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Les anxiolytiques
L’anxiété - généralités
Transpirations
1
3/13/2019
Les anxiolytiques
Réduisent:
L’état de tension psychique,
L’anxiété,
Les réactions psychomotrices et végétatives,
Benzodiazépines
Non-benzodiazépines
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Les anxiolytiques
Benzodiazépines – éléments structuraux
d N c N
4 3 b 1 2
e 3H-benzo[e]1,4-diazepine
+ 2 e 3
1 a 4
N N 1,4 -Benzodiazepine
2H-1,4-diazepine
a 1
N N
2 1 2 3H-benzo[b]1,5-diazepine
+b 3 6
3
c 4 5 5 4
N N 1,5 -Benzodiazepine
6H-1,4-diazepine
b
c Na N
2 1
4H-benzo[d]1,2-diazepine
+d 1N 2N
6 4 1,2 -Benzodiazepine
6H-1,2-diazepine
Les anxiolytiques
Benzodiazépines – éléments structuraux
N
1 N
pyrazole 2N 12
4 3 4 N
N N 3
a 1
b Triazolo[4,3-a]-benzo-1,4-diazepine
4
N N
1,2,4-Triazolo-benzo-1,4-diazepine
N
pirole 3 2 3 1N
N N 2
a 1 2 Imidazo[2,3-a]-benzo-1,4-diazepine
3
4
N N
1,3-Imidazo-benzo-1,4-diazepine
N N
12
43
N N
a 1 2 Imidazo[3,4-a]-benzo-1,4-diazepine
3
4
N N
3
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Benzodiazépines - Classification
Selon la structure chimique
Dérivés de 7-Chloro-benzodiazépine
Dérivés de diazepinone
Dérivés de 7-Nitro-benzodizepinone
Dérivés de 7-Chloro-benzodiazepinolone
Dérivés de 7-Cloro-benzodiazepinon-4-carboxyliques
Benzodiazépines
Dérivés de 7-Chloro-benzodiazépine
Chlordiazépoxide
Librium, Napoton comprimés 5 mg, 10 mg
Librax (+ clidinium bromure)
7-Chloro-2-methylamino-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-
4-oxyde
NHCH3
N
+
Cl N
C6H5 O-
4
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Benzodiazépines R1 O
N
Dérivés de diazepinone
X N
R2
Dérivés de 7-Chloro- ou 7-Bromo-benzodizepinone
D.C.I. et formes pharmaceutiques X R1 R2
Diazépam (DIAZEPAMUM FRX) Cl CH3 C6H5
(Valium, Calmpose) comprimes 2 mg, 5 mg, 10 mg;
ampoules 5 mg/ml de 2 ml; solution rectale 5 mg/2.5
ml, 10 mg/2.5 ml
Bromazépam Br H
(Calmepam, Lexotanil) comprimés 1.5 mg, 3 mg. N
R1
Benzodiazépines N
O
Dérivés de diazepinone O 2N N
X
Dérivés de 7-Nitro-benzodiazepinone
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R1
Benzodiazépines N
O
Dérivés de diazepinone OH
Cl N
X
Dérivés de 7-Chloro-benzodiazepinolone
Benzodiazépines
Dérivés de diazepinone
Dérivés de 7-Chloro-benzodiazepinon-4-carboxyliques
Clorazépate dipotassique(1) -
gelules 5 mg, 10 mg, 20 mg,
poudre pour solution injectable - Tranxene
Loflazépate d'éthyle (2) – comprimés pelliculés sécables 2
mg - Victan
H H
O O
N N
COOK.KOH COOC2H5
Cl N Cl N
F
(1) (2)
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Benzodiazépines
Dérivés de triazolo-1,4-benzodiazépine N
H3C N
N
Alprazolam
Cl N
Benzodiazépines
Dérivés d’imidazo-1,4-benzodiazépine N
H3C
N
Cl N
F
MIDAZOLAM
Dormicum, Fulsed
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Dérivé de 1,4-Benzodiazépine
CH3
Medazepam
N
Comprimés ou gélules 10 mg
Ansilan, Rudotel Cl N
CH3 C2H5 CH
3
O H3CO
N
N
H3CO N
Cl N
O
OCH3
1 2
OCH3
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Benzodiazépines
Derive d’imidazo-1,4-benzodiazepin-5-one
FLUMAZENIL
N
ampoules 0.1 mg/ml de 5 et 10 ml COOC2H5
N
Anexate
F N
O CH3
Benzodiazépines
Relations structure chimique-activité
NHCH3
N
Chlordiazépoxide 1 2
5 4
fonction N-oxyd +
Cl N
-
C6H5 O
Doubles liaisons 1-2, 4-5
- fonction N-oxyde
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Benzodiazépines
Relations structure chimique-activité(RSA)
R1
R2 R1 = H, CH3, CH2
N etc.
1 2 R2 = 2H, O, S
A B 3 R3
7 R3 = H, OH, COOH, COOR
6 5 4
R7 N R7 = Cl, F, Br, NO2
R' = H, Cl, F
2' R'
6'
C
Benzodiazépines (RSA)
Modifications du cycle A
R1 O
N
Le cycle A A
R7 N
X
aromatique ou hétéro-aromatique
conjugaison de type π – π,
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Benzodiazépines (RSA)
Modifications du cycle A
R1 O
Le substituant R7 est indispensable: N
Cl, F, NO2, Br, CF3. A
L’action est intensifiée avec de la capacité R7 N
électrono-atracteur du substituant
X
Benzodiazépines (RSA)
Modifications du cycle A
C2H5 CH
3
Les substituants donneurs d’électrons H3CO
1 N
Peu volumineux H3CO
2
N
Disparition de l’action myorelaxante
(Tofisopam) OCH3
OCH3
Veratran cpr. 5, 10 mg
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Benzodiazépines (RSA)
Modifications du cycle B R1 O
hydrogénation de la double liaison 1-2: N
1 2
B4 R3
5
Hydrogénation de la double liaison 4-5: R7 N
R1 = CH3 R1 - volumineux X
Modifications du cycle B
Quazepam
Cp 7.5 mg, 15
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Benzodiazépines (RSA) R1 O
Modifications du cycle B N
1 2
B4 R3
Type du substituant R3: 5
R7 N
Hydrogène
X
Non-polaires,
T ½ plus longue,
Hydroxyle
Plus polaire
Alkyle:
Benzodiazépines (RSA) R1 O
N
Modifications du cycle B 1 2
B4 R3
5
R7 N
La présence d’un substituant dans position 3
X
carbone stereogenique - 2 énantiomères
(racémique)
C2H5 CH
3
H3CO
1 N
2
H3CO N
CH3
O
1-2 ou 1-5 benzodiazépines OCH3 N
1
anxiolytiques OCH3 5
Cl N
myorelaxants (Tofisopam, Clobazam) O
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Benzodiazépines (RSA) R1 O
Modifications du cycle C N
cyclohexenyl
C
Myorelaxantes Tetrazepam
Benzodiazépines (RSA)
N
Modifications du cycle C COOC2H5
N
F N
O CH3
Antagoniste
Flumazenil
antidote dans les intoxications avec les benzodiazépines.
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Benzodiazépines (RSA)
L’introduction des noyaux supplémentaires
Des hétérocycles dans position 1-2 de noyau B:
anxiolytique , sédatif
N
N N
H3C N H 3C
N H3C N
N N
N N
N
Cl Cl Cl N Cl N
N N
Cl F
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Benzodiazépines
Propriétés physico-chimiques
Benzodiazepine prodrugs
Benzodiazepine prodrugs
Amidases
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Benzodiazépines
Propriétés pharmacocinétiques
H
O
N
COOK
Cl N
- CO 2
Benzodiazépines
Propriétés pharmacocinétiques
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Benzodiazépines
La métabolisation NHCH3 NH2
N N
OH
H O
N Cl N Cl N
H5C6 O H5C6 O
Cl N
Chlordiazepoxyd N-Desmethylchlordiazepoxyd
H5C6
9-Hydroxydesoxydemoxepam
H3C O H O H O OH
N N H O
N N
Cl N Cl N Cl N
Cl N
H5C6 O
H5C6 H5C6 H5C6 O 9-Hydroxydemoxepam
N-Desmethyldiazepam Demoxepam
Diazepam
H O (Nordazepam) H O
N CH3 NH2 COOH N
O
N
N H O Cl N Cl N
OH N
H5C6 O O
Cl N
OH
Cl N
OH OH
4'-Hydroxydesoxidemoxepam H5C6 4'-Hydroxydemoxepam
Temazepam Oxazepam Glucuronoconjugaison
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La métabolisation de Loflazépate
d'éthyle et clorazepate
H H H
O O O
N N N
COOC2H5 COOH H
Cl N Cl N Cl N
-C2H5OH -CO2
F F F
Loflazepat d'ethyl
H H
O O
N N
COOK.KOH
Cl N milieu acide de l'estomac Cl N
Oxazepam
Cl N
N
H3C N
alpha-hydroxy-alprazolam
N
CH2OH
Cl O
benzophenone
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Métabolisation N
H3C
1. hydroxylation des groupes méthyles -
N
dérivés actifs mais rapidement glucuronidés et
B 3
éliminés
Cl N
2. hydroxylation en position 3
F
Selon la valeur du pH, le midazolam peut exister en solution sous forme de cycle
fermé ou de cycle ouvert , qui sont en équilibre La quantité de forme ouverte
dépend de la valeur du pH de la solution. À une valeur de pH d'environ 3, le
contenu de la forme ouverte peut être de 40%, tandis qu'à une valeur de pH de
7,5, la forme en anneau fermé peut être supérieure à 90%.
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Benzodiazépines
Actions thérapeutiques
Anxiolytique –diminuent:
La tension psychique,
L’émotivité excessive,
La dépression anxieuse.
Sédative–diminuent:
Les activités motrices,
L’agitation et l’agressivité,
La vigilance et les reflexes conditionnés
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Benzodiazépines
Actions thérapeutiques
Anticonvulsivante
Benzodiazépines
Indications thérapeutiques
Traitement de l’anxiété
Prophylaxie et traitement des réactions au
stress (stomatologie, transport par avion,
accidents)
Stress post-traumatique
Attaque de panique
Agoraphobie, autres phobies
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Benzodiazépines
Indications thérapeutiques
Traitement de l’alcoolisme -désintoxication –éliminations des
symptômes aigues: agitation, tremblement, delirium tremens,
hallucinations
clordiazepoxid, clorazepat, diazepam, lorazepam.
Benzodiazépines
Indications thérapeutiques
Traitement des insomnies
BZD hypnotiques
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Benzodiazépines
Indications thérapeutiques
Contractures musculaires
tétanie aigue,
syndromes de type neurologique (paraplégie, sclérose en
plaques)
affections rhumatismales
Tetrazepam, diazépam, parfois lorazepam
Benzodiazépines
Indications thérapeutiques
Traitement des tremblements séniles
alprazolam, clordiazepoxid, diazepam, lorazepam
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Benzodiazépines
Indications thérapeutiques
Traitement des convulsions:
Intoxications avec des inhibiteurs de cholinestérase,
Tétanos
convulsions fébriles chez l’enfant,
épilepsies: status epilepticus
Diazepam, lorazepam: parentéral
Clonazepam -antiépileptiques d’élection pour les enfants
BENZODIAZEPINE N
COOC2H5
Antidote N
F N
O
Flumazenil CH3
Antidote:
inhibiteur compétitif des BZD
Indications:
intoxication aux BZD,
levée de la sédation ou anesthésie induite par BZD
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Somnolence
Sensation d’ébriété
Hypotonie musculaire
Apnée pendant le sommeil
Amnésie antérograde
Ralentissement psychomoteur:
allongement du temps de réflexe,
Comportements paradoxaux:
euphorie
excitation ou hostilité, agressivité, irritabilité
hallucinations, confusion
Tolérance:
épuisement de la réponse pharmacologique
besoin d’augmenter les doses (surtout pour les
effets sédatifs et anticonvulsivants)
Dépendance physique et psychologique
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Benzodiazépines: contre-indications
Absolues:
insuffisance respiratoire sévère
insuffisance hépatique sévère
myasthénie
Hypersensibilité
Relatives:
insuffisance hépatique modérée
insuffisance rénale modérée
insuffisance respiratoire modérée
grossesse (tératogène, dépression respiratoire et
sevrage à la naissance)
Benzodiazépines
Interactions médicamenteuses
cimétidine,
contraceptifs oraux aves estrogènes, Métabolisme BZD
disulfirame Elimination
érythromycine,
isoniazide,
omeprazole
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Les anxiolytiques
Non-benzodiazépines
Dérivés diphényle-methaniques:
Hydroxyzine
Esters carbamiques: Méprobamate
Dérivés spiraniques: Buspirone
Dérivé de benz-oxazine: Etifoxine
Dérivés diphényle-methaniques:
Hydroxyzine
Cl + +
CH N N CH2 CH2 O CH2 CH2 .
OH 2Cl
-
H H
N-(p-Chloro-benzhydril)-N’-(2-hydroxy-ethoxy-ethyl)-piperazine
Propriétés physico-chimiques
caractère basique, forme sels avec les acides
Dichlorhydrate de hydroxyzine
poudre cristalline, blanche,
Gout amer,
solubile dans l’eau, les solutions sont instables à la lumière
p.f. 1390C
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Hydroxyzine
Indications:
anxiété, insomnies,
Action:
vomissements,
anxiolytique, sédative,
antiallergique (anti H1),
urticaire, dermatites allergiques avec
anti cholinergique, component psychique,
antiémétique, dystonies neurovégétative,
myorelaxante Troubles climactériques,
syndrome Méniere,
alcoolisme (inclusive syndrome
d’abstinence),
prémédication dans anesthésie
générale.
Hydroxyzine
Effets indésirables:
somnolence Spécialités:
excitation HIDROXIZIN comprimes 25, 100
mg,
sécheresse buccale
ATARAX sirop 10 mg/5ml,
constipation
ampoules 100mg/2 ml,
mydriase
CALMOGEN gélules
troubles de (asociations).
l’accommodation
rétention urinaire
Contre-indications:
grossesse, allaitement,
épilepsie,
glaucome
personnes âgées
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Dérivés d’aryle-pipérazine
Buspirone
O
N
N (CH2)4 N N
N
O
8-[4-[4-(2-pyrimidinil)-1-piperazinil]-butyl]-8-
azaspiro[4,5]-decan-7,9-dione
Propriétés physiques:
poudre cristalline blanche,
caractère basique
Buspirone –
Propriétés pharmacocinétiques
Métabolisation
oxydation composes hydroxylés
1-pirimidinil-piperazine (1-PP) actif,
N
T ½ plus longue/ buspirone HN N
Elimination rénale
N
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Buspirone
Effet anxiolytique comparable aux benzodiazépines mais
pas d’effets sédatif
pas de dépendance
Buspirone
Indications:
anxiété chronique
anxiété liée au sevrage
alcoolique
Spécialités: comprimes 10 mg,
STRESSIGAL
Posologie: 15 à 20 mg/J SPITOMIN
BU-SPAR
(max: 60 mg/J)
Effets indésirables
transitoires:
gastralgies
vertiges
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ETIFOXINE N NH
C2H5
O
Action: Cl
CH3
Anxiolytique
Anticonvulsivant
Indications:
6-Cloro-N-ethyle-4-methyle-
Anxiété 4-phenyl-
Douleurs dans neuropathies 4Hbenzo[d][1,3]oxazin-2-
amine
Réactions indésirables:
Troubles hépatiques
Spécialités: gélules 50 mg -
Stresam
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