Accepted Manuscript

Title: Syndrome de neurotoxicite irréversible de

lithium-effectued ou SILENT : à propos d’un cas)

Author: Bouchra Hallab Siham Hallab Omar Battas

Mohamed Agoub

PII: S0040-5957(17)30034-3
DOI: http://dx.doi.org/doi:10.1016/j.therap.2016.10.007
Reference: THERAP 161

To appear in:

Received date: 29-9-2016

Revised date: 20-10-2016
Accepted date: 25-10-2016

Please cite this article as: Bouchra HallabSiham HallabOmar BattasMohamed Agoub
Syndrome de neurotoxicite irréversible de lithium-effectued ou SILENT : à propos d’un
cas) (2017), http://dx.doi.org/10.1016/j.therap.2016.10.007

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Therapie 00050
Rubrique : Lettre à la rédaction
Epub ahead of print

t
Syndrome de neurotoxicite irréversible de lithium-effectued ou

ip
SILENT : à propos d’un cas)

cr
Syndrome of irreversible lithium-effectuated neurotoxicity or SILENT: à propos d’un cas
Toxicité du lithium

us
Bouchra Hallaba,*, Siham Hallabb, Omar Battasa, Mohamed Agouba

1.
an
Laboratoire des neurosciences et santé mentale, centre psychiatrique universitaire de
M
casablanca, CHU Ibn Rochd, 20210 Casablanca, Maroc
2. Centre hospitalier universitaire Ibn Sina, service de cardiologie, 10170 Rabat, Maroc
ed
pt

Texte reçu le 29 septembre 2016 ; accepté le 25 octobre 2016

ce

* Auteur correspondant.
Ac

Laboratoire des neurosciences et santé mentale, centre psychiatrique universitaire de Casablanca,

CHU Ibn Rochd, BP Maroc Casablanca Hay Essalam, 20210 Casablanca Maroc
E- mail adress: bouchrahallab@hotmail.com (B. Hallab)

1
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MOTS CLÉS
Effets secondaires de lithium ; Intoxication au lithium ; SILENT
KEYWORDS
Side-effects of lithium; Lithium toxicity; SILENT

t
Abréviations

ip
Akt/GSK-3 : (voie de signalisation) protéine-kinase Akt/glycogène-synthase-kinase3
CK : créatine kinase plasmatique

cr
CPK : créatine phosphokinase
DFG : débit de filtration glomérulaire

us
DSM V : manuel diagnostique et statistique des troubles mentaux 5è édition
IRC : insuffisance rénale chronique
IRM : imagerie par résonnance magnétique
IRT : insuffisance rénale terminale
an
M
PSS : polystyrène sulfonate de sodium
SILENT : syndrome de neurotoxicité irréversible de lithium-effectuated
SMN : syndrome malin des neuroleptiques
ed

TFG : taux de filtration glomérulaire

pt
ce
Ac

2
Page 2 of 15
Introduction

Les sels de lithium (carbonate, citrate, gluconate) sont très largement prescrits comme régulateurs
de l’humeur dans le traitement des troubles bipolaires depuis les travaux parus en 1949 du
psychiatre australien Cade [1]. En effet, le lithium a été le premier agent avec une utilisation

t
thérapeutique démontrable dans la phase maniaque du trouble bipolaire [2] et reste efficace dans

ip
la protection à la fois contre la dépression et la manie et dans la réduction du risque de suicide
[2 ,3]. Mais en raison d'un index thérapeutique relativement étroit, l’intoxication au lithium a été un

cr
problème clinique fréquent [4].

us
Les organes cibles de la toxicité du lithium sont principalement le cerveau et le rein [5]. Il
existe des preuves cependant, de plus en plus, que le lithium peut provoquer des séquelles
neurologiques de longue durée. Celles-ci semblent être multifactorielles, résultant principalement
an
d’un surdosage, de l’association avec un traitement neuroleptique, et de la présence d’une
hyperthermie. La caractéristique clinique la plus fréquente est un syndrome cérébelleux permanent
M
[6]. Ainsi, en 1987, Adityanjee et al. [7] ont proposé l’abréviation SILENT ou « syndrome de
neurotoxicité irréversible de lithium-effectuated », pour décrire les patients dont les symptômes
neurologiques induits par la toxicité du lithium ont persisté pendant au moins deux mois après
ed

l’arrêt du médicament en l'absence de déficits neurologiques antérieures.

Nous décrivons dans cet article un autre cas de ce syndrome rare, qui est survenu dans le
pt

contexte d'une intoxication grave au lithium. Nous rapportons également la difficulté de sa prise en
charge et la sévérité du pronostic qui peut être vital et fonctionnel.
ce
Ac

Observation

Madame S. est âgée de 51 ans, suivie pour un trouble bipolaire depuis l’âge de 25 ans, sous lithium
depuis la déclaration de la maladie, et est hospitalisée pour prise en charge de son accès maniaque.
La famille rapporte qu’elle est exempte d’antécédents médicaux, toxiques ou chirurgicaux. Elle
avait une prise discontinue de lithium, mais gardait des taux sériques de adéquats sur plusieurs
mesures (0,6 et 1, 4 mmol/L). Àl’admission, elle a reçu de l’halopéridol à 6 mg/j et on a repris le
lithium avec les doses déjà tolérées selon le dossier (250 à 1000mg/j de carbonate de lithium) avec
une augmentation par paliers et une surveillance régulière des taux sanguins de lithium. L’évolution

3
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a été vers la stabilisation de la patiente sur le plan psychiatrique. Toutefois, trois semaines après son
hospitalisation, la patiente a présenté brutalement des troubles de la conscience, une désorientation
temporo spatiale, ainsi qu’une fièvre à 39°C, une tachycardie et des tremblements des extrémités.
La symptomatologie s’est aggravée 24 heures après par l’installation d’un œdème bilatéral des
membres inférieurs prenant le godet et sans signes inflammatoire en regard, d’une anurie, d’un état
grabataire et d’une fatigue générale.
Le pronostic vital étant engagé initialement, surtout rénal, nous avons procédé en urgence à

t
ip
un bilan organique complet. Le bilan rénal a objectivé une insuffisance rénale sévère (urée : 3,92
g/l; créatinine : 77, 6 mg/L, et un débit de filtration glomérulaire [DFG] : 15,92 ml/min/1,73m2),

cr
une lithémie élevée à 3,8 mEq/L, l’hémogramme a rapporté une hyper leucocytose à 10 000/mm3, le
taux de créatine phosphokinase (CPK) était par ailleurs à 430 UI/L et l’échographie abdominale a

us
objectivée une diminution de la taille des reins. Le reste du bilan notamment le bilan hépatique,
cardiaque, ainsi que les autres paramètres métaboliques étaient dans la limite de la normalité.
an
Dans le cadre du diagnostic étiologique, une intoxication au lithium a été évoquée en
premier, un syndrome malin des neuroleptiques associé n’était pas aussi à éliminer ainsi qu’une
autre cause organique, neurologique ou infectieuse qui seraient responsables de ses changements
M
aiguës. Notre conduite à tenir fut l’arrêt de toute médication (halopéridol et lithium), et un transfert
immédiat en unité de soins intensifs. Deux séances d’hémodialyse ont été nécessaires. À noter que
ed

la patiente avait un abcès chaud et douloureux de la main gauche et une antibiothérapie a été
prescrite. Le troisième jour, la patiente était consciente et la fièvre a diminué. À J10, la fonction
rénale s’est améliorée avec un taux d’urée à 0,61 g/L, une créatinine à 10,7 mg/L et les taux
pt

sériques de lithium sont revenus à 1,7 mEq/L. Cependant, la patiente n’arrivait toujours pas à se
tenir debout et a gardé un état grabataire. L’examen neurologique était difficile à réaliser mais a
ce

objectivé par ailleurs une instabilité à la marche et une tendance à tomber avec des tremblements
d’intention au premier. L’électroencéphalogramme, la ponction lombaire et l’imagerie (imagerie par
Ac

résonnance magnétique [IRM] cérébrale) n’ont objectivé aucune anomalie. À J30, on a repris
progressivement le traitement thymorégulateur et avec cette fois -ci le valproate de sodium et la
patiente a démarré des séances de rééducation physique. Après trois mois de suivi, la patiente avait
toujours une marche ataxique maladroite, avec une évidente incoordination des membres. Le
diagnostic de syndrome de neurotoxicité irréversible de lithium-effectuated (SILENT) a été évoqué.
Revue plus tard (12 mois après), la patiente a abandonné le traitement, mais a gardé quelques signes
cérébelleux, à savoir des difficultés à la marche, et des tremblements.

4
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Discussion

Diagnostic, physiopathologie et facteurs de risque du SILENT

Diagnostic du SILENT

La dose efficace de lithium est comprise entre 0,6-1,0 mmol/L. En cas d’administration prolongée,

t
ip
il peut être toxique à 1,2 mmol/L ou plus [8]. Il y a des formes aiguës, sub-chroniques et chroniques
de l’intoxication au lithium, qui diffèrent par leurs symptomatologies en raison de la

cr
pharmacocinétique du lithium. L’intoxication aiguë au lithium est le plus souvent associée à des
symptômes gastro - intestinaux, de cardiotoxicité et des signes neurologiques tardifs, tandis que les

us
formes chroniques se manifestent principalement par des symptômes neurologiques, y compris la
confusion, les myoclonies et les crises comiciales [9]. Dans l’intoxication aiguë, les taux sériques de
an
lithium ont tendance à diminuer rapidement en raison de la distribution du lithium dans plusieurs
tissus, dans l’intoxication chronique, les tissus sont saturés [10].
Le syndrome de neurotoxicité irréversible de lithium-effectuated (SILENT) est une complication
M
neurologique de l’intoxication au lithium [11, 12]. L’incidence de la toxicité cérébelleuse
persistante induite par le lithium est inconnue. À notre connaissance, il n’y a pas encore d’études
ed

prospectives qui ont abordé la fréquence des séquelles permanentes [13]. Dans l’étude de Nagaraja
et al [ 14 ] concernant 956 patients sous lithium sur une période de 10 ans, un total de 488 patients
avaient un suivi régulier, et 6 (1,25 %) ont développé des déficits neurologiques permanents. Tous
pt

les 6 cas présentaient des signes cérébelleux et une ataxie à la marche, accompagnés de signes
pyramidaux (5/6), de dyskinésies (3/6) et une démence (1/6). Dans l’ensemble, les déficits
ce

neurologiques permanents (cérébelleux, extrapyramidaux, ou périphériques) semblent être un effet

extrêmement rare après une toxicité sévère. La fièvre est aussi un composant fréquent du syndrome
Ac

d’intoxication [7].
Dans notre cas, la patiente était sous depuis l’âge de 25 ans et a fait une intoxication sévère au
lithium avec des séquelles neurologiques persistantes. Il s’agit d’une intoxication aiguë survenant
sur une prise chronique de lithium.

Facteurs de risque du SILENT

L’équilibre entre le sérum et les tissus est dynamique, et chez certains patients, la lithémie n’est pas

5
Page 5 of 15
un bon reflet de la concentration intracellulaire, un dosage intra- érythrocytaire pouvant alors être
proposé ; mais ce dernier ne semble toutefois pas être d’un apport important en clinique [15]. En
utilisation chronique, une concentration intracellulaire élevée de lithium dans les cellules cérébrales
peut se produire, même avec des taux sériques faibles ou normaux. Par conséquent, les patients en
thérapie chronique sont plus sensibles aux effets indésirables neurologiques après une augmentation
aiguë de la lithemie [7].
Certains facteurs de risque peuvent prédire le développement et la persistance de séquelles

t
ip
neurologiques induites par l’intoxication au lithium, y compris : les taux sériques élevés de lithium,
la présence d’une fièvre, l’utilisation concomitante d’autres médicaments (par exemple, les

cr
antipsychotiques, les antidépresseurs tricycliques et les anticonvulsivants); la correction rapide
d’une hyponatrémie et la coexistence d’une autre pathologie, tels qu’une hypertension artérielle,

us
une insuffisance rénale chronique, une insuffisance cardiaque, une gastro-entérite aiguë, et une
épilepsie [16].
an
Notre patiente a présenté d’une fièvre, était sous lithium à fortes doses et pendant une durée
prolongée (depuis l’âge de 25 ans) et a reçu l’association lithium – antipsychotiques, tous des
facteurs de risque qui peuvent expliquer le développement ultérieur de séquelles neurologiques.
M
ed

Mécanismes physiopathologiques du SILENT :

Les lésions de démyélinisation causées par le lithium sur plusieurs régions du système nerveux, y
pt

compris le cervelet a été émise comme hypothèse responsable des déficits neurologiques persistants
causés par le lithium [7]. Ainsi, les études ont démontré une perte neuronale et une gliose dans le
ce

cortex cérébelleux et les noyaux dentelés ainsi qu’une importante dégénérescence spongieuse des
neurones dans la substance blanche du cervelet [17]. Une perte importante des cellules de Purkinje
Ac

du cervelet causée par la perturbation de l’homéostasie calcique conduisant à une possible

neurotoxicité médiée par calcium [6] a été rapportée, bien que les mécanismes exacts ne soient pas
encore bien élucidés jusqu’à ce jour [18].

Diagnostic différentiel

Le principal diagnostic différentiel dans notre cas, était le syndrome malin des neuroleptiques
(SMN).

6
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 Le diagnostic du SMN est parfois difficile en raison de variations cliniques et de l’absence
de marqueurs biologiques spécifiques. Selon les critères de la cinquième édition du manuel
diagnostique et statistique des troubles mentaux (DSM V), le diagnostic du SMN [19] est retenu
chez un patient après introduction d'un traitement dopaminergique si présence des critères suivants :
une élévation de la température > 38°C, une rigidité musculaire sévère, des troubles de la
conscience allant de la confusion au coma, signes para cliniques d’atteinte musculaire, une
élévation de l’activité créatine kinase plasmatique (CK) supérieure à 04 fois la normale, troubles du

t
ip
système nerveux sympathiques avec présence d’au moins deux signes (tension artérielle labile
[changement de la diastolique ≥ 20 mmHg ou changement de la systolique ≥25 mmHg pendant < 24

cr
heures]) ; tension artérielle élevée, dysphagie, incontinence urinaire, hyper-métabolisme (tachypnée
ou tachycardie), absence de causes infectieuses, toxiques, métaboliques et neurologiques.

us
La fièvre peut être présente aussi bien dans le SILENT dans le cadre d’une encéphalopathie,
comme peut être présente aussi dans le syndrome malin des neuroleptiques (SMN). Notre patiente
an
avait présenté une fièvre, une rigidité musculaire, des tremblements musculaires avec des signes
neurovégétatifs, les CPKs était à 430 mg/j.
Le diagnostic le plus probable dans le plus probable dans notre cas serait le SILENT bien que
M
rare. Mais un SMN associé n’était toujours pas à éliminer.
ed

Imputabilité de l’insuffisance rénale chronique IR au lithium

pt

La toxicité rénale du lithium est caractérisée par une augmentation de la diurèse de l’eau et du
sodium, ce qui peut entraîner une légère déshydratation, une acidose métabolique hyperchlorémique
ce

et l’acidose tubulaire rénale. Le défaut de concentration et l’effet natriurétique se développent en

quelques semaines après l’initiation du lithium. Après des années d’exposition au lithium, la
Ac

néphropathie peut progresser, et est caractérisée par une diminution du débit de filtration
glomérulaire et par l’installation de la maladie rénale chronique [20].
Les mécanismes biologiques à l’origine des effets comportementaux produits par certains
psychotropes comme le lithium sont encore mal connus. Toutefois, une meilleure connaissance de
la voie de signalisation protéine-kinase Akt/glycogène-synthase-kinase 3 (Akt/GSK-3), modulée par
certains médicaments, a permis de mieux comprendre certains effets psychiatriques [21] mais aussi
rénaux [20] des sels de lithium.
Longtemps sujette à controverse, l’imputabilité directe du lithium dans l’apparition de
l’insuffisance rénale chronique (IRC) est aujourd’hui clairement avérée. Les effets indésirables

7
Page 7 of 15
rénaux du lithium sont connus depuis longtemps, variant de la polyurie réversibles très fréquents
[22] à des lésions rénales irréversibles [23,24].
La prévalence de l’insuffisance rénale chronique IRC chez les patients traités au long cours
par le lithium reste encore à préciser. À ce jour, on estime que l’IRC terminale induite par le lithium
représente 0,3 % de toutes les causes d’IRC en France [25].
Les premières études ont rapporté des dommages tubulaires, mais avec l’absence (ou de
minimes) dommages glomérulaires [26]. Une étude plus récente par Tredjet et al. [27] fait état d'une

t
ip
prévalence de 34,4 % avec moins de 60 mL/min /1,73 m2 [27]. Markowitz et al. [28]
ont étudié 24
patients avec biopsie rénale et ont conclu que : i) le lithium peut être responsable de lésions

cr
glomérulaires combinées à des dommages tubulo- interstitiels ; ii) la toxicité peut être irréversible,
même malgré le retrait de lithium ; et iii) la détection précoce est essentielle pour prévenir la

us
progression vers l’insuffisance rénale terminale (IRT).
Le traitement par lithium induit par lui-même une atteinte tissulaire rénale, avec sur le plan
an
macroscopique, le développement de kystes rénaux de petite taille de 1–2 mm. L’IRM permettrait
d’évaluer l’importance de l’atteinte rénale ou du moins d’affirmer la présence d’une néphropathie
chronique au lithium [29,30]. L’aspect histologique est celui d’une fibrose interstitielle avec
M
atrophie tubulaire, associée à une infiltration inflammatoire, associée à la présence de kystes et de
dilatations tubulaires [24,28].
ed

La durée de traitement par le lithium semble être le déterminant majeur de la néphrotoxicité

du lithium. La plupart des cas d’IRC apparaissent pendant la deuxième décennie du traitement,
essentiellement après 15 ans de traitement. La latence entre l’instauration du traitement et l’entrée
pt

en phase terminale de l’insuffisance rénale est en moyenne de 20 ans [24].

Notre patiente était sous lithium depuis plus de 20 ans. Elle avait un suivi médical très médiocre
ce

notamment rénal et a développé une insuffisance rénale chronique sévère (DFG : 15,92 ml/min/1,73
m2). Il s’agit d’une intoxication grave au lithium survenant sur un terrain d’IRC et compliquée de
Ac

séquelles neurologiques persistantes.

Pronostic et prise en charge de l’intoxication au lithium

L’approche générale de l’intoxication au lithium

La relation clinique entre la concentration sérique du lithium et la toxicité est complexe [31, 32]. En
général, la toxicité est légère lorsque la concentration sérique est comprise entre 1,5-2,5 mEq/L.

8
Page 8 of 15
Elle est modérée lorsque la concentration sérique est comprise entre 2,5-3,5 mEq/L, et la toxicité est
sévère lorsque la lithièmie > 3,5 mEq/L [33, 34].
Notre patiente a présenté une forme sévère de l’intoxication au lithium d’où la sévérité du
pronostic vital initialement puis fonctionnel ultérieurement.
Les lignes directrices actuelles concernant le traitement de l’intoxication au lithium sont
fondées uniquement sur des études animales, des études pharmacocinétiques et un nombre limité
d’études observationnelles [35].

t
ip
L’approche générale de l’intoxication au lithium est similaire aux autres empoisonnements
[36]. La gestion des patients présentant une intoxication sévère au lithium commence par des

cr
mesures de soutien, y compris l’arrêt immédiat du lithium, voire une réanimation liquidienne avec
une solution saline isotonique [33,37]. L’administration du charbon activé n’est pas recommandée

us
dans une intoxication aiguë, en raison de la faible absorption du lithium [38]. D’autres mesures de
décontamination digestive dont le lavage gastrique ou l’irrigation par polyéthylène glycol peuvent
an
être nécessaires, bien qu’il n’y ait pas assez de données en faveur d’une amélioration des résultats
en faveur d’une telle ou telle procédure [39]. Une certaine efficacité du polystyrène sulfonate de
sodium (PSS) a été suggérée, mais son mécanisme d’action n’est pas encore clairement élucidé
M
[40].
ed

Pronostic vital et prise en charge de l’insuffisance rénale

pt

L’intoxication au lithium représente un risque important de séquelles permanentes [41], d’où la

nécessité d’une prise en charge urgente et appropriée.
ce

Considérant les données actuelles, l’hémodialyse devrait être effectuée chez tous les patients
avec des niveaux sériques de lithium supérieures à 4,0 mmol/L, indépendamment de la
Ac

symptomatologie clinique et de l’étiologie de l’intoxication [42]. Lorsque les niveaux de lithium

dépassent des concentrations de 2,5 mmol/L, l’hémodialyse doit être instaurée lorsque le patient
présente des signes d’intoxication grave au lithium, une insuffisance rénale est objectivée, en
présence de conditions responsables d’une diminution de l’excrétion rénale de lithium ou d’autres
pathologies responsables d’une déplétion hydrosodéé [42].
Une séance d’hémodialyse conventionnelle de six heures diminue les concentrations
sériques de 50 à 60 %, et les quantités retirées sont environ cinq à dix fois les quantités éliminées
pendant la même période dans les urines en l’absence d’insuffisance rénale. Néanmoins, au décours
d’une telle séance, un rebond de la lithémie par relargage du secteur intracellulaire vers le secteur

9
Page 9 of 15
extracellulaire se produit, phénomène aggravé d’ailleurs par l’ingestion de formes à libération
prolongée [43,44].
La patiente a présenté une intoxication grave au lithium à 3,8 mEq/L, compliquée d’une
insuffisance rénale chronique sévère ayant nécessité deux séances d’hémodialyse consécutives.

Pronostic et prise en charge du SILENT

t
ip
Actuellement, il n’y a aucun traitement définitif pour le SILENT, bien que les cliniciens

cr
recommandent une sélection plus rigoureuses des patients [7].
Si les déficits neurologiques persistent, l’amélioration peut se produire au cours d’une

us
période de plusieurs mois [45,46]. La physiothérapie, des séances d’orthophonie, et la réhabilitation
peuvent être utiles à la fois sur plan psychologique et fonctionnel.
an
Notre pateinte s’est améliorée sur le plan neurologique mais a gardé cependant quelques déficits
neurologiques persistants.
M
Débat sur la réintroduction du lithium
ed

Les données de la littérature sont particulièrement rares et controversés quant à la réintroduction du

lithium. Dans quelques cas, le lithium a été réintroduit après neurotoxicité sans aggravation des
pt

déficits [45], mais dans au moins 1 des autres cas, la réintroduction a causé encore une fois une
aggravation rapide des déficits cérébelleux, et ce malgré la normalisation des taux sanguins de
ce

lithium.
Quelques études suggèrent que les stades avancés de l’insuffisance rénale semblent
Ac

progresser indépendamment de l’arrêt la poursuite ou du traitement au lithium, tandis que d’autres

suggèrent que l’arrêt peut être bénéfique [29,32,47-49]. Les données de l’étude Bocchetta et al. de
suivi à long terme, ajoutent une petite contribution au débat, suggérant que la réduction du taux de
filtration glomérulaire (TFG) est lente, et survient même après sa diminution à des valeurs
inférieures à 45 mL/min/1,73 m2 et ce indépendamment de l’arrêt du lithium ou sa réduction en
dessous de la marge thérapeutique [50]. Ainsi, un examen attentif est nécessaire avant qu’une
décision de redémarrer le lithium ne soit considérée.

10
Page 10 of 15
Conclusion

Une définition précise et des critères diagnostics opérationnels peuvent aider à l’identification
précoce et à la prévention du SILENT [7].
Ainsi, et bien que rare, le dramatique cas clinique de notre patiente, sert à nous rappeler que,
bien que l’administration du lithium soit répandue et généralement efficace, la prévention devrait
être aussi rigoureuse pour réduire le risque de neurotoxicité et de néphrotoxicité.

t
ip
cr
Déclaration d’intérêts
Les auteurs n’ont pas de conflits d’intérêts à déclarer.

us
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