[1]

COURS DE
PHARMACOLOGIE
SPECIALE

Par
Prof. Dr. MESIA K. Gauthier
Dr. LIWONO Y. Jerry
 [2]

ière partie:
LES MEDICAMENTS DU
SYSTÈME NERVEUX
Végétatif/autonome
 [3]

Ière SECTION:
MEDICAMENT
DU S.N.
PARASYMPATHIQUE
 [4]

SYNAPSES CHOLINERGIQUES
Le médiateur chimique de ces synapses est l’Ach
Celle-ci est synthétisée par l’action de l’acétyl coA sur la choline
sous l’influence de la choline Ŕacétyle transférase (CAT) et à lieu
dans tous les neurones, elle est dégradée par les cholinestérases en
choline inactive et en acide acétique.
Il existe l’acétylcholinestérase qui hydrolyse spécifiquement l’acetyl
choline et les peudocholistérases qui hydrolysent en plus de la
Ach, les autres esters.
Les Recepteurs cholinergiques sont de 2 types : nicotiniques et
muscariniques

1 .RECEPTEURS NICOTINIQUES
Ce sont des canaux ioniques dont l’activité est
régulée par un ligand, leur activation provoquant tjrs ↑ rapide de
la perméabilité Caire
aux ions Na et Ca suivie d’une dépolarisation et finalement
d’une excitation.
 [5]

SOUS TYPES DES RECEPTEURS NICOTINIQUES

Il existe 2 types de R nicotiniques (cfr tableau)

RECEPTEUR AGONISTE ANTAGO TISSU REPONSE

N I S TE
Nicotinique Phenylméth Tubocurari Jonction Dépolarisation
Musculaire(N yltriméthyla ne neuromusculair des plaques
M) ou type 2 monium (curarisants e (plaque motrices →
(pas ) motrice) Contraction de
d’implicatio la musculature
n
thérapeutiq
u e)
Neuronal(NN Diphenylpi- Triméthap Ganglions Dépolarisation
) ou pérazinium han autonomes et activation des
Nicotinique Cutisine Hexameth (Parasympathiq neurones post-
Ganglionnair Epibatidine onium u e et ganglionnaires
e ou de type (pas (Gangliopl Orthosympathi
1 d’implicatio égiques) que)
n Médullosurréna Sécrétions des
thérapeutiq le catécholamines
u e) (Adrénaline et
Noradrénaline)
SN C Indéfinies
 [6]

2. RECEPTEURS MUSCARINIQUES
Ils appartiennent à une classe des R dits « R couplés aux protéines
G ». Les réponses aux agonistes muscariniques sont lentes ; Leurs
action nécessite une interaction avec les protéines G.

SOUS-TYPES DE RECEPTEURS MUSCARINIQUES

5 sous-types de R muscariniquse ont été identifiés (cfr tableau
suivant)
RECEPTE AGONISTE ANTAGONISTE TISSU REPONSES
UR

Muscarini Oxotrémorine Atropine Muscle Péristaltisme

qu e (parasympatho (alcaloïde de la lisse intestinal
M1 mimétique belladona) intestinal Sécrétion
direct, alcaloïde Pirenzepine Cellules acide de
de synthèse) pasympatholyti pariétales l’estomac
qu e d e gastrique Dépolarisation
synthèse s (PPSE tardif)
Ganglion Indéfinies
s
autonom
es
SN C

M2 Cœur Baisse de
l’activité
Nœud cardiaque
SA Dépolarisation
spontanée
ralentie↔
Oreillette hyperpolarisat
 [7]

ion
Nœud Baisse de la
AV force
contractile
Diminution de
la vitesse de
Ventricul conduction
e (D négative)
Légère
diminution de
la force
contractile (I
négatif)

M3 Muscles Contraction
lisses (broncho-
(bronche constriction et
s et miction)
detrusor)
Augmentation
Glandes de le sécrétion
sécrétrice (sueur ++ et
s salive ++)
(salivaire
s,
sudoripar Cox detrusor
e s) et ouverture
du sphincter
vessie vésical→micti
on
 [8]

Chapitre I.
LES PARASYMPATHOMIMETIQUES

A. PARASYMPATHOMIMETIQUES A ACTION
DIRECTE
1. CLASSIFICATION

Ils sont subdivisés en :

 Esters
 Naturel: l’Acétylcholine
 Esters synthétiques de la choline : Carbachol
(carbamynoylcholine), Betanechol (Urecholine), Metacholine
 Alcaloïdes:
 Naturel : Pilocarpine, Muscarine et Arecholine
 Synthétique : Oxotrémorine
2. ETUDE DETAILLEE

I. ACETYLCHOLINE

II. ESTERS DE LA CHOLINE

Le carbachol et le betanéchol résistent à

l’hydrolyse par les pseudocholinestérases, ce qui explique leurs T1/2
longues favorisant leur distribution même vers les organes à bas
débit sanguin .

Le Betanéchol présente principalement des actions

muscariniques que nicotiniques alors que le carbachol présente des
effets muscariniques et nicotiniques (ganglion nerveux) presque à
 [9]

proportion =, mais les deux agissent avec une certaine sélectivité

sur la motilité gastro-intestinale et vésicale.

La Métacholine diffère de l’Ach pplment par sa plus gde durée et sa

plus gde spécificité d’action ; son action est plus longue pcq son
hydrolyse par l’acétyl- cholinestérase est plus lente et qu’elle est
insensibles à l’hydrolyse par les ô cholinestérases.
Sa spécificité se manifeste par des effets nicotiniques faibles et
une prédominance d’effets muscariniques plus marqués sur le
cœur.

Ces esters de la choline agissent directement, comme l’Ach les R

muscariniques mais aussi nicotiniques.

Indications

 Atonie vésico-intestinale non obstructive

 Glaucome (surtout le carbachol comme topique)

Contre-indications

 Bradycardie sévère
 Ulcère gastro-duodenal en évolution
 Diarrhée

Effets indésirables:

Emission involontaire de selles, transpiration abondante,

hypersialorrhée, bronchospasme, bradycardie/palpitations,
épigastralgie.
 [10]

III. LES ALCALOÏDES NATURELS

(PILOCARPINE/MUSCARINE/ARECHOLINE)

PILOCARPINE

Effets pharmaco. de la pilocarpine sont principalement

glandulaire et oculaire comme topique; il s’agit donc des effets
sialagogues, sudorifiques et anti-glaucomateux
 ŒIL: myosis et contraction de corps ciliaire: évacuation de
l’humeur aqueuse et accommodation

 GLANDES : elle détermine une diaphorèse marquée (2-3

Litres de sueurs). PO, production de salive (hypersialorhée)
 INTESTIN: augmentation du tonus et de la motilité ;
Bronche: Broncho-constriction ;
 Augmente aussi le tonus et la motilité des uretères, de la
vessie, de la vésicule et des canaux biliaires.
La pilocarpine traverse le BHE et est excitante pour le SNC
(éveil cortical).

INDICATION:

 Réduire la PIO en cas de glaucome chronique a angle

ouvert et crise aigue de glaucome par fermeture de
l’angle.
 Ttt de sécheresses buccales et oculaires au cours du
syndrome de Gougerot-Sjögren
 [11]

CONTRE-INDICATION

 Iridocyclite (collyre), diarrhée, asthme, UGD, atonie

vésico-intestinale obstructive.

EFFETS INDESIRABLES:

Salivation, nausées, vomissements, hyperacidité gastrique, sueur

abondante, diarrhée, bronchospasme, baisse de l’acuité visuelle
dans les conditions de bas éclairage.

POSOLOGIE:

5mg (1 cp)/x3j en cas d’hyposialie et 5mgx4/j en cas de Sd de

Gougerot- Sjögren

MUSCARINE:

La muscarine et l’arécoline sont également de puissants

diaphorétiques.
Elle a plus un intérêt toxicologique, 1-2h après l’ingestion de
l’amanita muscaria qui est un champignon, on observe un Sd
sudoral, bouffée de chaleur, diarhhée, hypersécrétion glandulaire,
bradycardie et myosis.

Ttt: lavage gastrique, reH2O et atropine.

? ? : intoxication à l’amanita phalloïde.

 [12]

NB: Ces alcaloïdes stimulent également les glandes lacrymales,

gastriques, intestinales et les cellules muqueuses du tractus
respiratoire.

 L’oxotrémorine (Tremorine)

Est un composé synthétique utilisé comme outil d’investigation,

en périphérie.
Ses effets centraux de type parkinsonien comprennent le
tremblement, l’ataxie et la spasticité qui sont apparemment les
résultats de l’activation des récepteurs muscariniques au niveau
des ganglions de base.

B. PARASYMPATHOMIMETIQUE A ACTION INDIRECTE

(anticholinéstrasiques)

Il existe 2 groupes: les anticholinestérasiques à action réversible

(Carbamates) et ceux a action irréversible (organophosphorés)

I. Les anticholinestérasiques a action réversibles/Carbamates

a. Physostigmine (Esérine): isolée de fève de calabar

C’est un alcaloïde naturel, elle traverse la BHE (possède donc des

effets centraux) et est très liposoluble.

Indications:

 Intoxication aux atropiniques, phénothiazine et

antidépresseurs tricycliques (particulière à l’esérine)
 [13]

 Myasthénie grave
 Décurarisation postopératoire
 Atonie vésico-intestinale non obstructive

Contre-indication:

Atonie obstructive, diarrhée, UGD évolutif,

Posologie

Effets indésirables: cfr les esters

b. Néostigmine (Prostigmine ®)

C’est un ammonium quartenaire qui ne diffuse pas dans le SNC et

est moins toxique que le précédent.
Elle est moins active sur l’œil et le cœur, mais plus active sur les
muscles lisses (vessie et intestin).

Indication:

 Atonie vesico-intestinale non mécanique

 Myasthénie grave
 Alternative à l’edrophonium dans le ? c de myasthénie grave
 Décurarisation postopératoire
 Glaucome.
 [14]

Contre-indication: Cfr supra

Effets indésirables: Cfr supra

c. Pyridostigmine

Moins active que la néostigmine mais elle est indiquée en cas de

myasthénie grave chronique et en anesthésiologie.
Contre-indication/effets indésirables: cfr supra

d. Edrophonium (Tensilon®)

Il a une courte durée d’action (2-10 min) et sert surtout au ? c de

myasthénie grave (test au tensilon).
Ce test consiste à administrer 10mg en IVD: on adm d’abord 2mg
en 30sec on observe la réaction, puis le 8 autres min restant
dans 30sec.
Interprétation : dans les 2-20min si ↑↑ faiblesse musculaireaire
(↓↓force) → crise cholinergique; si par contre il ya ↑↑ force
musculaires (↓↓faiblesse) →myasthénie grave.
Ses effets pharmacologiques sont doses dépendants:

A faible dose: effets muscariniques→Bradycardie, hypotension

artérielle, bronchospasme, sueurs, larmoiement,
A forte dose: effets nicotiniques et musculaires, ainsi que les effets
centraux (vertiges, convulsion,..)
 [15]

II. Les anticholinestérasiques à action irréversible

(organophosphorés)

Ces produits entrainent une phosphorylation des cholinestérases,

ce qui rend l’enzyme inactive de façon irréversible; l’individu est
obligé de synthétiser les nouvelles enzymes.
Pendant une dizaine de jours de malade n’aura pas de
cholinestérases → ↑↑du taux d’Ach dans la plaque motrice
(paralysie), au niveau d es synapses neuro-effectrices
parasympathiques (effets muscariniques: syndrome sudoral,
diarrhée, hypotension, bradycardie→ arrêt cardiaque,
bronchospasme,..) et vers le SNC→ anxiété, convulsions,
dépression du centre respiratoire,…)
Sa forte solubilité dans les lipides, son faible poids moléculare et
sa volatilité facilitent son inhalation, son absorption
transdermique (surtout chez les enfants) et son absorption dans le
SNC (Attention insecticide!!!!).

 Les gaz « neurotoxiques », tabun, sarin,…, sont parmi les

plus puissants toxiques d’origine synthétique connus et
utilisés dans le temps anciens comme bombe lors de la 2ème
guerre mondiale mais ils sont proscrits par la convention de
Genève.
 L’exposition cutanée au malathion, constituant essentiel des
insecticides et raticides, ne s’accompagne que d’une faible
absorption systémique (< 10%).
Le malathion est le principal composant de plusieurs préparations
dermatologiques utilisées dans le traitement des pédiculoses.
En thérapeutique, le difluorophosphate est utilisé localement
comme antiglaucomateux.
 [16]

En cas d’intoxication aux organophosphorés, la CAT est de:

 déshabiller le patient
 le laver avec l’eau savonneuse
 Provoquer le vomissement si prise PO, lavage gastrique ou
charbon
activé si prise ercente de 2 heures
 Atropine 1-4mg én IVDL toutes les 10min jusqu’à l’apparition des
signes de l’atropinisation maximale (tachycardie et mydriase)
 On donne les benzodiazépines contre les effets centraux
 Contre les effets nicotiniques, on donne la pralidoxime
(contrathion®) qui est le réactivateur des cholinestérases.
Pralidoxime: fl 200mg, dose: 400-500mg IVDL (5min)
puis 250mg toutes les 20min
Les gestes à éviter:
Ne jamais donner les morphiniques (dépression respiratoire),
barbituriques, bases xanthiques (risque de convulsions),
curarisants ou le lait.
 [17]

Chapitre II. ANTICHOLINERGIQUES

Il existe:

1. Anticholinergiques indirects:

 Inhibiteurs de la conduction le long des fibres

parasympathiques:
 Anesthésiques locaux
 Tetrodotoxine
 Ganglioplégiques: bloquent les N ganglionnaire
 Bloquers de la synthèse de l’Ach:
 hemicholinium: inhibe la Choline Acétyle Transferase (CAT)
 Triethylcholine : faux precurseur d’Ach
 Toxine botulique: détruit les vésicules contenant l’Ach.

2. Anticholinergiques directs

 Parasympathicolytiques: Antagoniste spécifique et compétitif de

l’Ach au niveau des R muscariniques
 Curarisants: médicaments supprimant la transmission de l’influx
au niveau de la plaque motrice
 [18]

I. PARASYMPATHICOLYTIQUES

Ce sont des antagonistes doués d’affinité pour les récepteurs

muscariniques; on les appelle également atropiniques ou
antimuscariniques.
Il existe plusieurs atropiniques:

A. Classification

Alcaloïdes de la belladone:
 Atropine
 l-hyoscine (scopolamine)
 Atropiniques synthétiques à action sélective.

a. Spasmolytiques atropiniques:

 N-butyl-scopolamine/N-butylhyoscine (buscopan®): indiquées

contre les crampes/coliques des voies digestives, biliaires,
urinaires et génitales.
Effets Indésirables: cfr atropine.

Posologie: Per os : 3 X 10 à 20 mg/j; Voie rectale : 3 X 10 à 20

mg/j

Voie parentérale : Adulte et enfant de plus de 6 ans : jusqu’à 3

X2 mg/j
(maximum 100 mg); Enfant de moins de 6 ans : 1,5 mg/kg/j .
NB: En cas de menace d’avortement/accouchement prématuré
prudence car il vainc les résistances cervico-isthmiques→ expulsion
ovulaire/foetale
 [19]

 Pirenzepine (Gastrozépine®): anti R M1 de l’estomac, utilisé

comme antiulcéreux.
 Ipratropium (Atrouvent®): anti R M3 bronchiques→ttt de
l’asthme bronchique sous forme d’inhalation.
 Tolterodine (détrusitol ®): antimuscarinique à selectivité sur le
R muscarinique de la vessie; indication: Ttt ? tique de
l'incontinence urinaire par impériosité, de la pollakiurie et de
l'impériosité urinaire en cas d'hyperactivité vésicale.
Posologie: Comprimés pelliculé à 2 mg; Ad. 2mgx2/jr

b. Mydriatiques et cycloplégiques:

 Cyclopentolate (cyclogyl®)
 Tropicamide (Mydriacyl®)

c. Atropiniques centraux (antiparkinsonien)

 Trihexyphénidyle (artane®)

Indications: Maladie de parkinson

Syndrome Parkinsonien (extrapyramidal) induit
par les neuroleptiques.

Contre-indication:

sGlaucome par fermeture de l’angle, rétention urinaire sur

HBP, Cardiopathie décompensée, allergie connue à l’un des
composants de médicament.
 [20]

Effets indésirables: Sécheresse de la bouche, troubles de

l’accommodation, hypertonie oculaire, trouble mictionnels et
constipation, tachycardie, iléus paralytique

Posologie:

Solution buvable 0,4% ; solution injectable IM 10 mg/5

ml ; comprimé 2 mg et 5 mg ; gélule LP 2 mg et 5 mg Maladie
de Parkinson : 4 -10 mg/j en 2 à 3 prises,
Syndromes extrapyramidaux des neuroleptiques : Ad. : 4 à 15
mg/j en 2 à 3 prises; Enfant : 2 à 6 mg/j selon l’âge en 2 à 3
prises. Gélule LP Adulte : les doses varient de 4 à 15 mg sans
dépasser 20 mg par jour.

 Ethopropazine, Benztropine,
B. Etude détaillée de l’Atropine.

C’est une base faible isolée de la plante atropa belladona

 Pharmacodynamie: c’est un antagoniste spécifique et compétitif
de l ’Ach au niveau des R muscariniques
 Œil: mydriase passive et cycloplégie (trouble
d’acommodation)→
dificulté d’écoulement de l’H aqueuse par le canal se Schlëmm
 Intestin et bronches :↓ péristaltisme (possibilité de
constipation) et bronchodilatation.
 Vessie: relâchement du detrusor et fermeture du sphincter
strié (miction difficile); utérus: relâchement
 Cœur: NS:C+ (tachycardie); NAV:D+ , Myocarde:I+
 Glandes exocrines: ? sécrétions buccales , nasales, pharyngées
et bronchiques ,
asséchant ainsi les muqueuses du tractus respiratoire;
 [21]

? sueur? tendance à
l’hyperthermie; ? séctretions lacrymales.

 Pharmacocinétique:

 Traverse la BHE et provoque la folie atropinique:

hallucination,
délire, excitabilité, ésorientation temporo-spatiale,
hyperthermie,… alors que la
Scopolamine traverse aussi la BHE mais elle est sédative ,
hypnotique, euphorisante et
amnésiante pour le Ttt de mal de transport en prévention car
effets antiémétiques.

 Indications:

 Prémédication/anesthésiologie: prévention du choc vagale,

tarissement des sécrétions
trachéo-bronchiques, ? péristaltisme et prévenir le
laryngospasme
 cardiovasculaire: bradycardie, léger bloc auriculo-
ventriculaire,
 TD: Ulcère-gastro-duodénal (Pirenzepine), diarrhée (teinture
de belladone) , spasme
intestinal (buscopan®)

 Œil: fond d’œil (mydriase)

 Maladie de Parkinson: ceux à action centrale
 Sédatif et antiémétique (cinepathies) : scopolamine

Contre-indication: glaucome à angle fermé, HBP, constipation,

tachycardie sinusale, asthme,…
 [22]

 Effets indésirables:
 Œil (troubles visuels, ? PIO), cœur (palpitations, tachycardie,
insuffisance Coronaire relative), intestin (constipation),
glandes (sécheresse buccale, trachéo-bronchique,
hyperthermie), bronchospasme,

Posologie:

Ces 0,5mg, Collyre 1%, amp 0,25mg. Per os 0,1-1mg/Jr adulte,

enfant: 0,01mg/Kg/prise.

 Iv en cas d’intoxication aux organophosphorés ? l’apparition

des signes de l’atropinisation (mydriase), 0,5-1mg/inj.

C. Teinture de Belladone

Posologie: Adulte 3 à 4 x 10-20 gouttes/jour et > 4ans: 1

goutte/Kg/jour 3 à 4 fois.
 [23]

Chapitre III. PHARMACOLOGIE DE SYNAPSE

GANGLIONNAIRE

 Les R post-synaptiques O? , P? et medullosurrénalien sont

tous des R nicotiniques:
 Stimulés par les gangliostimulants comme l’Ach; la nicotine et
la lobéline
 Inhibés par les ganglioplégiques.

I.LES GANGLIOSTIMULANTS.

 Il stimule les ganglions autonomes, ce qui conduit aux effets

ci-après au niveau des viscères: ? Ach, ? NA et ? AD; ces effets
dépendent donc de la densité et de la nature des récepteurs du
viscère; si prédominance des R muscariniques? effets
muscariniques.

A.La nicotine

 Elle a des effets biphasiques , à faible dose, elle a des effets

stimulants et à forte dose, effets inhibiteurs par dépolarisation
permanente.
 A faible dose:
 Effets muscariniques sur les organes riches en R muscariniques:
TD: ? péristaltisme (diarrhée), ? HCl (gastrite et ulcère),
c œur: Bradycardie masquée par la décharge d’AD
(tachycardie)
 Effets orthosympathiques:
Vx ? hypertension artérielle, cœur: tachycardie, effets
métaboliques (glycogénolyse, hyperglycémie, pas d’appétit,
 [24]

lipolyse? ? d’AG et de glycérol? amaigrissement), stimulation de

la CTZ (nausées, vomissement et anorexie).

 A forte dose: dépolarisation permanente de la membrane post-

synaptique ? suppression de la transmission ? crampes
musculaires chez les gros fumeurs.

C. La lobéline.

Isolée des feuilles d’une plante: lobelia, sa pharmacologie

est similaire à celle de la nicotine. Elle est utilisée en thérapeutique
pour stimuler le centre respiratoire du nné et aussi dans le sevrage
des fumeurs (labatox ces 2mg: 6ces/jr DA et 3 ces /jr DE)

III. LES GANGLIOPLEGIQUES

Ce sont des antagonistes compétitifs et spécifiques , se fixant

sur les R nicotiniques gglnaires (O? , P? et cellules
chromaffines? plus d’Ach, de NA et AD au niveau des viscères.
sLes effets globaux vont dépendre du tonus le plus
dominant au niveau de l’organe, si prédominance O? ? effets
muscariniques et si prédominance P? ? effets adrénergiques.

Tableau de réponse des différents organes sous ganglioplégiques

 [25]

 Classification des ganglioplégiques:

 Naturels:
 Spartéine: gglioplégique manipulable, elle possède un
effet sédatif cardiaque par diminution de l’excitabilité du
tissu nodal myocardique et un effet ocytocique.
Indications: palpitations cardiaques, extrasystole et
ocytocique.
 Synthétique:
 Tetraethylammonium (banikol®): ancien puissant agent
contre les poussées hypertensives, mais abandonné.
 Sels de methonium: pentamonium et hexamethonium
(ganglioplégique) et decamethonium (effet curarisant)
 Sulfonium: Trimetaphan indiqué et utilisé en perfusion
en anesthésiologie lors d’une intervention chirurgicale pour
induire une hypotension artérielle contrôlée en cas
d’hémorragie →réduction d’hémorragie. A l’arrêt de la
perfusion la TA remonte (courte durée).
Il existe d’autres ganglioplégiques per os qui passe dans le
SNC et entrainent des convulsions, tremblements,
confusion,…
Exemple: mecamylamine (inversine®), pempidine.

 Effets indésirables: hypotension orthostatique (effet indésirable

commun avec le sympathoplégiques) , éjaculation rétrograde,
impuissance sexuelle,…
 Interactions médicamenteuses:
 Les atropiniques sont potentialisés par gglioplégiques
 Aggravation des effets des ß bloquants et de l’hypoglycémie
insulinique
 [26]

Chapitre IV: LES CURARISANTS

Définition:

Ce sont des médicament qui suppriment la transmission de

l’influx au niveau de la plaque motrice.
 Classification:
Il existe deux groupes de curarisants:
 acétylcholinocompétitifs/Pacchycurare/Antidé-polarisants: ce
sont des antagonistes spécifiques qui ont de l’affinité pour les R
nicotiniques de la plaque motrice.
 dépolarisants/leptocurare/Acetylcholinomimetique: ce sont des
agents qui créent une dépolarisation permanente → blocage de la
transmission de l’influx.

1. ACETYLCHOLINOCOMPETITIFS

 Classification:

 Curarisant naturel: d-tubocuranine

 Curarisant de synthèse: Gallamine, Pancuronium,
Methyltubocurarine, Alcuronium, Atracuronium
 La D-tubocurarine:
 Pharmacodynamie: Substance naturelle isolée de la plante
STRYCNOS TOXIFERA . Quand on injecte le produit, il
apparait dans un 1er temps une hypotonie suivie de l’atonie
qui va évoluer vers une paralysie flasque; en ordre décroissant
l’évolution au niveau des muscles est:
 [27]

muscles de la tête, des paupières, membres supérieurs, membres

inférieurs, abdominaux, intercostaux, de la glotte et du
diaphragme.
Elle a une courte durée et elle s’épuise par redistribution (20-
30min). La d-tubocuranine et d’autres produits de synthèse sont
histamino-libérateurs → allergie, bronchoconstriction voire choc
anaphylactique.
A forte dose → effets ganglioplégiques hypotension
orthostatique.
 Pharmacocinétique:
Elle ne diffuse ni dans le SNC, ni dans le placenta et
n’est pas donnée PO; elle peut ê utilisée chez la femme enceinte
car le fœtus n’est pas exposé. Liée à 10%, durée d’action 20-
30min, latence 2-5min, faible métabolisation et élimination
urinaire presque intacte.

Effets indésirables:

Hypotension, apnée surdosage ou injection rapide), paralysie,

Indications:

 Effets myorelaxants: en cas contracture de tétanos, réduction

de fracture (personnes musclées),
 co-adjuvant à l’anesthésie (intervention chirurgicale).

 Contre-indication: myasthénie grave et grossesse (gallamine)

 Interactions médicamenteuses:
 [28]

 Eviter de l’associer avec les médicaments curariformes tels que:

aminosides, myorelaxant (BDZ), quinine et la procaïne car →
potentialisation d’effets
 Anticholinestérasiques: antagonisent les effets des curarisants
(antidote)

 Formes et posologie:

Dose test:5mg en IVD ou IM, puis 0,12 à 0,4mg/Kg IVD lente.

DM 45mg
Tétanos sous respirateur artificiel 20-40UI en IM, 1UI=0,15mg
de d-tubocuranine.

2. ACETYLCHOLINOMIMETIQUES.

Ces produits entrainent une dépolarisation

permanente qui bloque la transmission de l’influx. (il n’y a pas
d’antidote). On en distingue:

 Succinylcholine=suxamethonium
 Decamethonium.

Succinylcholine

Elle est hydrolysée par des estérases

plasmatiques et tissulaires, courte durée d’action: 3-15minutes
suivant la richesse en estérases des tissus, latence 30sec-1min en
IVD. L’IH, la malnutrution et l’anémie ↑effets de la
succinylcholine.
 [29]

Indication: myorelaxation de courte durée, endoscopie et

intubation trachéale.
Elle produit d’abord des fasciculations de
courtes durées suivies de paralysie.

Formes et posologie: amp 100mg: 0,8-1mg/Kg en IVD pour

l’induction et 1mg/kg en perfusion pour l’entretien.

Decamethonium

Durée d’action > à la Succinylcholine.

 [30]

IIème SECTION:
MEDICAMENT DU
S.N.
ORTHOSYMPATHIQ
UE
 [31]

CHAPITRE I: SYMPATHOMIMETIQUE DIRECT

I. α Stimulant direct (α+ direct)

A. Phényléphrine (adrianol®)

 P D:
α stimulation→vasoconstriction (↑TA avec bradycardie reflexe),
mydriase active, relâchement intestinal et vésical)
 Indications:
 Glaucome à angle ouvert
 Choc cardiogénique avec vasoplégie (extrémités Chaudes)
 Décongestionnant nasal en cas de rhinite, sinusite,…(gttes
nasales)
 Effets indésirables: crise HTA, DC gche, OAP, escarres,…
 Contre-indications: HTA, Choc à extrémités chaudes,
grossesse,…

B. Autres α1 stimulants:

Metaraminol et Metoxamine (cfr phényléphrine)

C. Les α1 stimulants partiels:

Xylometazoline (Otrivine®), Naphazoline (Privine®),

Oxymetazoline
Utilisés comme décongestionnant nasal
Contre-indiquées en cas d’HTA et âge < 2ans
Effets indésirables: poussées HTA, atrophie et nécrose du septum
nasal.
 [32]

II. β stimulants directs non spécifiques

A. Isoprénaline (Isuprel®)

C’est la seule catécholamine de synthèse (à part les

autres catécholamines naturelles : dopamine,
NA et adr.), elle est aussi appelée isopropyl-NA
 PD: C’est un β+ no spécifique:
 β1+→I+, C+ (↑DC et ↑besoin O2), D+ et B+
 β2+→coronarodilatation, bronchodilatation, effets
tocolytiques,relâchement détrusor, tremblements (fortes doses)
 PK: Destruction par les MAO et la COMT, utilisée en
perlinguale, perfusion et aérosol.
 Indications
 Choc cardiogénique à extrémités froides; Bradycardie; Bloc
léger des branches et syndrome d’Adam Stokes
 Asthme bronchique ; Menace d’accouchement prématuré ; Sd
de Raynaud, artérité avec spasme
 Contre-indications: palpitations préexistantes,
extrasystole/fibrillations, insuffisance coronaire
 Précautions: en cas de grossesse , chez le diabétique et
contrôler la PA pdt la perfusion
 Interactions médicamenteuses:

 Potentialisation d’effets ( avec risque d’extrasystoles et

fibrillation) en cas d’association avec les catécholamines et les
digitaliques, antidépresseurs tricycliques (imipraminiques)
 [33]

 les ansthésiques généraux chlorés (cyclopropane, halothane,

chloroforme): sensibilisent le myocarde aux catécholamines
(extrasystole) et effets supprimés par les β bloquants
 Posologie: Perlinguale ces de 10 et 15mg , 10-60mg/24H et 0,5-
1mg/kg chez les enfants (risque d’ulcérations si usage+++);
Perfusion on dilue 5amp dans 250ml de glucosé; 0,01-
0,2µg/kg/minute

B. Autres β+ non spécifiques

Isoxuprine (vasodilan®)
Ce produit est idesntique à l’isoprénaline, à la seule différence
qu’elle n’est pas une catécholamine et par conséquent, n’est pas
détruite par les MAO.
Utilisé comme vasodilatateur et tocolytique
Posologie: PO ces 10 et 20mg, 3x20mg et en IM amp 20mg 30-
40mg

III. β1 Stimulant spécifiques

Dobutamine (dobutrex®)
C’est un Bêta 1 stimulant avec effet I+ majeur, C+ faible, entraîne
élévation du DC avec ↓de pression de remplissage ventriculaire
et des résistances vasculaires systémiques (bonne perfusion
tissulaire →vasodilatation sans tachycardie) peu de modification
de FC; peu ou pas ↑ besoin en O2 du myocarde→ meilleur
médicament de choc. T1/2 d’élimination : demi-vie : 2min (usage
en perfusion) , métabolisation hépatique, élimination urinaire
Indication: sd de bas débit cardiaque (choc cardiogénique,
insuffisance cardiaque aigue,…)
Contre-indications: Cardiomyopathies obstructive et
hyperthrophique, Péricardite constrictive et rétrécissement
 [34]

aortique; Hypersensibilité à l’un des composants; Insuffisance

hépatique

Effets indésirables:
Risque de HTA, tachycardie, risque d’arythmie (fibrillation ou
flutter auriculaire), palpitations, douleurs thoraciques,
bronchospasme, hypersensibilité,…
Précautions:
 L’utilisation au-delà de 3 jours conduit à un épuisement d’effet
(down régulation) obligeant une augmentation progressive des
doses pour obtenir la même efficacité;
Arrêt progressif du traitement
Posologie et forme galénique: Sltion pour perfusion 4 mg/ml, 2
mg/ml; Solution à diluer pour perfusion 250 mg/20 ml; Poudre
pour sltion pour perfusion 250 mg.
Dose habituelle : 2,5-10 μg/kg/min soit 250-1000 mg/j (patients
pesant 70 kg).

IV. β2 Stimulant spécifique (β2+ Sp)

Ce sont des médicaments qui, aux doses usuelles, ne stimulent
que les R β2; à fortes doses on peut observer les effets de
stimulation β1.
Indications:
 Vasodilatation en cas de spasme vasculaire (Sd Raynaud)
 Bronchodilatation:
Orciprenaline (alupent®)
Salbutamol (ventolin®)
PK: après inhalation, les concentrations plasmatiques observées
aux
doses usuelles sont négligeables, après résorption pulmonaire,
l’élimination est essentiellement urinaire , passe dans le lait
maternel.
 [35]

Indication:
 comprimés ou suppositoire: menace d’accouchement
prématuré
 Suspension pour inhalation, inhalation par nébuliseur : crise
aigue, asthme aigu grave,
BPCO. La perfusion et la voie SC sont aussi utilisées dans le
traitement de l’asthme.
Contre-indication: Eclampsie, infection intra-amniotique, HTA
non contrôlée, hyperthyroïdie, cardiopathie sévère, hémorragie
utérine, hypersensibilité au produit.
Effets indésirables: tachycardie, tremblements, palpitations,
hyperglycémie, bronchospasme, réactions allergiques,
hypokaliémie,
Posologie:
 Solution pour inhalation : 5-10 mg (adulte 50-150 μg/Kg ou
0,025-0,075 ml/Kg, max. 5mg (enfant et nourrisson).
Nébulisation de 10-20 min, à renouveler toutes les 20-30min.
 Solution pour perfusion IV (seringue électrique): 0,25-1,5 mg/h
(adulte), adapter la dose toutes les 10 min d’après la clinique.
Enfant et nourrisson : dose de charge 5 μg/Kg pendant 5 min
+ dose d’entretien 0,1-0,3μg/Kg/min.

Femme enceinte (au repos et en décubitus latéral gauche) : diluer

2 ampoules de 5mg/ml dans 500 ml de solution isotonique ou
glucosée, débit initial 15-20 μg/min ou 15-20 gtt es/min, peut
être augmenté par palier de 5-10 μg/min toutes les 10 min. Ne
pas dépasser 1,5 L/24h, traitement d’entretien (autres formes)
 [36]

 Suspension pour inhalation : -prévention asthme d’effort 1-2

bouffées, 15-30 min avant l’exercice ; -crise d’asthme 1-2
bouffées, peut être renouvelé après quelques min, dose max 15
bouffées/j ; -crise d’asthme aiguë grave ou exacerbation de
BCPO 2-6 bouffées, à renouveler toutes les 5-10 min.
 Comprimé : 16 mg/j en 4 prises en relai et Suppo : 1 mg
toutes les 4-6 h en relai ou seul.
Terbutaline (bricanyl®)
 Tocolytique: Ritodrine (prepar®) ces de 10mg, amp 10 et
50mg. DA 50µg/min puis ↑tous les ¼ d’heure de de 50µg/min
en perfusion, relayer par PO 10mg 30min avant l’arrêt de la
perfusion puis 10mg toutes le 2H.

V. α et β stimulants (α+ et β+)

Quant à leurs dégradations, les catécholamines sont en général

sont dégradées par les MAO (monoamine oxydase) (cellules) et
COMT (catéchol-O-methyl transférase) présent dans la fente
synaptique.

Donc les IMAO A sont antidépresseurs car ↑ les concentrations de

la NA et de la 5 HT, et les IMAO B sont antiparkinsoniens car ils
↑ les concentrations de la dopamine en empêchant son
catabolisme.
 [37]

MODIFICATION DES ETAPES PAR LES MEDICAMENTS

1. Produits qui ↑ la synthèse des catécholamines

Ces produits sont:
 La tyrosine
 La vit B6 qui est le cofacteur de la dopa-décarboxylase →
↑dopamine → PIF (↓ de prolactine); c’est ainsi qu’elle est
utilisée dans l’inhibition de lactation en obstétrique (48
premières heures????)
 La L-dopa: elle traverse la barrière hémato-encéphalique
contrairement à la dopamine, et est utilisée comme
antiparkinsonien. La L-dopa est co-administrée avec les
inhibiteurs périphériques de la dopa-décarboxylase pour éviter
la transfo périphérique en dopamine quine traversera pas la
BHE donc, inefficacité thérapeutique. D’où, on a
Sinemet®=carbidopa+L-dopa et
modopar®:=benserazide+L-dopa.
2. Les produits qui ↓la synthèse des catécholamines
 α methyl-dopa et la clonidine qui sont α2 stimulant bulbaire→
feed-back négatif (car α2 est autorécepteur) → ↓ tonus O?
→↓PA.
α methyl-dopa qui se transforme en α methyl NA qui est un faux
neuromédiateur ne pouvant donc pas stimuler les R
adrénergiques
α methyl-para-tyrosine : qui empêche l’hydroxylation de la
tyrosine.
3. Les produits qui inhibent le stockage
Les reserpiniques qui détruisent les vésicules de stockage de la NA,
AD, dopamine et 5 HT →destruction par les MAO; ils sont utilisés
comme anti-hypertenseurs.
4. Les produits qui ↑la libération des catécholamines
 [38]

a) α2- pré-synaptiques : yohimbine et phentolamine (α1- et α2-)

d’où son utilisation en cas de choc cardiogénique à extrémités
froides.
b) O? + indirects: Ephédrine, Amphétamines + dérivés et la
tyramine.
Chapitre II: O? + INDIRECTS
L’ephédrine favorise la progression des vésicules synaptiques
vers la membrane synaptique puis stimule les effets α1 et β
(effets combinés d’isoprénaline et Phényléphrine).
Elles est utilisée comme:
 bronchodilatateur
 Stimulants cardiaques (syndrome d’Adam stokes)
 Hypotension artérielle (surtout lors de l’anesthésie)
Elle a aussi des effets centraux tels que insomnie, nervosité,
euphorie; elle conduit aussi à HTA, angor, accoutumance et
expose à un risque de tachyphylaxie.
Posologie: Adulte : 3 à 6 mg, répéter toutes les 5 à 10 min, en
fonction des besoins. L’absence d’efficacité après 30 mg doit
faire reconsidérer le choix de la thérapeutique. DM <150 mg;
Enfant (IV) : 0,1 à 0,2 mg/kg toutes les 4 à 6 h.
L’Amphétamine et dérivés: tendance à la tachycardie, excitabilité,
insomnie, euphorie, dépendance, endurance (on sent moins la
fatigue→dopage), la psychose (usage à long terme) et effet
anorexigène. La Fenfluramine (ponderal®), un dérivé
amphétaminique, est dépourvue de certains effets centraux tels
que les insomnies, la psychose,….; elle est proposée dans le ttt
de l’obésité car elle déprime le centre de faim (il est dangereux
en administration prolongée HTA pulmonaire, lésions
valvulaires)..
 Tyramine:
Amine biologique contenu dans certains aliments (fromage,
avocat, bananes,…). Elle est détruite par la MAO présente
 [39]

dans le TD. Il a été constaté chez les malades qui étaient sous
IMAO non sélectifs pour dépression, des crises hypertensives
dues à la libération des catéch. provenant de l’accumulation
d’important taux de tyramine dans le sang; c’est ce qu’on
appelle « cheese syndrome », car il a été observé pour la
première fois chez les consommateurs du fromage. Mais
actuellement avec la synthèse des IMAO sélectifs, ce sd n’est
plus observé.

5. Inhibition de la fixation des catécholamines

Ce sont les α- (phentolamine), α2 Ŕ spécifique (yohimbine), β-
non spécifique (propranolol), β1- (aténolol)
6. Inactivation
 elle est inhibée par les IMAO (Cfr tableau); IMAO A
(Moclobemide=antidépresseur) et IMAO B
(Sélégiline=antiparkinsonien)
 l’inactivation est inhibée par les produits qui bloquent le
récaptage axonal comme les antidéprésseurs tricycliques
(imipramine)
 les inhibiteurs de la cathécol-O-méhyl-transférase (ICOMT®),
permettraient de stabiliser les taux de dopa et d’éviter les
fluctuations chez les malades parkinsoniens évolués (entacapone
COMTAN®, tolcapone TASMAR®).
PHARMACOLOGIE DES CATECHOLAMINES
• Adrénaline
Elle est libérée par les cellules chromaffines de la
médullosurrénales directement dans le torrent sanguin sous l’effet
de: émotion, colère, panique, hypotension, hypoglycémie,
hypothermie,…
AD d’abord β+ et ensuite α+ alors que la NA est d’abord α+ et
ensuite β+.
 [40]

Propriétés pharmacologiques:
 Cœur: effets C+ et I+ sur le R β1
 Vaisseaux: vasoconstriction dans les territoires α1 (↓débit
sanguin cutané, rénal et muqueux) et vasodilatation dans les
territoires β2 (↑débit sanguin musculaire, hépatique et
mésentérique). ↑ du débit cardiaque et la vasoconstriction des
territoires α1 l’emportent sur la vasodilatation des territoires
β2→↑TA.
 Sur les muscles lisses: bronchodilatation (Rβ2), mydriase active
(R α)
 Effets métaboliques: hyperglycémie et ↑ d’acide gras libres
Elle ne possède aucun effet central car ne traverse pas la BHE.
Indications:
 Arrêt cardio-vasculaire et choc anaphylactique (1er choix)
 Etat de mal asthmatique
 Glaucome à angle ouvert
 Hémorragie des muqueuses/endocavitaires (tamponnement)
 Vasoconstricteur en association aux anesthésiques locaux
 Hypoglycémie
 Détresses cardio-circulatoires avec états de choc
anaphylactique, hémorragique, traumatique et infectieux.

Contre-indication: (cfr Isoprénaline et Phényléphrine)

Effets indésirables: Angor, infarctus du myocarde, tachycardie
sinusale, arythmie ventriculaire, fibrillation ventriculaire,
hypersensibilité; réaction anaphylactique; bronchospasme.
Interactions médicamenteuses:
 Anesthésiques volatils halogénés, antidépresseurs
serotoninergiques et adrénergiques: risque troubles de rythme.
 [41]

 Anti dépresseur imipraminique et Guanéthidine: hypertension;

IMAO non sélectifs (et peut être IMAO A): augmentation de PA
Posologie:
 Arrêt cardio-circulatoire :1 à 5 mg en bolus jusqu’au
rétablissement de l’état hémodynamique;
 Choc anaphylactique établi : Ad 0,25-0,5mg SC ou IM; Chez
l’enfant:
de moins de 2 ans (jusqu’à 12 kg) : 0.05 à 0.1 mg; de 2 à 6 ans
(12 à 18 kg): 0.15 mg; de 6 à 12 ans (18 à 33 kg) : 0.2 mg;
 Détresses cardio-circulatoires avec états de choc : 0.01 et 0.5
mg/kg/min en continu (seringue électrique).
Dilution : solution 0.25 mg/ml (1 ml pour 1.5 ml de solution
physiologique) ; 0.5 mg/ml (1 ml pour 4 ml de solution
physiologique), 1 mg/ml (1 ml pour 10 ml de solution
physiologique).

B. Dopamine
Effets cardiovasculaires
Ce sont les plus importants. Ils résultent, selon la dose
administrée, de la stimulation des R dopaminergiques
spécifiques et de celle de certains récepteurs adrénergiques (2-
5µg/kg/min→ effets D5+++ et 5-10µg/kg/min→ effets α1+,
β1+++, β2+ et D5++)

 Effets élémentaires:
Par ordre de sensibilité décroissante à la dopamine :
 [42]

 La stimulation des R vx dopaminergiques →vasodilatation

et ↑ débit sanguin dans les territoires : rénaux (effet le plus
important, il s'accompagne d'↑de la filtration glomérulaire et de
la natriurèse), splanchnique, coronarien, basilaire cérébral. Ces
effets ne sont pas modifiés par les adrénolytiques, mais
supprimés par les dopaminolytiques.

 La stimulation des R β adrénergiques : au niveau du coeur

(β1), la dopamine se comporte comme un ? + mixte ; elle a un
effet à la fois direct sur les récepteurs et indirect par libération de
noradrénaline. Ces effets sont < à ceux de l‘Isoprénaline (I+ >
aux effets et B+ qui sont observés aux doses >; I+→↑DC).
Effets β2+ sont très faibles.

 La stimulation des R α (à fortes doses)→ vasoconstriction

dans les territoires α (peau, muqueuses , veines). Ces effets sont
supprimables par α-. Ils sont d'une puissance inférieure à ceux
de la noradrénaline. A la dose de 5-10µg/kg/min, R β1 et D5
cardiaque et vasculaire (rénal)→ I+ et ↑ perfusion rénale →
principe de traitement de choc cardiogénique.

Indications
La dopamine est utilisée en perfusions intraveineuses dans du
sérum salé ou glucosé (DOPAMINE®, ampoules de 50 mg à
diluer dans 250 ou 500 ml de soluté). Le débit de la perfusion est
réglé à la demande.
 [43]

 Chocs cardiogénique (Elle accroît en effet le DC

préférentiellement par rapport au rythme ou à l'excitabilité ><
différence avec l'isoprénaline).
 Insuffisance cardiaque (doses faibles 0,5 à 3µg/kg/mn en cas
d'asystolie œdémateuse devenue insensible aux tonicardiaques
et aux diurétiques)
Effets indésirables
Nausées, vomissements, extrasystoles, céphalées, agitation,
anxiété,…
Interactions médicamenteuses
Les IMAO potentialisent la dopamine; éviter l’association ou
réduire la dose (au 1/10 environ).
NB: Les effets de la dopamine sont dose dépendant; à certaines
doses on a une α et β stimulation→ ↑FC et de besoins des
cellules cardiaques en 02 (risque d’angor), vasoconstriction avec
hypoperfusion tissulaire (rénale).
Contre-indication:
Phéochromocytome
 [44]

Chapitre III: 0? - DIRECTS

• α- DIRECTS
• Naturels
 Yohimbine: elle bloque les R α2 pré-synaptique→effet ? + et
bloque aussi le α1.
 Alcaloïdes de l’ergot de seigle
Ils sont exploités soit en les hydrogénant, soit en les méthylant
soit encore en les halogénant.

• Ergométrine
Elle agit en bloquant le recaptage de la NA → vasoconstriction et
puissant effets utérotoniques.
Son produit méthylé, la methylergométrine (methergin®) est
presque dépourvu d’effets vasculaires et les effets utérins sont ↑↑.
Indication:
En obstétrique (la forme injectable est réservée à l’urgence
obstétricale) :
• Hémorragie de délivrance et du post-partum, après césarienne,
après curetage et interruption de grossesse par aspiration ou
curetage ;
• Subinvolution ou atonie de l’utérus, après expulsion du
nouveau-né;
En principe pas de danger d’HTA mais prudence pour les femmes
d éj à
hypertendues, elle peut entrainer une crise hypertensive.
Forme/posologie: ces à 0,125 mg ; solution buvable à 0,25
mg/ml (20 gouttes) ; solution injectable à 0,2mg/ml.
En obstétrique : voie IM : 1 ampoule de 0,2 mg/ml.
En cas de césarienne : 1amp après extraction du nouveau-né.
 [45]

Solution buvable et ces : 1 à 2 ces ou 10 à 20 gouttes (0,5 à 1 ml)

de solution
buvable , 3x/jr.
Contre-indications:
HTA, pré-éclampsie, éclampsie, infections sévères, grossesse et au
cours du travail d’accouchement.

Effets indésirables:
HTA, tachycardie, bradycardie, nausées, vomissements, douleurs
abdominales, convulsions, accidents cérébraux, infartus du
myocarde…
Interactions médicamenteuses:
• Triptans (almotriptan, frovatriptan, naratriptan, rizatriptan,
sumatriptan, zolmitriptan): risque d’HTA et de vasoconstriction
artérielle coronaire.
• Phénylpropanolamine, bromocriptine, cabergoline, pergolide :
risque de vasoconstriction et/ou crises hypertensives.
b. Ergotamine
Elle agit en bloquant le recaptage axonal de la NA surtout au
niveau cérébral → tendance à la vasoconstriction cérébrale
→traitement de crises de migraines.
Sur le marché, elle est associée à la caféine qui améliore sa
biodisponibilité, cafergot®, gynergène caféine®.
Ampoule 0,5 mg, Gouttes buvables comprimé (caféine 100 mg +
ergotamine tartrate 1 mg).

Indication: prévention de crise de migraine

Contre-indications:
 [46]

Insuffisance Rénale, coronarienne, HTA, artérite, grossesse

(nettement utérotonique) et allaitement.
Effets indésirables:

 HTA
 Ergotisme: il survient après un surdosage réel ou relatif (en
cas association aux IMAO et inhibiteurs enzymatiques comme
macrolides><érytromycine par ex.). Il se traduit par une
vasoconstriction des extrémités des membres → nécrose →
amputation. Cette nécrose est précédée par des fourmillement et
sensation d’engourdissement au niveau des extrémités → stopper
le traitement !!!!
Son produit hydrogéné est la dihydroergotamine (hydergot®).
L’hydrogénation réduit sans supprimer le risque d’ergotisme

c. Ergotoxine
Son produit hydrogené, la Dihydroergotoxine=hydergine®.
C’est un α1-→vasodilatation, α2-→effets antiagrégant et stimule les
R 5HT et dopa.
Indications:
 Artérite/maladie de Raynaud
 Trouble de circulation cérébrale et périphérique (troubles de
mémoire, sequelles post-traumatiques,….)
Formes et posologie:
Solution buvable à 1 mg/ml (flacon de 50 ml), Ces sécable à 4,5
mg, capsule molle à 4,5 mg, Ampoule 0,3mg
30 gouttes, 3 x/j, diluées dans un demi-verre d’eau, à prendre
juste avant les principaux repas;
4,5 mg /j, à prendre juste avant le repas principal.
 [47]

Son produit halogéné, Bromocryptine (Parlodel®), est un

antiparkinsonien dopaminergique par stimulation des R D2.

Indications:
 Maladie de Parkinson (en première intention en monothérapie
ou en association avec la lévodopa);
 Hyperprolactinémie/prolactinomes.
Contre-indications:
 Hypersensibilité à la bromocriptine ou à d’autres alcaloïdes de
l’ergot de seigle
 Neurolepti ques anti-émétiques et anti -psychotiques (sauf
clozapine).
 Associati on avec la phénylpropanolamine.
 Toxémie gravidique, hypertension du postpartum ou
puerpérale

Effets indésirables:
Confusion, hallucinations, délires, excitations, psychomotrices,
nausées, vomissements,
hypotension orthostatique, épanchement pleural, fibrose
péritonéale, somnolence diurne excessive et baisse de la vigilance,
céphalées, dyskinésies, sécheresse de la bouche, constipation,
œdème des membres inférieurs, pâleur des extrémités déclenchée
par l’exposition au froid.

Formes galéniques et posologie:

Comprimé sécable 2,5 mg ; Gélule à 5 mg et à 10 mg
Neurologie : J 1 1,25 mg au repas du soir ; 2,5 mg le 2e jour, puis
augmentation progressive par paliers de 2,5 mg tous les 2 jours. A
partir de 20 mg/j, répartir en 3 prises quotidiennes: en
monothérapie : 10 mg à 40 mg/j ; en association précoce à la
lévodopa: 10 mg à 25 mg/j. Chez les patients après 65 ans : 5 et
 [48]

15 mg. En association avec la lévodopa, réduire de 20 à 60 % les

doses quotidiennes de lévodopa.
 Endocrinologie : J1 1,25 mg au repas du soir ; 2,5 mg le 2e jour,
puis 5 mg/j pendant plusieurs semaines. Si après 6 semaines la
fonction gonadique n’est pas restaurée, la posologie peut être
portée à 7,5 mg ; voire ultérieurement à 10 mg/j.
B. Synthétique
• Phetolamine
C’est un α1- et α2-→↑ de la libération de la NA et ↓de la fixation
Indication: Choc cardiogénique à extrémités froides.
Elle a aussi été utilisé pour faire le test au phéochromocytome pour
distinguer l’origine de l’HTA, essentielle et ou phéochromocytome.
2. Prazozine (minipress®)
Est un α1- bloquant pur, il bloque les R α1 post-synaptiques→
vasodilatation artériolaire et veineuse→↓précharge →↓ DC

Indications
 HTA (2ème intention)
 Insuffisance cardiaque
 Spasme vasculaire, claudication intermittente, sd de Raynaud
(sans artériosclérose)
Effets indésirables
Hypotension orthostatique initiale, rétention hydrosodée ,…

2. β- directs (β adrénolytiques)
Les 5 propriétés de β bloquants sont:
1. Effet β adrénolytique:
 il est commun à tous
 il est variable suivant la puissance du produit
 c’est le blocage compétitif des R β1 et β2
 [49]

• La Cardiosélectivité
Aux doses thérapeutiques ce ne sont que les R β1 qui sont
sélectivement bloqués. Ce groupe peut donc être administré chez
les asthmatiques, Syndrome de Raynaud, Claudication
intermittente,….
Il s’agit de: Acebutolol (Sectral®), Atenolol
(Tenormine®),Bétaxolol (Kerlone®), Metoprolol (Seloken®)

3. Effet stabilisant membranaire (Quinidine like)

C’est la diminution d la perméabilité de la membrane cellulaire
conduisant à l’inhibition d es échanges ioniques
transmembranaires d’où:
 réduction de l’automatisme cardiaque (bradycardie)
 réduction de la conduction (dromotrope négatif)
 réduction de la force contractile (Inotrope négatif)
Il s’agit des médicaments ci-après:
Propranolol (Inderal®), Oxprenolol (Trasicor®), Acebutolol
(Sectral®), Labetolol (trandate®)

5. Sont vasodilatateurs ils sont α- et β-; c’est Carvédilol

(kredex®),le labétalol (trandate®), nébivolol (nebilox®).
6. La pureté
Il existe certains β bloquants qui n’ont ni d’activité intrinsèque ni
d’effets stabilisants membranaires.
Il s’agit de Timolol (timocor®), Sotalol (Sotalex®), Atenolol
(tenormine®).
 [50]

Autres propriétés
 Baisse de la sécrétion de l’humeur aqueuse: Observée avec le
Timolol (Timoptol®) et Befunolol (glauconex®). Ils sont ainsi
utilisés comme antiglaucomateux.
 Effets centraux: Les β bloquants liposolubles peuvent traverser
la BHE et provoquer les effets centraux tels que trouble du
sommeil, cauchemars, delire,...Il s’agit de propranolol, labetalol,
alprenolol, oxprenolol,…
Indications:
 Cardiaque
 Angine de poitrine (sauf angor de Prinzmetal)
 Arythmie (extrasystole, Tachycardie sinusale,….)
 HTA (attention aux personnes âgées)
 Insuffisance cardiaque chronique (carvédilol)
 Endocriniennes:
 Pheochromocytome (labetalol)
 Hyperthyroïdie

 Neurologiques:
 Tremblements idiopathiques (propranolol)
 Migraine (ttt prophylactique propranolol)
 Ophtalmologique: glaucome
 Varices œsophagiennes
Contre-indication
BAV, bradycardie sinusale, BPCO/Asthme, Sd Raynaud.
Effets indésirables
 [51]

 liés à l’effets β-bloquant:

Crise d’asthme (non sélectifs), BAV, bradycardie, Insuffisance
cardiaque, phénomène de Raynaud, crise d’hypoglycémie
(méconnue),
 Non liés à l’effets β-bloquant:
Rétention hydrosodée (œdème), asthénie, diarrhée, insomnie,
Syndrome oculo-muco-cutané, effet rebond chez le coronarien.

Acébutolol Posol.
hypertension, angor et arythmie 400 à 800 mg p.j. en 1 ou
plusieurs prises
Aténolol Posol.
Hypertension, angor et arythmie 50 à 100 mg p.j. en 1 ou 2 prises
Carvedilol posol.
Hypertension et angor 25 à 50 mg p.j. en 1 ou 2 prises
Insuffisance cardiaque 6,25 mg p.j. en 2 prises pendant 2 semaines,
ensuite augmenter lentement jusqu'à 50 mg p.j. en 1 ou 2 prises
Pindolol Posol.
Hypertension, angor et arythmie 15 à 30 mg p.j. en 1 à 3 prises
Propranolol Posol.
à 4 comprimés par jour ;
• Insuffisance cardiaque sévère non contrôlée par la prescription
initiale du bumétanide en comprimé à 1 mg : 1 à 2 comprimés
par jour en une prise ;
Solution injectable IV :
• Insuffisance cardiaque sévère : 0,5 à 2 mg/jour et plus si
nécessaire par voie IV ;
• Oedème aigu du poumon : traitement d’attaque (première
heure) : 2 mg par voie IV, à renouveler toutes les 20 minutes en
jusqu’à 30 mg/jour ;
3. Diurétiques du segment de dilution
 [52]

2. Diurétiques thiazidiques:
Inhibent le transport du NaCl au niveau du segment initial du
tube contourné distal (segment de dilution).
Ils sont subdivisés en:
 Thiazidiques (dérivé sulfamidés): Hydrochlorothiazide
(Esidrex*),
 Non thiazidiques: la chlortalidone (Hygroton), la metolazone,
l’indapamide (Fludex*), acide tiénilique (difurex®)
Leurs caractéristiques communes sont:
 longue durée d’action et long temps de latence
 peu puissants, hypercalcémiants et alcalinisants
 Hypokaliémiants, hyperglycémiants et hyperuricémiants (sauf
l’acide tiénilique qui est uricosurique)
Diurétique du segment de dilution
Pharmacocinétique:
Bonne résorption per os
Tous sont sécrétés par le système sécrétoire Hypertension, angor et
arythmie 80 à 240 mg p.j. en 2 à 4 prises (ou en 1 prise pour
Retard) prév. sec. inf. myoc 160 à 240 mg p.j. en 3 ou 4 prises (ou
en 1 prise pour Retard)

Les autres médicaments stabilisants membranaires sont:

 Xylocaïne pour les cellules nerveuses
 Cromoglycate de Na et Ketotifène pour les mastocytes
 Quinidine pour les cellules cardiaques
4. Activité sympathicomimétique intrinsèque:
Cette activité réduit partiellement le pouvoir des β bloquants,
d’où:
 moindre risque de bradycardie
 moindre risque de BAV
 Moindre risque de dépression myocardique
 [53]

Il s’agit des médicaments suivants le pindolol (Visken®),

acébutolol (Sectral ®), le cartéolol, céliprolol (Selectol ®),
Oxprenolol (trasicor ®), l
 [54]

II ème PARTIE: Les autacoïdes

DEFINITION:
Ce sont des substances endogènes (physiol) qui participent dans
l’homéostasie du milieu intérieur et dont le métabolisme est
perturbé au cours de certaines maladies. Elles constituent l’objet de
cette partie du cours car beaucoup des médicaments agissent à
travers elles.
Il s’agit de:
 Eicosanoïdes
 Histamine et anti-histaminiques
 Sérotonine et anti-sérotoninergiques
 Polypeptides (SRAA et IEC)

Rappel sur l’inflammation et quelques définitions

L’inflammation:
L’inflammation est l’ensemble des phénomènes réactionnels de
défense de l’organisme se produisant dans le tissus conjonctifs
en réponse à une agression (mécanique, chimique, physique,
chaleur, froid,infectieuse…)

Elle induit 4 signes cardinaux décrits par Celse à savoir : rubor

(rougeur), calor (chaleur), dolor (douleur) et tumor (tumeur ou
tuméfaction) ; à ces signes, Galien ajouta un 5ème appelé functio
lesae (impotence fonctionnelle) de l’organe enflammé.
 [55]

Avantage §§§§§§§§§§§§§§§ Désavantage

Avantages
Défense non spécifique contre les différentes agressions
Permet la localisation du site agressé
Alerte l’organisme d’une anomalie par la douleur/fièvre,
tuméfaction….
La fièvre permet une meilleure réponse immunitaire (cfr ttt des
treponèmes)

Incovénients
Impotence fonctionnelle invalidité passagère
Réponse exagérée forte pyrexie avec convulsions,…..
Douleurs inconfort

Elle a deux phases:

 Phase aiguë ou exsudative

 Phase chronique proliférative

La phase précoce ou aiguë exsudative

Fait suite à l’agression et est *se par la coexistence des phmne

vxair et d’une réaction cellulaire faite d’une infiltration locale (site
d’agression) de cellules phagocytaires et d’un exsudat plasmatique.
Les phmne vxair sont les plus précoces et induits par la libération
des médiateurs chim (histamine, sérotonine, bradykinine); ils
consistent en une vd (stase sanguine) et aug. de la perméabilité
capillaire (chaleur et rougeur).
 [56]

Cette vd exsudation plasmatique responsable d’une infiltration

locale avec tuméfaction et à la douleur.
Les phmne cell. Sont *sé par le passage transcapillaire des cel
sanguines (phagocytes) vers le site d’agression. Ce passage est sous
la dépendance des médiateurs chimiotactiques provenant de
l’agent agresseur et de divers médiateurs chimiques
proinflammatoires (cytokines) d’origine cellulaire.

Phase tardive ou chronique proliférative (phase de réparation).

Elle est caractérisée par une importante infiltration et une

prolifération prédominante d es cellules mononucléées
(monocytes/macrophages, lymphocytes) avec présence de
fibroblastes. Cette prolifération cellulaire s’accompagne d’une
hyperproduction de collagène génératrice de fibrose et d’une
prolifération vasculaire avec des néo-vaisseaux.
Il est important de souligner que cette séquence classique phase
aiguë Ŕ phase chronique n’est pas toujours respectée ; certaines
réactions inflammatoires ne dépassent pas la phase aiguë
exsudative.

I. Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS)

Ce sont des médicaments qui ont en commun:
 une action contre l’inflammation
 une action antalgique
 une action antipyrétique
 une action antiagrégant plaquettaire
 Possèdent peu ou pas d’effets métaboliques du tout
L’intensité de ces actions varie d’une famille à une autre ou mieux
d’une molécule à un autre.
Mécanisme d’action des AINS
 [57]

Phospholipides membranaires

Corticoïdes Phospholipase A2

Acide Arachidonique

AINS
Cyclo-oxygénases
Lipooxygénase
(COX-1, COX-2)

Endoperoxydes cycliques
Endoperoxydes linéaires
(Protanoïdes)
(leucotriènes)

PG(E2), Prostacycline(I2), TX Leucotriènes (Cyst

LT C4 D4 E4)
↓ ↓ ↓ ↓

NB :

 la COX-1 est « constitutive » : muqueuse GI, plaquettes,

endothélium, reins

 tandis que la COX-2 est « inductible » : foyers inflammatoires (y

compris p.ex. dans lésions d’athérosclérose, où elle augmente la
synthèse de prostacycline ???), reins, utérus en fin de gestation.
 [58]

L’action antipyrétique est obtenue par l’inhibition de la synthèse

de la PG E2 qui augmente. Le seuil de fixation du centre
thermorégulateur (pas hypothermisant)
L’action antalgique obtenue par l’inhibition de la PG E2/E1 qui sont
des substances algogènes
L’action antiagrégant plaquettaire par l’inhibition de la synthèse de
la tromboxane qui est aggrégant plaquettaire et vasoconstricteur.
Classification des AINS

Acétylsalicylique ou salicylés: aspirine

Arylcarboxyliques: diclofenac, ibuprofene, ketoprofene, acide
tielinique…
Dérivés oxicams: meloxicam, piroxicam…
Fénamates ou dérivés de l’acide anthranilique : acides niflumique et
méfénamique
Indoliques et ses dérivés: indométacine
Pyrazolés: phénylbutazone
Autres AINS: nimesulide
Inhibiteurs sélectifs de la COX2/Coxibs: célécoxib et rofécoxib

1. Dérivés salicylés et Aspirine

PK
Résorption intestinale et gastrique >< du ph. DA ds les 30 min
et pic dans 2h. Liée à 80-90% avec risque d’interactions. Transfo
hépa en ac salicylique dont 1 partie faible, 10-30% est éliminée
dans les urines en fonction d’alcalinisation. Le reste est méta par
le processus hépa actif, dose-dépendant, l’AAS a une cinétique
d’ordre zéro.
PD
Inhibe de façon irréversible et non sélective par acétylation de la
COX.
 [59]

 Action anti-inflammatoire: cet effet n’est obtenu qu’à une

DJ>3g/jr
 Action analgésique et antipyrétique: obtenue à la DU 500mg-1g.
Elle n’est pas hyperthemisante bien qu’actuellement elle inhibe la
Xse IL-1 et TNF.
 Effet antiagrégant plaquettaire: Inhibition irreversible de la COX
plaquettaire >< pas de Tx A2 (cette inhibition est définitive car
les Pqttes sont privées d’ADN, pas de protéines).
DJ 80mg-100mg (160mg-320mg).

 Effet uricosurique: cet effet ne s’observe qu’avec des doses

élevées supérieures à 4g/jour; à 1-2g l’AAS inhibe l’élimination
urinaire de l’acide urique.
Interactions médicamenteuses
 Anticoagulants oraux, salicylés, ticlopidine,héparines,
pentoxifylline, thrombolytiques :risque hémorragique accru
 Méthotrexate : augmentation de la toxicité hemato
 AINS : risque ulcérogène et hémorragique accru
 Diurétiques, IEC : IRA (désH20) et baisse d’efficacité ;
 Dispositif intra-utérin : baisse d’efficacité de DIU
 Topiques gastro-intestinaux : augmentation de l’excrétion
rénale des salicylés par alcalinisation des urines et baisse
de résorption gastrique de l’A AS.

Indications
 Douleurs d’I faible, superficielles, diffuses/localisées (céphalées,
myalgies, arthralgies,odontalgies,….)
 Rhumatisme inflammatoire chronique, RA A (à forte D)
 [60]

 Antiagrégant plaquettaire (à faible dose) : prévention IIaire/Iaire

après un premier accident ischémique myocardique ou cérébral
lié à l’athérosclérose
 Syndromes coronariens aigus lorsque la voie orale ne peut être
utilisée (solution injectable 500 mg 5 ml)

Formes galéniques, présentation et posologie:

Ces 500 mg,
Poudre pour solution buvable à 75 mg, 100 mg (nourrisson), 160
mg, 250 mg (enfant), 500 mg (adulte), 1000 mg (adulte),
Poudre et solvant pour solution injectable à 500 mg, 1000 mg,
Poudre pour solution injectable 500 mg/5 ml, Ces effervescent à
500 mg, 1000 mg,
Ces à croquer 500 mg.

Douleur et fièvre
Adulte et enfant > 50 kg (? 15ans): 500-1000 mg à
renouveler au besoin après 4 h(3g DT)
Enfant poids < 50kg: 60 mg/kg/j en 4-6 prises soit 15 mg/kg
toutes les 6 h ou 10 mg/kg toutes les 4h
Prévention après accident ischémique: 100mg/jour
Affections rhumatismales:
Adulte : 3 à 6 g max/j , à répartir en 3 ou 4 prise
Enfant : 50 à 100 mg/kg max/j, à répartir en 4 à 6 prises
espacées de 4 h minimum.
EIM particulier à l’A AS:
Syndrome de Reye chez enfant de 6mois à 15 ans après épisode
infectieux (virale surtout) traité par A AS et se manifeste par
itère grave et encéphalopathie convulsive (CI en cas
fièvre/rougeole).
 [61]

2. Dérivés acéto-indoliques et apparentés

(indomethacine/indocid ®)

PK
Bonne résorption digestive ; il est lié à 90% aux protéines
plasmatiques. Transformé essentiellement en métabolite inactif. Est
éliminé par le rein sous forme active (20%) et sous forme de
métabolites inactifs.
PD
Essentiellement anti-inflammatoire, ses activités analgésique et
antipyrétique semblables à celle de salicylate mais ils sont plus
utilisés comme anti-inflammatoire. Exception faite pour les
Indications
Traitement symptomatique des affections rhumatologiques
prolongées
Manifestation de polyarthrite Rhumatoïde
Tocolytique en obstétrique
Fièvres de la maladie de Hodgkin réfractaires à d’autres
antipyretique

Prescription exceptionnelle chez le nouveau-né pour obtenir la

fermeture du canal artérie
Formes
Gélules à 25mg et 75mg, suppositoires à 50, 100 mg et
collyre à 0,1%
La dose est par voie Per os ou IR: 50 - 150 mg/j en 2 ou 3
prises
Effets indésirables
 Effets neuropsychiques :Troubles de la vigilance et sommeil
 [62]

 Aggravation de pathologie psychiatrique préexistante,

abaissement du seuil épileptogène
 Réactions allergiques
3. Fénamates (acide niflumique et mefenamique)
1. Acide méfénamique (meftal ® ponstyl ®)
Dans l’analgésie, il est le seul fénamate qui exerce à la fois une
action centrale et periphérique. A la diference d’autres AINS, les
fenamates (ac meclofénamique) peuvent egalement antagoniser
les effets des PG.
 PK
Résorption digestive rapide, T ½ plasmatique de 2 à 4h forte
liaison aux protéines plasmatiques, métabolisation hépatique,
excrété dans le LM sous forme de traces, élimination
essentiellement urinaire (67 %)et fécale (10 à 20 %).

PD
Inhibition réversible et non spécifique de la COX et inhibition
passagère des fonctions plaquettaires
Indications
 Ttt symp que des d+ d’I légère à modérée (céphalées, douleurs
dentaires)
 Douleurs de l’appareil locomoteur;
 Algoménorrhée et Ménorragies fonctionnelles

Contre-indication
 Atcd d’allergie ou d’asthme à l’acide méfénamique ou aux
substances d’activités proches telles qu’autres AINS, aspirine;
 UGD en évolution;
 [63]

 Insuffisances hépatocellulaire sévère , cardiaque sévère non

contrôlée et rénale

Posologie et mode d’administration: gélules à 250 mg et suppo

500mg
Réservé à l’adulte et à l’enfant > 12 ans
Traitement des douleurs : 250-500 mg par prise, 3x/j;
Traitement des dysménorrhées : 500mg 3x/j;
Traitement des ménorragies fonctionnelles
inexpliquées : 500 mg 1-3x/j, dès le premier jour des règles,
pendant 2 à 5 j, sans dépasse 5 j de traitement par cycle.
Fénamates (acide niflumique et mefenamique) (suite)
• Acide Niflumique (nifluril ®)
 PK
résorption digestive rapide, faible passage dans le LM, forte liaison
aux protéines plasmatiques> 90 %, T ½ d’élimination 4-6 h,
élimination urinaire et fécale.
Indications :
 Traitement symptomatique au long cours :des rhumatismes
inflammatoires chroniques(polyarthrite rhumatoïde) d es
arthroses douloureuses et invalidantes;
 Traitement symptomatique de courte durée
des poussées aiguës : d’arthroses, des rhumatismes
 Traitement symptomatique des douleurs au cours des maladies
ORL et stomatologiques

Formes galéniques, présentations et posologies

Gélule 250 mg, Pommade 3%, Suppo 700mg
Gel pour application locale à 2,5 %.
Gélule : enfant à partir de 12 ans : 500-750mg/j,
adulte : 750-1000-1500 mg/j dans les manifestations
inflammatoires sévères.
 [64]

A prendre au cours des repas.

Gel et pommade : 1 application 3x/j.
4. Arylcarboxyliques
• Diclofenac (voltarène ®)
 PK
Complètement absorbé après adm orale, la nourriture ralentit son
absorption mais n’en modifie pas la qté absorbée, important
effet de 1er passage hépatique (50% seulement disponible),
métabolisation hépatique par l’iso-enzyme de la sous-famille
CYP2C en 4-hydroxydiclofenac, métabolite ppal. T1/2 est de 1-
2h.

PD
Inhibiteur de la synthèse des prostaglandines (inhibe à courte
durée les fonctions plaquettaires)
Indications
 Rhumatismes inflammatoires infantiles et
chroniques (polyarthrite rhumatoïde, spondylarthrite
ankylosante ou syndromes apparentés, tels que le syndrome de
Fiessinger-Leroy-Reiter, et rhumatisme psoriasique)
 Poussées aiguës des rhumatismes abarticulaires et d’arthroses;
 Dysménorrhées essentielles et toutes autres affections aiguës
douloureuses/fébriles.

Formes galéniques, présentations et posologie

Emulgel (réservé à l’adulte)

 Tendinites : 3-4 applications/jr;
 Oedèmes post-op et post-traumatiques (entorse...): 2 à 4
appl/jr;
 Arthrose douloureuse des doigts et des genoux : 3 à 4 appl/jr.
 [65]

Suppositoire à 100 mg :
 Ttt d’attaque : 150 mg/jr en 2 prises soit 1 suppo à 100 mg à
compléter avec une forme orale.
 Ttt d’entretien: 1 suppo à 100 mg/jr le soir au coucher.
b. Enfant:
Rhumatismes inflammatoires : 2 à 3mg/kg/jr, à répartir en 2 ou
3 prises

• Ibuprofène (brufen ®, Nureflex® )

Les dérivés de l’acide propionique ont l’efficacité moindre par
rapport à d’autres AINS mais incontestablement sa tolérance est
meilleure.
PK
Résorption digestive rapide et retardée par l’alimentation, forte
liaison aux liaisons protéines plasmatiques, il passe lentement
dans les espaces synoviaux pour atteindre des cc plus élevées que
celles du plasma; métabolisation hépatique, élimination urinaire
sous forme de métabolites, délai d’action : 30 à 60 min par voie
rectale et 1 à 2 heures par voie orale.
 PD
Inhibe de façon réversible et non spécifique la COX.

INDICATIONS :
Affections douloureuses et/ou fébriles.
 Effets indésirables
Réactions d’hypersensibilité dermatologiques (rash, prurit,
urticaire,…) et respiratoire (crise d’asthme), des vertiges et des
céphalées.
 Formes galéniques et Posologie
 Rhumatologie :
Ttt d'attaque : 2 ces à 400 mg, 3x/jr, soit 2400 mg/jr
 [66]

Ttt d'entretien : 1 ces à 400 mg, 3 à 4x/jr, soit 1200 à

1600mg/jr.
 Dysménorrhée : 1 ces à 400 mg par prise, sans dépasser
1600mg/jr.
 Affections douloureuses et/ou états fébriles : 1 comprimé à
400 mg/prise, sans dépasser 1200 mg par jour.
Les comprimés sont à prendre de préférence au cours d'un repas

3. Naproxène (Apranax ® ; Naprosyne ®)

 PK
Résorption digestive rapide et complète mais influencée par le
repas (rapidité pas l’amplitude) ; -durée d’action : 30-60 min
(voie rectale), 1 h-52 h (voie orale); métabolisation hépatique ;
forte fixation aux protéines plasmatiques (99%) ; demi-vie
plasmatique 13 h ; élimination urinaire.
 PD:
Inhibe de façon réversible et non spécifique la COX.
II. Anti-inflammatoires stéroïdiens
Introduction
Les propriétés anti-inflammatoires des corticoïdes sont utilisées en
thérapeutique depuis 1948.
Les effets indésirables des corticoïdes, responsables de leur
mauvaise réputation, sont souvent évitables ou peuvent être
minimisés. Le choix d’une corticothérapie se fait sur un équilibre
acceptable entre une activité anti-inflammatoire suffisante et des
effets indésirables tolérables.

Principaux corticoïdes

La cortisone a été découverte en 1935 par Kendall.

Les corticostéroïdes ou glucocorticoïdes (corticoïdes) sont des
hormones sécrétées par les corticosurrénales.
 [67]

Les corticoïdes naturels (cortisone et hydrocortisone) sont utilisés

comme traitement substitutif de l'insuffisance surrénalienne.
Les corticoïdes de synthèse sont utilisés principalement comme
anti-inflammatoires, anti-allergiques et immunosuppresseurs
Structure des corticoïdes
Les corticostéroïdes naturels synthétisés par les surrénales ont soit
Ŕ une activité glucocorticoïde prédominante, comme le cortisol,
Ŕ soit une activité minéralocorticoïde prédominante, comme
l’aldostérone.
Les dérivés des glucocorticoïdes (corticostéroïdes),
synthétisés à partir du cortisol ont :
Ŕ une de durée d’action plus longue,
Ŕ une activité anti-inflammatoire plus importante,
Ŕ des propriétés minéralocorticoïdes moindre que la molécule
mère.
Structure des corticoïdes (2)

Double liaison 1-2 ↑ l'activité anti-inflammatoire et ↓ la rétention

sodée
• Prednisone transformée en produit actif (prednisolone) par
hydroxylation hépatique
• Méthylation en 6α de la prednisolone (méthylprednisolone) ↑
l'activité anti-inflammatoire et ↓ le pouvoir rétentionnel (par
rapport à la prednisolone)
• Ajout d’une molécule de fluor en 9α ↑ toutes les activités des
corticoïdes : pouvoir anti-inflammatoire et pouvoir freinateur
très augmentés.

Mécanisme d’action : effets génomiques

Les corticoïdes pénètrent dans la cellule cible (de manière
passive) et se fixent, dans le cytoplasme, à un récepteur
 [68]

spécifique cytosolique de haute affinité. Le complexe corticoïde -

récepteur diffuse dans le noyau où il interagit avec le génome et
stimule la transcription de protéines, notamment les lipocortines.
Certains effets sont dus à des mécanismes non génomiques, plus
rapides.
Effets métaboliques des corticoïdes
Sur les nutriments :
- Glucides : Effet hyperglycémiant (↑ synthèse hépatique et ↓
utilisation périphérique du glucose)
- Lipides : Modification de la répartition des graisses
- Protides : Hypoprotidémie
Sur les électrolytes :
- Effet minéralocorticoïde : Rétention d’Eau, Na+, perte de K+
- Hypocalcémie : diminution des réserves (effet anti-vitamine D)
- Phosphore : Hypophosphorémie

Hormonal :
- Prolactine : ↓ lactation
- GH : ↓ croissance
Estomac :
- Tendance à une hypersécrétion gastrique et diminution du mucus
(risque d’ulcères)
S.N.C.
- Effet orexigène, antipyrétique, troubles de l’humeur et
comportementaux, euphorie, insomnie
Les différents corticoïdes :
puissance relative

Prednisolone = métabolite pharmacologiquement actif après prise

orale de prednisone
 [69]

Tous les corticoïdes n’ont pas la même puissance anti-inflammatoire

Ex : Célestène 25 fois l’action de la cortisone
Solupred 4 fois l’action de la cortisone

Notion de Bioéquivalence :
Posologie nécessaire pour obtenir la même activité anti-
inflammatoire
1 cp de Solupred® 20 mg (prednisolone)
=
1cp de Cortancyl® 20 mg (prednisone)
=
1cp de Médrol® 16 mg (méthylprednisolone)
=
1,5 cp de Célestène® 2mg (3mg) (bétaméthasone)
Pharmacocinétique
Absorption
Ŕ Absorption digestive rapide de la prednisone (environ 80 % par
voie orale
après dose unique).
Ŕ Transformée en prednisolone, métabolite actif, par 11!-
hydroxylation
hépatique.
• Fixation aux protéines 90% pour la prednisone et la
prednisolone, 77% pour la méthylprednisolone
• Métabolisme hépatique
• Elimination
Ŕ Pic plasmatique 1 à 2 heures après absorption orale.
Ŕ Demi-vie plasmatique : 3 heures 1/2.
Ŕ Excrétion est rénale.
Ŕ Demi-vie biologique varie de 12 à 36 heures.
Indications
 [70]

1.Collagénoses, connectivites
2. Affections dermatologiques
3. Affections digestives (RCUH, maladie de Crohn)
4. Affections endocriniennes (thyroïdites)
5. Affections hématologiques (anémies auto-immunes)
6. Affections infectieuses (TBC des séreuses)
7. Affections néoplasiques (Traitement antiémétique au cours des
chimiothérapies)
8. Affections néphrologiques (syndrome néphrotique, vascularites,
sarcoïdose)
9. Affections ophtalmologiques, ORL (rhinite allergique)
10. Affections respiratoires (asthme, BCPO)
11. Affections rhumatologiques (RAA, maladie de Horton,…)
12. Affections neurologiques (œdème cérébral, myasthénie grave,..)
13. Substitution en cas d’insuffisance surrénalienne primitive,
secondaire ou tertiaire (hydrocortisone)
Contre-indications
Hypersensibilité à l’un des composants;
Infecti on contre-indiquant l’usage des corti -
coïdes;
Certaines viroses en évoluti on (notamment hépatites, herpès,
varicelle, zona);
Vaccins vivants atténués
Psychose non contrôlée
Intolérance au galactose et au fructose, syndrome de
malabsorption du glucose et du galactose, déficit en Lactase
(comprimé et comprimé effervescent);
Troubles sévères de la coagulation, traitement anti coagulant en
cours (suspension injectable);

Effets indésirables
 [71]

 Hypercorticisme
 Obésité facio-tronculaire (syndrome de Cushing)
 Diabète, intolérence au glucose
 Aménorrhée, altération des fonctions sexuelles
 Hyperlipidémie
 Hypercatabolisme protidique
 Rétention hydro-sodée : prise de poids, oedèmes, HTA,
hypokaliémie
 Ostéoporose, ostéonécrose aseptique, retard de croissance
 Amyotrophie (myopathie cortisonique), ruptures tendineuse
 Effets cutanés : acné, folliculites bactériennes et autres infections
cutanéo-muqueuses, vergetures, érythrose, fragilité et atrophie
cutanée, troubles de la pilosité, retard de cicatrisation, troubles
de
la pigmentation
 Accident de sevrage: hypocorticisme
 Insuffisance surrénale aiguë
 Reprise évolutive de l’affection initial
 Hypertension intra-crânienne bénigne de l’enfant (rare)

 Complications digestives:
 Ulcères (mais risque < à AINS)
 Perforations
 Pancréatites aigues ou chroniques
 Immunosuppression: Risque infectieux
 bactériennes (pyogènes ou tuberculose),
 virales (varicelle, zona, herpès),
 parasitaires (anguillulose, toxoplasmose, pneumocystose)
 fungiques (candidoses).
 [72]

 Psychique:
 troubles du comportement,
 effets stimulants, insomnie, troubles psychotiques
 Complications oculaires:
 Glaucome à angle ouvert, cataracte,…
 Allergie: Anaphylaxie
Profil des effets indésirables des corticoïdes
 Difficiles à éviter : Insomnie, labilité émotionnelle,
augmentation de l’appétit et prise de poids
 Fréquents : H.T.A, diabète, épigastralgies, acnés
 Au long cours : Aspect cushingoïde, sensibilité aux infections,
fragilisation cutanée, amyotrophie
 Effets retardés : Ostéoporose, cataracte, athérosclérose, retard
staturo-pondéral
 Rares imprévisibles : Troubles psychiques, glaucome, pancréatite,
allergie
Décroissance de corticothérapie
La décroissance d'une corticothérapie doit toujours
être progressive pour éviter un phénomène de rebond de la
maladie ou d’insuffisance surrénale aigue.
• Quand ?

Ŕ Lorsque le contrôle de la maladie est obtenu (1 à 2 mois).

• Comment ?
Ŕ ⇓ #10 % tous les 10 jours
• La corticodépendance est définie par la rechute en dessous d’une
dose seuil.
• 5 - 7,5 mg d’équivalent prednisone # sécrétion
physiologique cortisol
POSOLOGIE
 Prednisolone (Solupred ®, hydrocortancyl ®)
 [73]

Suspension injectable : Voies locales : de ½ à 2 ml selon le lieu de

l’injection et l’affection à traiter. L’injecti on ne sera répétée qu’en
cas de réapparition ou de persistance des symptômes.
Forme comprimé (réservé à l’adulte et à l’enfant > 6 ans),
solution buvable 1 mg/ml (réservé au nourrisson et au jeune
enfant)
Adulte :
• Dose d’attaque : 0,35 à 1,2 mg/kg/jour. Au cours des maladies
inflammatoires graves : 0,75 à 1,2 mg/kg/jour.
• Traitement d’entretien : 5 à 15 mg/jour
Enfant > 6 ans, jeune enfant et nourrisson : Dose d’attaque : 0,5
à 2 mg/kg/jour et dose d’entretien : 0,2 à 0,5 mg/kg/jour.
 Prednisone (Cortancyl ®)
Adulte :
Dose d’attaque (comp à 5 mg et à 20 mg) : 20 à 70 mg/j.
Maladies inflammatoires graves : 45 à 70 mg/j.
Dose d’entretien : 5 à 15 mg/j.
Enfant de plus de 6 ans : Dose d’attaque : 0,5 à 2 mg/kg/j et
dose d’entretien : 0,25 à 0,5 mg/kg/j.
Enfant de plus de 20 kg (comprimé à 20 mg) : Dose d’attaque :
0,5 à 2 mg/kg/j.

 Hydrocortisone (hydracort®)
Adulte: comprimés 10g 20à40mg à repartie matin, midi et 16h et
solution injection injectable
 Dexamethasone (decadron®) IV et IM : 2 à 20 mg/jour
(adulte) ; 0,1 à 0,3 mg/kg/j(max 6 mg/kg /j) ; Collyre : 1 goutte
3 à 6 fois par jour dans les autres cas pendant 7 jours en
moyenne.
Comprimés :
 [74]

Adulte : traitement d’att aque : 0,05 à 0,2 mg/kg/jour. Au cours

des maladies inflammatoires graves, la posologie varie de 0,1 à
0,2 mg/kg/j, traitement d’entreti en : 0,5 à 1,5 mg/jour, soit 1 à 3
comprimés par j.
Enfant : traitement d’attaque : 0,075 à 0,3 mg/kg/j et traitement
d’entretien : 0,03 mg/kg/jour.
Hyperplasie surrénale congénitale : En cas d’échec de
l’hydrocortisone, la posologie varie de 0,25 à 0,5 mg le soir au
coucher (½ à 1comprimé par jour).

III. ANTALGIQUES/ANALGESIQUES
 La douleur: « est une expérience sensorielle et émotionnelle
désagréable liée à une lésion tissulaire existante ou potentielle »
(International Association for the Study of Pain; Merskey,
1979).
 Allodynie : douleur en réponse à des stimuli non douloureux
mécaniques ou thermiques (ex : effleurement de la peau)
 Douleur référée ou douleur projetée : douleur perçue à
distance du siège de la lésion responsable.

Analgésie : absence (hypoalgésie : diminution) de douleur en

réponse à une stimulation nociceptive.
Anesthésie douloureuse : douleur ressentie dans une zone cutanée
ou muqueuse privée de sensations
Dysesthésie : sensation anormale désagréable spontanée ou
provoquée par une stimulation.
Hyperesthésie : diminution du seuil de sensibilité à une stimulation
non douloureuse et augmentation des réponses pour cette
stimulation. Ce symptôme inclut celui de l’allodynie.
 [75]

Paresthésie : sensation anormale spontanée ou provoquée. La

notion de paresthésie n’inclut pas les sensations désagréables
(dysesthésies)

0. RAPPEL PHYSIOLOGIE DE LA DOULEUR

II. OBJECTIFS
 Définir les différents types de douleur, et les comparer
 Expliciter les paliers de l’OMS, ainsi que l’approche ascendante
vs descendante
 Maitriser la PEC pharmacologique des douleurs aiguës,
chroniques, d’arthrose, cancéreuses et neuropathiques.

Malade = seul expert pouvant

apprécier l’intensité de la douleur
La réaction à la douleur est TRES
variable d’un su j e t à l’autre → ne
pas comparer

douleurs

Organiques Psychogènes

Nociceptives et neuropathiques

DIFFERENCE
 [76]

PALIER DE PEC DE LA DOULEUR SELON OMS

Sévère
Morphine et

derivés

Tramadol, codéine Moderée

dextroprop.

Paracétamol Légère
AINS et

Aspirine P

ANTALGIQUES PERIPHERIQUES PURS

Paracétamol : AINS?????
 Propriétés pharmacocinétiques: Voie orale (VO) : résorption
digestive rapide et complète. Diffusion dans l’organisme bonne,
T1/2 courte : 2-3 heures, Métabolisme hépatique : fabrication de
métabolites réactifs (par le cytochrome P450), « Détoxification »
par le glutathion contenu dans les cellules hépatiques, de ces
métabolites réactifs potentiellement hépatotoxiques
Antalgiques périphériques purs
(si le glutathion manque, ce qui est le cas lorsque les quantités
ingérées dépassent 8 g ou dans des situations de dénutrition,
alcoolisme ou de surdosage).
 [77]

Pharmacodynamie:
 Action anti-COX (inhibition de COX3 ou COX 1et 2)
 Action sur les voies sérotoninergiques descendantes
 Réduction de la sensibilité des nocicepteurs

 Propriétés pharmacologiques:
Antalgique d’effet rapide, Antipyrétique
Pas ou très peu anti-inflammatoire, alors qu’il est inhibiteur des
cyclo-oxygénases cependant très faible inhibiteur en présence de
peroxydes, qu’on trouve dans les lésions inflammatoires.
Antalgiques périphériques purs
 Effets indésirables: Exceptionnels à dose thérapeutique.
 Contre-indications:
hypersensibilité et atteintes hépatiques
 Posologie:
Enfant : 20 mg/kg, 4 fois par jour.
Adulte : 1 g, 4 fois par jour, sauf chez les sujets
dénutris et les sujets alcooliques chroniques, dont le
foie serait lésé par des prises inférieures à celles des
autres sujets.
Bébé : 10 mg/kg 6 fois par jour.
Antalgiques périphériques purs
 Surdosage: Nécrose hépatique dose-dépendante : décès à partir
d’une prise de 8 à 10 g chez l’adulte normal. La
symptomatologie clinique est tardive.
Antidote: la N-acétylcystéine: qui aide à reconstituer les
réserves de glutathion et qui doit être donné précocement, si la
dose ingérée est importante
AINS: Diclofenac, Aspirine, Indomethacine, …. Action
antalgique par inhibition de la synthèse des
prostanglandines (PG E1) qui sont des substances algogènes
 [78]

Noramidopyrine (Novalgine ®): A perdu la plupart de

ses indications
Floctafénine: Peut induire des symptômes allergiques, dont des
chocs. N’est presque plus utilisée.

II. LES ANTALGIQUES CENTRAUX OU OPIOÏDES

Les opiacés sont une classe de médicaments qui, compte tenu de
son efficacité mais aussi de ses effets indésirables, n’est prescrite que
si aucun antalgique d’une autre classe ne marche
 Mécanismes d’action:
rappel
opioïdes endogènes : les enképhalines, les endorphines, les
dynorphines
Rôle comme neurotransmetteur ou neuromodulateur sont très
probable mais incomplètement élucidé
antalgiques centraux ou opioïdes
Plusieurs récepteurs opioïdes ont, eux aussi, été identifiés et
différenciés: μ (mu), κ (kappa), δ (delta) au niveau du SNC
Une substance opioïde donnée peut interagir avec les trois
récepteurs différents et se comporter, pour l’un, comme un
agoniste, pour l’autre, comme un agoniste partiel et enfin pour le
deuxième, comme un antagoniste. Pour cette raison, il peut exister
des différences d’effets entre les différents opioïdes disponibles.
antalgiques centraux ou opioïdes
Les médicaments qui stimulent ces récepteurs opioïdes peuvent
être des agonistes complets, agonistes partiels ou des antagonistes
I. Agoniste complet:
 Morphine
 Propriétés pharmacocinétiques:
Toutes les voies sont utilisables.
Voie orale : effet de premier passage hépatique très important (la
destruction du médicament est très variable d’un sujet à l’autre)
 [79]

antalgiques centraux ou opioïdes

Voie sous-cutanée, possible.
Voie intraveineuse, p. ex pour calmer la douleur de l’infarctus du
myocarde.
Voies plus rares : intra-thécale, etc
diffusion est satisfaisante, la morphine franchit la barrière hémato-
encéphalique et la barrière placentaire (à prendre en compte chez
la femme enceinte proche de l’accouchement, possibilité d’observer
un syndrome de sevrage chez le nouveau-né d’une mère
toxicomane).
antalgiques centraux ou opioïdes
Eliminée par toutes les sécrétions : lait , salive; par
la bile et les urines.
 Propriétés pharmacologiques:
Système Nerveux Central
Action analgésique: analgésie, euphorie (liée à l’action
analgésique) ; parfois dysphorie, somnolence, obscurcissement
des idées et, à doses plus fortes, diminution des réactions
affectives à cette douleur, élévation du seuil de perception de la
douleur.
antalgiques centraux ou opioïdes
Action psychomotrice: action sédative et/ou excitatrice suivant
les doses, le contexte et l’espèce animale
Action psycho-dysleptique
Actions respiratoires: Action dépressive centrale (bradypnée,
Cheyne-Stokes, apnée) avec diminution de la sensibilité des centres
respiratoires aux taux sanguins de CO2
Action anti-tussive : dépression du centre de la toux
Action sur le centre du vomissement:
antalgiques centraux ou opioïdes
 [80]

Rappel : le centre du vomissement est commandé par la chemo-

receptive Trigger zone (CTZ) ou par des afférences provenant
directement de la périphérie
ŕ A faibles doses, la morphine stimule la C.T.Z., donc action
vomitive.
ŕ A plus fortes doses, elle déprime le centre du vomissement :
donc action anti-vomitive.
Système Nerveux Autonome:
Action assez modérée portant sur les systèmes sympathiques et
parasympathiques, action centrale et périphérique.
antalgiques centraux ou opioïdes
Sympathique : stimule la libération des catécholamines des
surrénales
Parasympathique : stimulation du noyau central du
pneumogastrique responsable d’effets parasympathomimétiques
prédominants : bradycardie (supprimée par l’atropine) et
tendance à l’hypotension orthostatique.
Actions sur les muscles lisses : spasme
Tube digestif:

antalgiques centraux ou opioïdes

diminution du péristaltisme avec augmentation du tonus et des
contractions, réalisant au maximum un spasme périodique (effet
antidiarrhéique)
augmentation du tonus du sphincter anal avec abolition du réflexe
normal de la défécation
diminution des sécrétions gastriques (HCl) et pancréatique
constipation d’où on prescrit systématiquement un laxatif pour
l’éviter et éviter que cette gêne n’oblige à l’interruption de ces
traitements

antalgiques centraux ou opioïdes

 [81]

Voies biliaires: Augmentation du tonus des fibres circulaires du

sphincter d’Oddi avec arrêt de l’évacuation biliaire et
augmentation de la pression dans les canaux biliaires (douleurs
chez les sujets à qui on a enlevé la vésicule).Ceci explique la
nécessité, si on les utilise dans les coliques hépatiques, d’associer
un antispasmodique à la morphine.
Voies urinaires: Augmentation du tonus et de l’amplitude des
contractions de l’uretère
antalgiques centraux ou opioïdes
Action sur l’œil: Myosis par stimulation centrale du noyau para-
sympathique du III
Rein et diurèse: Effet antidiurétique par diminution de la filtration
glomérulaire (il y aurait une diminution du nombre des néphrons
actifs) et augmentation de la sécrétion d’ADH.
Effets divers:
antalgiques centraux ou opioïdes
Action histamino-libératrice pouvant expliquer l’occasionnelle
broncho-constriction, la vasodilatation capillaire périphérique, et
des rougeurs cutanées parfois difficiles à différencier d’effets
allergiques, possibles mais exceptionnels
Tendance à l’hypothermie (dépression du centre thermorégulateur
hypophysaire et légère diminution du métabolisme basal
Hyperglycémie à fortes doses (libération de catécholamines)

Antalgiques centraux ou opioïdes

Principaux effets indésirables: Nausées, vomissements,
constipation, dépression respiratoire, Rétention urinaire
(surtout en cas d’obstacle urétro-prostatique), dépression
cardiovasculaire (bradycardie, hypotension), sédation ou
parfois excitation, confusion majorée par l’association à
certains autres psychotropes, Hypertension intra crânienne
 Indications:
 [82]

antalgiques centraux ou opioïdes

Traitement de la douleur (douleurs chroniques, surtout cancers,
mais aussi aiguës : infarctus du myocarde
Des douleurs chroniques par excès de nociception (s’opposant à «
neurogènes »), lorsqu’on est arrivé au troisième palier de l’OMS,
après avoir essayé les antalgiques périphériques purs du 1e palier
(paracétamol) et les associations paracétamol opiacé faible (2e
palier), présentant moins de effets indésirables.
antalgiques centraux ou opioïdes
 Contre-indications ou précautions d’emploi: Hypersensibilité à
la morphine, Insuffisances respiratoires décompensées;
Insuffisance hépatique et rénale majeure;
Syndrome abdominal aigu, Sujets intolérants (nausées,
vomissements malgré une prévention adaptée, tendance
syncopale), Femme enceinte ou allaitante, « sauf nécessité
impérieuse , Diverticulose sigmoïdienne (car rupture des
diverticules par son action spasmogène)
 Posologie:
 Voies Formes orale: surtout pour des douleurs chroniques
Adulte : 10
mg toutes les 4 h soit 50 à 60 mg/j. Enfant : 1 mg/Kg/j, Sujet
âgé :
réduire les doses initiales de moitié, insuffisant rénal : réduire la
posologie.
 Voie IV: Adulte: Douleurs aigues, dose fractionnée de 1-3 mg
toutes
les 10 min ou bolus de 0,5-1mg avec pause de 10 min.
 Voie SC: 5 à 10 mg toutes les 4-6heures
Remarque: Attention à la possibilité de dépendance croisée avec les
autres antalgiques centraux tels que le tramadol (urgendol®)
antalgiques centraux ou opioïdes
II. Autres agonistes complets:
 [83]

 Codéine : partiellement métabolisé en morphine par le CYP

2D6 dont certaines personnes sont metaboliseurs lents (!!!!)→pas
d’effet analgésique avec la codéine (mais risque d’effets
indésirables) et dihydrocodéine (Dicodin*). Elle est utilisée en
thérapeutique:
 comme antalgique dans Migralgine ®
(Codéine+Paracétamol+Caféine ) indiqué dans le traitement
symptomatique des douleurs d’intensité modérée à intense et/ou
ne répondant pas à l’utilisation d’antalgiques périphériques seuls
 aussi comme antitussif (déprime le centre de toux) mais très
souvent en association avec un expectorant. Terpine-codeïne
(Thiopectol®) en cas de toux non productives gênantes.
 Dextropropoxyphène (diAntalvic*): systématiquement associé
au paracétamol.
Sa posologie quotidienne est limitée à 180 mg. À ces
doses, il est peu efficace, mais en contrepartie induit peu d’effets
secondaires opioïdergiques, expose à des complications
particulières : hypoglycémie chez la personne âgée ou
l’insuffisant rénal, et hépatite cholestatique
antalgiques centraux ou opioïdes

 Tramadol (Urgendol®, Contramal ®) : Son effet antalgique

résulte de son inhibition de la recapture de mono-amines
(noradrénaline, sérotonine) dans la moelle, déprimant ainsi la
transmission des impulsions nociceptives et de son activité
agoniste μ après transformation en desmethyltramadol par le
CYP 2D6.
Il est le plus efficace des opioïdes faibles : per os, sa puissance est
de l’ordre de 1/6 à 1/4 de celle de la morphine per os ; ainsi, 100
mg de tramadol sont équi-analgésiques à 15-25 mg de morphine
environ.
Posologie:
 [84]

Voie orale
Douleurs aiguës : Dose d’attaque : 100 mg suivie de 50 ou 100
mg toutes les 4 à 6 heures, sans dépasser 400 mg/24 h.
Douleurs chroniques : Dose d’attaque : 50 ou 100 mg suivie de
50 ou 100 mg toutes les 4 à 6 heures, sans dépasser 400 mg/24
h.
Voie IV
Traitement d’attaque : 50 à 100 mg IV lente puis si besoin 50 mg
toutes les 10 à 20 min sans dépasser 250mg durant la première
heure; ultérieurement : 50 à 100 mg en IV lente toutes les 4 à 6
heures. (max <600mg /24h)
antalgiques centraux ou opioïdes
Pethidine/meperidine : (Dolosal*) moins actif, et a un
métabolite convulsivant qui s’accumule en cas d’insuffisance
rénale.
Contre-indication de l’association à un IMAO (antidépresseur
inhibiteur de la mono-amine oxydase)→syndrome
sérotoninergique mortel
Hydromorphone et Oxycodone: ce sont deux opioïdes forts
réservés à la douleur cancéreuse. Ces spécialités à libération
prolongée s’administrent toutes les 12 heures.
antalgiques centraux ou opioïdes
l’opioïde faible qui provoque le plus d’effets secondaires
morphiniques aux posologies usuelles ( 400 mg/j), en particulier
vertiges, nausées, constipation, somnolence. Il est également
susceptible d’entraîner des palpitations, une hypotension
orthostatique, voire un collapsus
antalgiques centraux ou opioïdes
Elles sont surtout employées dans le cadre de la « rotation » des
opioïdes chez les malades résistants ou intolérants à la morphine
Ŕ dont elles partagent l’ensemble des caractéristiques
pharmacologiques
 [85]

Methadone : pharmacologiquement très proche de la morphine,

antalgiques centraux ou opioïdes

III. Agonistes partiels:
 Buprénorphine: Etant un agoniste partiel, elle a un effet
maximal inférieur à celui de la morphine ; son effet maximal
est approximativement celui de 250 mg de morphine par jour.
 Nalbuphine, nalorphine
IV. Antagonistes/Antidote des opiacés:
 Naloxone (Narcan®)
Indiquée dans le traitement des dépressions respiratoires dues aux
morphinomimétiques ou dépressions respiratoires d’origine
centrale des nouveau-nés dont les mères sont traitées par des
morphinomimétiques
Posologie:
Chez le nouveau-néIM, IV, SC, IV (perfusion) 0,5 ml/kg
Adulte et enfants >3 ans: IM,SC,IVD et perfusion

Antalgiques centraux ou opioïdes

Classification des antalgiques opioides selon l’OMS
les opioïdes pour les douleurs faibles à modérées, qui sont
communément appelés « opioïdes faibles », tels que la codéine, la
dihydrocodéine, le dextropropoxyphène et le tramadol
les opioïdes pour les douleurs modérées à sévères ou « opioïdes
forts », comme la morphine, l’oxycodone et l’hydromorphone.
Les antalgiques opioïdes les plus communément utilisés en pratique
sont des agonistes μ
antalgiques centraux ou opioïdes
 Interactions médicamenteuses:
 [86]

 L’association d’un opioïde à tout autre médicament dépresseur

du système nerveux central (benzodiazépines, neuroleptiques,
barbituriques, certains antidépresseurs et antihistaminiques H1…)
ou à l’alcool: risque de majorer leur effet sédatif et la
dépression respiratoire.
 Éviter associations aberrantes entre agonistes purs et mixtes: se
garder donc de coprescrire différents opiacés, antitussifs
 syndromes sérotoninergiques ont été rapportés en cas de prise
concomitante d’un IMAO et de certains opioïdes. Ce risque
existe notamment avec le tramadol, qui favorise en outre les
convulsions sous antidépresseurs et antipsychotiques, en
abaissant le seuil épileptogène
 Agonistes-antagonistes morphiniques (buprénorphine
nalbuphine, pentazocine) :diminution de l’effet antalgique avec
risque d’apparition d’un syndrome de sevrage;

PEC des douleurs aiguës

Douleurs aiguës les plus fréquemment rencontrées:
 douleurs postopératoires
 douleurs post-traumatisme (musculaire p ex)
 douleurs menstruelles
 maux de tête
But du traitement = guérison de la douleur
Quel type d’approche?
Pharmacologique: très important
Non pharmacologique: peu important

L’approche est fonction de l’intensité de la douleur:

 Descendante
 [87]

 Ascendante
Palier 1
Palier 1: Paracétamol - Aspirine - AINS
LEQUEL?
• AINS en 1ère intention
- effet analgésique > paracétamol (intensité + durée)
- douleurs aiguës (faible toxicité)
- pathologies inflammatoires
Attention aux différences de pharmacocinétique
Palier 1 (suite)
 AINS en 1ère intention
- effet analgésique > paracétamol (intensité + durée)
- douleurs aiguës (faible toxicité)
- pathologies inflammatoires (p ex arthrite rhumatoïde)
 Paracétamol en 1ère intention...
- douleurs aiguës: si CI des AINS (ou facteurs de risque)
- douleurs chroniques: moindre toxicité
 Aspirine (? 300mg): pas en 1ère intention
- pas plus efficace que les AINS
- effets secondaires non négligeables

Association paracétamol + AINS

Oui si effet analgésique recherché supérieur à celui des composants
individuels
Ne jamais associer 2 AINS
• même mode d’action pharmacologique et toxique
principal (lié à l’action pharmacologique)
? pas de gain significatif en terme d’efficacté
? effets toxiques additifs !!!
Interactions médicamenteuses
Diurétiques ↓ effet ? (+ieurs)
 [88]

β-bloquants ↓ effet ? (+ieurs)

IEC ↓ effet ? (↓ PGE2)
Anticoagulants* ↑ effet ?
Lithium ↑ effet ↓ excrétion
Méthotrexate† ↑ effet ↓ excrétion
PEC des douleurs chroniques
Douleurs chroniques les plus fréquemment rencontrées:
 douleurs rhumatismales
 douleurs cancéreuses
 maux de tête
 douleurs neuropathiques
But du traitement = revalidation (souvent pas de guérison
possible)
Quel type d’approche?
Pharmacologique: analgésiques (non) conventionnels
Non pharmacologique: très important
Ii. HISTAMINE ET ANTIHISTAMINIQUES

I. HISTAMINE
Elle est à la fois neuromédiateur et hormone locale
Elle est synthétisée par décarboxylation de l’histidine avec
vitamine B6 comme cofacteur
Elle est stockée sous-forme inactive dans les granules de stockage
que l’on retrouve:
 dans les cellules basophiles
 plaquettes
 dans les mastocytes (en très grandes quantités)
 Cellules entérochromaffines de l’intestin
 Neurones histaminergiques
Sa libération se fait de deux façons:
 [89]

 Soit directement par des macromolécules (sans sensibilisation);

ce qui ne nécessite pas une sensibilisation ultérieure.
Exemple: Morphiniques, D-tubocuranine, venins, dextran, produit
de contraste radiologiques.
 Par l’interaction Ac-Ag, qui nécessite une sensibilisation
préalable avec l’Ag.
Sa fixation se fait:

 soit sur les Récepteurs H1 localisés au niveau des bronches

(bronchoconstriction), intestins(diarrhée), glandes salivaires
(hypersalivation), terminaisons dendritiques sous la peau
(prurit), capillaires (vasodilatation et augmentation perméabilité)
 Soit sur les Récepteurs H2 localisés au niveau des cellules
pariétales de l’estomac→ ↑Hcl)
En physiologie, elle favorise la sécrétion de Hcl, intervient dans
la vigilance et dans le contrôle de la microcirculation cérébrale
(cerveau).
En pathologie, elle intervient dans les manifestations allergiques
(choc anaphylactique), crises de migraines, nausées,
vomissement et manifestations inflammatoires.
Indications:
Anémie pernicieuse,
carcinome de l’estomac,
atrophie de la muqueuse
 [90]

II. ANTI-H1
Ce sont des antagonistes compétitifs et spécifiques des R
histaminiques de type 1 (R H1).
Leurs propriétés pharmacodynamiques sont les suivantes:
 Effets anti-H1:
Indications: manifestations allergiques (urticaire, prurit, rhume
de foin, rhinite
allergique.
Dans l’anaphylaxie, les anti-H1 seuls ne suffisent pas.
Tous les anti-hista.miniques possèdent cette propriété.
 Blocage des récepteurs sérotoninergiques (5-HT1A):
Ces R sont impliqués dans le contrôle de l’appétit (satiété), son
inhibition
→stimulation de l’appétit.
Exemple: Cyproheptadine (Périactin®), bon appétit, super
appétit, C4…
Indication: anorexie
 Effets anti-muscariniques :
Indications: Prémédication anesthésique, Cinépathie,…
Contre-indication: HBP, glaucome EIM: troubles de la vue,
rétention d’urines
Les anti-H1 de deuxième génération ne possèdent pas d’effets
atropiniques
 Effet de somnolence:
Exploité dans la prémédication et la toux nocturne chez les
enfants
Exemple: Promethazine (Phergan®), Alimemazine
(Theralène®)
Les anti-H1 de deuxième génération n’ont pas cet effet
 Effet anesthésique local: un effet quinidine-like qui empêche
l’ouverture des canaux sodiques rapides POC→ anesthésie
locale→ effet antiprurigineux.
 [91]

Les anti-H1 se différencient par leur propriété de traverser ou

non la BHE, d’où leurs sous classification en:
 anti-H1 de 1ère génération qui traversent la BHE et possèdent par
conséquent les effets centraux (atropinique, somnolence,…)
Exemple: Promethazine, Chlorpheniramine, Cyproheptadine
(Periactin®),
 les anti-H1 de 2ème génération qui ne traversent pas la BHE et par
conséquent ne possèdent pas du tout ou possèdent très peu les
effets centraux.
 Exemple: Astémizole/Terfenadine (rétirés du marché pour
toxicité cardiaque type torsade de pointe), Loratadine (Claritine
®), Desloratadine (Aerus®),, Cetirizine (Ekon DT ®)

III. ANTI-H2
Ce sont les antagonistes spécifiques et compétitifs des RH2 des
cellules pariétales de l’estomac. Ce sont donc les anti-sécrétoires
gastriques.
Exemple: Cimetidine (Tagamet®), Ranitidine
(Azantac®), Famotidine (Ramplex),Nizatidine
Indications:
Ulcère gastroduodénal, Œsophagite par reflux gastro-
eosophagien, Gastrite aigue
Syndrome de Zollinger-Ellison
Effets indésirables:
Cimetidine a beaucoup d’EIM (hyperprolactinémie et ses
conséquences, troubles hématologiques, hyperthermie, atteinte
rénale,…) → moins en moins utilisée → tendance à l’abandon
Famotidine et Ranitidine sont gnéralement bien tolérées
(céphalées, vertiges, troubles digestifs,…)
Interactions médicamenteuses :
Cimétidine, puissant inhibiteur enzymatique pour les produits ci-
après (ketoconazole, benzodiazépine, théophylline, Phénytoïne,
 [92]

carbamazépine, β bloquants,…) → risque d’intoxication à ces

produits
Posologie
Cimétidine (tagament®): ces 400mg, ces effervescent 800mg
DI: 800-1200mg en deux prises avant la repas pendant 6-8
semaines
DE: 400mg/soir pendant 1mois
Ranitidine (Azantac ®):Ces 75, 150 et 300 mg (il existe aussi
effervescent)
2x150mg ou 300 mg en une prise au coucher pendant 4 semaines

III. SEROTONINE ET ANTISEROTONINE

I. SEROTONINE
Elle est synthétisée à partir du tryptophane dans les granules.
Chez l’homme 90% de sérotonine se trouve stockée dans les
cellules enterochromaffines de l’intestin et le reste est stocké dans
les plaquettes et les neurones serotoninergiques du cerveau.
Sa libération est faite par l’influx nerveux et/ou par le conflit Ac-
Ag en périphérie.
Sa fixation se fait sur différents récepteurs:
 Récepteurs 5-HT1:
Agoniste: Serotonine et Sumatryptan (Imigrane®) et Antagoniste:
Methysergide
Les effets liés à sa stimulation sont la libération de NO
(périphérie/inflammation) et vasodilatation. Dans le SNC
vasoconstriction des vaisseaux cérébraux (effet contre les crises de
migraines), satiété, hypothermie,…
 Récepteurs 5-HT2:
 [93]

Ils sont localisés au niveau des plaquettes (aggrégabilité

plaquettaire), capillaires (↑perméabilité→ inflammation), SNC
(dont la baisse traduit une dépression)
Agoniste: Serotonine
Antagoniste: ketansérine (vasodilatateur et anti aggrégant
plaquettaire)
 Récepteurs 5-HT3
Intervient dans la perception a douleurs, augmentation du
péristaltisme (diarrhée), SNC au niveau du CTZ (nausées et
vomissements).

Les effets physiopathologiques sont:

Manifestations allergiques, génèse du choc anaphylactique,
dépression nerveuse, crise aigue de migraines, troubles d’appétit,
symptomes des tumeurs carcinoïdes (intestins et bronches→ 5-HT,
histamine, bradykinine,…→ diarrhée, crampes abdominales,
hypotension, bronchoconstriction)
II. LES ANTISEROTONINES

 Methysergide (Desernyl®)
Il bloque tous les récepteurs de la 5-HT, d’où :
 Médicament préventif de crise de migraine et des algies
vasculaires de
 Traitement médical des tumeurs carcinoïdes
Effets indésirables: Si traitement prolongé, risque de fibrose retro-
péritoneal ou pleuro-pulmonaire; d’où interrompre pendant 1
mois après 6 mois de
traitement et arrêt progressif si non effet rebond, rashs cutanés,
urticaires,
angor, vasoconstriction
Contre-indications: HTA, IR et IH, grossesse,
 [94]

Posologie: ces de 1,65 mg (3-6 mg/jour pendant 6 mois)

L’administration progressive commencer par ½ comprimé, au
repas du soir, pendant quelques jours ; aller jusqu’à 2 ou 3
comprimés par jour (per prandial) et réduire pour trouver la plus
faible dose d’entretien efficace.
 Pizotifene (Sanmigran®): Utilisé en prévention des crises de
migraines et aussi stimulation de l’appétit (Mosegor®)
Ces 0,5mg sirop 0,25 mg/càc.
Effets indésirables: Somnolence transitoire, effets atropiniques
 Cyproheptadine (Periactin®)
Anti-H1 et anti-sérotonine qui stimulent l’appétit
 Kentaserine
Antisérotonine → vasodilatation, anti-aggrégant
III ème partie:
LES ANTI-INFECTIEUX

ANTIBIOTIQUES
Définitions
Antibiothérapie: traitement des maladies infectieuses par les
antibiotiques.
Antibiotique: (de « antibiose » : Villemin): substances chimiques,
produites par des micro-organismes et capables, à faible
concentration, d’inhiber la croissance d’autres micro-organismes ou
même de les détruire. (Waksman, 1942)
Définitions (suite)
Antibiotique: dénomination peu correcte; mieux: « antibactérien »,
« antiviral », antifongique, antimitotique…
Spectre antibactérien: Le spectre d'activité est le nombre et la
nature des bactéries sur lesquelles l'antibiotique est actif.
 [95]

 Il est dit large lorsque l'antibiotique agit à la fois sur des

bactéries à Gram positif et à Gram négatif,
 Il est dit à spectre étroit lorsqu'il n'est actif que sur l'un de
ces deux types de bactéries.
Concentration minimale inhibitrice
La concentration minimale inhibitrice (CMI)est la concentration
d'antibiotique la plus faible inhibant toute culture visible après 18
heures de culture à 37°C. Elle caractérise l'effet bactériostatique
d'un antibiotique.
Concentration minimale bactéricide
CMB: La concentration minimale bactéricide est la plus petite
concentration d'antibiotique laissant moins de 0,01% de survivants
de l'inoculum initial après 18 heures de culture à 37°C. Elle
caractérise l'effet bactéricide d'un antibiotique.

PRINCIPES D’ASSOCIATION D’ANTIBIOTIQUES

Synergie d’effet (effet synergique) : effet total est supérieur à la
somme d es effets des 2 AB utilisés séparément
1+1>2
Addition d’effets (effet additif) : effet total est égal à la somme des
effets d es 2 AB utilisés séparément
1+1=2

Antagonisme (effet antagoniste) : effet total est inférieure à la

somme d es effets des 2 AB utilisés séparément
1 +1 < 2

PRINCIPES D’ASSOCIATION D’ANTIBIOTIQUES

La monothérapie est la règle en cas d’antibiothérapie, on associe
les antibiotiques pour:
 [96]

 Elargir le spectre
Ŕ traiter une infection polymicrobienne
Ŕ antibiothérapie probabiliste (? antibiothérapie à l’aveugle)

 Obtenir une synergie bactéricide

 Prévenir l’émergence de mutants résistants
 Diminuer la toxicité (durée de prise réduite)
PRINCIPES D’ASSOCIATION D’ANTIBIOTIQUES
Les pratiques à éviter:
 Ne pas associer des antibiotiques de même mode d'action
(risque d'inhibition compétitive au niveau du site cible)
 Ne pas associer des antibiotiques ayant des effets antagonistes
* Cycline + pénicilline
* Chloramphénicol + ampicilline??
* Rifampicine + pénicilline ou vancomycine
* Rifampicine + péfloxacine
 Il est conseillé de se reporter aux combinaisons ayant démontré
une efficacité clinique
 Ne pas associer des antibiotiques de même toxicité car risque
potentiel de cumulation d es toxicités
(aminoside+céphalosporine→surveillance)
 Ne pas associer plus de deux antibiotiques à la
fois(mycobactéries exceptées)
 Eviter d'associer deux antibiotiques présentant le même mode
de résistance (résistance croisée)

Do not forget…
 [97]

Infection: pullulation de microorganismes dans l’organisme

déterminant une réaction de celui-ci
Deux camps en présence:
Le germe: caractérisé par son inoculum, sa virulence
L’organisme: caractérisé par son immunocompétence
Trois camps si antibiothérapie (germe face au système immunitaire
secondé par l’antibactérien)

Interactions germe-AB-organisme

ORIGINE
 Naturels: pénicilline, premier antibiotique à usage clinique, est
extraite de Penicillum notatum
 Semi synthétiques: modifications chimiques sont souvent
apportées aux molécules naturelles pour améliorer l'activité
et/ou modifier des paramètres pharmacocinétiques essentiels.
ORIGINE
 Synthétique: les progrès de la chimie ont permis de réaliser
dans des conditions économiques satisfaisantes la synthèse
totale de plusieurs antibiotiques: isoniazide, chloramphénicol
actuellement…
classification
Les antibactériens sont classés en « familles » ou « groupes»
Les critères ce classification sont sans logique fixe:
Structure chimique: sulfamides, polypeptides
Bactérie cible: antituberculeux, antistaphylococciques…
Générations: céphalosporines de 1ère, 2ème génération…
Répondre aux 9 questions
 Faut - il prescrire une antibiothérapie ? (bon diagnostic)
 Faut - il faire un prélèvement bactériologique préalable ? Si
oui a-t-il été fait ?
 [98]

 Quel antibiotique choisir ? (site infectieux, bactérie, terrain)

 Faut - il utiliser un seul antibiotique ou une association?
 Le recours à la chirurgie, à un drainage est - il nécessaire ?
 Quelle posologie prescrire ?
 Quelle voie d’administration choisir ? respect du PK/PD
 Quel rythme d’administration choisir ?
 Quelle durée de traitement ?

Pour que l’antibiotique choisi puisse être efficace sur les germe(s) à
l’origine de l’infection, il faut :
 qu’il possède un mode d’action qui lui permette d’agir sur ce
germe (spectre actif sur ce germe)
 qu’il diffuse à concentrations suffisantes au niveau de l’organe
concerné
 qu’il y reste le temps suffisant pour lui permettre soit de le
détruire (bactéricidie) soit d’en arrêter la multiplication
(bactériostatisme).
1. β-lactames
Pénicillines
céphalosporines

Les beta lactames pénètrent de façon variable les membranes

bactériennes:
Pour les Gram +: perméabilité plus aisée
Pour les gram -: difficile:
la membrane externe (à l’extérieur du peptidoglycane) avec
parfois par des porines
présence de bêta-lactamases dans l’espace péri plasmique;
Mode d’action
Action bactéricide (lyse), ou bactériostatique
Action plus marquée sur les germes en phase de multiplication
 [99]

Mécanisme: inhibition de la synthèse du PEPTIDOGLYCANE qui

donne à la paroi bactérienne sa résistance/rigidité:
Inhibition des PBP (transpeptidases et carboxypeptidases)
Désinhibition de l’autolyse présente seulement pendant la
division cellulaire.
Donc action possible si est seulement si la bactérie est en train se
synthétiser sa paroi (donc en voie de croissance)
Mécanismes des Résistances
• Modification de l’affinité des cibles: Mutation sur le gènes
codant les PBP
• Utilisation d’autres voies métaboliques que celles bloquées
par les médicaments (Sulfamides)
• Diminution de la perméabilité de la paroi: Barrière
impénétrable pour l’AB (germes G-)
• Inactivation enzymatique de l’AB: Sécrétion de bêta-
lactamase:
Penicillinase: d’origine plasmidique (H. influenzae, méningo,
gono)
Cephalosporinase (inductibles)
Bêta-lactamases à large spectre: actives contre les pénicillines
et les céphalosporines

A.PENICILLINES
PENICILLINES

ORIGINE
Naturelle
Moisissures: (penicilium nautatum et surtout chrysogeum)
Bactéries:
streptomyces clavuligerus (acide clavulanique),
streptomyce cattleya(thiénamycine),
baciles gram-: chromobacterium violaceum (aztreonam)
 [100]

Hémi synthétiques: pénicillines M, A

Spectre
Pénicilines à spectre étroit: G et V: limités aux G+, très sensibles aux
pénicillinases
Spectre étroit mais résistants aux pénicillinases du staphylo: péni M
(la plupart des G-résistants!!)
→SARM: S. aureus résistant à la Methicilline!!!
Spectre large: G+ et G-, détruits pas ménicillinase: péni A

Pénicilline ordinaires
Pénicilline G = Benzyl-penicilline= penicilline injectable
Présentée en flacon
Dosée en unités internationales: 1UI=0,6g .
Préparation très soluble, se dégradant vite après dilution: utiliser
immédiatement après dilution.
Préparation à action prolongée: benzathine-pénicilline
(extencilline®)
1. Pénicilline G
Pharmacocinétique:
Pic après 15’ ‘IM
Forme ordinaire: T½ plasmatique courte: 30’
Bonne diffusion dans tout l’organisme. Passage dans le LCR
modérée mais plus marquée en cas de méningite (inflammation des
méninges)
Élimination rénale par filtration glomérulaire (70% sous forme
active). Espacer les prises en cas d’IR.

SPECTRE : Important: comme c’est le premier antibiotique

découvert, c’est la référence pour les autres AB:
Cocci G+: Str pygènes et viridans, Streptococcus pneumoniae,
fecalis.
Bacilles G+: listeria m.; clostridium p. B. anthracis
 [101]

Cocci G-: résistants (sauf N. meningitidis)

Spirochètes: Tr. Pallidum, leptospirae, Borreliae

Pénicilline G
INDICATIONS
Angines streptococcique, scarlatine, septicémie (association)
Prophylaxie des rechutes de RAA (forme retard)
Infections puerpérales à streptocoques
Infections respiratoires banales, ORL (OMA,…)
Méningites à méningocoque et pneumocoque
Gangrène gazeuse, tétanos, diphtérie (…)
Syphilis, leptospirose et actinomycose
listériose
Pénicilline G
EFFETS INDESIRABLES
Manifestations allergiques (acide pénicillinoïque qui est un haptène
efficace): choc anaphylactique (0,5mg d’Adrénaline en SC ou IM à
répéter toutes les 10-15 min si nécessaire mais changer de site),
œdème de Quincke, urticaire, fièvre…
Neurotoxicité en cas de contact direct avec le tissus nerveux
(attention IM près du sciatique)
Réaction de Herxheimer en cas de syphilis secondaire ou tertiaire
→ aortite, mort fœtale,…→ dose progressive
Pénicilline-procaïne: choc, ou malaise généralisé (réversibles) en cas
d’injection IV.
Pénicilline G
Posologie et mode d’administration
IM: la plus utilisée:
4X1à 2Millions d’UI/24h
Méningite, infections graves, 8X3mio d’UI
Nouveau-né et nourrisson: 50.103U/Kg/J en 3 prises
? 3ans: ¼ dose adulte
 [102]

≻ 3ans; ½ à 2/3 dose adulte

Forme retard: Extencilline (benzathine benzylpénicilline):
2,4Mio d’UI/2-4semaines (surtout en prophylaxie de rechute
des RA A)

2. Penicilline V (oracilline®)
Résistant à l’acidité gastrique, donc voie PO
Indications:
 Traitement d’angines documentées à streptocoque
A bêta-hémolytique et d’infections cutanées bénignes à germes
sensibles.
 Prévention des rechutes de RA A, de l’érysipèle récidivant, des
sujets contacts dans l’entourage d’une scarlatine,
 Infections à pneumocoques chez les splénectomisés,
les drépanocytaires et les autres asplénies fonctionnelles
Administrer avant les repas 4X/24 heures même posologie que
Penicilline G.
Même profil d’effets indésirables
3. Pennicillines M (Méthicilline)

N.B. La Methicilline n’est plus utilisée en raison d’effets

indésirables graves rénaux.
Dans le groupe: oxacilline (bristopen®) , cloxacilline (orbénine®)
Spectre étroit, résistants aux pénicillinases de la plupart des
staphylocoques (se développent des souches méthicillino-résistantes
« Méti-R » , « SARM » très difficiles à traiter à cause des résistances
croisées)
Spectre:
Aérobies à Gram + : staphylococcus méti S ; S.pyogenes.
Anaérobies : C. perfringens
Indications:
 Infections à staphylocoques sensibles graves :
 [103]

 infections osseuses, cutanées (staphylococcie maligne de la

face), articulaires et musculaires, pleurales, pulmonaires et
suppurations bronchiques, rénales, urinaires et génitales, de la
sphère ORL, neuroméningées,
 Sepsis et endocardites ;
 Prophylaxie post-opératoire en neurochirurgie (craniotomie,…)
Contre-indications: Hypersensibilité aux pénicillines et
céphalosporines
Effets indésirables: diarrhée, œdème de quincke, rashs cutanés, Sd
stevens-johson, néphropathies interstitielles aigues immuno-
allergiques (hématurie), élévation ALAT et ASAT, ..

Pennicillines M
Posologie: Pénicilline M 50 à 100 mg/Kg/jour
Cloxacilline
Voie IM : Adulte et enfant : 50 à 100 mg/kg/j dans les infections
sévères;
Voie IV : Adulte et enfant : 50 à 100 mg/kg/j dans les infections
sévères.
Per os : 2x2 gélules de 500mg/24H
Oxacilline
Voie orale : 35 à 50 mg/kg/j, soit en moyenne Adulte : 2 gélules à
500 mg 2 fois par jour ;- Enfant : 2 cuillères-mesure de sirop à 250
mg, 2 fois par jour
Injectable: Adulte, enfant et nourrisson : 50 à 100 mg/kg/j en IV ou
IM.
Toutes fois il faudra réduire la dose ou les éviter chez les nouveau-
nés prématurés et les nouveau-nés à terme à cause de sa
compétition avec la bilirubine non conjuguée→ ictère nucléaire

4. Pénicillines A (ampicilline)
Sont des aminopénicillines, semi-syntnétiques
 [104]

Spectre:
Penni G plus des gram- notament les bacilles G- (salmonella,
shigella, H. influenzae B. pertussis
Sensibles aux pénicillinases de staphylocoques
Pénicillines A
Représentants:
Ampicilline: Totapen®
Bacampicilline= pro-ampicilline
Ampicilline+sulbactam
Amoxicilline: clamoxyl® Bactox®
Amoxicilline+acide clavulanique: augmentin®
Pénicillines A
Pharmacocinétique:
PO: ampicilline résorbée à 30%, amoxycilline: 93%
→Il est déconseillé d’administrer l’ampicilline PO (exception ses
pro-drogues comme bacampicilline)
Bonne diffusion tissulaire, y compris LCR surtout en cas de
méningite.
Élimination urinaire sous forme active, biliaire aussi
Pénicillines A
Indications: AB très utilisés en pratique courante:
Infections des voies respiratoires, urinaires et biliaires, ORL,
stomatologiques et tube digestif (typhoïde,…)
Septicémies à G- sensibles
Dysentérie bacillaire et Méningite (synergie avec aminosides)
Purpura fulminans, maladie de Lyme, listeriose,
Eradication d’H. pylori (en association avec
metronidazole/tinidazole et/ou clarithromycine
Prévention des endocardites notamment à streptococcus fecalis
lors des interventions dentaires
Amoxyclline: prévention de méningococcie aigue (500mg IV
avant transfert en ICU.
 [105]

 Posologie: Amoxicilline et Ampicilline :

Adulte Per os et IM2à3g/24h en 2 ou 3prises (Antibiotique
temps dependant) et IV 2à12g/24h
Enfant 50mg/Kg/24h
Eradication d’H. pylori:
En cas d’association avec Allopurinol → risque+++ des reactions
cutanées
5. N-acylpénicillines (antipyocyaniques)
Large spectre, actif sur les G- résistants aux autres, notamment le
Pseudomonas aeruginosa (pyocyanique)
Sensibles aux B lactamases des staphylocoques
Deux groupes:
Uréidopénicillines: Mezlocilline, Pipéracilline,
pipéracilline+Tazobactam=tazocilline®
Carboxypenicillines: Ticarcilline, ticarcilline+acide
clavulanique (claventin®)
N-acypénicillines
Pharmacocinétique:
Administration par voie parentérale: IM ou IV perfusion
brève,
bonne diffusion tissulaire
Elimination biliaire et rénale sous forme active
Passage placentaire et dans le lait maternel
 Spectre d’action
La particularité de ces pénicillines est leur activité sur les germes
gram négatifs résistant à d’autres antibiotiques.
 Ticarcilline reste efficace contre le pseudomonas
aeruginosa
 Mezlocilline et piperacilline contre le klebsiella
pneumoniae
 Azlocilline, mezlocilline et piperacilline contre le
shigella,…
 [106]

N-acypénicillines
Indications:
Les réserver aux infections graves à germes qui ne sont sensibles
qu’à elles, infections chez les immunodéprimés, infections à
Pseudomonas aeruginosa: Urinaires, méningées, cérébrales (abcès
du cerveau), cutanées et septicémies
Effets indésirables:
cfr peniciline G
Troubles hémato: thrombopénie, neutropénie, éosinophilie
Troubles de hémostase (réversibles)
Élévation des transaminases
Autres
Amidinopenicilline: mécillinam. C’est son pro-médicament, le
pivmecillinam (selexid 200®) qui est utilisé.
Seule indication: infection urinaires
Inhibiteurs de bêtalactamase: sulbactam, tazobactam, acide
clavulanique: élargissent le spectre des pénicillines aux germes
secrétrices de B lactamase (pénicillinases et céphalosporinases); mais
ils n’ont généralement pas d’activité antibatérienne propre, ils
agissent comme un inhibiteur compétitif des B-lactamases; après
liaison avec l’enzyme, le complexe formé est hydrolysé avec
ouverture du noyau b-lactame du sulbactam, et liaison définitive
de la molécule formée à l’un des sites actifs de la b-lactamase qui
est ainsi inactivée; ce sont donc des « inhibiteurs-suicides ».
En résumé ces inhibiteurs de beta-lastamases lient de façon
irréversible la beta-lactamase, empêchant son action ultérieure sur
l'antibiotique coadministré.
Toutes fois cette efficacité n’est pas absolue car bon nombre des
germes résistent à l’Augmentin® (staphylocoque méticillino-
résistant, chlamydia, Citrobacter,…
B. PENEMES (carbapenèmes)
 [107]

1. Thiénamycine et son dérivé: imipénème

Rapidement métabolisé par la déhydropeptidase 1
rénale→administration concomittante de cilastatine (inhibe cet
enzyme)
Imipénème+cilastatine: tienam®
Spectre: cfr ampicilline+ pseudomonas et nombreuses
entérobactéries
Indications: infections sévères (adulte); Infections urinaires peu
graves à germes multirésistants
2. Méropénème: résistant à la dehydropeptidase 1. Donc pas
besoin d’adjonction de cilastatine
Remarque
Etant donné que le paramètre déterminant l'activité des beta-
lactames est le temps pendant lequel leur concentration au site
d'infection est supérieure à leur CMI, toutes les pénicillines devront
être administrées à intervalles réguliers (4 à 6 x/jour).

C.CEPHEMES
CEPHALOSPORINES
CEPHAMYCINES
CARBACEPHEMES

1. CEPHALOSPORINES
Actifs sur les G+ et beaucoup de G-
Obtenus par modification du noyau cepheme extrait de
Cephalosporum acremonium par BROTZIU en 1947
Mécanisme d’action cfr pénicillines
 [108]

Classification: en générations:
1ère g(surtout G+): ne traversent pas le BHE
2ème (moins de G+ et plus de G-); ne traversent pas le BHE
3ème (encore plus de G-)et
4ème génération (G+ et G-).
Cephalosporines de 1ère génération

Cefalotine (keflin ®), cefalexine (keforal® Per os), cefaclor

(alfatil®), cefazoline ((céfacidal®), cefadroxil (oracéfal®)…
Spectre: strepto β-hémolytique, H. influenzae, pneumocoque,
staphylo (sauf méti-R), B. anthracis, Cl. Tetani, perfringens,
diphteriae, Tr. Palidum, leptospires, actinpmyces
PK: voies d’administrations différentes, élimination essentiellement
rénale sous forme active
Indications:
infections respiratoires (1ère intention=penicillines),
associés ou non aux aminosides: infections urinaires,
péritonéales, septicémies,
Cephalosporines de 1ère génération
Effets indésirables:
Allergie croisée avec les pénicillines dans 5-10%
Injections très douloureuses
Certaines formes injectables contiennent des anesthésiques
(lidocaïne, bupivacaïne) auxquels le patient peut être sensible
Potentiellement néphrotoxique, surveillance rénale en cas
d’association avec d’autres produits néphrotoxiques (aminosides)
Rares: élévation se SGOT, thrombopénie, hémolyse
Cephalosporines de 2ème génération
Proche de céphalo de 1ère génération mais plus actives contres
certains G-, mais moins actives contre certains G+.
Sensibles aux Beta-lactamases (céphalosporinases)
 [109]

Cefamandole (Kefandol®), cefuroxime (Zinnat®), cefoxitime

(Mefoxin®)
Cephalosporines de 3ème génération
Cefotaxime (claforan®), ceftriaxone (rocephine®), cefixime
(oroken®), cefpodoxine (cefodox®), …
Spectre: cfr 2ème génération, mais plus actives contre les
entérobactéries, y compris celles productrices de B-lactamase
Meilleure diffusion dans le LCR
Administrés en parentérales ; (PO seule la cefixime)
Indications: infections, sévères, y compris méningites (cefotaxime,
ceftriaxone particulièrement)
EIM: cfr C1G, accident hémorragiques (si concentration élevée
surtout en cas d’insuffisance rénale); crises convulsives si
concentrations élevées, effets antabuse; colite psudomembreneuse
A part la ceftriaxone qui a une demi-vie élevée (elle peut être
administrée de préference 1x/24h mais tout au plus 2X), les
autres cephalosporines de 3ème génération sont des antibiotiques
temps-dépendant.
N.B: Incompatibilité ceftrixone et calcium (généralement
gluconate)→ formation de précipités → embolie pulmonaire)

AUTRES
Cephamycines (7-α-méthoxycéphèmes): Cefoxitime, cefotétan,
latamoxef (=mixalactam)
Carbacéphèmes: loramacef
MONOLACTAMES appelés aussi monobactams (MONOcyclic
BACTerially produced beta-laCTAMS)
Azthréonam: actifs sur les G- (G+ et anaérobies sont
résistants). Indiqué pour les infections sévères (urinaires
notamment. Il est résistant aux Blse et inactive les
cephalosporinases
 [110]

II. Antibiotiques « à large spectre »

Cyclines
Phénicolés
Rifamycines
AB phosphoniques (fosfomycine)
1. CYCLINES

Les principales cyclines:

Elles sont subdivisées suivant leurs origines:
 Tetracyclines d’extraxtion (1 génération):
ère

 Oxytetracycline (terramycine® IM)

 Tetracycline (tetracycline diamant ®)
 Tetracyclines semi-synthétiques (2 ème génération)
 Doxycicline (vibramycine®),
 Minocycline (mynocine®)
 Lymécicline (tétralysal®)
 Méthylènecycline (Physiomycine®)

Extraites des champignons du genre streptomyces

Mécanisme d’action:
Action bactériostatique sur G+ et G- par inhibition de la synthèse
des protéines (fixation sur la sous-unité 30S du ribosome
Elles sont aussi actives sur le plasmodium!!
Résistances surtout acquises, parfois croisées (avec le
chloramphénicol notamment)
Intérêt surtout pour leur action sur les chlamydiae (stérilité
féminine) et dans les pneumonies à mycoplasmes
Cyclines
Pharmacocinétique:
Absorption meilleure pour les cyclines de 2ème génération
Lait et produits laitiers, antiacides, sels de fer ou de ca++ chélatent
les cyclines les rendant insolubles, non résorbés!!!
 [111]

Bonne diffusion dans l’organismes (pas dans le LCR) et en

intracellulaire
Fixation au niveau des dents et os (donnent coloration définitive et
fluorescence en UV)
Concentration et élimination biliaire
Cyclines
Indications
Infections respiratoires: essentiellement pneumonies atypiques (…)
Infections ORL et broncho-pulmonaires à H. influenzae
Brucellose (5-6 semaines), borreliose, choléra, rickettsioses
Infections à chlamydiae pulmonaires, génito-urinaires (IST) et
ophtalmiques trachome
Syphilis: seconde ligne
Cholera, Acné (corynébactérium acnes)
Prévention et traitement de diverses diarhhées (diarrhée de
voyageurs, maladie de whipple,….)
Paludisme (co-administration avec la quinine per os)
Contre-indications
 Enfant de moins de 8 ans
 Femme enceinte (risque de malformation de bourgeon dentaire
avec agénésie de l’email dentaire et fragilisation face aux caries)
 Insuffisant hépatique et hypersensibilité
Cyclines effets indésirables
Troubles digestifs. Communs aux AB à large spectre:
Surinfection à Candida albicans
Colite a staphylocoque pouvant être grave→ vancomycine
orale
Colite pseudomembraneuse
Allergies rares: pneumopathies interstitielle à éosinophile (
minocycline), fièvre,…
Photosensibilisation
Dyschromie dentaires (enfant de moins de 8 ans )
 [112]

Hépatotoxicité (rares)/ néphrotoxicité rares, surtout 1ère

génération): syndrome de Fanconi réversible (tétracycline périmée)
Grossesse et allaitement: risque d’agénésie de l’émail dentaire chez
l’enfant; passage dans le lait: dyschromie dentaire

Nourrisson: HTIC en cas de traitement prolongé

Autres: troubles vestibulaires (minocyline→vertiges , trouble de
résorption de la Vitamine K,
ulcération oesophagienne (arrive en cas d’absorption sans ou avec
peu d’eau avec surtout la doxycicline)
Posologie:
Doxycycline
Infections bactériennes : Enfants de plus de 8 ans : 4 mg/kg/j et
Adultes : sujets > 60 kg 200 mg/j en 1 prise
Urétrite non compliquée, endocervicite, rectite dues à
Chlamydiae trachomatis : adulte :200 mg/j pendant au moins 10 j.
Acné : adulte : 100 mg/j pendant au moins 3 moisé
Minocycline
Acné : 100 mg/j pendant 10 à 15 j, puis 50mg 1 x/j ou 100 mg
tous les 2 j.
Gonococcie, infections génitales hautes à chlamydiae et à
mycoplasmes, brucellose, infections ophtalmiques et pulmonaires à
chlamydiae, rickettsioses, fièvre Q, infections pulmonaires à
mycoplasmes, infections ORL à H. influenzae, spirochétoses,
choléra : 200mg/j en 2 prises, au milieu du repas;

Les GLYCYCLINES
Récemment découverts et utilisés dans les infections
multirésistantes, osseuses et des tissus mous: Tigécycline (tigacyl®)
2. Phénicolés
Chloramphénicol (cébenicol®)
 [113]

PK
Excellente diffusion dans tout l’organisme
Excellente diffusion dans le LCR (la meilleure de tous les
antibiotiques)
Mode d’action:
Bactériostatique par inhibition de la synthèse des protéines
par liaison à la sous-unité 50s
Inhibition aussi de synthèse des protéines mitochondriales
chez les mammifère (cellules hématopoïétiques surtout)
Action bactéricide à forte doses sur certains germes
(Haemophilus, Neisseria, Peumocoque)
Chloramphénicol
Indications:
Ne l’utiliser que pour des infections graves pour lesquelles on
n’a rien d’autre: fièvre typhoïdes, staphylococcie, méningite
bactérienne, dysenterie bacillaire, infections gravissime à
pronostic immédiat sévère, infections graves à G-
Forme collyre: infections oculaires bactériennes et à Rickettsies
Interactions:
Inhibition enzymatique de phénytoïne, AVK…)
Induction enzymatique par rifampicine

Chloramphénicol
Effets indésirables
Dépression de la moelle:
précoces et réversibles, dépendant de la dose ( si ≻µg/ml) :
anémie arégénérative, thrombopénie, leucopénie. Due à
l’inhibition de la synthèse des protéines mitochondriales
Tardives, (après plusieurs semaines ou mois de latence) doses
non dépendantes: aplasie médullaire non réversible(1/30.000
cas) fatales
 [114]

Allergies (rash, fièvre,..., choc endotoxinique

Gray (baby) syndrome: (distension abdominale, vomissement,
hypothermie, pâleur et cyanose progressive, coma…)
Choc endotoxinique (éviter les doses de charge!!)
Thiamphenicol (thiobactin®)
Voisin du chloramphénicol
Spectre et efficacité proche mais plus réduit
Excrété sous forme active dans le urines (bile aussi)
A en commun avec le chloramphénicol les accidents sanguins
précoces (dose dépendantes, réversibles)
Indications: traitement minute de la gonococcie chez l’homme
(10co en prise unique), pour d’autres indications, cfr
chloramphénicol, on préfère les beta-lactames ou les quinolones
Posologie:
Chloramphenicol
Adulte : 3g/j en 4 prises et enfant : 50 mg/Kg/j en 4 prises
Thiamphenicol
Adulte : 1,5 à 3 g/jour (6 à 12 comprimés ou 2 à 4 ampoules) et
enfant : 30 à 100 mg/kg/jour.

Autres AB à large spectre

Rifamycines
Rifampicine (cfr antituberculeux)
Fosfomycine:
induit rapidement des résistances chromosomiques (éviter de
l’utiliser en monothérapie)
Indication: infections à germes aérobies multirésistants (septicémies,
urinaires, bronchopulmonaires, gynécologiques, ostéo-articulaires…

Antibiotiques dits « a spectre moyen »

Macrolides
Fusidamines
 [115]

Glycopeptides:
Vancomycine
Teicoplanine
LES MACROLIDES
Ainsi nommés car comportant un gros noyau à plusieurs ponts
lactoniques, auxquels sont fixés plusieurs oses
Mécanisme : action bactériostatique par inhibition de la synthèse
des protéines par liaison à la sous-unité 50s du ribosome
Résistances croisée entre macrolides
Plus de 50% des souches résistantes aux pénicillines le sont aussi
aux macrolides

Erythromycine (abboticine ®)-clarithromycine (zeclar®)-

azithromycine (

Spectre: strepcocoques, staphylo Méti-S, B. anthracis, hélocobacter

pylori (surtout clarithro), Listeria m…
L'érythromycine est instable en milieu acide et présente une
biodisponibilité médiocre et de plus très variable. Les autres
macrolides sont plus stables en milieu acide. La principale
caractéristique pharmacocinétique des macrolides est leur
accumulation intracellulaire (qui va de pair avec un large volume
de distribution et une demi-vie prolongée), particulièrement
marquée pour l'azithromycine, ce qui en fait des médicaments de
choix dans le traitement des infections intracellulaires.
Les macrolides sont métabolisés au niveau du foie et éliminés
par voie hépatique.

Indications:
Pneumonies à mycoplasmes, legionellose, Erythromycine=
antibiotique de choix et autres Pneumopathies
 [116]

Infections ORL (sinusité aiguë, angine à streptocoque bêta

du groupe A
bucco-dentaires et second choix pour prévetiondu RAA
Coqueluche et diphtérie l’élimination des germes du
rhinopharynx (ne remplace pas le vaccin)
clarythromycine+amoxyxilline+un IPP pour les ulcères
peptiques causés par Helicobacter pylori
Infection à mycobacterium avium: azithromycine,
notamment en prévention chez les PVV avec CD4inférieurs à
50/mm3
 Contre-indications: Allergie et d'insuffisance hépatique grave.
 Interactions médicamenteuses:
 L'érythromycine est un inhibiteur enzymatique du
cytochrome P 450 3A4, ce qui augmente dangereusement les
concentrations plasmatiques de certains médicaments comme les
dérivés de l’ergot de seigle → ergotisme → vasoconstriction,
ischémie et nécrose des extrémités
 Les interactions médicamenteuses sont plus réduites pour la
clarithromycine, voire nulles pour l'azithromycine et la
roxithromycine.

Spiramycine
Propriétés proches de l’érythromycine
Actif sur les formes végétatives de toxoplasma gondii
Utilisées dans les infections ORL, bucco-dentaires,
Toxoplasmose, cryptosporidiose
Autres: josamycine, roxythromycine…
Nouvelle classe: les kétolides: Telithromycine (Ketek®)
Ont une structure chimique et un mode d'action légèrement
différents des autres macrolides, sont actifs contre les souches de
S. pneumoniae résistantes à l'érythromycine. Ils offrent donc de
 [117]

nouvelles perspectives dans le traitement d es infections

respiratoires

Erythromycine
Infections des voies respiratoires inférieures (p ex pneumonie)
Infections de la sphère O.R.L, stomatologiques, osseuses, de la peau
et des tissus mous
Infections génitales
Infections des voies respiratoires supérieures (pharyngite)
Adulte: 500mg 4x/jour ou 1g 2x/j (lors de certaines infections
pulmonaires et lors d'infections graves, la posologie peut être
doublée)
Enfant (abboticine® suspension) : 30-50mg/kg/j (infections
légères ou modérées)

 En cas d’infection génitale:

Syphilis : 3-4g/j. pendant 10-15
Gonorrhée-urétrite gonococcique: 500mg iv toutes les
6h pendant 3j, puis 500mg po toutes les 12h pendant 7j

Azithromycine (Zitromax®)
Infections génitales non compliquées dues à Chlamydia trachomatis
1g po (prise unique)
Prophylaxie de l'infection à MAC, seul ou association avec la
rifabutine. (1-2g/sem (en 1 prise)

Infections des voies respiratoires. inférieures (bronchite,

exacerbations aiguës de BPCO, pneumonie légère à modérée)
Infections des voies respiratoires supérieures (p ex
pharyngite/amygdalite)
Infections de la sphère ORL (sinusite aiguë,…)
 [118]

Pharyngite/amygdalite aiguë due à S. pyogenes : 2e intention

(pénicilline souvent 1er choix)
Infections de la peau et tissus mous
Adulte: 1,5g à répartir sur 3 à 5j soit 500mg/j pendant 3j, soit
500mg jour 1, puis 250mg/j (jours 2-5)
Enfant: Schéma 3jours: 10mg/kg/j et Schéma 5 j: 10mg/kg
(jour 1) puis 5mg/kg/j (jours 2-5)

Clarithromycine (Biclar®)
Ulcère gastroduodénal à H pylori:
Clarithromycine 2x500 mg/jour+Amoxicilline
2x1g/jour+Omeprazole 2x20mg/jour pendant 7 jours;
puis 20 mg/soir de Oméprazole pendant 3 semaines
(L'amoxicilline peut être remplacée par le métronidazole ou le
tinidazole à la posologie de 500 mg matin et soir)
Infections des voies respiratoires inférieures (bronchite aiguë
d'origine bactérienne, surinfection de la bronchite chronique,
pneumonie)
Infections des voies respiratoires supérieures (angine, sinusite)
Infections de la peau et des tissus mous
Adulte: 250mg 2-3x/jour;
En cas d’infections sévères : 500mg 2x/j 1g 1x/jour
Enfant 7,5mg/kg 2-3x/jour (maximum 500mg 2x/j)
Synergistines (apparentés aux macrolides)
Staphylomycine
Pyostacine
Faible toxicité, spectre comparable à celui des macrolides
FUSIDAMINES
Acide fusidique=fucidine: utilisé dans les infections à
staphylocoques
GLYCOPEPTIDES
 [119]

Vancomycine et teicoplanine appelés « antistaphylococciques

héroïques »
D’usage exclusivement hospitalier pour les staphylocoques
multirésistants

Groupe des AMINOSIDES

Aminosides ou aminoglycosides
Aminoglycosides
Spectre: germes G+ et G-; Bacille de Koch (streptomycine surtout et
K anamycine)
Mais on préfère les utiliser pour les germes auxquels ils sont les
seuls efficaces, donc essentiellement les G-
Bactériostatiques à faible dose mais très bactéricides à forte dose
Mécanisme d’action:
Agissent en perturbant la synthèse des protéines par fixation sur la
sous-unité 30s.
Aminosides
Ils ne sont pas résorbés per os
Peu ou pas de diffusion dans les séreuses
Élimination rénale essentiellement avec concentration de la forme
active dans les urines (d’où leurs meilleures utilisations en cas
d’infections des voies urinaires)
L'action des aminoglycosides sur la croissance bactérienne se
prolonge au-delà du temps pendant lequel leur concentration
demeure supérieure à la CMI.
C’est ce qu’on appelle « effet post-antibiotique », il se justifie par
leur liaison irréversible sur les ribosomes
Nephrotoxicité: réversible à l’arrêt du traitement. L’administration
en une dose journalière permet de réduire les effets néphrotoxiques
tout en améliorant l’efficacité (antibiotique à effet concentration
dépendant)
Ototoxicité (vestibulaire et cochléaire) qui est souvent irréversible.
 [120]

Aminosides antituberculeux: streptomycine, kanamycine

Aminosides des infections graves: gentamicine, amikacine,
netilmicine, tobramycine…
Amonocyclitols: (gonococcie): spectinomycine,
Réservé à l’usage local: néomycine, framycétine
Gentamicine
Indications:
 Infections urinaires et sepsis à bacille gram négatif
 Méningite (nouveau-né: IV associé aux β-lactames),
 Endocardite (durée plus longue (2 de semaines penni-genta),
 Conjonctivites, kératites et ulcères cornéens à germes sensibles
(collyre);
 Infections cutanées(staphylococcie maligne de la face) et
articulaires (en association avec un autre anti biotique)
 Prophylaxie des infections postopératoires;
 Posologie:
Etant donné que les aminosides sont des antibiotiques avec une
bactéricidie dose dépendante, on s’efforcera à avoir un pic de
concentration plasmatique plutôt que plusieurs administrations
journalières.
Chez l’adulte à fonction rénale normale, préférer 1X160mg/24
heures pendant 3-5jours maximum
Enfant et nourrisson: 3mg/kg/jour en 2 injections et nouveau-né:
3-6mg/kg/jour en 2 injections
Interchangeable avec, netilmicine, amikacine et tobramycine
Synergie avec les β-lactames (attention néphrotoxicité +++)

Efficacité meilleure avec « one shot »

Antibiotique à activité concentraition dépendante avec effet post
antibiotique important
 [121]

Moindre risque de développepent des résistance (évite l’effet

« down regulation » du récepteur aux aminosides)
Moindre toxicité avec « one shot »
1x/J: concentration supérieures au seuil toxiques pendant 12heures,
contre 18 heures si administration 3x/j
Moindre toxicité avec « one shot »
Autre raison: élimination par filtration glomérulaire; néphrotoxicité
liée essentiellement à la fraction réabsorbée par les tubules rénaux.
Cette réabsorption se fait par un transporteur saturable localisé au
niveau de la bordures en brosse des cellules tubulaires proximale →
aminoglycosides pénètrent dans ces cellules par endocytose et
s'accumulent dans les lysosomes→ accumulation d es
phospholipides→ nécrose tubulaire aiguë.
Plusieurs administrations exposent à plusieurs fois réabsorption…
L'administration uniquotidienne permet d'obtenir une efficacité
maximale ainsi qu'une toxicité minimale
Réduction des doses en cas d’insuff. rénale

Effets indésirables:
 Néphrotoxicité qui est de l’ordre décroissant suivant:
streptomycine < isépamicine = amikacine < netilmicine =
tobramycine < gentamicine = dibekacine < neomycine.
 Ototoxicité par atteinte vestibulaire et cochléaire (nausées,
vertiges, nystagmus, bourdonnements d’oreille, hypoacousie et
surdité)
 bloc neuro-musculaire: les aminoglycosides (surtout la
néomycine) peuvent causer un blocage neuro-musculaire lors
d'une injection trop rapide, par compétition avec le Ca2+ au
niveau des plaques motrices
Contre-indications
 Allergie , Insuffisance rénale, déficit auditif
 myasthénie grave
 [122]

 femmes enceintes (atteinte fœtale)

 Interactions médicamenteuses
Elles sont réparties en fonction d es complications:
- Risque de blocage neuromusculaire: curarisants,
benzodiazépine???
- Risque accru de toxicité: diurétiques (furosemide) et médicaments
néphrotoxiques (vancomycine, céphalosporine, amphotéricine)
- Incompatibilité chimique et ne pouvant donc pas être administrés
dans la même solution de perfusion: héparine, ß-lactames (et autres
substances anioniques).

Antibiotiques « à spectre étroit »

Lincosamines/lincosanides
Polypeptides cycliques
Lyncosamines
Lyncomycine (lincocine ®)
Spectre plus étroit que les macrolides: limité aux G+et basteroides,
actifs aussi sur Pneumocystis jiroveci (ex carinii)et toxoplasme
Indications: infections sévères à staphylocoques: infections
abdominales chirurgicales, ORL, cutanées (topique),
bronchopulminaires, ostéo-articulaires et sepsis
Contre-indications:
Hypersensibilité aux lincosanides
EIM: diarrhée, douleurs abdominales, réactions cutanées,
entérocolite pseudomembraneuse+++ (cl. Difficile)
Posologie : présentation: ampoules 600mg, co 500mg
Voie orale : Adulte:1,5 g à 2 g/24 heures ;Enfant : 30-
60mg/kg/24h.
Voie IM : Adulte : 600 à 1 800 mg/24 heures,
Enfant de plus de 30 jours : 10 à 20 mg/kg/24 h.
Lyncosamines
 [123]

Clindamycine (dalacin®)
Dérivé de la lincomycine par hémisynthèse, résorption digestive
plus complète
Indications:
 Infections ORL, broncho-pulmonaires, stomatologiques,
cutanées, génitales, ostéoarticulaires, abdominales post-chirurgicales
et septicémiques
Prophylaxie de l’endocardite infectieuse (soins dentaires et voies
aériennes supérieures si allergie aux b-lactamines.
Posologie: Co 150 et 75mg, ampoule IV; IM 600mg, solution pour
perfusion, 900mg.
Traitement curatif : comprimés
Adulte : 600 à 2400 mg/24 heures, en 2, 3 ou 4 prises.
Enfant de plus de 6 ans : 8 à 25 mg/kg/24heures, en 3 ou 4
prises
 Effets indésirables:
Diarrhées et entérocolite pseudomembraneuse > à la
lincomycine
→ prudence lors de son ‘utilisation
Polypeptides cycliques
Polymyxine B: préparation à usage local, souvent associé à la
néomycine et un antifongique
Polymyxine E = Colimycine, parfois PO pour désinfection
intestinale
Bacitracine: préparations locales
Mupirocine: pas de groupe; vu usage local

ANTIBACTERIENS SYNTHETIQUES
Sulfamides
Médicaments de la lèpre
Antiseptiques urinaires et intestinaux
Certains antituberculeux
 [124]

Sulfamides
Mode d’action: inhibition de la synthèse de l’acide folique,
nécessaire à la synthèse des purines
Action bactériostatique
Les cellules humaines doivent recevoir l’acide folique de l’extérieur,
les bactéries par contre doivent la synthétiser car leur membrane
est imperméable à l’acide folique.

Bonne résorption digestive (exception, sulfadiazine: besoins de

boissons alcalines)
Diffusion dans tous les tissus y compris le LCR et l’œil
Élimination essentiellement rénale

Sulfisoxazole: absorption et élimination rapides

Associé à l’erythromycine (pediazole) pour le traitement des OMA
chez les enfants
Sulfamethoxazole: proche de sulfisoxazole; associé à la
trimetoprime ( cotrimoxazole)
Sulfadiazine: usage générale et en topique en prévention des
infection des brûlures (sufadiazine argentique: flammazine)
Sulfadoxine: tong t½, asocié à la pyriméthamine (fansidar) pour le
traitement du paludisme
Sulfonamides
Effets indésirables:
troubles hématologiques: anémie mégaloblastique, hémolyse
en cas de déficience en G6-PD
Allergies
Indications:
Toxoplasmose: sulfadiazine (4x1g/jPO) (+pyriméthamine
(75mg charge puis 25mg/jPO) + acide folinique!!!
Nocardiose: sulfadiazine ou sulfisoxazole (6-8g/j) besoin de
continuer plusieurs mois après le fin des symptomes)
 [125]

Cotrimoxazole (trimetoprime-sulfamethoxazole/bactrim®)
Synergie entre les deux avec maxima pour 20part de
sulfamethoxazole Contre 5part de trimetoprime. !!
Résistances en croissance: utilisation massive et mauvaise; Les VIH+
recevant le cotri en prévention des IO: source de germes résistants
PK: bonne absorption ; au bout d’une heure, égalité avec
administration IV.

Indications:
Infections urinaires, gastro-intestinales (fièvre tyhphoïde,…),
otites et sinusites
Peumonie à Pneumocystis jiroveci chez les PVV:
Curatif: fortes doses (T 15mg/Kg/J + S 100mg/Kg/J en 3
ou 4 Prises)
Préventif: 960mg/j ou 3xpar semaine
Prévention des infections chez les neutropéniques: 2X960mg.J
Effets indésirables:
réactions cutanées ++++ (syndrome de lyell et stevens-
jhonson), troubles hématologiques, troubles digestifs, ictère,
Plus fréquents chez les PVV. Assurer la désensibilisation puis
continuer traitement.

Posologie:
Cp à 480 mg (Sulfaméthoxazole 400 mg et triméthoprime 80
mg) et à
960 mg (Sulfaméthoxazole
 [126]

800 mg et triméthoprime 160 mg), Solution injectable pour

perfusion IV (400 mg + 80 mg), Suspension buvable (200 mg +
40 mg).
Adulte et enfant > 12ans: 2x960mg/jour (per os et IV)
Enfant <12ans: 30mg/Kg/jour (sulfamethoxazole) et
6mg/kg/jour
(trimethoprime)
Désensibilisation au cotrimoxazole
Préalables: salles des soins intensifs, abord veineux, prise en charge
du choc anaphylactique prêt:
4mg de sulfamethoxazole toutes les 6heures
Doubler la dose tous les 24 heures jusqu’à atteindre la dose
thérapeutique désirée
Résultats: rareté et bénignité des réactions subséquentes.
Quinolones
Quinolones
1ère gération (désinfectants urinaires): acide nalidixique (negram),
acide pipémidique (pipram)
2ème génération (fluoroquinolones, systémiques): norfloxacine,
ciprifloxacine, ofloxacine
3ème génération (fluoroquinolones actifs sur les G-): sparfloxacine

Quinolones
Mécanisme d’action: inhibition de l’ADN gyrase
Spectre étroit (G-, surtout entérobactéries pour les 1ère génération,
élargi aux staphylocoques, chlamydia… pour les 2ème génération,
Quinolones de 1ère génération
Acide pipemidique (negram®)
Indications:
Infections urinaires basses non compliquées, aiguës ou
récidivantes de l’adulte.
 Contre-indications:
 [127]

 Antécédents de tendinopathie avec une fluoroquinolone ou avec

l’acide pipémidique.
 Déficit en glucose-6-phosphate-déshydrogénase
 Enfant de moins de 15 ans
 Effets indésirables:
Vertiges, troubles de l’équilibre gastralgies, nausées,
vomissements, diarrhée, œdème de Quincke, choc
anaphylactique, photosensibilisation, très rarement, éruptions
cutanées, urticaire et tendinite.
 Posologie: Adulte : 400 mg mati n et soir.
Quinolones 2ème génération
Spectre élargi
Bonne diffusion tissulaire particulièrement dans la prostate
(traitement des prostatites), les bronches, les os et le méninges
Les fluoroquinolones sont:
Norfloxacine, la ciprofloxacine, la péfloxacine, l'ofloxacine et la
lévofloxacine.

 Indications: les infections systémiques à germes sensibles:

prostatiques,urinaires, osseuses, pulmonaires, gastrointestinales
et abdominales, ORL, cutanées, articulaires et osseuses
Certains sont utilisés comme antituberculeux de seconde ligne.
 Contre-indications:
 Antécédent de tendinopathie avec fluoroquinolones;
 Hypersensibilité à la ciprofloxacine ou aux autres quinolones;
 Enfants jusqu’à la fin de la période de croissance.
 Effets indésirables:
Troubles digestif, tendinite++++, arthropathie chez les enfants?
(question non encore résolue) Chez les enfants, n’utiliser les
quinolones qu’en dernier recours

Antiseptiques intestinaux
 [128]

Dérivés 5-nitro-imidazolés: metronidazole, secnidazole, tinidazole,

ornidazole
Actifs essentiellement contre les protozoaires comme
antamoeba, trichomonas, giardia mais aussi sue les G-
(metronidazole)
Bonne résorption PO, passage de la BHE, surtout en cas
d’inflammation
Effet antabuse si prise d’ethanol
EIM: troubles digestifs, fatigue, vertiges, neuropathies
périphériques
Autres: dérivés 8-0H hydroxyquinoléines: tibroquinol+tiliquinol
(intétrix®)
Antituberculeux
Les médicaments antituberculeux essentiels sont au nombre de
cinq. Un code sous forme d’une lettre a été attribué à chacun d’eux
:
Isoniazide (H),Rifampicine (R), Pyrazinamide (Z),Streptomycine (S)
et Ethambutol (E)
ANTITUBERCULEUX EN FDC
Triple association: R(150mg) + H (75mg) + Z (400mg) et R
(150mg) + H (75mg) + E (275mg)
Double association : R150mg + H75mg
Quadruple association :R150mg + H75mg + Z400mg + E275mg

1
schémas usités en RD Congo
Antituberculeux
Cfr pharmacothérapie
Antifongiques

Antifongiques
 [129]

Les affections mycotiques, causés par des champignons

microscopiques.
Goupes:
Champignons filamenteux: aspergillus, ,
dermatophytes(microsporum, epidermophyton, trichophyton)
Levures: candida, cryptococcus…
Transmission : par contact humain , partir du sol…
Un traitement antibiotique à large spectre favorise la multiplication
de champignons dans certains tissus/organes (cavité buccale)
Antifongiques systémiques

Amphotéricine B
C’est un antibiotique macrolide
Spectre: C. albicans, C. neoformans, aspergillus, blastomyces,
hostoplasma campsulatum
Mécanisme: exagération de la perméabilité des sterol
membranaires des champignons, oxydation

Ampotéricine B
Indications:
Cryptococcose (méningée, ….)
mycoses profondes généralisées (moniliase, septicémie,
endocardite, méningite…)
Aspergillose pulmonaire
Histoplasmose
Amphotéricine B
Précaution:
voie IV quand c’est indispensable (préparations souvent
sensible à la lumière→protection de la tubulure et du
contenant)
Suveillance de la fonction rénale
 [130]

Posologie: commencer par de faibles doses (0,005-

0,1mg/Kg),augmenter progressivement de 0,5mg/Kg tous les 2
jours selon la tolérance du patient dose finale: 0,5-0,6mg/Kg

Amphotéricine B
EIM:
fièvre et frissons pendant la perfusion
Insuffisance rénale,
Manifestations allergiques possibles
Antifongiques imidazolés
Miconazole, Fluconazole, Ketoconazole, itraconazole
Indiqué pour les candidoses, histoplasmoses, blastomycoses,
cryptococcoses
EIM:
réactions allergiques possibles
Effets anti-androgène pour le Kétoconazole
Effet inhibiteur enzymatique
Existe en tube, capsules vaginales, comprimés

Griséofulvine
Fongistatique limité aux dermatophytes
Parfois utilisé (sans beaucoup de preuves) en rhumatologie et dans
le traitement du syndrome de raynaud
Inducteur enzymatique puissant!!
EIM: troubles digestifs, neurologiques, sanguins, hépatiques
Terbinafine
Efficace essentiellement dans les onychomycoses, utilisés aussi
contre les dermatophytes étendues
Posologie (onychomycose) 1co de 250 mg par jour pendant 3 à 6
mois
EIM: pas très bien connus: troubles digestif, et du gout,
élévationdes transaminases
 [131]

Antiparasitaires

Médicaments anti-paludéen

FARDEAU HUMAIN DU PALUDISME EN RDC

Parmi les cinq pays supportant 50 % des cas et de décès du
paludisme dans le monde
11% de l’incidence des cas dans le monde
(Rapport OMS 2008 paludisme)

FARDEAU HUMAIN DU PALUDISME EN RDC

 Chez l’enfant de moins de 5 ans

40 % de motif de consultations externes chez les enfants de moins

de 5 ans (ESP, 2007)
Pourcentage des décès attribuables au paludisme (cas cliniques et
confirmés) : 39,1 % (ESP, 2007)
Létalité hospitalière palustre chez les enfants de moins de 5 ans : 6
% (ESP, 2007)
60 Ŕ 100 millions d’épisodes palustres et 180.000 décès annuels
(Ministère de la santé, Rapport d’Etat Santé et Pauvreté,
2005)
B. Chez la femme enceinte
• 41 % de motif de consultations externes chez femmes enceintes
(PNLP, 2001)
• 54 % des hospitalisations chez les femmes enceintes (PNLP,
2001)

Fardeau socio économique 1

Le coût direct de la prise en charge d’un épisode du paludisme
simple dans la ville de Kinshasa :
 [132]

6 à 11$ US dans les structures sanitaires privées sans but

lucratif (Kieto, 2005)
21 $ US dans les structures sanitaires privées à but lucratif
(Kieto, 2005)

Fardeau socio économique 2

Le coût direct de la prise en charge d’un épisode de paludisme
grave dans la ville de Kinshasa est estimé à :
69 $ US pour la gestante (Mulumba et al, 2006)

90 $ US pour les enfants de moins de 12 ans (Mulumba et al,

2006)
1. CYCLE EVOLUTIF DU PLASMODIUM
Mesures transitoires de deux ans
Face à la résistance du plasmodium contre la chloroquine, l’Etat
Congolais a pris les mesures suivantes en 2002:
 Choix de la Sulfadoxine Ŕ pyriméthamine comme
médicament de première dans le traitement du paludisme
simple
 Surveillance de l’efficacité thérapeutique de la sulfadoxine Ŕ
pyriméthamine (2002-2004)
 Évaluation de l’efficacité thérapeutique des nouvelles
combinaisons antipaludiques (les ACT)
Politique de traitement antipaludique en RDC
Arrêté Ministériel N°1250/CAB/MIN/S/BYY/PT/0024/2005
Artésunate Ŕ amodiaquine :
médicament de première intention du paludisme simple
Quinine :
traitement de deuxième intention
Traitement du paludisme grave
Sulfadoxine Ŕ pyriméthamine : TPI chez la femme enceinte
 [133]

Médicaments antipaludiques
Schizonticides sanguins:
 Amino-alcools: Quinine, méfloquine, halofantrine, luméfantrine
S’attaquent aux schizontes sanguins, responsables des
symptomes; Peu d’action sur les gamétocytes et donc sur la
tansmission de la maladie (peu d’action sur plasmodium
vivax er malariae)
Dérivés amino-4-quinoléines: Chloroquine, Amodiaquine,
piperaquine : ont en plus un effets sur les gamétocytes
Médicaments antipaludiques
Schizonticides tissulaires:

 dérivés 8-aminoquinoléines: primaquine et tafénoquine .

Effets schizonticide hépatiques et gamétocytocide importants
Biguanides: proguanil: inhibition de la dihydrofolate réductase
parasitaire: schizonticides tissulaires et sanguins lents
Médicaments antipaludiques
Diaminopyrimidines et biguanides: pyriméthamine et proguanil
Sulfonamides: sulfamide (sulfadoxine) et sulfone (dapsone)
Dichlorobenzylidine: lumefantrine: schizonticide , associé à
l’arthéméter, dérivé de artémisinine (coartem®)
Lactones sesquiterpene: artémisinine et ses dérivés, schizonticides,
avec bonne action sur les gamétocides
Médicaments antipaludiques
Dérivé naphthyridine: pyronaridine associé à l’artésunate
(pyramax®)
Doxycicline, Clindamycine, Sulfonamides, cotrimoxazole
A CT
artemether-lumefantrine
artesunate +amodiaquine
artesunate + mefloquine
artesunate + SP (sulfadoxine-pyrimethamine)
 [134]

Dihydro artémisinine-pipéraquine
Attendant l’AMM: artesunate-pyronaridine

Les pays afircains qui ont adopté les CTA

Mécanisme d’action anti-paludéen

1. Schizonticides électifs :
 Les dérivés quinoléiques : ce sont les amino-4-quinoléines
(chloroquine, amodiaquine) et les amino-alcools (quinine,
méfloquine, halofantrine, luméfantrine). Ces molécules
interférent avec l’utilisation de l’hémoglobine dans la vacuole
nutritive en inhibant la formation de l’hémozoïne.
 les dérivés de l’artémisinine (artésunate, artéméther) :
ceperoxyde interfère aussi avec l’utilisation de l’hémoglobine,
par libération de radicaux libres, toxiques pour le parasite. Les
dérivés de l’artémisinine ont une action gamétocytocide, qui
réduit la transmission et limite les risques de voir émerger des
résistances.
2. Les inhibiteurs des acides nucléiques ou antimétabolites qui
bloquent la division du noyau de l’hématozoaire.
 les antifolates : les antifoliques (sulfamides, dont la
sulfadoxine ; sulfones), et les antifoliniques (proguanil,
pyriméthamine). Ils agissent au niveau de la voie de synthèse des
folates, qui sont essentiels à la biosynthèse des acides nucléiques.
Les antifoliques inhibent la dihydroptéroate synthétase (DHPS)
qui produit l’acide folique, les antifoliniques inhibent la
dihydrofolate réductase (DHFR) qui produit l’acide folinique.


 les naphtoquinones : l’atovaquone est un inhibiteur puissant

des fonctions mitochondriales en bloquant la chaîne de transfert
 [135]

d’électrons au niveau de son enzyme-clè, la dihydroorotate

deshydrogénase (DHOdase). Elle a peu d’impact thérapeutique
lorsqu’elle est utilisée seule. En combinaison avec un
antimétabolite (proguanil), on observe une intéressante synergie
d’action grâce à une inhibition séquentielle de la synthèse des
pyrimidines. L’association atovaquone-proguanil (stade
hépatocytaires de P. falciparum)
 Les antibiotiques : les tétracyclines (doxycycline), les
macrolides (érythromycine, azythromycine, clindamycine)
inhibent la synthèse protéique.

Posologies
Combinaisons thérapeutiques (voie orale)
 SP+AS
 SP+DHA
 AQ+AS
 AQ+DHA
 ATM+LMF
 DHA+PQ
SP=Sulfalène ou Sulfadoxine + Pyriméthamine;
DHA=Dihydroartémisinine
AQ=Amodiaquine LMF=Luméfantrine; AS=Artésunate
ATM=Artéméther; PQ=Pipéraquine

Posologies
* SP : 1 cé / 20 kg
* AQ : 10 mg / kg
* AS : 4 mg / kg
* DHA : 4 mg / kg

RD CONGO
 [136]

AS-AQ
4,5-8 kg (2-11 mois) --- 1cé/j/3j (AS25 / AQ67,5)
9-17 kg (1-5 ans) ---- 1cé/j/3j (AS50 / AQ135)
18-35 kg (6-13 ans) ---- 1cé/j/3j (AS100 / AQ270)
? 36 kg (? 14 ans) ----- 2cés/j/3j (AS100 / AQ270)

ATM-LMF
5 à < 15 kg: 2 x 1 cé / j / 3 j
15 à < 25 kg: 2 x 2 cés / j / 3 j
25 à < 35 kg: 2 x 3 cés / j / 3 j
? 35 kg : 2 x 4 cés / j / 3 j

Posologie
XXI. Traitement
Si contre-indication des ACT (CTA): Quinine 3 x 10 mg /
kg / j / 5 à 7 j, po, alors associée à un Antibiotique (cyclines,
macrolides, …)
Attention
Tenir compte de contre-indications [grossesse et enfants de
moins de 8 ans (cyclinesª), enfants de moins de 1 mois
(clindamycine*)]

a Coloration jaune irréversible des dents, risque accru de carie chez l’enfant …

* Colite pseudomembraneuse …

XXII. Traitement
USAGE DE QUININE PENDANT LA GROSSESSE
(Paludisme au cours de la grossesse: Forme particulière)

Quinine
Extraite de cinchona
Synonymes: Chinina, Chininum, Kiniini, Kinin, Quinina
 [137]

Sels disponibles : sulfates, bichlorhydrates, ebonates,

hydrobromure.
Indications:
 des échecs thérapeutiques des ACT (quinine per os associée aux
antibiotiques)
 Paludisme grave (Quinine en perfusion)
 chez la femme enceinte au premier et dernier trimestre
(de la 16ème à la 28ème semaine de grossesse → ACT)
 chez les enfants de moins de 6 mois
 chez la femme allaitante (avec bébé de moins de 6 mois)

Posologie
En cas d’échec thérapeutique avec l’ART+A Q, administrer le sel de
quinine en comprimé à la dose de 3 x 10 mg/kg par jour pendant 7
jours.
Pour le traitement du paludisme grave, on utilise le protocole ci-
dessous:
Dose de charge : 20 mg de sel de quinine/kg dans 5-10 ml de
solution glucosée isotonique (5 %) / kg pendant 4 heures
puis observer une période de repos de 8h
Dose d ‘entretien : 12 heures après le début de la dose d’attaque
donner 10 mg de sel de quinine par kg dans 5 à 10 ml de
solution glucosée/kg de poids corporel pendant 4 heures.
Répéter cette dose toutes les 12 heures jusqu’à ce que le
malade soit capable de boire.
Passer alors à la quinine orale 3 x 10 mg/kg/j pour compléter
les 7 jours ou encore si le malade ne tolère pas la quinine
orale, passer aux ACT (cure complète). N.B. :
1) Si le patient a reçu de la quinine ou de la quinidine dans les 24
heures précédentes ou encore de la méfloquine dans les 7 jours
précédents : la dose de charge ne doit pas être administrée, passer
directement à la dose d’entretien.
 [138]

2) 10 mg de sel de quinine équivalent a 8 mg de quinine base

Quinine
Contre-indication:
Antécédent de fièvre bilieuse hémoglobinurique
Antécédent d’hypersensibilité à l’un des composants
Déficit en G6PD et Insuffisance hépatique grave
Trouble de conduction intraventriculaire
Effets indésirables:
Hypoglycémie, réactions allergiques, convulsions, hémoglobinurie,
palpitations,….
Cichonisme: forme bénigne: acouphènes et forme sévère:
vomissement, douleurs abdominales, vertiges ,diarrhée
Interactions médicamenteuses:
Astémisole : risque majoré de torsades de pointes.
Anti acides gastriques : retardent l’absorption intestinale de la
quinine.
Quinidine : majoration du risque de cinchonisme.
Méfloquine : risque majoré d’apparition de crises convulsives. Délai
minimal de 12 h entre la fi n de l’administration IV de quinine et le
début de l’administration de la méfloquine.
On peut aussi utiliser les molécules ci-après en cas de paludisme
grave lorsque la quinine est contre-indiquée: Artéméther (IM), α-
ß Arteether (IM) et Artésunate (IV ou IM)

Sulfadoxine-Pyrimthamine (fansidar® P=25mg et S=500mg)

Indication:
 traitement préventif intermittent (TPI) chez la femme
enceinte (!!! Seule indication actuelle en RDC)
Chez la femme enceinte, deux cas de figure sont envisageables:
 Gestante VIH/SIDA séronégative → 2 doses de SP
 [139]

 A la 16ème semaine de grossesse, dès l’apparition de MFA

donner 3 comprimés de SP de 525 mg en prise unique,
sachant que la 16ème semaine correspond à la 1ère CPN.
A la 28ème semaine de la grossesse, répéter la dose de 3
comprimés en prise unique, sachant que la 28ème semaine
correspond à la 2ème CPN

 Gestante VIH/SIDA séropositive →3 doses de SP

A la 16ème semaine de la grossesse dès l’apparition de MFA
donner 3 comprimés de SP de 525 mg en prise unique,
sachant que la 16ème semaine correspond en général à la
1ère consultation prénatale (CPN).
A la 28ème semaine de la grossesse, répéter la dose de 3
comprimés en prise unique, sachant que la 28ème semaine
correspond en général à la 2ème CPN
A la 32ème semaine de la grossesse, répéter la dose de 3
comprimés en prise unique, sachant que la 32ème semaine
correspond en général à la 3ème CPN.

Effets indésirables:
Troubles digestifs, éruption cutanée, urticaire, syndromes de Lyell
et Stevens-Johnson (exceptionnel),anémie mégaloblastique,
leucopénie, thrombopénie, néphropathie,
augmentation des transaminases, hépatite
Médicaments de la trypanosomiase humaine africaine

Evolution de la prévalence
Prise en charge
Diagnostic: clinique , CATT test, parasito, PCR
Détermination du stade: PL
Traitement (…)
Suivi: nécessaire
 [140]

Principes des PEC

Médicaments sont très toxiques: mettre le parasites en évidence
avant de traiter!!
Déparasitage du malade (antipaludéen et vermifuge) et traitement
des infections bactériennes concomitantes.
Remonter l’E.G. du patient si nécessaire.
Contrôle post-thérapeutique tous les 6mois/ 24 mois.
Médicaments
Pentamidine isethionate
 Posologie: 4mg / kg / j / 7jrs en IM
 Demi-vie plasmatique :12 jrs
 SNC : pénétration faible
 EIM: douleur, hypoglycémie (précéde d’une hyperglycémie),
hypotension, nephrotoxicité et hépatotoxicité
Melarsoprol
 Melarsoprol (Arsobal™)
 Dérivé arsenical
 Dosage: 2.2mg / kg /J/10 Jrs en IV
 Mode d’action  inhibe le métabolisme de trypanothion
et autres enzymes
 Trypanocide
 Demi-vie plasmatique: 35 heures
 SNC: Traverse la BHE

Effets Indésirables
Réactions fréquentes:

 Décès ; Encéphalopathie réactionnelle (5-10%)

 Réaction Arsobale:
fièvre,céphalée,tachycardie,hypertension,agitation
 [141]

 Neuropathie périphérique, Douleur veineuse aigue, phlébites,

scléroses veineuse, Nécrose cutanée , ulcération, Nausée,
vomissement, Douleur abdominale, diarrhée , Stevens-Johnson
syndrome, Hypertension artérielle
autres
NECT= Nifurtimox, eflornithine combination therapy
Introduit depuis 2010 en RDC.
Eflornithine :400mg/kg/J/ 7J + Nifurtimox: 15mg/kg/J /10 J
Flexinidazole: études cliniques en cours. Phase I déroulé avec
succès.
Avantages: administration PO, actif sur les deux phases
Médicaments des helminthiases

Nématodes
Oxyures, ascaris, ankylostomes
Albendazole: dose unique 400mg (à mâcher), tératogène (CI:
femme enceinte)
Mebendazole: 2x100mg/j pendant 3 jours
Levamisole: peu d’effets indésirable lorsq’il est administré comme
vermifuge,
Utilisé comme immunostimulant: fièvre, symptomes gripaux,
douleurs musculaires…
Pyrantel pamoate
Filaires
Ivermectine (mectizan®): macrolide lactonique,
Utilisé dans le traitement de l’onchocercose à Onchocerca
volvulus
Dose unique 3 à12mg à répéter si nécessaire après 6 mois.
Effet indésirables : réaction de Mazzotti (fièvre, prurit, rash
cutanée, hypotension orthostatique, céphalées…) transitoire,
répondans favorablement aux analgésiques et
antihistaminiques
 [142]

Attention: actif sur filaire loaloa et en cas de co-infection

onchocercose-loase: risque d’encéphalopathie lié à la lyse
massive des microfilaires loaloa
Filaires
Diéthyl carbabazine (DEC)
Utilisé dans le traitement des filarioses à Wuchereria bancrofti, loa-
loa, Brugia malayi
Risque de réactions allergiques violentes par lyse massive de
microfilaires: utiliser de petites doses (1mg/Kg, augmenter en 3
jours jusqu’à atteindre
6mg/Kg/j en 3 prises pdt 21 jours: wuchereriose
2-3mg/Kg/J en 3 prises/j pdt 18 jour: loase
Trematodes
Praziquantel:
Spectre:
schistosoma (haematobium et mansoni…)
Douve pulmonaire: Paragonumus westermani
Oxamniquine: efficace contre les schistosomiasesintestinale et
hépatique
Antiviraux

VIH ET SIDA QUID?

SIDA= stade terminal de l’infection à VIH,

Charge virale ↑
CD4 ↓
Infections opportunistes+++
Cycle réplicatif du VIH
Cycle réplicatif du VIH
Cycle réplicatif du VIH
 [143]

WHO consultative meeting 1993

Clinical staging of HIV in resource-limited settings

HIV staging in adults and adolescents with confirmed HIV

infection, who (2007)
Clinical stage 1

Asymptomatic
Persistent generalized lymphadenopathy (PGL)
Clinical stage 2
Moderate unexplained weight loss (<10% of presumed or
measured body weight)
Recurrent respiratory tract infections, sinusitis, tonsillitis, otitis
media and pharyngitis
Herpes zoster
Angular cheilitis
Recurrent oral ulcerations
Papular pruritic eruptions
Seborrhoeic dermatitis
Fungal nail infections

CLINICAL STAGE 3
Unexplained Severe weight loss (>10% of presumed or measured
body weight)
Unexplained chronic diarrhea for longer than one month
Unexplained persistent fever (above 37.6 OC intermittent or
constant for longer than one month)
Persistent Oral candidiasis
Oral hairy leukoplakia
Pulmonary tuberculosis (current)
Severe presumed bacterial infections (e.g. pneumonia, empyema,
pyomyositis, bone or joint infection, meningitis, bacteraemia)
 [144]

Acute necrotizing ulcerative stomatitis, gingivitis or periodontitis

Unexplained anaemia (< 8 g/dl), and or neutropenia (<0.5 x 109
per litre) and or
thrombocytopenia (<50 x 109 per litre) for more than one month

CLINICAL STAGE 4
HIV wasting syndrome
Pneumocystis pneumonia
Recurrent severe bacterial peumonia
Chronic herpes simplex infection (orolabial, genital or anorectal of
more than one month’s duration or visceral at any site)

Oesophageal candidiasis (or candidiasis of trachea, bronchi or

lungs)
Extrapulmonary TB
K aposi’s sarcoma
Cytomegalovirus infection (retinitis or infection of other organs)
Central nervous system (CNS) toxoplasmosis
HIV encephalopathy

CLINICAL STAGE 4
Extrapulmonary cryptococcosis including meningitis
Disseminated non-tuberculous mycobacteria infection
Progressive multifocal leukoencephalopathy (PML)
Chronic Cryptosporidiosis (with diarrhea)
Chronic Isosporiasis
Disseminated mycosis (histoplasmosis or ccidiomycosis)

Recurrent non-typhoidal salmonella septicaemia

Lymphoma (cerebral or B cell non-Hodgkin) or other solid HIV-
associated tumours
Invasive cervical carcinoma
 [145]

Atypical disseminated leishmaniasis

Symptomatic HIV-associated nephropathy or symptomatic HIV-
associated cardiomyopathy

Objectifs du traitement
Dans le temps: traitement pour vivre
Actuellement: vivre avec le traitement
Efficacité: suppression maximum/durable de la virémie
Tolérabilité: impact minimum sur les activités quotidiennes
Sécurité: do not harm!!
Salvageability (perspectives de pérénisation): préserver les
options thérapeutiques futures

Quand commencer le TARV?

Principe pour tous: Veiller à traiter avant que les DC4 tombent en-
dessous de 350!! Traiter tous les cas suivants
AIDS-defining illness
Femme enceinte
HIVAN
CD4 ˂350/mm3
Co-infection avec Hépatite B si T3 indiqué pour VHB
Si CD4 entre 350 et 500 sans aucune condition ci-haut: discuter au
cas par cas
Critères d’éligibilité
Critères cliniques: selon les stades de l’OMS
Critères immunologiques: en fonction du taux des CD4
Critères virologiques: dépendent de la charge virale
Quand commencer le TARV?
Remarques importantes TARV
Le TARV n’est pas une urgence!
CD4 bas: faire attention à une IO associée (à soigner avant TARV)
Possibilité de SRI
 [146]

CI de TARV:
Autre affection au stade terminal (Kc…)
Trouble psychiatrique grave ou chronique sauf
encéphalopathie liée au VIH (AIDS dementia complex)
CI transitoire quand observance difficile (situation sociale,
alcoolisme, toxico…)
Médicaments utilisé
Inhibiteurs nucléosidique de la transcriptase inverse(INRT):
Zidovudine (AZT)
Lamivudine (3TC)
Stavudine (d4T)
Emtricitabine (FTC)
Didanosine (ddI)
Abacavir (ABC)
Zalcitabine (ddC)
Tenofovir (TDF)
Inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNRT)
Névirapine (NVP)
Efavirenz (EFZ)

Médicaments utilisé (suite)

Inhibiteurs de la protéase (IP)
Lopinavir (LPV)
Ritonavir (RTV)
Saquinavir (SQV)
Indinavir (IDV)
Amprenavir (APV)
Atazanavir (ATZ)
Indinavir (IDV)
Nelfinavir (NFV)
Lopinavir/ritonavir
Inhibiteurs de la fusion: Enfuvirtide (ENF, T-20)
 [147]

Antagonistes CCR5: Maraviroc (MVC)

Anti intégrase: Raltegravir (RAL)

Protocoles thérapeutiques
2INRT + 1 INNRT; 2 INRT + 1 IP
Pays pauvres: plus facile 2INRT + 1 INNRT
Proposition OMS :

Changement de régime
Deux raisons majeures:
Intolérance
Échec thérapeutique
Réévaluation toujours nécessaire
Modalités de substitution en cas d’intolérance
Passage en 2ème ligne: échec
Critères cliniques: récidive ou survenue d’un événement de stade
IV chez un patient sous TARV depuis 6 mois. (voir adhérence, T3
IO, SRI?)
Critères immunologiques: taux des CD4: retour au taux de départ/
baisse ? 50%,/ persistance ˂100/ non élévation
Critères virologiques: CV˃ 10.000 après 6mois de T3
Décision de passage en 2ème ligne
Critères cliniques seules: Stade IV (III: envisager)
Critères cliniques et immunologiques: stade IV (III: envisager; II et I:
surveillance, refaire CD4 dans les 3 mois.
Clinique, immuno et virologiques: Stades IV et III (II et I: envisager)
Médicaments de 2ème ligne
2 INRT + 1 IP
Schéma de la RDC:
ddI + ABC + LPV/r
 [148]

IV. MEDICAMENTS DU SYSTÈME CARDIOVASCULAIRE

PL AN

 Diuretiques
 IEC
 Vasodilatateurs
 Médicaments inotropes positifs
 Antiarythmiques
 Médicaments des hyperlipidémies

I. DIURETIQUES
Ce sont des médicaments qui augmentent la diurèse
Ils augmentent aussi l’élimination urinaire de sodium (et de Cl-)avec
modification du métabolisme rénal de plusieurs autres cations ( K+,
H+, Ca2+, Mg2+), anions ( ClŔ, HCO3Ŕ H2PO4 Ŕ)
 Conséquence: diminution de la volémie et de la surcharge
sodique de l’organisme, mise à profit dans le traitement de
l’hypertension artérielle et de l’insuffisance cardiaque.
DIURETIQUES
On distingue trois catégories principales de diurétiques en fonction
des sites d’action au niveau du néphron:
DIURETIQUES
Ceux qui inhibent la réabsorption du sodium au niveau de la
branche ascendante de l’anse de Henlé (diurétiques de l’anse)
: ils inhibent le co-transport Na+, K+ et Cl-. La natriurèse
induite est très importante, puisque la réabsorption à ce
niveau l’est aussi
Exemple: furosémide (Lasix*) et le bumétanide (Burinex*).
 [149]

DIURETIQUES
 Ceux qui inhibent la réabsorption de sodium au niveau du tube
contourné distal : les thiazides et apparentés.
Exemple: l’hydrochlorothiazide

 Ceux qui inhibent la réabsorption de sodium au niveau du tube

contourné distal et surtout du tube collecteur (diurétiques
distaux).
Certains de ceux-ci sont des inhibiteurs compétitifs de
l’aldostérone, qui ont l’avantage d’épargner le potassium
Exemple: spironolactone (aldactone®)

1. Diurétiques du tube contourné proximal

Le TCP assure 80% de réabsorption obligatoire du Na par
diffusion simple et
facilitée.
 Les diurétiques osmotiques
Ce sont des solutions hypertoniques électrolytiques (NaCl,
KCl,…) et non électrolytiques (mannitol 10-20%); on peut aussi
utiliser les sucres (urée à 30%).
Le mannitol est filtré au ni veau glomérulaire mais non réabsorbé
au niveau tubulaire.
Indications:
 Œdème cérébral et hypertension intracrânienne
 glaucome aigu
 Certaines intoxications
Contre-indications
 Maladies cardiaques préexistantes
 Maladies rénales
Effets indésirables:
 [150]

 Nécrose en cas d’extravasation

 Phlébite en cas de perfusion prolongée
 Risque d’insuffisance cardiaque , OAP,…

les inhibiteurs de l’anhydrase carbonique

Ce sont les diurétiques acidifiants et hypokaliémiants;
Exemple: Acetazolamide (diamox®)
Indications:
 Glaucome
 Insuffisance respiratoire aiguë
Contre-indication:
 allergie aux sulfamides
 Acidose préexistante
 Hypersensibilité aux sulfamides (thiazidiques, diurétiques de
l’anse et les inhibiteurs de l’anhydrase carbonique)

2. Diurétiques de l’anse
Furosémide (lasix*, lasilix*), bumétanide (burinex*) c’est le plus
puissant, acide etacranique : Ce sont des dérivés sulfamidés
Leurs caractéristiques sont les suivantes: ils sont
 alcalinisants
 hypokaliémiants
 hyperglycémiants
 hyperuricémiants
 Pharmacocinétique
 Résorption digestive rapide par voie orale et atteignent la
lumière tubulaire rénale soit par filtration glomérulaire soit par
sécrétion tubulaire.
 Des substances comme l’indométacine (et d’une manière
générale les anti-inflammatoires non stéroïdiens, AINS) réduisent
 [151]

leur sécrétion tubulaire et donc l’effet diurétique pour une dose

donnée.
Diurétiques de l’anse

Diurétiques de l’anse
 Pharmacodynamie:
 Inhibition du co-transport du NaCl dans la branche ascendante
de Henlé.
 Leur effet natriurétique est très important et de courte durée, de
quelques heures seulement.
 L’inhibition du transport actif du NaCl provoque une
augmentation associée de l’excrétion de Mg++ et de Ca+ (utilité
dans le TTT des hypercalcémies)
Diurétiques de l’anse
 Effets indésirables:
 Hypovolémie, déshydratation extracellulaire, insuffisance rénale
fonctionnelle ,→vertiges, hypotension orthostatique,
 Hyponatrémie de dilution,
 Hypokaliémie,
 hypomagnésémie, ototoxicité,
 Réactions d’hypersensibilité
Diurétiques de l’anse
Indications
Utilisation en urgence en cas de:
 insuffisance cardiaques chronique,
 Œdème aigu du poumon
 Insuffisance rénale aiguë (alors que tous les autres sont CI),
 Hypercalcémie.
Interactions et association
 Réduction de l’effet diurétique avec les AINS (anti-
inflammatoires non stéroidiens)
 [152]

 Inhibition de l’excrétion du lithium (compétition avec la

réabsorption du sodium au niveau du tube contourné distal)
 Ototoxicité (réversible?)à fortes doses, associées à d’autres
substances ototoxiques (aminosides)

Posologie:
Furosémide (lasix®)
 Voie orale
Adulte :
OEdèmes d’origine cardiaque, rénale ou hépatique : modérés :
20-40 mg/j, si importants : 80-120 mg/j en 1 ou 2 prises, ou 120-
160 mg/j en 2 prises.
Hypertension artérielle chez l’insuffisant rénal chronique : 20-
120 mg/j en une ou plusieurs prises par jour.
Enfant : OEdèmes d’origine cardiaque, rénale ou hépatique : 1 à 2
mg/kg/j en 1 à 2 prises.
 Solution injectable :
Adulte : 1 à 3 amp /j ou plus s’il y a besoin (oedème aigu du
poumon par ex) IV lente ou IM; relais par la voie orale 3 heures
après une injection.
Enfant : Voie IV : 0,5 à 1 mg/kg par jour.

 Bumetanide (burinex®)
Comprimé à 1 mg : 1 à 3 comprimés par jour.
Comprimé à 5 mg :
• Insuffisance rénale aiguë et chronique : 1 des acides organiques et
entrent en compétition avec la sécrétion de l’acide urique.
Ils ont une longue durée d’action:
 Hydrochlorothiazide, acide tiénilique, Indapamide:24h
 Chlortalidone: 72heures

Diurétique du segment de dilution
 [153]

Pour être actifs, ils doivent parvenir au pôle urinaire des cellules
du tube contourné distal du néphron
 Propriétés pharmacodynamiques
Les thiazidiques inhibent le cotransport NaCl au niveau du tube
contourné distal (segment de dilution)
l’inhibition de la réabsorption du NaCl au niveau du tube
contourné distal induit une stimulation relative de la réabsorption
du calcium
Conséquence: diurèse chloro-sodée avec une diminution de
l’excrétion du calcium.

Diurétique du segment de dilution

Effets indésirables:
Hypovolémie et insuffisance rénale fonctionnelle ,
risque d’hypokaliémie,
Hyperglycémie diminiution libération d’insuline par les ilots de
Langherans et/oudiminution de l’utilisation périphérique du
glucose),
Hyperuricémie,
Hyponatrémie,
Réactions allergiques
Diurétique du segment de dilution
 Usage et précautions d’emploi:
contre indiqués chez la femme enceinte pour éviter
l’hypovolémie.
Indications:
Hypertension artérielle,
insuffisance cardiaque,
hypercalciurie,
diabète insipide néphrogénique
 Posologie:
 Hydrochlorothiazide (esidrex®)
 [154]

Oedèmes : initialement : 50-100 mg/jour et peut aller à 200

mg/jour.
L’entretien se fait avec : 25 à 50 mg/jour ou 1 jour sur 2.
Hypertension artérielle : 12,5 à 25 mg/jour (de 6,25 à 12,5
mg/jour si l’association a un autre anti-hypertenseur, ne pas
dépasser 25 mg/jour.
 Indapamide (fludex®) Comprimé de 2,5 mg et 1,5 mg
1 comprimé par 24 h, de préférence le mati n.

4. Diurétiques distaux
Les diurétiques distaux (appelés également épargneurs de
potassium)
 comporte les diurétiques anti-aldostérone et les diurétiques dont
le site d’action est distal mais indépendant de l’aldostérone
 Ces diurétiques inhibent le transport de Na+ au niveau du tube
collecteur du néphron.
Ils sont caractérisés par:
 Une faible puissance
 Une latence assez longue (3-5 jours)
 Un effet hyperkaliémiant

DIURETIQUES distaux
Anti-aldostérone: spironolactone (Aldactone*) et ses dérivés le
canrenoate de potassium (Soludactone*) et canrénone.
Autres diurétiques distaux: pseudo-antialdostérones: l’amiloride
(Modamide*), le triamtérène (Cycloteriam*).
DIURETIQUES distaux
 Propriétés pharmacocinétiques:
Les anti-aldostérone sont des stéroïdes de synthèse et doivent se
fixer au récepteur cytoplasmique des minéralocorticoides et
empêchent la migration du complexe formé avec le récepteur vers
le noyau dans la cellule cible( forte liposolubilité).
 [155]

Donc ils ne sont actifs qu’en présence d’un

hyperaldostéronisme primaire ou secondaire (parfois induit par les
diurétiques natriurétiques).
Les pseudo-antialdostérones agissent comme les précédents mais à
la différence que les pseudo-antialdostérone sont actifs même à
l’absence de l’aldostérone
Le triamtérène est métabolisé dans le foie éliminé par le rein
(forme active et métabolites).
L’amiloride est excrété inchangé dans l’urine.

DIURETIQUES distaux
 Pharmacodynamie
 Le tube contourné distal et les canaux collecteurs assurent
l’homéostasie potassique. La sécrétion de potassium et d’ions H+
est couplée à la réabsorption de Na+ et stimulée par
l’aldostérone.
 Les antagonistes de l’aldostérone diminuent la composante de
sécrétion couplée à la sécrétion de Na+ et inhibent les effets
directs de l’aldostérone sur les mouvements de K+.
DIURETIQUES distaux
Les diurétiques distaux inhibent ainsi la sécrétion de K+ et de H+ par
les tube distaux et collecteurs
Leur effet natriurétique est inférieur à celui des diurétiques
thiazidiques et de l’anse de Henlé.
DIURETIQUES distaux
 Indications thérapeutiques:
• Syndrome de Conn et hyperaldostéronisme
secondaire(œdème des cirrhotiques)
• Hypertension artérielle,
• insuffisance cardiaque.
• Ils sont utilisés rarement seuls mais surtout en association
avec les diurétiques thiazidiques.
 [156]

 Effets indésirables:
 acidose métabolique hyperkaliémique(inhibent les systèmes de
sécrétion des ions K+ et H+.),
 des troubles endocrininens (surtout avec le sironolactone:
gynécomastie, impuissance; insuffisance rénale aigue ont été
observés avec l’association triamtérène - indométacine (AINS):
rare
DIURETIQUES distaux
Usage et précautions d’emploi
 Utilisés en association avec les diurétiques thiazidiques, les effets
sur la sécrétion potassique se neutralisent.
Comparaison des propriétés des différentes classes de diurétiques:
Les diurétiques de l’anse sont ceux qui peuvent induire de façon
rapide la plus grande élimination sodée .
Les diurétiques de l’anse et les thiazidiques augmentent
l’élimination de potassium (supplémentation en K+)
Les diurétiques distaux à l’inverse bloquent cet échange, donc
diminuent l’élimination potassique d’ou risque d’hyperkaliémie
Les excrétions de calcium sont augmentées par les diurétiques de
l’anse et diminuées par les thiazidiques

DIURETIQUES
Les diurétiques peuvent être associés entre eux :
Thiazidiques et diurétiques distaux (de telles associations sont
commercialisées)
Diurétiques de l’anse de Henlé et diurétiques anti-aldostérone
(dans l’insuffisance cardiaque)
Diurétiques thiazidiques et diurétiques de l’anse de Henlé (dans les
cas graves d’insuffisance cardiaque)

II. Inhibiteurs de l’Enzyme de Conversion (IEC) Et Antagonistes

Des Récepteurs de L’Angiotensine II (ARA)
 [157]

• sont des inhibiteurs compétitifs de l’enzyme de conversion qui

dégrade l’angiotensine I en angiotensine II (peptide actif) et la
bradykinine en peptides inactifs.
• Les inhibiteurs des récepteurs AT1 de l’angiotensine II et ont des
effets très semblables à ceux des IEC, moins ceux résultant de
l’inhibition de la dégradation de la bradykinine
IEC ET ANTAGONISTES DES RECEPTEURS DE L’ ANGIOTENSINE II

1. Inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IEC):

 Ils sont très nombreux : captopril (lopril*, le premier mis sur le
marché), enalapril (Renitec*), périndopril (Coversyl*), quinapril
(Acuitel*), lisinopril (Zestril*) etc…

IEC ET ANTAGONISTES DES RECEPTEURS DE L’ ANGIOTENSINE II

 Propriétés pharmacocinétiques:
 résorption digestive. Ils sont soit actifs directement (captopril),
soit transformés en métabolites actifs par désestérification
(enalapril transformé en enalaprilate actif).
 Élimination essentiellement par le rein
 T1/2: allant de moins de 3 heures pour le captopril à plus de 24
heures pour le lisinopril
 Administrés en 1 ou 2 prises par jour
IEC ET ANTAGONISTES DES RECEPTEURS DE L’ ANGIOTENSINE II
 Propriétés pharmacodynamiques:
inhibent la synthèse de l’angiotensine II et inhibent la dégradation
de la bradykinine. Ils suppriment donc les actions de l’angiotensine
II qui est un puissant vasoconstricteur et qui stimule la libération
d’aldostérone (rétention hydro-sodée) par la corticosurrénale
Inhibent l’augmentation induite par l’angiotensine II de la
libération de noradrénaline (effet pré-synaptique), et l’effet de
 [158]

stimulation de la croissance cellulaire et de la production de

collagène par les fibroblastes
IEC ET ANTAGONISTES DES RECEPTEURS DE L’ ANGIOTENSINE II

 La bradykinine a des effets tissulaires locaux de vasodilatation

par stimulation de la production de NO (oxide nitrique) et de
prostaglandines vasodilatatrices. Ces effets sont donc favorisés
par les IEC.
induisent ainsi une baisse de la pression artérielle par réduction des
résistances artérielles et artériolaires périphériques

IEC ET ANTAGONISTES DES RECEPTEURS DE L’ ANGIOTENSINE II

Les IEC en supprimant l’effet vasoconstricteur de l’angiotensine II
sur l’artériole efférente du glomérule peuvent diminuer la filtration
glomérulaire
L’importance de cet effet dépend du degré de dépendance de la
filtration glomérulaire vis à vis de la présence d’angiotensine II.
Ceci explique que dans certains cas, une insuffisance rénale puisse
apparaître après institution d’un traitement par inhibiteur de
l’enzyme de conversion
Cet effet de réduction de la filtration glomérulaire par les IEC a été
mis à profit pour protéger la fonction rénale et réduire la
protéinurie chez certains sujets diabétiques notamment.

IEC ET ANTAGONISTES DES RECEPTEURS DE L’ ANGIOTENSINE II

L’inhibition de la dégradation de la bradykinine par les IEC
potentialise leurs effets vasodilatateurs et restaure la fonction
endothéliale des artères et artérioles si elle était altérée (comme
c’est le cas avec le tabac, l’hyperlipidémie, l’hypertension artérielle,
le diabète).
IEC ET ANTAGONISTES DES RECEPTEURS DE L’ ANGIOTENSINE II
 Effets indésirables:
 [159]

Risque d’insuffisance rénale en cas de sténose de l’artère rénale (car

dans ce cas la vasoconstriction post-glomérulaire due à
l’angiotensine II est indispensable pour maintenir une pression de
filtration suffisante);
Hypotension artérielle; Toux(elle est favorisée par l’inhibition de la
dégradation de la bradykinine); angioedeme, hyperkaliémie;
toxicité hématologique(neutropénie, pan cytopénie)
IEC ET ANTAGONISTES DES RECEPTEURS DE L’ ANGIOTENSINE II
 Usage et précautions d’emploi:
Indications thérapeutiques:
 Hypertension artérielle,
 Insuffisance cardiaque,
 Infarctus du myocarde
L’efficacité anti-hypertensive des IEC est comparable à celle des
autres grandes catégories d’anti-hypertenseurs.
Dans l’insuffisance cardiaque, la réduction des résistances artérielles
périphériques abaisse la résistance à l’éjection ventriculaire(post
charge), les volumes ventriculaires, le travail cardiaque et améliore
le pronostic à long terme des patients insuffisants cardiaques à tous
les stades de la maladie

IEC ET ANTAGONISTES DES RECEPTEURS DE L’ ANGIOTENSINE II

Dans le cadre de l’infarctus du myocarde, les IEC préviennent le «
remodelage ventriculaire » c’est à dire la dilatation, la déformation
de la cavité ventriculaire après un infarctus, surtout lorsque
l’étendue de l’infarctus a été suffisamment importante pour altérer
la fonction ventriculaire.

IEC ET ANTAGONISTES DES RECEPTEURS DE L’ ANGIOTENSINE II

 Interactions et associations :
Intérêt de l’association des IEC avec :
 [160]

 Les diurétiques thiazidiques, furosémide.

Un effet synergique de cette association est obtenu dans
l’hypertension artérielle et l’insuffisance cardiaque
 Les Bêtabloquants : En diminuant la sécrétion de rénine, les
bétabloquants renforcent l’action des IEC.

IEC ET ANTAGONISTES DES RECEPTEURS DE L’ ANGIOTENSINE II

Associations potentiellement délétères :
 IEC et diurétiques distaux : risque d’hyperkaliémie surtout si
insuffisance rénale
 IEC et AINS (y compris l’aspirine mais uniquement aux doses
supérieures à 160 mg/j) : les AINS en inhibant la synthèse des
prostaglandines dont certaines sont vasodilatatrices antagonisent
une partie des effets vasodilatateurs des IEC et réduisent ainsi
une partie de leurs effets antihypertenseurs.
IEC ET ANTAGONISTES DES RECEPTEURS DE L’ ANGIOTENSINE II
 Population à risque
Les IEC sont contre-indiqués chez la femme enceinte
Les IEC ne doivent pas être associés aux diurétiques distaux en cas
d’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30
ml/min)
Risque d’angio-oedème chez les patients allergiques aux IEC
(allergie croisée avec tous les IEC)
IEC ET ANTAGONISTES DES RECEPTEURS DE L’ ANGIOTENSINE II
Sites d’action des inhibiteurs de l’enzyme de conversion (1) :
blocage de la conversion d’angiotensine I en angiotensine II et
inhibition de la dégradation de La bradykinine. Seuls les effets de
l’angiotensine II sont bloqués par les antagonistes des récepteurs de
l’angiotensine II(2). Voire schéma
IEC ET ANTAGONISTES DES RECEPTEURS DE L’ ANGIOTENSINE II
 [161]

2 Antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II (le losartan

(Cozar*), le valsartan (Tareg*), le candesartan (Atacan*), le
telmisartan (Micardis*), l’irbésartan (Aprovel*)
 Propriétés pharmacocinétiques
biodisponibilité par voie orale suffisante pour une administration
orale.
IEC ET ANTAGONISTES DES RECEPTEURS DE L’ ANGIOTENSINE II
 Propriétés pharmacodynamiques:
 Les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II sont des
antagonistes soit compétitifs soit non compétitifs des récepteurs
AT1 de l’angiotensine II

 L’angiotensine II stimule deux types de récepteurs, les AT1 (forte

affinité) et les AT2 (faible affinité)
IEC ET ANTAGONISTES DES RECEPTEURS DE L’ ANGIOTENSINE II
La plupart des effets de l’angiotensine II sont dus à la stimulation
des récepteurs AT1.

Leurs effets pharmacologiques sont donc ceux des IEC moins les
effets d’inhibition du catabolisme de la bradykinine. Ils induisent
ainsi moins de phénomènes de toux ou d’angiooedème.
IEC ET ANTAGONISTES DES RECEPTEURS DE L’ ANGIOTENSINE II
 Indications thérapeutiques:
Hypertension artérielle
D’une manière générale, les antagonistes AT1 peuvent fournir une
alternative thérapeutique chez les patients intolérants ou
allergiques aux IEC.
 Effets indésirables:
IEC ET ANTAGONISTES DES RECEPTEURS DE L’ ANGIOTENSINE II
 Hypotension artérielle (surtout si le système rénine angiotensine
est au préalable stimulé : régime sans sel, déshydratation,
diurétiques)
 [162]

 Toux (mal expliquée, mais moins fréquente qu’avec les IEC)

 Usage et précautions d’emploi:
 Interaction et association: Risque d’hyperkaliémie en cas
d’associations avec les diurétiques distaux
IEC ET ANTAGONISTES DES RECEPTEURS DE L’ ANGIOTENSINE II
Population à risque: Contre indication chez la femme enceinte
(comme les IEC)

III. VASODILATATEURS
Vasodilatateurs
1 Les antagonistes calciques:
ont en commun la propriété de bloquer les canaux calciques
voltage dépendants de type L (prédominants au niveau cardiaque
et des fibres lisses par opposition aux canaux de type N présents sur
les neurones et de type T présents au niveau des glandes
sécrétrices)
Vasodilatateurs
On distingue trois groupes dont les deux derniers sont
représentés principalement chacun par une seule substance :
 Les anticalciques de 1ère génération qui sont à tropisme cardiaque
 Les phenyl-alkylamines : le verapamil (Isoptine*)
 Les benzothiazépines : le diltiazem (Tildiem*).
 Les dihydropyridines ou anti-calciques de 2ème génération qui
sont les produits à tropisme plus volontiers vasculaire et sans
effet dépresseur cardiaque (comme la nifédipine (Adalate*), la
nicardipine (Loxen*), l’amlodipine (Amlor*) ;

Vasodilatateurs
 Propriétés pharmacocinétiques:
 Résorption digestive avec biodisponibilité suffisante, T ½
amlodipine longue (35 heures) et une longue durée d’action
 [163]

permettant une administration par jour, La nifédipine au

contraire a une demi-vie courte de quelques heures (3-5heures et
10-12h pour LP)
 Métabolisation hépatique: Le vérapamil subit un intense
métabolisme hépatique de premier passage.
Vasodilatateurs
 Propriétés pharmacodynamiques
Les antagonistes calciques bloquent les canaux calciques voltage-
dépendants (le site de fixation est différent entre les trois classes
d’antagonistes calciques). Ce blocage induit :
 Au niveau des fibres cardiaques une réduction de l’entrée de
calcium lors du potentiel d’action ce qui réduit la contractilité et
ralentit la conduction auriculo-ventriculaire
 Au niveau du nœud sinusal, le blocage des canaux calciques
aboutit à une réduction de l’automaticité sinusale (= baisse de la
fréquence cardiaque). Donc effets inotropes, dromotropes et
chronotropes négatifs
Vasodilatateurs
 Une relaxation des fibres lisses vasculaires entraînant une baisse
des résistances artérielles périphériques et donc une baisse de la
pression artérielle
On note deux types de profil d’antagoniste calcique, selon que
l’effet vasculaire ou que l’effet cardiaque est prédominant
(dépendant de l’affinité de l’antagoniste calcique pour les canaux
vasculaires et cardiaques) :
Vasodilatateurs
Les dihydropyridines sont les antagonistes calciques à action
vasculaire préférentielle, le verapamil a une action cardiaque
préférentielle et le diltiazem se situe entre les deux.
 Les antagonistes calciques sont donc des anti-hypertenseurs et
des substances anti-ischémiques cardiaques pour les antagonistes
calciques comme le verapamil ou le diltiazem.
 [164]

Vasodilatateurs
Effets indésirables:
 Les produits à tropisme vasculaire:
Ces produits causent une vasodilatation → Hypotension
artérielle → libération reflexe des catécholamines → tachycardie ;
des céphalées; phénomène de flush au début de traitement
(bouffée de chaleur au niveau du visage observée surtout avec la
nifedipine et nitrendipine); Œdème malléolaires ne répondant pas
au diurétique (surtout avec adalate),…
 Les produits à tropisme cardiaque: Bradycardie sinusale, bloc
sino-auriculaire, bloc auriculo-ventriculaire (avec le verapamil ou
le diltiazem en cas de fragilité et d’hypersensibilité des cellules du
tissu nodal cardiaque aux effets des antagonistes calciques),
décompensation cardiaque chez l’insuffisant cardiaque (par effets
inotrope et chronotropes négatifs qui sont surtout potentialisés
en cas d’association avec les bêta-bloquants); Constipation

Vasodilatateurs
 Indications:
 Hypertension artérielle
 Maladie de Raynaud
 Accès de tachycardie jonctionnelle et ventriculaire (verapamil)
 traitement et prévention des accès de tachycardie ventriculaire
de syndrome de W-P-W
 Insuffisance coronarienne:
 Infarctus du myocarde sans onde q pour le diltiazem (pour
réduire la taille de l’infartus),
 Traitement de fond de l’insuffisance coronaire (angor de
prinzmetal → nifédipine ou diltiazem)
 Contre-indications:
défaillance cardiaque sévère, troubles de conduction,
hypotension artérielle, grossesse (diltiazem et nifedipine surtout)
 [165]

Vasodilatateurs
 Interaction et association
La stimulation du système sympathique et du système rénine
angiotensine par les antagonistes calciques justifie leur association
dans le traitement au long cours de l’hypertension artérielle avec
les bétabloquants ou les inhibiteurs de l’enzyme de conversion
 Posologie:
Capsule de 10 mg (forme à libération immédiate),
Cés de 20 et 30 mg (forme à libération prolongée=LP)
HTA : Forme LP à 20 mg 1 comprimé 2 fois par jour
Vasodilatateurs
2 Dérivés nitrés
Les dérivés nitrés sont utilisés pour leurs propriétés vasodilatatrices
notamment dans le traitement des crises angineuses et dans
l’insuffisance cardiaque.
Ex: la trinitrine (sous diverses présentations), le dinitrate
d’isosorbide (Risordan et Cedocard*) et mononitrate d’isosorbide
(Monitran*).
Vasodilatateurs
 Propriétés pharmacocinétiques:
 T/2: 15 minutes, Parmi les métabolites de la trinitrine, les dérivés
dinitrate ont une action vasodilatatrice qui participe à l’effet de
la trinitrine. Le métabolite 5 mononitrate d’isosorbide-dinitrate
est un métabolite actif de ce dernier et commercialisé en tant
que tel.
 L’excrétion, sous forme de dérivés glycuronides des métabolites
dénitratés, se fait en majeure partie par le rein.
Vasodilatateurs
Propriétés pharmacodynamiques
L’action des dérivés nitrés s’exerce exclusivement au niveau des
cellules musculaires lisses. En effet, comme dans les autres tissus,
les dérivés nitrés y sont dénitratés. L’oxyde nitrique (NO) qui en
 [166]

résulte se fixerait sur des groupements sulfydryle pour former

des groupements nitroso-thiols qui activent la guanylate cyclase.
La production de GMP cyclique qui en résulte induit une
relaxation de la fibre lisse par expulsion du calcium vers
l’extérieur de la cellule et par déphosphorylation des chaînes
légères de la myosine. Les dérivés nitrés relâchent tous les
muscles lisses.
L’action vaso-relaxante s’exerce à tous les niveaux : artériel,
artériolaire et veineux. Il en résulte une réduction plus ou moins
brutale du retour veineux et une baisse de la pression artérielle

Les effets vasculaires et cardiaques sont:

 L’allégement de la précharge par cette cascade des phénomènes:
réduction du retour veineux (dilatation des gros troncs
veineux→ réduction de la pression veineuse centrale →
réduction du remplissage cardiaque → → réduction de la
pression télédiastolique du VG → réduction de la tension
systolique
 L’allégement de la postcharge suite à une dilatation artériolaire
entrainant une réduction des résistances systémiques et
pulmonaires (traitement de l’insuffisance cardiaque congestive)
 Effets sur la circulation coronaire
Vasodilatateurs
 Usage et précautions d’emploi
 Indications thérapeutiques
 Traitement de la crise angineuse (curatif ou en préventif avant un
exercice physique) : administration sublinguale ou en spray de
trinitrine.
 Traitement chronique de l’insuffisance coronaire (efficacité
limitée et non démontrée). Les dérivés nitrés sont dans ce cas
toujours associés aux bétabloquants.
 [167]

 Traitement de l’insuffisance cardiaque aiguë : la trinitrine par

voie intra-veineuse est le traitement de choix de l’oedème aigu
pulmonaire pour réduire les pressions pulmonaires et les
pressions de remplissage ventriculaire gauche lors des OAP (à la
phase aiguë d’un infarctus du myocarde en particulier).

Vasodilatateurs
 Effets indésirables: Hypotension orthostatique, Céphalées (par
vasodilatation), Tachycardie excessive par stimulation baro-
réflexe.
Les plus redoutables sont la tolérance en cas d’usage prolongé
qui en réduit même l’efficacité et risque d’effet rebond en cas
d’arrêt brusque du traitement et la méthémoglobinémie qui
s’observe à des doses élevées de la trinitrine.

Contre-indications:
 Anémie sévère
 hypertension intra-crânienne
 Hypersensibilités aux dérivés nitrés
IV. Médicaments inotropes positifs
I. Cardiotoniques non glucosidiques
( Inhibiteurs des phosphodiéstérases)
Amrinone, milrinone, enoximone (= composés bipyridines)
 Propriétés pharmacocinétiques
Par opposition aux agonistes beta-adrénergiques, ces substances
ont une meilleure biodisponibilité par voie orale.
 Usage et précautions d’emploi
Indications thérapeutiques
Ces substances sont principalement utilisées dans les situations
d’insuffisance cardiaque aiguë, en post opératoire et chez les
patients en attente de transplantation cardiaque.
 [168]

Médicaments inotropes positifs

II. Digitaliques (Glucosides cardiotoniques)
Digoxine (Digoxine*), digitoxine (Digitaline*)
 Propriétés pharmacocinétiques:
 La digoxine, qui est le composé le plus utilisé, est résorbée pour
50 à 70 % par voie orale, est peu liée aux protéines
plasmatiques, a une demi-vie d’élimination plasmatique de 33
heures et est éliminée principalement par le rein.
Médicaments inotropes positifs
La digitoxine, plus liposoluble, a une biodisponibilité de plus de
90 % par voie orale, elle est liée à plus de 90 % aux protéines
plasmatiques, sa demi-vie d’élimination est de 7 jours, elle est
éliminée principalement par voie bilaire et subit le cycle entéro-
hépatique.
La ouabaïne est hydrosoluble (pas de prise orale), pas de liaison
aux protéines, pas de métabolisation et élimination essentiellement
rénale par filtration glomérulaire (risque d’intoxication en cas
d’insuffisance rénale)

Médicaments inotropes positifs

 Propriétés pharmacodynamiques
Les digitaliques induisent un effet inotrope positif par inhibition de
l’ATPase Na/K; l’inhibition de cette pompe favorise la rétention du
Na qui freine l’activité de l’échangeur du Na+ extracellulaire
contre le Ca++ intracéllulaire, ce qui aboutit à une augmentation
de la concentration intracellulaire en Ca++ avec comme
conséquence amélioration de la contractilité. Ce sont des
médicaments à marge thérapeutique étroite avec risque de
survenue d’intoxications.
Les effets pharmacologiques sont:
 Au niveau du cœur: I+, C-, et D-
 [169]

 Au niveau rénal: vasodilatation artériolaire→ augmentation de

la filtration glomerulaire et réduction de la sécrétion de la
rénine (par conséquent de l’aldostérone); ces effets conduisent
à l’effet diurétique
 Au niveau intestinal: contraction des muscles lisses avec
tendance à la diarrhée
 Au niveau du SNC:
 stimulation de la CTZ → anorexie, nausées et vomissements
(signes prémonitoires de l’intoxication → prudence aux
antiémétiques)
 Stimulation du cortex visuel → scotome brillant
Médicaments inotropes positifs
Indications thérapeutiques:
 Insuffisance cardiaque (Per os ou ouabaïne en IVD)
 Tachycardie supra-ventriculaire
 Arythmies auriculaires

Médicaments inotropes positifs

 Effets indésirables
Ils découlent de la toxicité digitalique au niveau des différents
tissus :
 Cardiaque : troubles du rythme cardiaque de tous types :
bradycardie sinusale, extrasystoles, tachycardies (auriculaires ou
ventriculaires), troubles conductifs (bloc auriculoventriculaire :
allongement de l’espace PR à l’ECG, voire bloc de type II ou III).
 Digestive : anorexie, nausées, vomissements, diarrhée. Par action
directe mais aussi par stimulation de l’area postrema du IVème
ventricule (« Trigger zone »).
 Plus rarement : toxicité au niveau du SNC : désorientation,
hallucinations
Médicaments inotropes positifs
 [170]

 Usage et précautions d’emploi

La posologie de la digoxine (en moyenne de 0,250 mg/j ) doit être
adaptée en fonction de la fonction rénale (clairance de la
créatinine) et donc réduite chez le sujet âgé
Médicaments inotropes positifs
 Interaction et association
Potentialisation des effets digitaliques par atropine, l’hypokaliémie
et inhibition par l’hyperkaliémie
Potentialisation des effets digitaliques par l’hypercalcémie
V. ANTI-ARYTHMIQUES
Classification des Anti arythmiques
ŕ Classe I : bloqueurs des canaux Na rapides (« stabilisateurs de
membranes »)
ŕ Classe II : beta-bloquants adrénergiques
ŕ Classe III : substances prolongeant le potentiel d’action
ŕ Classe IV : antagonistes calciques
Anti-arythmiques
1.Anti arythmiques de classe I: Quinidine, disopyramide,
propafénone, flécainide etc…
Ces substances bloquent les canaux sodiques rapides
Conséquences du blocage des canaux sodiques rapides
ŕ risque d’induction d’arythmies de type torsades de pointes si
hypokaliémie et bradycardie associées
ŕ effet inotrope négatif : ↓ [Nai] (conséquences néfastes chez un
insuffisant cardiaque)
Anti-arythmiques
Anti arythmiques de classe II
ŕ Ce groupe est représenté par les beta-bloquants
ŕ Action anti arythmique par action antagoniste de la stimulation
beta-adrénergique
Anti-arythmiques
 [171]

 Intérêt thérapeutique des bétabloquants en tant qu’anti-

arythmiques :
ŕ ralentissement de la fréquence ventriculaire au cours de la
fibrillation auriculaire
ŕ prévention des arythmies ventriculaires graves favorisées par la
stimulation sympathique :
ŕ ischémie
ŕ en post infarctus
ŕ insuffisance cardiaque
Anti-arythmiques
 Anti arythmiques de Classe III
Substances prolongeant la durée du PA
Le chef de file de cette catégorie de substances est l’amiodarone
(cordarone*), substance iodée
 Anti-arythmiques de classe IV : les antagonistes calciques: Effet
anti-arythmique par réduction de la vitesse de conduction à
travers le noeud auriculo-ventriculaire.
 [172]

Vème PARTIE:
LES MEDICAMENTS DU SYSTÈME NERVEUX CENTRAL

QUELQUES DEFINITIONS
On appelle psychotrope un médicament qui est capable de
modifier le psychisme
I. LES NEUROLEPTIQUES
Ils appartiennent à différentes classes chimiques
 Phénothiazines: Chlorpromazine (largactil®),
levomépromazine (nozinan®), pipothiazine (piportil®),
fluphénazine (moditen®).
 Butyrophénones: h:alopéridol (haldol®), dropéridol
(droleptan®)
 Thioxanthènes: flupenthixol
 Benzamides: amisulpride
Effets pharmacologiques
En rapport avec le blocage dopaminergique
les antipsychotiques-neuroleptiques, indépendamment de leurs
structures sont tous des bloqueurs dopaminergiques post-
synaptiques (D2) avec pour conséquences :
au niveau méso-limbique, le contrôle des symptômes positifs,
ou effet anti-productif
au niveau nigro-strié, des syndromes extra-pyramidaux
akinésie, tremblement et dyskinésie (soit dyskinésies précoces
dès la 1e prise souvent, de type choréïques; soit dyskinésies
tardives)

Neuroleptiques
Les dyskinésies tardives surviennent après des traitements
prolongés à dose forte (mais parfois à dose faible, après un an de
traitement). Elles seraient liées à l'augmentation du nombre de
récepteurs dopaminergiques nigrostriés (up-regulation) du fait du
 [173]

blocage dopaminergique post-synaptique chronique. Cependant,

elles évoluent rapidement pour leur propre compte, ne
disparaissant plus même si on augmente ou diminue les doses
soit grandes crises dystoniques du tronc,
soit des akathisies, syndrome des jambes sans repos, jour
et nuit.
au niveau meso-cortical, la production de symptômes négatifs
de la schizophrénie, troubles cognitifs
au niveau hypothalamo-hypophysaire, une augmentation de
la prolactine et ses conséquences (galactorrhées,
gynécomasties, troubles des règles,….)
au niveau du centre du vomissement (CTZ hors barrière
hémato-encéphalique) : effet antiémétique

neuroleptiques
Les autres effets pharmacologiques sont (ils ne sont pas toujours
présents):
Effet alpha 1 adrénolytique expliquant une hypotension
artérielle majorée à l'orthostatisme observée sous
neuroleptiques
Effet antihistaminique par blocage des récepteurs H1, qui
explique la sédation et une prise de poids observée sous
neuroleptique
Effets atropiniques: bouche sèche, constipation, mydriase,
tachycardie et les effets centraux (troubles de la mémoire,
confusion).
blocage des récepteurs 5HT (prise de poids, stimulation
appétit)
Pharmacocinétique
Absorption intestinale variable, mais généralement bien
résorbées par voie orale.
 [174]

Métabolisme : 1er passage hépatique important avec

nombreux métabolites.
Passage à travers la barrière hémato-encéphalique, et pour la
plupart les concentrations dans le SNC sont faibles
Demi-vie assez longue (de l'ordre de 12-30 heures).
Neuroleptiques retard : dans l’intérêt de maîtriser l'observance
(une injection ou prise orale toutes les semaines ou 15 jours) avec
comme inconvénients difficulté de moduler la dose ou de
contrôlerl'absorption en cas d'effet indésirable grave (récupération
difficile)

Neuroleptiques
Effets indésirables
 Neurologiques : syndrome extrapyramidal, dyskinésies,
torticolis spasmodique, dyskinésies tardives, confusion.
 Endocriniens : impuissance, amenorrhée, galactorrhée
(hyperprolactinémie).
 Hypotension avec risque de chutes (blocage alpha 1
adrénergique) et effets atropiniques
 Allergie et agranulocytose (frequente sous clozapine, rare sous
phénothiazines)
 Effets alpha bloqueur (hypotension orthostatique
 Le syndrome malin (dysrégulation de la température interne),
la clinique est faite de : augmentation de la température
corporelle, un syndrome extrapyramidal avec de grandes
contractures, des signes de lyse musculaire (avec élévation des
CPK, myoglobinurie avec comme conséquence l'insuffisance
rénale), des troubles neurovégétatifs (sueurs, dysrégulation de
la pression artérielle) avec à l'extrême, le décès.
Indications:
 Etats psychotiques productifs ou déficitaires
 [175]

 Sédation en urgence (neuroleptiques à demi-vie brève à faible

dose, certains sont utilisés comme anxiolytiques.
 Antiémétiques car bloquent la CTZ (métoclopramide=
Primpéran de moins en moins utilisés)
®

 Anesthésiologie.

II. LES ANTIDEPRESSEURS

Ils sont subdivisés en:
 Imipraminiques
 IMAO
 Les inhibiteurs du retapage de la 5-HT

Antidépresseurs

• LES IMIPRAMINIQUES (Tricycliques)

Effets sur les neuromédiateurs: une inhibition de la recapture
sérotoninergique et/ou noradrenergique, ce qui augmente le
fonctionnement de ce(s) neuromédiateur(s).
En retour, ceci diminue le nombre (ou la sensibilité) des
récepteurs post synaptiques = down-regulation.
Cet effet sur le recaptage est plus ou moins spécifique (pour la
sérotonine, clomipramine=Anafranil® et pour la noradrénaline ,
desipramine =Pertofran®)
Autres effets pharmacologiques
 Anticholinergique périphérique et central M1 (et ses
conséquences : effets indésirables sur l'oeil, tube digestif, vessie,
tachycardie et les contre indications qui en découlent).
 Antihistaminique H1, et donc un effet sédatif
 Bloqueur adrénergique alpha, et donc effet central sédatif, et
effets périphériques (hypotension, majorée par l'orthostatisme,
parfois très sévère, surtout à l'instauration du traitement)
 Bloqueur 5 HT2 post-synaptique (effet anxiolytique).
 [176]

antidépresseurs
Effets indésirables
 Liés à la maladie en début du traitement, c'est à dire pendant
les 10 à 15 premiers jours, le ralentissement psychomoteur est
amélioré avant que l'effet sur l'humeur dépressive et l'angoisse
ne soit obtenu, on risque alors un passage à l'acte suicidaire.
D'où l'intérêt, lorsqu'on a des raisons d'être inquiet, de la
prescription d'un neuroleptique sédatif associé Melleril®,
Théralène® ou Nozinan®, plutôt que d'une benzodiazépine.
 Risque d'inversion de l'humeur, (c'est à dire d'un état
maniaque), d'un délire
 Exacerber un délire préexistant chez un schizophrène déprimé.
 Liés aux effets centraux du traitement : tremblements dose-
dépendants
 dysarthrie (d'origine centrale) se surajoutant à la bouche sèche,
parfois très gênants baisse du seuil comitiale, à l'origine de
crises comitiales
 Liés aux effets parasympatholytiques en périphérie (bouche
sèche, constipation, rétention urinaire, crise de glaucome,
tachycardie → augmentation du travail cardiaque) et
centraux : troubles de la mémoire et confusion.
 Liés au blocage adrénergique de type alpha central (sédation)
et périphérique (hypotension, majorée par l'orthostatisme,
éjaculation rétrograde, impuissance).
 Liés au blocage des récepteurs H1 de l'histamine: sédation et
prise de poids

Antidépresseurs
Les autres effets sont:
 [177]

 Cardiaques (sont les plus préocpants) Tachycardie par effet

anticholinergique et par augmentation de l'activité
noradrénergique (effet de type béta +) et effet quinidine-like
(troubles du rythme d'où prudence si ATCD de troubles du
rythme, de la conduction, et si association avec quinidinique)
 Immunoallergiques
Pharmacocinétique
Les imipraminiques sont bien résorbés per os; 1/2 vie en
moyenne 30 h Métabolisme hépatique (N'-déméthylation)
aboutissant pour certains à la formation de métabolites actifs.
 Interactions médicamenteuses
 Conduisant à des contre-indications absolues :
IMAO non sélectif (risque de syndrome sérotoninergique)
respecter le délai de deux semaines entre arrêt IMAO et prise
d'imipraminiques
Sultopride : risque majoré de troubles du rythme
 Conduisant à d es associations déconseillées :
Alcool (majoration de la sédation)
Clonidine (inhibition effet anti hypertenseur)
IMAO sélectif
IRS (augmentation des concentrations plasmatiques avec risque
effet indésirable majoré)

Antidépresseurs
Clomipramine (Anafranil), Amitriptyline (Laroxyl)
Maprotiline (Ludiomil)
Doses : fourchette thérapeutique de 75 à 150 mg/j

Antidépresseurs
2. LES IMAO (inhibiteurs des monoamines oxydases)
En bloquant la dégradation des médiateurs, on en augmente
aussi le fonctionnement.
 [178]

Les inhibiteurs de la mono amine oxydase (IMAO) inhibent la

dégradation de la noradrénaline, de la sérotonine et de la
dopamine (l’inhibition peut-être irréversible ou réversible)
 Les « IMAO A » sont plus spécifiques à la noradrénaline,
l’adrénaline et la sérotonine,
 Les « IMAO B » sont plus spécifiques à la dopamine.
Antidépresseurs
Indications:
 Dépressions (IMAO A →moclobémide=Moclamide® et la
toloxatone=Humoryl®)
 Maladie de Parkinson (IMAO B → selegiline =Déprenyl®)
IMAO irréversible et non spécifique : le Marsilid® est presque à
l’abandon (sauf dépression résistante) car en plus d’un important
« effet fromage », induit des hépatites (parfois mortelles).
Irréversibles (Marsilid®)
Réversibles (IMAO A° : toloxatone, moclobémide)
Persistance de l'effet à l'arrêt pendant plusieurs semaines pour
le marsilid®, risque d’effets cardiaques (hypotension par blocage,
ou hypertension par effet « fromage »), stimulation (insomnie)

Interactions médicamenteuses :
Ne doit pas être administré avec imipraminiques ou IRS

Antidépresseurs
3. Les inhibiteurs du recaptage de la sérotonine (IRS):
Fluoxétine (Prozac®), paroxetine, fluvoxamine, sertraline,
citalopram
Même effets et délai d'action sur dépression que
imipraminiques mais moins d'effets « toxiques » (sur le coeur en
particulier) que les imipraminiques et les IMAO
 [179]

Risque de « crises sérotoninergiques » (hyperthermie, raideur,

collapsus) en cas d'association avec IMAO, agoniste
sérotoninergique (cf antimigraineux)
Indications: (en plus de la dépression) :
Anxiété
Effets indésirables: (fréquents chez la personne âgée)
digestifs : directement liés à la stimulation serotoninergique,
(nausées, vomissements), surtout en début du traitement
tremblements et fasciculations, avec des sueurs : parfois très
intense; agitation et confusion.

Antidépresseurs

akathisie (jambes sans repos) : très invalidant, notamment la nuit ;

troubles sexuels (comme tous les antidépresseurs), plus fréquents
chez l'homme
hyponatrémie, par hypersécrétion d'ADH,
exacerbation de l'anxiété, à n'importe quel moment du traitement
Les molécules
Ils ont tous la même magnitude d'effet antidépresseur et le même
profil mêmes effets indésirables.
Ils présentent des différences pharmacocinétiques importantes: de
la paroxétine (Deroxat®) demi-vie de l'ordre de 1 j, à la fluoxétine
(Prozac®) demi-vie de l'ordre de la semaine, ce qui peut les
différencier notamment pour la fréquence des syndromes de
sevrage à l'arrêt brutal du ttt

Antidépresseurs
4. Les inhibiteurs de recapture de la sérotonine et de la
noradrénaline
Les molécules : Venlafaxine (Effexor®), Milnacipran (Ixel®)
 [180]

Effets indésirables : Ce sont ceux des IRS, à quoi il faut ajouter

ceux liés à une augmentation du fonctionnement noradrénaline :
problèmes cardio- vasculaires, HTA.

Antidépresseurs
Autres antidépresseurs
 Miansérine (athymil®) Essentiellement noradrenergique, par
blocage alpha-présynaptique, à dose forte, bloque les 5 HT2
post-synaptique.
 Viloxazine (vivalan®): agit sur les récepteurs post-synaptiques
béta, plutôt stimulant (excitation), et possède des effets
cardiaques.
 Tianeptine (stablon®): diminuerait le fonctionnement
serotoninergique.
 Mirtazapine (Norcet®)
 1) Effet ? 2 bloqueur au niveau noradrénergique d'ou
augmentation du fonctionnement noradrénergique entraînant
une stimulation des récepteurs ? 1 situés sur les neurones
sérotoninergiques et (3) une augmentation du fonctionnement
5HT
Tous ont l'indication antidépresseur

III. LES ANTI-EPILEPTIQUES

Généralités
Deux mécanismes apparaissent comme principaux dans l'action
des anticonvulsivants :
 augmentation, potentialisation de l'action du GABA
 blocage des canaux sodiques
Les mécanismes d'action des anticonvulsivants sont:
 Effet stabilisant de membrane
 Action sur les échanges ioniques (Ca), sur ATPase
 [181]

 Interférences avec les neuromédiateurs (NMDA, AMPA),

neuromodulateurs (GABA, glycine...).

Anti-épileptiques
 GABA
Le GABA supprime des crises provoquées par la strychnine, or
l'acide valproïque bloque la dégradation du GABA en inhibant
l’enzyme qui le dégrade. Les récepteurs neuronaux du GABA et des
BZD sont liés, les barbituriques se fixent sur le site
macromoléculaire du récepteur GABA. Le récepteur du GABA A est
ionotrope (le GABA modifie la perméabilité transmembranaire au
chlore induisant une hyperpolarisation et une inhibition de la
transmission).
Les BZD entraînent des modifications au niveau du complexe
supramoléculaire formé du récepteur des benzodiazépines, du
récepteur GABA et des canaux chlorures (augmentation de leur
ouverture). Les barbituriques agissent en augmentant la durée
d'ouverture du canal chlore
 CANAUX SODIQUES
Plusieurs des antiépileptiques majeurs (phenytoine, valproate,
lamotrigine, carmabazépine) modifient l'excitabilité membranaire
via leurs effets sur les canaux sodiques.
NB: L'anti-épileptique idéal n'existe pas, aucun n'a un effet
spécifique su r les
crises convulsives, tous possèdent des effets latéraux.
 [182]

Anti-épileptiques
I. Les barbituriques :Phénobarbital Gardenal®
 Indications:
 Traitement des épilepsies (est encore très largement utilisé dans
le traitement du Grand mal; son utilisation dans le Petit mal est
discutée).
 Etat de mal épileptique (par voie intraveineuse lente)
Pharmacocinétique
Résorption digestive: bonne ; pic plasmatique : 1/2 H à 4 H et
biodisponibilité absolue environ 100 %
Diffusion: lente dans le S.N.C. (donc pas un traitement en
urgence), passage transplacentaire
Elimination: Chez l'adulte, demi-vie très longue après
administrations répétées et variable selon les sujets (60-120 H) chez
les enfants la demi-vie est courte et plus longue chez le nouveau-né
(supérieure à 500 heures !) Métabolisation par les microsomes
hépatiques puis élimination urinaire pH-dépendante du principe
actif.

Anti-épileptiques
Propriétés pharmacologiques
 Effets dépresseurs sur tous les tissus excitables et
particulièrement sur le S.N.C:
Effet anticonvulsivant (les barbituriques pourraient avoir un
effet pré-synaptique sur l'inhibition GABAergique)
Effet anti-épileptique
Dépression S.N.C: sédation, sommeil, anesthésie, l'excitation
(par dépression de centres inhibiteurs), dépression respiratoire
(dose supra-thérapeutique).
 Tolérance pharmacodynamique et phénomènes de sevrage
 [183]

lors des traitements prolongés (plusieurs mois)

 Effet inducteur enzymatique: particulièrement des enzymes
d'oxydation ; son propre métabolisme est peu influencé.
Effets indésirables (liés surtout a l’induction enzymatique.
Effets centraux: sédation qui peut s'estomper avec le temps et
excitation paradoxale rare (enfant - vieillard)
Effets liés au pouvoir inducteur
Ostéomalacie (fortes doses de vitamine D) et anémie
mégaloblastique
Hémorragies néonatales (mère traitée) nécessitant un
traitement préventif chez la mère (vitamine K).

Anti-épileptiques
On peut noter aussi:
 Atteintes cutanées ont été décrites (jusqu'aux syndromes de
Lyell et de Stevens-Johnson).
 Arthralgies, « rhumatisme gardénalique »
En résumé:
Il existe un rapport très fixe entre dose administrée et taux
plasmatiques, ce qui rend le maniement de ce médicament
assez aisé.
Il existe une marge confortable entre dose utile (anti-
convulsivante) et doses toxiques, à l'exception de la sédation
(à laquelle s'établit une tolérance mais qui peut parfois gêner
en début de traitement)
La posologie en 1 prise (vu la longue T1/2), Chez l'adulte :
environ 2 mg/kg/j
Chez l'enfant : 3 à 4 mg/kg/j
Le « steady-state » n'est obtenu qu'après 15 à 20 jours, il faut
donc en tenir compte lorsqu'on discute d’un réajustement
posologique.
 [184]

Dose de charge parfois utilisée pour permettre d'obtenir plus

rapidement des taux plasmatiques « thérapeutiques ». Dose
utilisée = dose quotidienne × 2 pendant 3 à 4 jours.

Anti-épileptiques
Autres barbituriques:
Primidone mysoline®
Est très proche du phénobarbital, est en partie transformée
dans l'organisme en deux métabolites actifs dont le principal est le
phénobarbital. Mais, la primidone elle-même possède des
propriétés anticonvulsivantes.
Par ailleurs, s'est révélée efficace dans le traitement du
tremblement essentiel (à la dose de 50 mg/j).
Le profil d’effets indésirables est pareil au phénobarbital, mais
on peut aussi tencontrer : vertiges, nausées, vomissements, ataxie,
diplopie, nystagmus, syndrome lupique, lymphadénopathie,
réactions psychotiques aiguës.

Anti-épileptiques

II. Les hydantoïnes: La Phénytoïne (Dihydan®)

Indications:
 le Grand mal épileptique (aussi active que le phénobarbital)
 Troubles de rythme cardiaque (aussi lié à l’intoxication aux
digitaliques)
 La névralgie faciale.
Pharmacocinétique:
Bonne résorption digestive/très dépendante de la forme
utilisée, distribution : corrélation entre taux plasmatiques et taux
tissulaires cérébraux, Passage placentaire dans le lait.
 [185]

Métabolisation : la cinétique est non linéaire (la phénytoïne

dont le métabolisme enzymatique est saturable, voit aux fortes
posologies sa concentration plasmatique croître plus vite que la
dose avec risque accru de toxicité).
Inducteur enzymatique
Biodisponibilité difficile à déterminer du fait de la non-linéarité
mais proche de 1 après correction, Demi-vie : grande variabilité
interindividuelle
Effets pharmacologiques
 La phénytoïne a une action anticonvulsivante sans entraîner
d'action dépressive sur le S.N.C.
 anti-épileptique
 Inducteur enzymatique
 Hyperglycémie et glycosurie seraient dues à une inhibition de la
sécrétion d'insuline; et inhibition de la libération d'ADH
 Anti-arythmique (troubles du rythme liés à un surdosage
digitalique notamment).

Anti-épileptiques
Effets indésirables
 Neurologiques: nystagmus (25 à 30 ug/ml), ataxie (30 à 40
ug/ml) (sydrome cérébelleux est caractéristique d'un surdosage, il
est réversible et disparaît à la diminution de posologie),
neuropathies (rare).
 Endocriniens: ostéomalacie avec hypocalcémie (troubles du
métabolisme de la vitamine D et baisse de la résorption
intestinale du calcium).
 Gastro-intestinaux: nausées, vomissements, douleur épigastrique,
anorexie.
 Hyperplasie gingivale (irréversible)
 Nouveau-né : possibilité de syndrome hémorragique dans les 24
premières heures de la vie chez le nouveau-né de mère traitée
 [186]

(prévention par vitamine K dans le mois qui précède la naissance

et apport adapté à la naissance).
 Hématologiques : thrombopénies et granulocytopénies (rares).
 Effets allergiques: éruptions cutanées pouvant évoluer vers un
syndrome de Stevens-Johnson, syndrome lupique, nécrose
hépatique, lymphadénopathie bénigne (diagnostic différentiel
avec la maladie de Hodgkin (rare mais nécessitant l'arrêt du
traitement).

Anti-epileptiques
Interactions médicamenteuses
 Phénytoïne (inducteur enzymatique) baisse de l'activité du
médicament associé (estroprogestatif et progestatif, AVK...).
 INH, phenylbutazone,… diminue la transformation hépatique
de la phénytoïne ; ceci se traduit par une augmentation de la
concentration plasmatique de phénytoïne avec apparition
d'effets indésirables, en particulier neurologiques.
 acide valproïque : augmentation de la fraction libre de
phénytoïne (signe de surdosage).
 diazepam : variations imprévisibles (augmentation, stabilité,
baisse des taux de phénytoïne)
 carbamazépine : réduction réciproque des taux.

Anti-épileptiques
Conséquences pratiques:
 difficile à manier
 la prescription doit s'aider des dosages plasmatiques (15 jours et
1 mois après la mise en route du traitement) dose adulte : 3 à 4
mg/kg/j (comprimé à 100 mg) dose enfant : 4 à 6 mg/kg/j
 1 prise possible par jour (mais 2 prises préférables)
 [187]

Attention ! toute augmentation posologique intempestive risque de

saturer les capacités de biotransformation et d'entraîner l'apparition
de signes toxiques.

Anti-épileptique
III. Valproate de sodium = dépakine®
 Indications:
 les crises Grand mal et Petit mal
 Epilepsies myocloniques et partielle
 Psychose maniaco-dépressive et dans la prévention des rechutes
 Troubles de comportement liés à l’épilepsie
 Pharmacocinétique
Résorption : pic plasmatique retardé (forme galénique gastro-
résistante, biodisponibilité bonne, fixation protéique (grande
variabilité).
Peut être à l'origine d'interactions médicamenteuses
(clofibrate), passage placentaire et dans le lait; demi-vie : 10-
20 heures.
Effets pharmacologiques
 Effet anti-convulsivant, anti-épileptique, le valproate de sodium
inhibe l'enzyme de dégradation du GABA.
Augmentation des taux intra-cérébraux de GABA.
 Inhibiteur du métabolisme oxydatif ralentissant les
transformations du phénobarbital, du diazépam.

Anti-épileptiques
Effets indésirables
 Effets gastro-intestinaux : nausées, vomissements (souvent
transitoires et début de traitement).
 Hépatite :
Sujets les plus exposés :
 [188]

nourrissons
enfants de moins de 3 ans avec épilepsies sévères.
L'atteinte survient en règle dans les 6 premiers mois de
traitement.
Premiers signes éventuels (modifications du comportement,
apathie, anorexie, subictère, hépatomégalie) imposent l'arrêt
immédiat du traitement.
 Etats confusionnels , tremblements et alopécies

Anti-épileptiques
Posologie:Depakine® comprimés à 200 et 500 mg, soluté
buvable sirop 200 mg par cuiller-mesure
Adulte : 20 mg/kg/j et Enfant : 30-40 mg/kg/j répartie en 3 à
4 prises
Anti-épileptiques
IV. Carbamazépine tégrétol® : anti-épileptique psychotrope indiqué
dans :
 Grand mal
 Epilepsie partielle avec ou sans généralisation secondaire
 Traitement de la névralgie faciale
 Prévention des psychoses maniaco-dépressives
 Traitement des états d'excitation maniaques ou hypomaniaques.
 Pharmacocinétique
Résorption lente et irrégulière, distribution : le rapport entre
concentration plasmatique et cérébrale est voisin de 1, inducteur
enzymatique, la carbamazépine est capable d'induire son propre
métabolisme (variations individuelles de la demi-vie, variation
selon le rythme d'administration), demi-vie : 10 - 25 heures
Effets pharmacologiques:
 agit sur les canaux sodiques voltage-dépendants, la diminution
de la libération du glutamate et la stabilisation des membranes
 [189]

neuronales peuvent essentiellement expliquer les effets anti-

épileptiques, anti-convulsivants et les propriétés anti maniaques
 Antalgique et inducteur enzymatique

Anti-épileptiques
Effets indésirables:
 cutanés allergiques et digestifs
 hématologiques (leucopénie, thrombopénie)
 neurologiques (somnolence, vertiges)
 sécrétion inappropriée d'ADH
 Posologie
 Dose de charge impossible car signes « toxiques », à type de
sédation et troubles visuels.
 Dose adulte 6 à 12 mg/kg/j à répartir dans la journée (3 à 4
prises/jour)
Il existe égalementTégrétol® LP, Tégrétol® LP 200 et Tégrétol® LP
400

Anti-épileptiques
V. Benzodiapépines
Les benzodiazépines sont toutes anticonvulsivantes. Seules,
quelques-unes d'entre elles sont utilisées comme antiépileptiques.
Les benzodiazépines utilisées sont :
le diazépam Valium®, le clonazépam Rivotril® et le le clobazam
Urbanyl®
 dans l'état de mal épileptique par voie intraveineuse directe
lente :
0.2 à 0.3 mg/kg : diazépam et 0.01 à 0.02 mg/kg : clonazépam
(répétition si nécessaire)
 [190]

 dans le traitement et la prévention des convulsions fébriles chez

l'enfant :
Valium® par voie intra-rectale : 0.5 mg/kg sans dépasser 10 mg
(seringue canule de 10 mg) dans le traitement d'urgence de la
crise convulsive.

Anti-épileptiques
VI. Autres anti-épileptiques ; nouveaux anti-épileptiques
 Vigabatrin SABRIL® analogue structural du GABA, inhibition de la
GABA transaminase (augmentation des taux de GABA) alors
même que sa 1/2 vie est courte, l'effet est prolongé (blocage
irréversible de l'enzyme)
Pas d'interaction avec autres antiépileptiques
Effets indésirables : somnolence, irritabilité, dépression,
anomalies du champ visuel (rétrécissement concentrique du champ
visuel), d'où la réalisation AVANT et tous les 6 mois d'un champ
visuel.
Indication :
réservé aux patients présentant une épilepsie rebelle en association
avec autres antiépileptiques
syndrome de West (spasmes infantiles) en monothérapie
Dose : comprimés à 500 mg : 2 g/j adulte et 40 mg/kg enfant
 Gabapentine (NEURONTIN®)
Mécanisme d'action mal élucidé (modification de la libération
de GABA ? action sur le métabolisme des acides aminés branchés ?
Modulation des canauxsodiques ? intervention d'un récepteur
membranaire spécifique ?) augmente le taux de GABA intra
cérébral.
Pas d'interaction cinétique avec les médicaments
antiépileptiques, 1/2 vie courte : 6 h (nécessité de trois prises /jour)
 [191]

Evénements indésirables : somnolence, vertige, ataxie,

nystagmus, céphalées, tremblements et diplopie (sont précoces et
disparaissent en règle en quelques jours).
Indication :
Epilepsies rebelles en addition avec les autres antiépileptiques
En monothérapie de 1ère intention ou substitution
Dose : 1200 à 2400 mg par jour (gélule à 300, 400 mg)
atteint en 2, 3 jours

IV. LES ANXIOLYTIQUES

Généralités
Ce sont des substances des structures chimiques différentes qui
ont en commun la proppriété de réduire ou de supprimer
l’angoisse et de provoquer la sédation.
Les anxiolytiques purs sont également appelés « tranquillisants
mineurs », par opposition aux neuroleptiques qui sont des
« tranquillisants majeurs ».
Les anxiolytiques ne possèdent pas d’effets antipsychotiques ni
d’effets antidépresseurs, mais ils peuvent être associés à ces
médicaments lors du traitement des psychoses ou de dépression
(association avec le thymoanaleptiques)

Bases biologiques participant à la survenue d'épisodes anxieux :

 le système GABA, système inhibiteur
 le système noradrénergique
 le système sérotoninergique
Le GABA
Le récepteur du GABA un super récepteur où se fixent, sur
différents sites :
 [192]

 le GABA, les benzodiazépines, les barbituriques, l'alcool ; le

GABA ouvre le canal chlore, le chlore peut alors rentrer dans la
cellule, ce qui inhibe l'activité cellulaire.
En l'absence de GABA, la fixation des benzodiazépines sur le
récepteur au GABA n'a pas d'effet. Les benzodiazépines augmentent
l'affinité du GABA pour le récepteur, leur rôle est donc d'augmenter
l'inhibition Gabaergique.
Les autres médiateurs impliqués : sérotonine, noradrénaline.
La sérotonine serait impliquée dans le contrôle du passage à
l'acte.
Anxiolytique
I. Les benzodiazépines (anxiolytique de référence).
Les différents produits sont: alprazolam (xanax®),
bromazepam (lexomil®), chlordiazépoxide(librium®; clinidium +
chlordiazépoxide=librax®) , clobazam (urbanyl®), diazépam
(valium®), oxazépam (seresta®), chlorazépate (tranxène®).
On peut noter certaines particularités parmi les tranquilisants:
 Certains sont tranquillisants et hypnotique: nitrazépam
(mogadon®), midazolam (hypnovel®), flunitrazépam
(rohypnol®)
 D’autres sont tranquilisants et anticonvulsivants: diazépam
(valium®), clobazam (urbanyl®), clonazépam (rivotril®)
 D’autres encore sont tranquillisants et myorelaxants: tétrazépam
(myolastan®), cyclarbamate (calmalone®),….

Anxiolytique
 Effets pharmacodynamiques : Action
 Anxiolytique, sédative (avec incitation au sommeil) et
anticonvulsivant
 Hypnotique, myorelaxante et amnésiante (amnésie
antérograde)
 Indications: Elles sont utilisées comme
 [193]

 Anxiolytiques , hypnotiques , sédatifs, myorelaxants (torticolis,

tétanos,…)
 Pré-anesthésie, anticonvulsivants (état de mal convulsif)
Effets indésirables
 la sédation, addition de l'effet de l'alcool, réactions
paradoxales, surtout chez l'enfant et la personne âgée
(excitation, aggravation de l'agitation anxieuse)
 tolérance et dépendance physique et psychique (syndrome de
sevrage), amnésie, mais il existe une tolérance à cet effet avec
le temps.
Contre-indications
Absolue : insuffisance respiratoire
Relatives : la myasthénie (selon le stade de la maladie, la sédation
et/ou la myorelaxation peuvent induire essentiellement une
décompensation respiratoire...);la grossesse (nécessité d'évaluer le
bénéfice/risque).

Anxiolytiques
Pharmacocinétique
Absorption complète par VO, variable et irrégulière après IM.
Certaines ont un métabolite actif (avec une demi-vie soixante
heures)
Les demi-vies peuvent être de très courtes (8h) à longues (>100h)
Antagoniste spécifique des BZD est le flumazénil (anexate®).

Anxiolytique
II. Les carbamates et apparentés (cfr BDZ)
 Méprobamate (Equanil®)
 Fébarbamate et difébarbamate (Atrium®)
Anxiolytique
III. Les antidépresseurs
Ceux dont l’éfficacité est démontrée dans l’anxieté sont :
 [194]

la fluoxétine (Prozac®) et la paroxétine (Déroxat®), à doses bien

supérieures à celles utilisées dans la dépression.
la clomipramine (Anafranil®), par son effet sur les récepteurs
sérotoninergiques 5HT2 post synaptiques, également utilisé dans
les troubles phobiques.
la fluvoxamine (Floxyfral®).
la buspirone (Buspar®)
Utile dans certaines pathologies anxieuses avec un
hyperfonctionnement serotoninergique. 5HT1, agoniste partiel :
entraîne une up-régulation des récepteurs sérotoninergiques.
L'effet sur l'anxiété est retardé, le temps que ces ajustements se
fassent ; différent des benzodiazépines, dont l'effet (inhibiteur via
l'ouverture du canal chlore) est immédiat
V. LES MEDICAMENTS HYPNOTIQUES
On qualifie d’hypnotique toutes substances, le plus souvent
psycholeptique, dont le but est de procurer le sommeil chez
l’homme.
En règle générale, il faut les utilisés avec prudence, il faut
auparavant:
 Identifier les causes de l’insomnie
 Tenter d’obtenir le respect des règles élementaires d’hygiène de
vie (boisson abondante, activité physique,…)
Il faut donc chercher les produits qui perturbent moins le
sommeil physiologique et qui ne provoquent pas d’accoutumance
rapide, prescription des faibles doses, pendant une courte période
possible (pas supérieur à 15 jours); et éviter de réitérer la
prescription pour éviter la dépendance.
Hypnotiques
Ils sont subdivisés en:
 Hypnotiques vrais: ceux qui provoquent le sommeil
 Les barbituriques (tendance à l’abandon)
 Les benzodiazépines à effets hypnotiques dominants:
 [195]

nitrazépam (mogadon®), midazolam (hypnovel®),

flunitrazépam (rohypnol®)
 Les dérivés voisins des benzodiazépines: Zolpidiem (stilnox®),
zopiclone (imovane®)

Médicaments des dyslipidémies

INTRODUCTION
Les lipides constituent la matière grasse des êtres vivants.
Rôles :
 Constitution des membranes cellulaires;
 Messager inter/intra-cellulaire;
 Substrat métabolique (1 g de lipide apporte 9 kcal soit 38 kJ);
 Procure éléments nutritifs essentiels au fonctionnement du corps.

Lipides du sérum
 Cholestérol (libre, estérifié oléate et linoléate surtout);
 Phospholipides constitués en majeure partie de lécithine, de
lysolécithine et de phosphatidyl éthanolamine;
 Sphingolipides constitués essentiellement de sphingomyélines et
de cérébrosides (céramides monohexosides);
 Glycérides dont 85 % de triglycérides;
 Acides gras libres.

COMPOSITION EN LIPIDES D’UN PLASMA NORMAL

Lipides Totaux : 5,5 à 7,5 g/l
Cholestérol Total : 3,8 à 6,5 mmol/l
(cholestérol Libre 30 %, cholestérol estérifié 70 %)
Phospholipides : 2,3 à 3 mmol/l
Sphingolipides : 2 mmol/l
Glycérides : 0,5 à 1,5 mmol/l
Acides gras non estérifiés : 0,35 à 0,85 mmol/l
 [196]

Cholestérol
Origines : 1/3 : apports alimentaires (beurre, fromage, œufs, abats
…)
2/3 : synthèse hépatique
Rôle : élément de structure : membrane
: base de la synthèse des stéroïdes (glucocorticoïdes,
hormones sexuelles…)
Élimination : excrétion biliaire + cycle entéro-hépatique

Triglycérides
Origines : alimentaire (huiles, poissons …)
Origines : synthèse à partir des sucres ou de l’alcool par
l’intermédiaire des acétylCoA
Rôle : énergétique (fibres musculaires lentes)
Élimination : dégradé pour fournir de l’énergie (helice de Lynen)
+++
: excrétion biliaire

LIPOPROTEINES DU SERUM
Les lipoprotéines sont des agrégats sphériques formés : - de lipides;
- d’apolipoprotéines.
Les apolipoprotéines sont des protéines spécifiques de PM variable;
elles assurent la cohésion du complexe lipidique et sa solubilisation,
agissent comme cofacteur et/ou activateur des enzymes, servent de
ligands pour les interactions avec les protéoglycanes endothéliaux
et des récepteurs cellulaires des lipoprotéines.
LIPOPROTEINES DU SERUM (2)
Elles diffèrent entre elles par :

 l’importance et la nature de leur partie protéique;

 [197]

 la composition de leur fraction lipidique : plus le noyau lipidique

a un diamètre important, plus elles contiennent de lipides
apolaires, et plus leur densité est faible.

DIFFERENTES CLASSES DE LIPOPROTEINES

Lipides portés par les lipoprotéines
Chylomicrons : Triglycérides (en périodes post prandiales)
VLDL : Triglycérides (TG) endogènes
LDL : TG, phospholipides, cholestérol
HDL : Phospholipides et cholestérol

ROLES DES LIPOPROTEINES

 Chylomicrons : impliqués dans le transport des triglycérides
(TG) alimentaires.
 VLDL : transporte les TG endogènes, précurseur des LDL
 LDL : principal transporteur du cholestérol; extraite de la
circulation pour être incorporée dans la plaque; proathérogène
 HDL : responsable du transport retour du cholestérol des tissus
périphériques vers le foie; protectrice

Classification des dyslipidémies

EPIDEMIOLOGIE
12 millions de décès sont d’origine cardio-vasculaire dans le monde
 [198]

USA: 1,5 million d’ infarctus du myocarde (IM), 300 000 cas de

mort subite/an
Principale cause: l’athérosclérose
Pathologie émergente en Afrique
Plusieurs facteurs de risque dont l’hypercholestérolémie
Lipides et athérosclérose
Athérosclérose = maladie inflammatoire progressive de la paroi
artérielle caractérisée par des dépôts d’athérome riches en lipides
Début entre 20 et 30 ans, manifestations cliniques vers la
cinquantaine
Plusieurs territoires peuvent être atteints: aorte, coronaires, artères
rénales, artères àdestinée cérébrale …
Athérogénèse
Mécanismes d’action :
Les LDL favorisent la dysfonction endothéliale
Les lipides s’accumulent dans l’intima et participent à la formation
de la plaque
Les LDL oxydés sont captés par les macrophages qui se
transforment en cellules spumeuses
Les LDL augmentent la prolifération cellulaire
Les lipides favorisent la réaction inflammatoire (qui favorise
l’athérosclérose et rend instable la plaque)
Athérosclérose débutante
Plaque d’athérome stable et compliqué
Facteurs de risque CV et lipoprotéines
 Age : Homme >50ans/femme >60ans
 ATCD familiaux de maladies coronaires précoces :
IDM ou mort subite chez un parent du premier degré :
<55ans pour le sexe masculin et <65ans de sexe féminin.
 Tabagisme actuel ou arrêté depuis moins de 3 ans.
 Hypertension artérielle permanente, traitée ou non.
 Diabète non insulino-dépendant traité ou non.
 [199]

 HDL-cholestérol < 0,4 g/l

 1 facteur protecteur : chol-HDL > 0,6g/l

Causes des hyperlipidémies (1)
Familiales
Habitudes alimentaires
Diabète (TG et cholestérol)
Obésité (TG et cholestérol)
Syndrome métabolique (TG et cholestérol)
Alcool (TG)

Causes des hyperlipidémies (2)

Hypothyroïdie (Cholestérol et TG)
Syndrome néphrotique, insuffisance rénale
(Cholestérol total et LDL)
Cholestase (Cholestérol total et LDL)
Médicaments: diurétiques thiazidiques, bétabloquants, stéroïdes
anabolisants, corticoïdes, progestérone, ARV
Traitement des dyslipidémies
Mesures hygiéno-diététiques
Médicaments
Mesures hygiéno-diététiques
Régime alimentaire :
diminuer les AGS (graisses animales : beurre, fromage, viandes
grasses, charcuterie) au profit des AGMI ou AGPI (huiles
végétales)
Augmenter la consommation d’AGPI omega3 (poissons)
Augmenter la consommation de fibres et de micronutriments
naturels (vitamine E, folates, caroténoïdes …) : fruits,
légumes, céréales
Limiter le cholestérol alimentaire voir des stérols végétaux
 [200]

Limiter la consommation d’alcool (consommation optimale

entre 10-30g/j chez l’homme et 10-20g/j chez la femme)
Réduction des apports de sels si HTA associée
Mesures hygiéno-diététiques (1)
Contrôle du poids (cible : IMC <25 ; cinétique : 10% en 6 mois)
Pratique régulière d’activités physiques en rapport avec l’état
physiologique du patient (30min de marche/j)

Instauration d’un traitement médicamenteux

En prévention primaire : si l’objectif thérapeutique n’est pas atteint
après 3 mois de régime adapté et bien conduit
En prévention secondaire : d’emblée, en association au régime
diététique et à la correction des autres facteurs de risque
Médicaments hypolipémiants