et la
2-(2-(-3((3,4-dimethoxyphenethyl)(méthyl)amino)propoxy)-5-méthoxyphényl)-4-méthyl-2
(méthylthio)-2H-[1,4]benzothiazin-3(4H)-one 168, ont été brevetées comme de puissants
inhibiteurs de l'agrégation plaquettaire, causée par le collagène, l'ADP et l'épinéphrine.[118].

H3C
N
N S
H O H3C
H3CO N S OCH3
SCH3
O O N
CH3 H3CO
H3CO CH3 OCH3
OCH3
OCH3 H3CO
167 168
-Figure 15-

Activités antidiabétiques et des antihypertenseurs

Les inhibiteurs d’aldose réductase (AR) sont bien connus en tant qu'agents utiles dans le
traitement des complications associées au diabète [119]. En général, parmi les dérivés de la
benzothiazine qui sont antidiabétiques [120] et anti-hypertenseurs, on cite l'acide 2-éthyl-2H-
2,3-dihydro-3-oxo-4H-1,4-benzothiazin-4-yl-acétique 169a et l'acide 4-(4,5,7-
trifluorobenzothiazol-2-yl-méthyl)-3,4-dihydro-3-oxo-2H-[1,4]-benzothiazin-2-yl-acétique
169b qui a montré un puissant effet inhibiteur [121-122].
S OH
S
O
N O
N O S F
169b
169a OH
N
O
F F
-Figure 16-

31
 Activité inhibitrice de la HMG CoA-réductase
La maladie d'Alzheimer est un trouble neurologique progressif qui provoque une
diminution progressive et irréversible de la mémoire. La HMG CoA réductase est directement
liée à la maladie d'Alzheimer. Les dérivés de la 1,4-benzothiazine comme la 2-phényl-3-oxo-
2H-1,4-benzothiazine 170a, et l’acide 7-(2-aminoéthyl)-3,4-dihydro-5-hydroxy-2H-1,4-
benzothiazine-3-carboxylique 170b qui sont des inhibiteurs de la HMG-CoA réductase, ont
été signalés comme agents thérapeutiques utiles pour le traitement de la maladie d'Alzheimer
[123]
.
H2N
R3 S
R1 S
OH
N
R2 N O H
H OH O
170a 170b
-Figure 17-
Activité antivirale
Les foyers d'hiver de virus respiratoire syncytial (RSV) aux États-Unis continuent
d'être une source importante de morbidité et de mortalité avec 17 000 décès par an qui sont
attribués à ce virus. La classe de composés à base de benzimidazole contenant un noyau 1,4-
benzothiazine171 et 172, présente une activité inhibitrice de RSV, en utilisant un dosage de
réplication du virus. Toutefois, la puissance intrinsèque de la 1,4-benzothiazine 171 (EC50 =
0.274 µM) a été rapportée comme étant inférieure à celle du dérivé de la 1,4-benzothiazine
dioxyde 172 (EC50 = 0.059 µM) [124].
O O
S S

O N O N
N N

N N

171 172
-Figure 18-
Activité vermifuge
La diversité des vermifuges et leurs divers mécanismes d'action rendent difficile de
trouver de nouveaux médicaments [125]. Cela a motivé Suresh et al. [126] à s'engager dans la
recherche des composés dérivés de la 1,4-benzothiazine avec une activité anthelminthique
sélective et une toxicité plus faible en testant le ver adulte indien. Le rapport de l'examen a
révélé que la 3-(2-(4H-[1,4]-benzothiazin-3-yl)hydrazono)-5-chloroindolin-2-one 173 et ses
dérivés 5-nitro 174 et 5-bromo 175, montrent des résultats plus efficaces par rapport au
médicament de référence, l'albendazole, à 0.1, 0.2 et 0,5% [126].
S Cl S NO2 S Br

N N N N N N
H H H
N
H N N
H H
NH 174 NH
173 O 175 NH
O O
-Figure 19-

32
 Activité antiproliférative
L'activité des sels de la 5-alkyl-12(H)-quino[3,4-b][1,4]-benzothiazinique 176 a été
étudiée, in vitro, en utilisant les cellules HCT116 et LLC [127]. Le remplacement des fragments
butyle et décyle liés à l’azote du noyau quinoléine des composés 176 et 177, a augmenté leurs
paramètres de lipophilie et abaissé, en même temps, leurs activités antiprolifératives par
rapport au composé 178 qui comporte un substituant méthyle, et qui a une plus forte activité
sur les cellules LLC (IC50 = 2.3 ±0.6 µg/mL). Le composé 179 a montré une plus haute
activité antiproliférative sur les cellules HCT116 à IC50 2.2 ± 0.3 µg/mL [127].
Br- Br-
S S
N (CH2)8 N

N N
H H

176 177

Cl- Cl-
S S
N N

N N NH2
H H

178 179
-Figure 20-
Activité stimulante sur le système nerveux central (SNC)
Les dérivés de la benzothiazine ont montré des activités à la fois comme stimulant du
système nerveux central et relaxant musculaire. Le profil neuro psychopharmacologique d'une
nouvelle famille de composés myorelaxants à action centrale de la 2,4-dihydro[1,2,4]triazolo
[3,4-c][1,4]benzothiazin-1-one 180, a été récemment étudié. L'activité de cette 1,4-
benzothiazine a été comparée à celle de la méphénésine connue par son effet myorelaxant à
action centrale. Il a été découvert que le composé 180 est plus efficace que la méphénésine
avec une longue durée [128].
O
NH

N N

180
-Figure 21-

Autres activité de 1,4-benzothiazine :

Dans des études réalisées, la voie métabolique, impliquant un composé renfermant
des motifs imidazole et 1,4-benzothiazine et de structure 7-[1-[(4-chlorobenzyl)-oxy]-2-(1H-
1-imidazolyl)éthyl]-4-méthyl-3,4-dihydro-2H-[1,4]-benzothiazin-3-one 181, prolonge
significativement la survie et diminue la charge fongique de rein de souris infectées par voie
systémique par C. albicans. Ce nouvel agent antifongique semble fonctionner in vivo comme
un agent toxique contre C. albicans et en tant que promoteur des mécanismes antifongiques
dans les cellules immunitaires naturelles [129-130].
33
 O
Cl

S
N

N N
O

181
-Figure 22-
V. Conclusion :

Les dérivés de la 1,4-benzothiazine occupent une place appréciable dans plusieurs

domaines, notamment dans le domaine pharmaceutique. Aussi, les modifications de structure
de base de la 1,4-benzothiazine, ont permis l’apparition de nouveaux dérivés présentant un
large spectre d’activités biologiques.
La chimie des dérivés de la [1,4]-benzothiazine présente une richesse très importante
due à la présence de différents sites réactifs engagés dans des réactions de condensation,
d’alkylation, de sulfuration et de cycloaddition 1,3-dipolaire.
Les études effectuées sur ces dérivés ont montré que la modification structurale permet
d’améliorer son profil pharmacologique lui conférant tout particulièrement des propriétés
anti-inflammatoires, anticancéreuses, anti VIH et anti-hypertensives.

Références bibliographiques

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