Université Constantine 3

Faculté de Médecine
Département de Pharmacie

Cours de chimie thérapeutique

3ème année Pharmacie

2023-2024 1
Introduction
I. Rappel physiopathologique
II. Mécanisme d’action des neuroleptiques
III. Classification des neuroleptiques
IV. Neuroleptiques de première génération
V. Neuroleptiques de deuxième génération
VI. Indications générales
Conclusion

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• Les neuroleptiques sont des médicaments destinés au traitement des psychoses dont la plus
représentatives est la schizophrénie.
• L'étymologie du mot : "neuro" : nerf "leptos" : qui calme
• Le terme de neuroleptique est introduit par Delay et Deniker dans les années 50

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I. Rappel physiopathologique

 La psychose: psych= esprit, osis= anomalie

 Désignant le terme folie.
 Maladies graves, avec signes majeurs hallucination et la distorsion de la réalité.
 Elle peut être aigue ou chronique.

 La schizophrénie:
schizo= séparé , phrên = esprit
- Psychose grave, la plus fréquente des psychoses chroniques
- Elle se manifeste par la dépersonnalisation, délire, hallucination.

 Bases biologique de la schizophrénie

 Hyperfonctionnement dopaminergique
 Autres systèmes sont affecté :
o Sérotoninergique++++
o Glutaminergique
o Gabaergique
 Perturbation de l’équilibre de leur fonctionnement

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 Dans la schizophrénie Effets Indésirables des NL1G

Dopamine  Symptômes (+). Dopamine  Symptômes Parkinsonien.

Sérotonine  Dopamine  Symptômes (-).

Dopamine  Hyperprolactinémie.

Dans la schizophrénie:
 Méso-limbique : Hyperactivité dopaminergique  Symptômes (+).
 Méso-corticale : Hyperactivité sérotoninergique inhibition de la libération de dopamine  Symptômes (-).
II. Mode d’action des neuroleptiques
Les neuroleptique de première génération  Blocage des récepteurs D2 post-synaptiques :
 Les neuroleptiques diminuent le fonctionnement des neurones dopaminergiques en bloquant les
récepteurs post-synaptiques de toutes les voies dopaminergiques :
 Méso-limbique : amélioration des symptômes (+).
 Méso-corticale : aggravation des symptômes (-).
 Nigro-striée : Syndromes extra-pyramidaux :Symptômes de type parkinsonien.
Effets Indésirables
 Tubéro-infundibulaire : Hyperprolactinémie
 La diminution de dopamine  Hyperactivité cholinergique relative  Effets secondaires cholinergiques.

Les neuroleptique de deuxième génération:

 Blocage des récepteurs sérotoninergique 5HT2  levé de l’inhibition de la sécrétion de dopamine dans les
voies méso-corticale et nigro striée:
 Méso-corticale : amélioration des symptômes (-).
 Nigro-striée : pas d’effet secondaire de type parkinsonien.
 Plus faible affinité aux récepteurs D2 post-synaptiques:
Méso-limbique : amélioration des symptômes (+). ( activité suffisante)
Tubéro-infundibulaire : réduction de l’effet secondaire : hyperprolactinémie.
 Activité anticholinergique:
Réduction de l’hyperactivité cholinergique relative . ( Mais Effet secondaire atropinique)
III. Classification des neuroleptiques
Classification Chimique Classification Clinique

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III. Classification des neuroleptiques
Classification Chimique Classification Clinique

 Tricycliques:
 Phénothiazines
 Thioxanthènes
 A cycle héptagonal : Dibenzodiazépine
 Butyrophénones
 Benzamide
 Benzisoxazole
 Quinolinone

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III. Classification des neuroleptiques
Classification Chimique Classification Clinique

• Pour classer un antipsychotique dans la première ou la seconde génération, il a été

proposé d’utiliser le rapport

Taux d'occupation des récepteurs 5HT2

Taux d'occupation des récepteurs D2

• Ce rapport est variable selon les molécules. Il est globalement < à 1 ou > à 1

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III. Classification des neuroleptiques
Classification Chimique Classification Clinique

Neuroleptiques de 1G Neuroleptiques Atypiques

Rapport< à 1 Rapport > à 1
Phénothiazine Dibenzodiazépine

Thioxanthène Benzisoxazole

Butyrophénone Quinolinone

Benzamide

10
IV. Neuroleptiques de 1ère génération
IV.1. Phénothiazine

11
IV.1. Phénothiazine
1. Structure et nomenclature:

5
6 S 4
7 3

8 2
9 10 1
N R2
H1
R
Dibenzoparathiazine

R1 : chaine azotée avec 3 C

R2: substituant à faible encombrement , Cl, OCH3,.....

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IV.1. Phénothiazine
2. Historique et développement des recherches:

• Ils sont entrés dans le domaine chimique par l’intermédiaire du bleu de méthylène.
• En 1876 : BAYER et CARO préparent le bleu de méthylène, un colorant de cette famille chimique, par
action du soufre puis d’oxydant sur le para aminodiméthylaniline :

CH3 - CH3
H3C Cl
+
N soufre N S N
CH3 H3C CH3

H2N oxydant N

Aminodiméthylaniline Bleu de méthylène

• En 1885 HERLICH observa son affinité aux tissus nerveux.

13
IV.1. Phénothiazine
2. Historique et développement des recherches:

• La phénothiazine a été découverte en 1883 par BERNTHSEN.

6 5 4
S
7 3
soufre + 8 2
NH
9 10N 1
H
10H-phenothiazine
diphénylamine amine

• En 1940, le médecin anglais Manson-bahr testa les phénothiazines chez les enfants et les adultes et
dévoila l'action antiparasitaire des dérivés phénothiazines.
• En 1941, hubble, montra la toxicité hématologique et neurologique des phénothiazines.
• 1947 : Première découverte de l'activité antihistaminique H1 de la prométhazine par le chimiste
français Paul CHARPENTIER .
• les années 50 : H. laborit découvrit l'action de détachement psychologique de la chlorpromazine. Cette
molécule a été étudiée par deux médecins, DELAY et DENIKER, qui ont confirmé ses propriétés
antipsychotiques.
14
IV.1. Phénothiazine
3. Classification des phénothiazines neuroleptique :

a. Phénothiazines aliphatiques :
S S

N Cl H3CO N

CH3
A chaine latérale Non ramifié A chaine latérale ramifié
CH3 CH3
N N
H 3C
CH3

Chlorpromazine (Largactil ®) Lévomépromazine ( Nozinan® )

b. Phénothiazines pipérazinées : c. Phénothiazines pipéridinées :
S
S
O
N S
CF 3 N(CH 3)2
N O

N
N
N OH
OH

Fluphénazine Pipotiazine
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IV.1. Phénothiazine
4. Préparation

Noyau phénothiazine Chaine latérale

S
CH3
2 N
N R H 3C CH3
1
R

condensation

Phénothiazine neuroleptique

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IV.1. Phénothiazine
I. Phénothiazine
4. Préparation
1. Synthèse du noyau phénothiazinique
Voie 1: Thionation par chauffage de la diarylamine convenable

X
S S
S

+
N X N
N X
H H
H
10H-phénothiazine substitué en 2 10H-phénothiazine substitué en 4
Majoritaire Minoritaire

• Catalysée par l’iode.

• Réaction non régiosélective à cause de la libre rotation autour de la liaison σ
• Une cristallisation fractionnée permet de les séparer et d’obtenir le produit souhaité. (Isomère
majoritaire).
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IV.1. Phénothiazine
4. Préparation
1. Synthèse du noyau phénothiazinique
Voie 1: Thionation par chauffage de la diarylamine convenable
S S

250°C
NH X N X
Diphenyl amine substitué en méta H
10H-Phénothiazine substitué en 2

X X
S
S
250°C
NH N
H
Diphenyl amine substitué en méta
10H-Phénothiazine substitué en 4

18
IV.1. Phénothiazine
4. Préparation
1. Synthèse du noyau phénothiazinique
Voie2: Cyclisation d’un sulfure de diaryle ortho nitré ortho acylaminé

S O
R O
base +

O
N + H N
-
+ O
N
- HN S
O
R
O

Cette voie est régiosélective et contrôlée par le réarrangement de Smiles

19
IV.1. Phénothiazine
4. Préparation
1. Synthèse du noyau phénothiazinique
Voie2: Cyclisation d’un sulfure de diaryle ortho nitré ortho acylaminé
Réarrangement de Smiles
-
S
X S NO 2

X' X N X'
NO 2 -
N
R
R O
O

S S
KOH -
+ NO 2

X N X' X N X'
H
R
O 20
IV.1. Phénothiazine
4. Préparation
2. Synthèse de la chaine latérale
2.a. synthèse de la chaine latérale γ-aminopropyle

 Non substituée :
R
HO R
CH2 + HN HO N
R
R
Prop-2-ènol
 Substituée par un méthyle :

CH3
CH3 R CH3 R
O R LiAlH 4
H5C2 CH2 + HN
H5C2
O N
R
HO N
R
O R
O
2-méthylprop-2-ènoate d’éthyle
21
IV.1. Phénothiazine
4. Préparation
2. Synthèse de la chaine latérale
2.b. synthèse de la chaine latérale β-amino éthyl

 Non substituée :
R
Cl R

+ Cl
-
H
+
+ H N N
HO R
O R
HO

 Substituée par un méthyle :

H3C CH3 R
H3C Cl R
+ -
+ H Cl
+ H N N
O HO R
R
2-methyloxirane HO
1-chloropropan-2-ol

22
 Remarque: + -
H Cl

O
HO R O O R Cl R
S N
N
+ Cl
S
Cl
N + SO2 + HCl
R Cl R R

23
IV.1. Phénothiazine
4. Préparation
3. fixation de la chaine aminée sur le noyau phénothiazinique

 Passage par une amine chlorée : R R

N

-
H NH2 Cl R
- N
N R N R N R
R

S S S

 Si on utilise une chaine amine chlorée substitué on assiste à une isomérisation au cours de la condensation.

-
CH3 CH3 Cl
+
N N CH3
Cl CH3 H3C
CH3

24
IV.1. Phénothiazine
4. Préparation
3. fixation de la chaine aminée sur le noyau phénothiazinique

CH3
+
H2C CH3 CH3

N N
-
CH3 Majoritaire
N H3C CH3 N
Prométhazine
S
S +
N CH3
H3C
N
- CH3 CH3
H3C
N
CH3
S H3C CH3 N
+ N
CH
CH3
S
25
IV.1. Phénothiazine
5. Propriétés physico-chimiques

Propriétés physiques

• Les points de fusion sont peu nets, dus à la décomposition.

• Ce sont des amines tertiaires peu solubles dans l’eau et solubles dans les solvants organiques
• Les sels: chlorhydrates, fumarates, maléates, tartrates,…. Constituent le plus souvent leur forme
d’emploi sous forme de poudres cristallines blanches, inodores, de saveurs amères et solubles dans
l’eau
Propriétés chimiques :

• Précipitation : en présence d’acide picrique et d’acide silico-tungstique et en général avec les réactifs
des alcaloïdes (basicité due à la chaine)
• Hydrolyse acide de la chaine portée en 10
• Réaction d’oxydation du noyau phénothiazine (oxydation photochimique et oxydation en milieu
aqueux) :

26
IV.1. Phénothiazine
5. Propriétés physico-chimiques
Propriétés chimiques :

 D’une part au niveau de l’atome de soufre qui peut s’oxyder en sulfoxyde et sulfone :
S

N X
H

O O O

S S

N X N X
H H

 D’autre part sur le noyau aromatique en position para de l’azote pour donner un produit
d’oxydation de type phénol-quinone-imine appelé thionol.
HO S O
 Ce produit est très fortement coloré en rouge.
 Ce même produit est obtenu par le métabolisme, il
colore en rouge sang les urines N X 27
IV.1. Phénothiazine
5. Propriétés physico-chimiques
Propriétés chimiques :

• Lorsqu’il y a des hydroxyles sur la chaîne latérale, des esters d’acide gras peuvent être formés (forme retard ).
• Tous ces produits sont des amines tertiaires, il seront donc dosés sous forme de bases par titrimétrie (HClO4)
• Le chlorhydrate correspondant (forme la plupart du temps commercialisée) est dosé par la soude (volumétrie).
• Pour certains (lévomépromazine) la présence d’un carbone asymétrique conduit à avoir commercialisé un seul
isomère.

28
IV.1. Phénothiazine
6. Relation structure activité :

La structure générale des phénothiazines est la suivante

CH3
N
CH3

R'
N
R

 Noyau phénothiazine non substitué a aucune activité antipsychotique.

 La chaîne latérale:
 3 carbones : Neuroleptique
 2 carbones : antihistaminique exemple : prométhazine.
 L’introduction du méthyle sur la chaîne a pour conséquence la création d’un carbone asymétrique.
 Les isomères lévogyres sont plus actifs que les isomères dextrogyres.
29
IV.1. Phénothiazine
6. Relation structure activité :
 Sur l’atome d’azote de la chaine latérale
 Une augmentation de la taille des substituants conduit à une diminution d’activité ,par contre un noyau
pipérazinique ne provoque pas la diminution de l’activité .
 sur N terminal l’intensité de l’effet neuroleptique est dans l’ordre:
chaine pipérazinique> pipéridinique> aliphatique.

 Le noyau phénothiazine:
 Une substitution en d’autres positions que la position 2 diminue fortement l'activité neuroleptique.
 Un substituant électro-attracteur est favorable : Cl, COCH3, CF3, SO2N(CH3)2.
 Et une substitution par OH ou OCH3 abaisse l’activité neuroleptique

 4 paramètres stéréochimiques
 Angle de torsion (γ) ou de flexion, qui passe de 0° pour la phénothiazine à 15 – 20° pour les antidépresseurs
tricycliques.
 Angle de pliage α = angle des plans des noyaux aromatiques l’un par rapport à l’autre : 25° pour les phénothiazines,
50° à 65° pour les antidépresseurs.
 Angle d’annèlation (β): sous lequel les cycles aromatiques latéraux s’accolent au cycle médian , il est voisin de 10°
pour les phénothiazines et thioxanthène.
 La distance d en A° entre les centres géométriques des cycles latéraux
30
 Angle d’annèlation (β)

La distance d

Angle de pliage α

Angle de torsion (γ)

31
IV. Neuroleptiques de 1ère génération
IV.2. Thioxanthène

32
IV.2. Thioxanthène
1. Structure et nomenclature

Les Thioxanthènes diffèrent de phénothiazine par le remplacement de l'atome d’azote du noyau central par un
carbone auquel est liée une chaîne latéral avec une double liaison.

33
IV.2. Thioxanthène
2. Principaux représentants:

HO HO
N N

N N

H H

CF 3 Cl

S S

Flupenthixol Zuclopenthixol

Indication :
Flupentixol: anti-hallucinatoire,en milieu hospitalier.
Zuclopenthixol: Action sédative, contre symptômes positifs.

34
IV. Neuroleptiques de 1ere génération
IV.3. Butyrophénones

35
IV.3. Butyrophénones
1. structure chimique et Classification

Ce sont des dérivés de l'amino-4 fluorobutyrophénone , où l'azote aminé tertiaire est engagé dans
un cycle pipéridiné ou pipéraziné
F

R
N
O R
Butyrophénone pipéridiné Butyrophénone pipéraziné
F F

OCH 3
N
O OH
N
N
O

Chef de fil: Halopéridol Cl Fluanisone

4-[4-(4-chlorophényl)-4-hydroxypipéridin-1-yl]-1-(4-fluorophényl)butan-1-one
36
IV.3. Butyrophénones
2. Préparation de l’Halopéridol

L’halopéridol est obtenu par condensation du :

5-chloro-1-(4’-fluorobenzène)butan-2-one avec 4-(4’-chlorobenzène)-4-hydroxypiperidine

HO
HO O
Cl Na2CO 3 O
Cl N
Cl NH

F
Halopéridol F

37
IV.3. Butyrophénones
3. Relation structure activité

R
N
O R
 Groupe carbonyle, Le fluore en para , Pont butyle sont nécessaire pour l’activité antipsychotique .Leur
remplacement diminue l’activité.
 L’incorporation de l’azote dans un cycle héxagonal est importante pour l’effet dépressif du SNC
 Estérification de OH de Butyrophénone pipéridinique : augmente la durée d’action (ex: halopéridol
décanoate)

Emploi : psychose aigue, délire, hallucinations , anomalie du comportement.

38
IV. Neuroleptiques de 1ère génération
IV.4.Benzamide

39
IV.4.Benzamide
1. Structure et nomenclature
Ces composés possèdent un noyau benzénique relié en C1 par une liaison amide à une chaîne latérale et
présentent en ortho un groupe méthoxy.
Ils sont chimiquement affiliés à la procaïnamide.
Chef de file: Sulpiride.

R3
C2H5 R2
N

H NH
OMe
O

40
IV.4.Benzamide
1. Structure et nomenclature

Chef de file: Sulpiride.

MeO SO 2NH 2
C2H5
N NH
H
O

IUPAC : N-{[(2R)-1-éthylpyrrolidin-2-yl] méthyl}-2-méthoxy-5-sulfamoylbenzamide

DCI: Sulpiride
ND: Sulpiride
Emploi: Le sulpiride est utilisé dans la prise en charge de :
• anxiétés,
• états psychotiques,
• troubles sévères du comportement de l’enfant (syndromes autistiques)
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 V. Neuroleptiques de 2éme génération
Sont plus efficaces sur les symptômes négatifs et sont dépourvus d’effets parkinsoniens
(antagoniste D2 ) aux posologies usuelles. Cette particularité s’explique par la très forte affinité de
ces médicaments pour les récepteurs sérotoninergiques 5-HT2.

42
V.1. Dibenzodiazépines H
N

Cl
N
N

N
H3C
Emploi : schizophrénies chroniques sévères. La clozapine
V.2. Benzisoxazoles. V.3. Quinolinones.
Neuroleptiques de 2
éme génération
Apparentées aux butyrophénones H
O N O
O N
N O N
N
N
Cl
N Cl
CH3 F

La rispéridone Aripiprazole
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VI. Indications générales

 Indication principales :
 La schizophrénie est l'indication de choix.
 Troubles graves de comportement avec agitation et agressivité.

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La diversité des molécules neuroleptiques permet une certaine maniabilité dans la prise en
charge des psychose :
 Choix du traitement
 Adaptation posologique

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