Hématologie clinique 2018/2019

Leucémie lymphoïde c hronique (LLC)

Introduction
 Syndrome myéloprolifératif résultant d’une prolifération clonale des lymphocytes B morphologiquement
mûrs mais incompétents sur le plan immunologique
 Prolifération chronique responsable d’infiltration médullaire , ganglionnaire et sanguine
 Défaut d’apoptose
I. Epidémiologie
 C’est la plus fréquente des hémopathies malignes en occident (3 nouveaux cas/an/ 100 000 habitants)
 Âge médian : 65 ans (exceptionnelle avant 40 ans)
 Pas de facteur prédisposant clairement identifié
II. Physiopathologie
•Il existe dans la LLC un défaut constitutif de l’apoptose
•Des signaux de stimulation et de croissance venant de l’environnement des cellules de LLC leur permettent
d’éviter l’apoptose et de proliférer
•Ces signaux sont délivrés les récepteurs pour les cytokines ou les chemokines
•Transformation maligne d’un lymphocyte B morphologiquement mature
=>IgM et /ou IgD monoclonales à la surface des cellules lymphoides
III. Diagnostic positif
A. Circonstances de découverte
 Hémogramme (découverte fortuite) +++
 AEG (rare)
 ADP avec ou sans splénomégalie
- Bilatérales et symétriques # Lymphome malin ( asymétriques )
- Indolores, non inflammatoires
- Fermes
 Complications infectieuses (hypogammaglobulinémie secondaire)
Le plus souvent : découverte fortuite chez un sujet qui ne se plaint de rien
 Examen clinique (schéma daté) : définition des aires lymphoïdes

B. Manifestations immunologiques
•Manifestations auto-immunes => anémie hémolytique , thrombopénie auto-immune
•Immunodépression => infections
C. Examens complémentaires
• Hémogramme :
-Hyperleucocytose jusqu’à > 200000elm/mm3
-Hyperlymphocytose > 5000 elm/mm3
-La lymphocytose doit être chronique , stable ou augmentant au-delà de 3 mois
Réflexe : Toute lymphocytose > 5000elm/mm3 isolée qui persiste plus de 3 mois doit faire rechercher une LLC
-Frottis : Petite lymphocytes matures monomorphes
-Neutrophiles : nombre normal
-Hb diminué dans 1/3 des cas
-Plaquettes : nombre normal chez 300% des patients

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 Immunophénotypage des lymphocytes sanguins (par cytométrie de flux) : confirme le diagnostic

- Population lymphoïde B : CD19, CD20
- Monoclonale : un seul type de chaine légère d’Ig à la surface des lymphocytes
- CD5, CD23, CD79c, Ig de surface

Antigène Attribuer 1 point si 0 point si

CD5 + -­­
CD23 + -­­
CD22 (ou CD79b) Faible expression Expression non faible
FMC7 -­­ +
Ig de surface Faible expression Expression non faible
Si score de Matutes = 4 ou 5  LLC

 Examens sanguins
- EEP sériques :
 Hypogammaglobulinémie
 Pic monoclonal
- Bilan d’hémolyse (bilirubine, haptoglobine, réticulocytes, LDH, test de Coombs direct)
- LDH : reflet de la masse tumorale (ou hémolyse)

 Examen médullaire (myélogramme, BOM) = NON NECESSAIRES

 Biopsie ganglionnaire = NON NECESSAIRE , sinon ca va montrer une disparition de l’architecture , une
infiltration diffuse de lymphocytes . On réalise la biopsie quand on suspecte une évolution en syndrome
de Richter ( transformation LLC en LNH à grandes cellules B diffuses )

 Caryotype : Délétion 13q14 , caryotype complexe est de pronostic péjoratif

 Examen radiologique
- TDM TAP ou écho abdominale + Radio de thorax (bilan d’extension)
- Recherche d’ADP profondes

IV. Diagnostic différentiel

 Lymphocytose infectieuse (polyclonale)
- Infections virales : VIH, hépatites (autres : varicelle, rubéole, oreillons…)
- Infections bactériennes : coqueluche, brucellose

 Lymphocytose maligne (monoclonale)

- Lymphomes avec envahissement sanguin
- Autres leucémies chroniques :
 Leucémie à tricholeucocytes
 A cellules T

 Tabac (lymphocytes parfois binucléés, femme +++), effort : lymphocytose modérée

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V. Complications
 Infections +++
- Première cause de mortalité
- Liée à l’hypogammaglobulinémie, le déficit immunitaire T, la neutropénie et les traitements
(corticoïdes, chimio)
- Infections bactériennes, virales, fungiques

 Complications hématologiques : cytopénies

- Anémie (conséquence : asthénie, dyspnée) => AHAI à coombs direct +
- Thrombopénie (conséquence : hémorragie) => PTI
- Neutropénie (conséquence : infections)

 Complications auto-­­immunes
- Anémie hémolytique 5% des cas
- Erythroblastopénie
- Thrombopénie
Leur traitement majore le risque infectieux (corticothérapie, splénectomie, Aiclosporine, Rituximab,
Alemtuzumab)

 Transformation en lymphome B agressif = syndrome de Richter : mauvais pronostic

VI. Evolution et pronostic

 Différentes évolutions possibles
- Les patients n’ont jamais besoin de traitement et meurent d’une autre cause
- Progression après une phase indolente et décès lié à la maladie
- Maladie d’emblée agressive, nécessitant un traitement au diagnostic, possiblement réfractaire au
traitement, avec des complications infectieuses ou des complications auto-­ immunes et décès lié à
la maladie

 Intérêt des facteurs pronostics :

- Stratifier les patients pour définir la stratégie thérapeutique

Classification de BINET
Stade Syndrome tumoral Hématopoïèse % Espérance de vie
A < 3 aires lymphoïdes Hb > 10 g/dl 63 Idem population du même âge
B 3 aires lymphoïdes atteintes 30 Intermédiaire (7 ans)
Plq > 100000/mm3
C Quelque soit le nombre Hb < 10 g/dl 7 Médiane : 18 mois
Plq < 100000/mm3

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VII. Critères du traitement

 Binet A :
- Abstention thérapeutique => surveillance clinique et NFS tous les 6 mois,
- Sauf si :
 AEG liée à la maladie et symptômes B (fièvre, sueurs, amaigrissement)
 Augmentation rapide de la lymphocytose (doublement en moins d’1 an)
 Binet B et C : traitement

A. Chimiothérapie :
 Monochimiothérapie :
- Chlorambucil (sujets âgés+++)
- Fludarabine

 Les Ac monoclonaux
- Alemtuzumab (Ac anti CD52) : si mutation 17p
- Rituximab (Ac anti CD20)

 Polychimiothérapie
- Rituximab-­­Fludarabine-­ Cyclophosphamide (RFC) : sujets jeunes+++
- Rituximab-­­CHOC (doses réduites dans la LLC par rapport au lymphome)

B. Traitement associé
 Prévention des infections :
- Perfusion d’Ig polyvalentes en cas d’hypogammaglobulinémie < 5 g/dl ET infections récurrentes
- Vaccination antigrippale annuelle et antipneumococcique tous les 5 ans

 Transfusions en fonction de la cytopénie et de son mécanisme

 Cytopénies auto-­­immunes :
- Corticothérapie
- Ig polyvalentes
- Splénectomie
- Ac monoclonaux (Ritucimab +/-­ Alemtuzumab)
- Ciclosporine (érythroblastopénie auto-­ immune)

 Syndrome de Richter : polychimiothérapie

VIII. Conclusion
 Hémopathie maligne lympoïde B mature
 Diagnostic facile +++
- NFS et frottis
- Immunophénotypage des lymphocytes sanguins
 Stades de BINET => pronostic => décision thérapeutique

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