Cancérogenèse

• Pr L. Griene

• Laboratoire d’Hormonologie, Centre Pierre et Marie Curie, Alger.

• Directeur du Laboratoire de Biochimie et Génétique Moléculaire,

Université Alger 1;

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 Cancer, Génétique et Epigénétique

• Les cellules cancéreuses se caractérisent par :

• Une division cellulaire incontrôlée,
qui devient autonome.
Cette prolifération cellulaire anarchique
aboutit à la génération de lignées « immortelles »,
par accumulation
d’un grand nombre d’anomalies génétiques et
de modifications épigénétiques
avec pour conséquence
une instabilité génomique précoce,
dont le rôle est fondamental dans la progression tumorale.
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 Caractéristiques phénotypiques
des cellules cancéreuses
Pour qu’une cellule devienne cancéreuse,
il lui faut franchir plusieurs obstacles
en perturbant le fonctionnement
de différentes voies de signalisation :

1- Acquérir son indépendance

vis-à-vis des facteurs de croissance
(par activation d’une voie de signalisation MAP-kinase);

2- Devenir insensible aux signaux externes d’inhibition de la

croissance
(neutralisation de régulateurs négatifs du cycle cellulaire) ;

3- Ne pas arrêter son cycle cellulaire

normalement induit par des lésions de l’ADN
(par mutations inactivatrices de la voie p53);
3
 Caractéristiques phénotypiques
des cellules cancéreuses

4- Une instabilité génétique qui se traduit par des anomalies

chromosomiques et mitotiques ;

5- Modifier leur métabolisme énergétique;

(sont avides de glucose)

6- Echapper à l’apoptose
(inhibition des facteurs pro-apoptotiques ou
activation des facteurs anti-apoptotiques);

7- Devenir immortelle
par échappement à la sénescence
(par activation de la télomérase);

8- Induire une néo-angiogenèse

ou migrer vers la périphérie de la tumeur, mieux irriguée, 4
 Caractéristiques phénotypiques
des cellules cancéreuses
9- Echapper à l’inhibition de contact
(perte des interactions cellule-cellule ou
des interactions cellule-Matrice Extra-Cellulaire/MEC);

10- Retourner à un stade moins différencié, proche de

celui d’une cellule souche
(activation des voies Wnt, Notch ou Sonic Hedgehog);

11- Echapper à la surveillance du système immunitaire;

12- Pouvoir disséminer, produire des métastases;

. La cellule cancéreuse est une cellule qui refuse de mourir !

5
 Caractéristiques phénotypiques d’une cellule cancéreuse

6
Hanahan and Weinberg, 2011
 Cancérogenèse
Mutations génétiques et anomalies épigénétiques

• La maladie cancéreuse résulte de l’accumulation de

mutations génétiques
(somatiques et/ou constitutionnelles)
et de modifications épigénétiques,
qui perturbent le fonctionnement normal
d’un certain nombre de gènes
impliqués dans des fonctions physiologiques
fondamentales, comme :
- le contrôle de la prolifération et de la division cellulaires,
- la survie de la cellule, …..
7
 Cancérogenèse

• Cette accumulation séquentielle dans une même

cellule de :
– mutations de gènes et
– de modifications épigénétiques,
qui interagissent de manière coopérative,

Explique que le développement tumoral est un

processus monoclonal multi-étapes.

8
 Principales étapes de l’évolution
d’une cellule normale vers une cellule cancéreuse

initiation promotion progression métastase

Lésions de l’ADN/
mutation hyperplasie / sélection clonale / instabilité génétique infiltration
ponctuelle

Phénomène irréversible • cytokines • activation d’oncogènes (amplification,

• agents génotoxiques
• radiations ionisantes/UV
• radicaux libres
• virus
• facteurs de croissance translocation, mutation ponctuelle…)
• hormones • perte de gènes TS (LOH)
• réarrangements chromosomiques
• expression de nouveaux gènes
(protéines du cytosquelette ou
d’adhérence cellulaire)

9
 Caractéristiques phénotypiques
des cellules cancéreuses
Ces différentes mutations génétiques et anomalies
épigénétiques qui permettent à la cellule cancéreuse
de sauter de nombreux obstacles n’interviennent pas
obligatoirement dans un ordre précis.

Comme il y a des dizaines de manières

de contourner chacun de ces différents obstacles,
il y a quelques 107 combinaisons possibles
pour qu’une cellule devienne cancéreuse,
ce qui explique pourquoi
il n’y a pas deux cancers strictement identiques.
10
Quelles sont les différentes classes de gènes
qui interviennent dans la cancérogenèse ?

• Oncogènes
– Gènes dont le produit protéique
stimule la prolifération cellulaire

Mutations activatrices / Gain de fonction

• Gènes suppresseurs de tumeurs (GST)

ou anti-oncogènes
– Gènes dont le produit protéique
inhibe la prolifération cellulaire

Mutations inactivatrices / Perte de fonction

• Cas particulier des gènes de réparation des lésions de l’ADN

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Les 2 principales voies de la cancérogenèse

12
13
 Oncogènes et leurs Produits - Voie MAP Kinase
Facteur de croissance
(Signal mitogène)

Récepteur de facteur de
croissance

Protéines cytosoliques de
transduction du signal

Facteurs de transcription
(DNA Binding Proteins)

c-fos, c-myc, c-jun…

Prolifération cellulaire

Cyclines D1, Cdk6 (Initiation du

cycle cellulaire en G1) et 14
Inhibiteurs des kinases
 GST ou Anti-oncogènes et
Perte du contrôle négatif de la prolifération cellulaire

Fonctions de
la Protéine RB

Contrôle de la
progression du
cycle
cellulaire et
de l’intégrité
génomique par
RB et TP53

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Franchissement des différents obstacles par la
cellule cancéreuse

Par action sur différentes voies de signalisation

-MAP-kinase
- PI-3K / PKB
- TGFb / SMAD
- TNFa / NF kB
-b caténine / Apc
- Sonic Hedgehog
- Notch / Delta
- Interaction Cellule – Cellule
- Interaction Cellule - MEC 16
 Activation ou
inhibition
de différentes
voies de
signalisation
dans le cancer

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 Voie de signalisation
cadhérine / b caténine / Apc

APC fait partie

du complexe
multiprotéique
qui régule
l’activité de la b
caténine par
phosphorylation,
suivie de sa
dégradation par
ubiquitinylation
18
Activation de mTORC1 par les facteurs de croissance

19
 Voie JAK / STAT
Ligands = Cytokines IL-2, IL-4,
GH, PRL, interférons, EPO

R associé à une activité Tyr

kinase cytosolique

Prolifération et différenciation
des cellules impliqués dans la
réponse immunitaire, la réaction
inflammatoire et l’hématopoïèse
(G-CSF, thrombopoïétine, EPO)

Inhibe l’apoptose par

induction de Bcl-XL par
STAT 5 20
 Voie de signalisation TGFb / SMAD
Ligands: TGFb, activines , inhibines, BMP
R à activité Ser/Thr kinase intrinsèque
Activation directe de FT cytosoliques Smad
Régulateurs de la croissance cellulaire:
- inhibent la prolifération de certains types
cellulaires (cellules musculaires, épithéliales,
kératinocytes, lymphocytes) par induction de
p15 qui bloque le cycle cellulaire en G1
et inhibition de myc;
- mais induisent la prolifération d’autres
cellules (fibroblastes),
par induction de F de croissance
impliqués dans la différenciation de certaines
cellules, la production des molécules
d’adhérence et de la MEC et
l’immunorégulation.
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 Voie de signalisation TNFa / NF kB
Ligands: TNFa, IL-1
R: divers chez les mammifères;
Toll et RTL chez la drosophile
Dégradation dépendant de la
phosphorylation d’une protéine
inhibitrice I-KB avec
libération du FT actif NF-KB
dans le cytosol et sa
translocation nucléaire
- Réponse immune et
inflammatoire,
- Adhérence cellulaire,
- Protection contre l’apoptose,
- Survie des cellules.

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 Voie de signalisation Sonic Hedgehog (Shh)
Ligand: Shh ou Hh
R: Patched (Ptc) à 12 PTM
Smoothed (Smo) qui a 7
PTM
Libération par protéolyse
d’un activateur de la
transcription à partir d’un
complexe multiprotéique
cytosolique.

Ci: Cubitis interruptus (FT)

Fu: Fused: ST Kinase

Cos2: Costal-2:
Kinésine Like. 23
 Voie de signalisation Notch/Delta
Ligand: Protéine Delta ou
Serrate liée à la membrane
R: sous-unité extracellulaire du R
Notch associé de manière non
covalente à la sous-unité
transmembranaire cytosolique

Clivage protéolytique
intramembranaire du domaine
transmembranaire du R par la
préséniline-1 avec libération du
segment cytosolique qui
fonctionne comme co-activateur
de FT nucléaires

Inhibition latérale

TACE: TNF a Converting enzyme

Alzheimer 24
 Interactions cellule - MEC
• Voies de
signalisation
Map kinase,
PI-3 K

• Rôles dans la
prolifération
et l’apoptose

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