TD DE SYNTHESE ORGANIQUE (CHM 541)

Exercice 1 : « Click Chemistry »

1-Définir  Chimie click, A quand remonte son développement et par qui ?

2- Citer quatre avantages de cette méthode

3- Application : La réaction de Huisgen entre un azide et un alcyne vrai conduit généralement à haute
température à un mélange équimolaire d’isomères triazoliques selon le schéma :

R1-N3 + R2-C≡CH ∆ triazole 1,4-disubstitué + triazole 1,5-disubstitué

3.1- Quels sont les structures des deux isomères triazoles obtenus ?

3.2- Expliquer la formation de chaque isomère par un mécanisme réactionnel.

3.3- Comment devrait-on modifier les conditions réactionnelles pour obtenir uniquement l’isomère
1,4- d’une part et l’isomère 1,5- d’autre part.

3.4- Comment appelle-t-on ce type de sélectivité

3.5- Que signifie CuAAC ? Quel est l’inconvénient de cette technique ?

Exercice 2 : Synthèse d’hétérocycles à partir de l’allène et de l’acétylène nitrile.

Les parties I et II sont indépendantes

I- Soit la séquence réactionnelle suivante :

+ A
3- hydroxypropylamine
EtONa
200-250º

B
1- Quels sont les structures des composés A et B ? Nommer B

2.1- Montrer que si le composé intermédiaire est chauffé en absence du catalyseur EtONa, en plus du
produit B, un dérivé de la tétrahydropyridine C peut être obtenu majoritairement par deux voies.
Expliciter le mécanisme réactionnel.
2.2- Identifier la voie qui conduit au compose C par un réarrangement sigmatropique
II- On considère la réaction suivante :

+ D
∆

1.1- Montrer que le composé D admet deux configurations (D1et D2). Laquelle est obtenu au cours de
cette réaction (D1) ?
1.2- Ecrire la formule du produit cyclique E issu de D1
1.4- Montrer que la tautomérisation de l’isomère D2 conduit à un dérivé du furane F
1.5- D1 + H2O → G. Donner la structure du produit G, son nom et son intérêt
Exercice 3: Synthèse de l’indole

1) On considère la réaction suivante :

H2SO4
+
-NH3

1-1 Quel est le rôle de l’acide dans cette réaction ?

1-2 Quelle est la différence entre un acide de Lewis et un acide de Bronsted ?
1-3 Donner le nom de l’auteur de cette synthèse
1-4 Show clearly the complete mechanism of thisreaction
1-5 Donner une application des alcaloïdes indoliques dans la vie courante.

Exercice 4 : Synthèse de la pyridyl cétone 6pts

Soit la séquence réactionnelle suivante :

EtONa Tautomerisation
+ A B

H2O

C
1) Quelle est la structure du compose A ?
Montrer qu’il admet deux configurations distinctes.
2) Quelle est la configuration favorable pour la cyclisation ? Ecrire la formule du produit de
cyclisation B.
3) Expliciter le mécanisme réactionnel de passage de B à C
4) Choisir deux chromophores de la pyridyl cétone (C) et préciser leurs valeurs de nombre
d’onde (ʋmax) observés sur le spectre IR
5) Donner deux activités biologiques de la pyridyl cétone.
Exercice 5 : synthèse d’un dérivé de coumarine
Les parties A et B sont indépendantes

A.1-Montrer comment vous pouvez synthétiser en deux étapes le composé suivant :

A.2- Nommer le produit obtenu.

B. On donne la suite de réactions schématisées ci-après :

H2CO NaOH
A B C
HCl H2O
Pipéridine

(MeCO)2O

X-C6H4-OH SOCl2
F E D
Pyridine

B.1- Donner les structures des produits A, B, C, D, E et F

B.2- Citer deux autres réactifs pouvant être utilisés en lieu et place du SOCl2.
B.3- Détailler le mécanisme de la réaction A→B.

Exercice 6 :

Complétez les réactions et les schémas réactionnels ci-dessous en précisant les réactifs
intermédiaires omis et préciser le mécanisme :

1)
O

KOC(CH3)3

+ Cl-CH2-COOEt ?
0-10°C, 3h
 Réactif de

Mitsunobu ?
2)

100°C
?
3) 2h

4)

5)

1)H2CO, Et2NH, 25°C, 45h

?
6) 2) NH3, 25°C, 2h
3) HNO3/H2SO4, 10min

1) H2SO4
7) 2) –CO2

Ph-C≡C-C≡N
?
8)

9)

10) ?+ R3-C≡C-COOH
 +
11)

NaOAc ?
+
12)

Zn puis
+ BrCH2COOEt
H2O/H+
13)

1) O3
?
2) PPA
14)

H+
?

15)

1) RCOCl
2) OPCl3

16) 3) Pd/C

4- quinolone + 2-quinolone
17) Aniline +
1) EtOK (Et2O-EtOH)
2) Oxalate d’éthyle
?
18) 3) AcOH/H2, Pt

Tryptamine
19)Phénylhydrazine +

ArCOO-
+ ?

20)
Exercice 7 : Synthèse de la proline

La proline est un α-aminoacide possédant une fonction amine secondaire. Une méthode de
synthèse de la proline est résumée par le schéma réactionnel suivant :

1) NaOEt
+ Monobromomalonate A B
d’ethyle 2) Br-(CH2)3-Br
KOAc

HCl 1) NaOH
Proline racémique D C
1) Nommer la premièreétape de cette synthèse 2) HCl

2) Donner de façon explicite le mécanisme réactionnel de toutes les étapes de cette synthèse.

3) Identifier A, B, C, D.

4) Déduire la structure de la L-Proline sachant que son centre steréogénique a une

configuration S, quel est son nom en nomenclature systématique ? A quelle classe
d’hétérocycle appartient-elle ?

Exercice 8 : Synthèse du taxol

1) Quelle est la formule brute du taxol ? Combien a-t-il de centre stéréogénique ? En déduire
leur configuration absolu ? Nommer l’hétérocycle qui s’y trouve ? Quelles sont ses activités
biologiques ?

2) La synthèse du taxol s’effectue en deux étapes : La première consiste en la synthèse de la

chaine latérale selon le schéma réactionnel suivant :
(CH3)3COOH
RuCl3, NaIO4 CH2N2
Ti(OiPr)4 II III IV
(R,R)-(+)-DET
Me3SiN3

Cl-CH(OEt)-CH3 PhCOCl, NEt3

Composé A H2, Pd
VIII VII VI V
2-1) Nommer la première étape de la synthèse du composé A

2-2) Détailler le mécanisme des réactions V→VI, VII→VII et VIII→ Composé A.

2.3- Donner les structures de tous les intermédiaires (II→VIII) ainsi que celle du composé A.

La deuxième étape de cette synthèse consiste en la mise en place de la chaine latérale sur la
10-désacétylbaccatine III selon le schéma réactionnel suivant :

1) (Et)3SiCl, pyridine Composé A

10-désacétylbaccatine III IX X
2) CH3COCl, pyridine DPC, DMAP, toluène
EtOH, H+

H2O
Taxol
2.4- Quels sont les structures des intermédiaires IX et X ?

2.5- Donner la signification des sigles DPC et DMAP, quel est leur rôle ?

2.6- Quel est l’intérêt de la protection de la fonction alcool en position 7 ?

2.7- Pourquoi la réaction IX→X doit se faire dans de conditions douces ?

2.8- Pourquoi le composé A ne réagit pas avec la fonction alcool en position 1 ?

2.7- Quel est l’intérêt de l’hydrolyse acide ?

Exercice 9 : Synthèse de la quinine

La quinineest obtenue à partir de l'écorce de la racine séchée de Cinchonaofficina-lis, ou

succirubrum ou calisaya.

1- A quelle classe de métabolite secondaire appartient la quinine ?

2- Retrouver sa formule brute, combien y a-t-il de centres stereogenique ? En déduire leur

configuration absolue.

3- Quels sont les activités biologiques de la quinine, pourquoi est-elle de plus en plus
déconseillée ?
4- Citer trois composés dérivés de la quinine et nommer leur squelette commun.

5- La première synthèse de la quinine est due à Woodward et Doering (1944). Dans cette
synthèse, la pipéridine 3,4-disubstituée (composé A) est d'abord synthétisée avant d'être liée à
l’ester éthylique de l'acide 6-methoxyquinoleine-4-carboxylique (composé B) selon les
schémas réactionnels suivants :

1) Ni Raney EtONO EtO- H+

II (cis) III IV V
2) CrO3 EtONa
H2, Pt

1) EtOH, H+ 1) MeI, CO3K2

Composé A VII VI
2) PhCOCl 2) KOH, Δ
3) H+
5-1- Donner les structures de tous les intermédiaires (II→VII) ainsi que celle du composé A.

5-2- Nommer le compose I et représenter le stéréo-isomère du compose II

5-3- Quel est le rôle du Ni Raney et celui de CrO3 ?

5.4- Donner le mécanisme de la réaction IV→V

5.5- Expliciter la formation du produit VII par un mécanisme réactionnel, comment appelle-t-
on ce produit et cette réaction ?
1)NaOEt 1) NaOBr
Composé A + Composé B VIII IX
2) HCl, Δ 2) NaOC2H5
1) Al, EtOH, MeOH
3) résolution
2) résolution

(-)- quinine + (+)-quinidine

5.6- Quelle est la structure composé B ?

5.7- Donner les formules des composés VIII et IX ainsi que leur nom.

5.8- En quoi consiste la résolution ?

5.9- Donner les structures de la (-)-quinine et de la (+)-quinidinine, en déduire le type

d’isomérie existant entre ces composés.

5.10- Expliquer la formation du produit VIII par un mécanisme réactionnel, comment appelle-
t-on cette réaction ?
Exercice 10 : Synthèse du diéthylsergamide

Le diéthylsergamide est un psychédélique hallucinogène et psychostimulant d’origine hémi

synthétique. Cette synthèse part d’un composé indolique portant une fonction acide et dont la
fonction amine est protégée sous la forme d’un amide.

1- La première partie de la synthèse est présentée ci-dessous :

Br

O
SOCl2 AlCl3 ?
COOH A B

N
N Ph
Ph

O
O C

1.1- Donner les structures de A et B. Expliciter leurs mécanismes de formation.

1.2- Quels autres réactifs peuvent être utilisés en lieu et place du SOCl2 ?

1.3- Donner un réactif envisageable pour la transformation B→C

1.

H2O /H3O+ NaOCH3 /HOCH3
F

2- NaOH

2.1- Quels auraient été les produits possibles avec l’utilisation de l’amine primaire ?

2.2- Quel est l’intérêt de la protection de la fonction cétone ?

 2.3- E réagit en milieu basique. Donner le(s) proton(s) acide(s) de E et justifier cette acidité.

2.4- Donner le mécanisme de la réaction E → F.

1- NaBH4 SOCl2
? H I
F
2- H2O

3.1- Donner les conditions expérimentales permettant de réaliser F→G.

3.2- Quel est l’intérêt d’un groupe protecteur ?

3.3- Donner les formules de H et I.

3.4- Comment appelle-t-on la sélectivité de la réaction G→H. Quel produit H’ obtiendrait-on

en utilisant LiAlH4 au lieu de NaBH4 ?

4- Donner le mécanisme de la réaction J→K, en déduire la structure de K

NaCN H2O 1- NaOH/H2O ?

I K L Diéthylsergamide
H2SO4 2- H2O/H3O+

5- Quelle est la structure du compose L, donner les réactifs nécessaires pour obtenir le
diéthylsergamide à partir de L.

Exercice 3 : Synthèse du vindéburnol

Le vindébrunol est un alcaloïde comprenant un noyau indolo-2,3a quinolizidine dont la synthèse a fait
l’objet de plusieurs travaux parmi lesquels ceux de Lounasmaa qui a appliqué la stratégie de réduction
cyclisante du sel de pyridinium selon la séquence réactionnelle suivante :
 H2, Pd/C HCl/MeOH
H I
75%MeOH TA

LiAlH4,THF,TA

1h, 100%

a)HCl 1N KCN, DMF TsCl, pyridine

N L+M K J
reflux, 1h 60ºC, 20h -20ºC, 30h, 80%
LiAlH4 b) OH-
Puis H2O

O+P
1- Quels sont les structures des composes H, I, J, K, L, M, N, O et P.
2- Donner le mécanisme de la réaction H→I
3- Proposer 3 méthodes permettant de séparer le mélangeO + P et identifier le vindébrunol sachant
qu’il contient trois centres stéréogeniques dont deux ont une configuration R.
4- Comment peut-on enrichir le mélange O + P en vindébrunol ? Ecrire l’équation de la réaction.
5- Donner une application des alcaloïdes indoliques dans la vie courante

Exercice 11 : Retrouver la publication sur la synthèse de l’ochnaflavone (‘‘Total synthesis of

Ochnaflavone’’) et proposer un mécanisme réactionnel pour chaque étape de la synthèse de ce
biflavonoïde.