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PHARMACOLOGIE
SPECIALE
NOTES de COURS à L’USAGE des ETUDIANTS de
1er DOCTORAT MEDECINE HUMAINE
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Contenu
Ière partie: LES MEDICAMENTS DU SYSTÈME NERVEUX AUTONOME .............................................. 4
Chapitre 1 : LES PARASYMPATHOMIMETIQUES ............................................................................. 6
Chapitre 2. LES ANTI-CHOLINERGIQUES ........................................................................................... 10
SECTION II : MEDICAMENTS DU SYSTEME NERVEUX ORTHOSYMPATHIQUE ....................................... 15
CHAPITRE 5 : LES SYMPATHOMIMETIQUES DIRECTS ........................................................................ 16
CHAPITRE 6 : LES ORTHOSYMPATHOLYTIQUES DIRECTS ................................................................. 24
IIème PARTIE : LES AUTACOÏDES ............................................................................................................... 29
SECTION III : LES ANTI- INFLAMMATOIRES............................................................................................ 29
CHAPITRE 7 : LES ANTI-INFLAMMATOIRES NON STEROÏDIENS (AINS) .............................................. 30
CHAPITRE 8 : ANTI-INFLAMMATOIRES STEROÏDIENS ........................................................................ 35
CHAPITRE 9 : LES ANTALGIQUES/ANALGESIQUES ............................................................................. 39
SECTION IV : HISTAMINE ET ANTIHISTAMINIQUES ............................................................................... 46
CHAPITRE 10 : HISTAMINE................................................................................................................. 46
CHAPITRE 11 : ANTI-HISTAMINIQUES H1 .......................................................................................... 46
CHAPITRE 12 : LES ANTI-HISTAMINIQUES H2 .................................................................................... 47
SECTION V : SEROTONINE ET ANTISEROTONINE ................................................................................... 48
CHAPITRE 13 : LA SEROTONINE ......................................................................................................... 48
CHAPITRE 14 : LES ANTISEROTONINES .............................................................................................. 48
III ème partie : LES ANTI-INFECTIEUX ........................................................................................................ 49
SECTION VI : LES BETALACTAMES.......................................................................................................... 51
CHAPITRE 14 : LES PENICILLINES ....................................................................................................... 52
CHAPITRE 15 : PENEMES (carbapenèmes) ........................................................................................ 56
CHAPITRE 16 : LES CEPHEMES ........................................................................................................... 57
SECTION VII : ANTIBIOTIQUES « A LARGE SPECTRE »............................................................................ 61
CHAPITRE 17 : LES CYCLINES.............................................................................................................. 61
CHAPITRE 18 : LES PHENICOLES......................................................................................................... 63
CHAPITRE 19 : AUTRES ANTIBACTERIENS A LARGE SPECTRE ........................................................... 64
SECTION VIII : ANTIBIOTIQUES DITS « A SPECTRE MOYEN »................................................................. 64
CHAPITRE 20 : LES MACROLIDES ....................................................................................................... 64
CHAPITRE 21 : LES ANTISTAPHYLOCOCCIQUES ................................................................................. 67
CHAPITRE 22 : LES AMINOSIDES ........................................................................................................ 67
SECTION IX : ANTIBIOTIQUES « A SPECTRE ETROIT » ............................................................................ 70
CHAPITRE 23 : LINCOSAMINES .......................................................................................................... 70
CHAPITRE 24 : POLYPEPTIDES CYCLIQUES ......................................................................................... 70
SECTION X : ANTIBACTERIENS SYNTHETIQUES...................................................................................... 71
CHAPITRE 25 : LES SULFAMIDES .................................... A
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CHAPITRE 26 : LES QUINOLONES....................................................................................................... 72

CHAPITRE 27 : LES ANTISEPTIQUES INTESTINAUX............................................................................. 73
CHAPITRE 28 : LES ANTITUBERCULEUX ............................................................................................. 73
SECTION XI : LES ANTIFONGIQUES ........................................................................................................ 75
SECTION XII : LES ANTIPARASITAIRES .................................................................................................... 76
CHAPITRE 29 : MEDICAMENTS ANTIPALUDIQUES ............................................................................ 76
CHAPITRE 30 : Médicaments de la trypanosomiase humaine africaine ........................................... 79
CHAPITRE 31 : MEDICAMENTS DES HELMINTHIASES ........................................................................ 80
SECTION XIII : LES ANTIVIRAUX.............................................................................................................. 81
CHAPITRE 32 : LES ANTI HERPETIQUES.............................................................................................. 81
CHAPITRE 33 : LES ANTI RETROVIRAUX ............................................................................................. 82
4ème Partie : MEDICAMENTS DU SYSTÈME CARDIOVASCULAIRE ............................................................ 86
SECTION XIV : LES DIURETIQUES ........................................................................................................... 87
SECTION XV : LES INHIBITEURS DE L’ENZYME DE CONVERSION (IEC) ET LES ANTAGONISTES DES
RECEPTEURS DE L’ANGIOTENSINE II (ARA)............................................................................................ 93
CHAPITRE 34 : INHIBITEURS DE L’ENZYME DE CONVERSION DE L’ANGIOTENSINE (IEC): ................. 94
CHAPITRE 35 : ANTAGONISTES DES RECEPTEURS DE L’ANGIOTENSINE II ........................................ 96
SECTION XVI : LES VASODILATATEURS .................................................................................................. 96
CHAPITRE 36 : LES ANTAGONISTES CALCIQUES: ............................................................................... 97
CHAPITRE 37 : LES DERIVES NITRES ET DONNEURS DE NO ............................................................... 98
SECTION XVII : MEDICAMENTS INOTROPES POSITIFS ......................................................................... 100
CHAPITRE 38 : INHIBITEURS DES PHOSPHODIESTERASES ............................................................... 100
CHAPITRE 39 : DIGITALIQUES (GLUCOSIDES CARDIOTONIQUES).................................................... 100
SECTION XVIII : LES ANTI-ARYTHMIQUES ............................................................................................ 101
SECTION XIX : ANTIAGREGANTS, ANTICOAGULANTS, THROMBOLYTIQUES ET ANTIFIBRINOLYTIQUES
............................................................................................................................................................. 103
CHAPITRE 40 : ANTIAGREGANTS, ANTICOAGULANTS ET THROMBOLYTIQUES .............................. 103
CHAPITRE 41 : ANTIFIBRINOLYTIQUES ............................................................................................ 108
5ème Partie : MEDICAMENTS DES TROUBLES DU METABOLISME ............................................................ 108
SECTION XX : MEDICAMENTS DES DYSLIPIDEMIES ............................................................................. 108
SECTION XXI : MEDICAMENTS ANTIDIABETIQUES .............................................................................. 113
6ème PARTIE: LES MEDICAMENTS DU SYSTÈME NERVEUX CENTRAL .................................................... 122
SECTION XXII : LES NEUROLEPTIQUES = ANTIPSYCHOTIQUES ............................................................ 122
SECTION XXIII. LES ANTIDEPRESSEURS ................................................................................................ 125
CHAPITRE 42 : LES INHIBITEURS DE MONOAMINE OXYDASE ......................................................... 126
CHAPITRE 43 : LES ANTIDEPRESSEURS TRICYCLIQUES .................................................................... 127
CHAPITRE 44 : ISRS : INHIBITEURS SELECTIFS DE LA RECAPTURE DE LA SEROTONINE ................... 128
SECTION XXIV : LES ANTI-EPILEPTIQUES............................................................................................. 128
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SECTION XXV. LES ANXIOLYTIQUES / HYPNOTIQUES .......................................................................... 134

7ème PARTIE : MEDICAMENTS DU SYSTEME RESPIRATOIRE..................................................................... 135
CHAPITRE 45 : LES ANTITUSSIFS ...................................................................................................... 135
CHAPITRE 46 : LES MEDICAMENTS DE L’ASTHME ........................................................................... 139
8ème PARTIE : LES MEDICAMENTS DU SYSTEME DIGESTIF .................................................................... 143
CHAPITRE 47 : ANTIACIDES GASTRIQUES ET ANTIULCEREUX......................................................... 143
CHAPITRE 48. LES STIMULANTS ET LES INHIBITEURS DU VOMISSEMENT ...................................... 149
CHAPITRE 49 : MODIFICATEURS DE LA MOTRICITE DU TRACTUS DIGESTIF.................................... 152
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Ière partie: LES MEDICAMENTS DU SYSTÈME NERVEUX AUTONOME

Le sytème nerveux végétatif ou autonome contrôle le « monde intérieur » (en association avec
le système endocrinien). Son activité est indépendante du contrôle volontaire et fonctionne de
façon autonome. Il comporte deux parties : le système sympathique et le système para-
sympathique. Il accorde les fonctions des organes internes aux besoins de lřorganisme. Le
contrôle par voie nerveuse permet une adaptation très rapide tandis que le système
endocrinien règle lřétat des fonctions à long terme. Pratiquement, il contrôle: La
contraction/relaxation des muscles lisses (vaisseaux et viscères), Les sécrétions exocrines,
(endocrines), Lřactivité cardiaque, Le métabolisme énergétique, Le système immunitaire

De nombreux organes possèdent une double innervation ortho et parasympathique avec des
effets opposés : cœur, muscles lisses intestinaux, vessie.
Glandes sudoripares et la plupart des vaisseaux : système ortho prépondérant
Muscle ciliaire de lřoeil : système parasympathique
Mais Glandes salivaires : double innervation : même action

Le système sympathique est ergotrope, c'est à dire producteur d'énergie. En caricaturant :

toute réaction de lřorganisme permettant dřaboutir rapidement à un état dřactivité plus élevé,
propice au combat ou à la fuite.

Le système parasympathique est trophotrope, cřest-à-dire animateur de fonctions

métaboliques, restauratrices d'énergie (restauration de lřindividu …et de lřespèce.
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SECTION I: MEDICAMENT DU SYSTEME NERVEUX PARASYMPATHIQUE SYNAPSES

CHOLINERGIQUES

Le médiateur chimique de ces synapses est lřAcétylcholine. Celle-ci est synthetisée par lřaction de
lřacétylcoA sur la choline sous lřinfluence de la choline Ŕacétyl transférase (CAT) et a lieu dans
tous les neurones, elle est dégradée par les cholinestérases en choline inactive et en acide
acétique.
Il existe lřacetylcholinesterase qui hydrolyse spécifiquement lřacetyl choline et les
peudocholistérases qui hydrolysent en plus de lřAch, les autres esters.
Les R cholinergiques sont de 2 types : nicotiniques et
muscariniques.
Effets muscariniques :
- reproduits par la muscarine (Amanita Muscarina)
- abolis par lřatropine (Atropa Belladona)
- Stimulation du système parasympathique
Effets nicotiniques :
- reproduits par la nicotine
- abolis par le curare
- Conduisent à la stimulation des ganglions autonomes, Stimulation des muscles volontaires,
Sécrétion dřadrénaline par la médullosurrénale

EFFETS PARASYMPATHIQUES
RECEPTEUR AGONISTE ANTAGONISTE TISSU REPONSES
Muscarinique Oxotrémorine Atropine Muscle lisse intestinal Péristaltisme intestinal
M1 (parasympathomimétique (alcaloïde de la Cellules pariétales Sécrétion acide de lřestomac
direct,alcaloïde de belladona) gastriques Dépolarisation (PPSE tardif)
synthèse) Pirenzepine Ganglions autonomes Indéfinies
pasympatholytique de SNC
synthèse
M2 Cœur Baisse de lřactivité cardiaque
Nœud SA Dépolarisation spontanée ralentie↔
Oreillette hyperpolarisation
Nœud AV Baisse de la force contractile
Ventricule Diminution de la vitesse de
conduction (D négative)
Légère diminution de la force
contractile (I négatif)
Pharmacologie Spéciale 2015 - CT Tom NANGA
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M3 Muscles lisses (bronches et Contraction (broncho-constriction et

detrusor) miction)
Œil Myosis et cox de corps ciliaire
(écoulement de lřH aqueuse et
accommodation)
Glandes sécrétrices Augmentation de le sécrétion (sueur
(salivaires, sudoripares) ++ et salive ++)
Vessie Cox detrusor et ouverture du
sphincter vésical→miction

Chapitre 1 : LES PARASYMPATHOMIMETIQUES

I.1. PARASYMPATHOMIMETIQUES A ACTION DIRECTE

I.1.1. Classification
Ils sont subdivisés en :
 Esters
 Naturel: lřAcétylcholine
 Esters synthétiques de la choline : Carbachol (carbamynoylcholine), Betanechol
(Urecholine), Metacholine
 Alcaloïdes:
 Naturel : Pilocarpine, Muscarine et Arecholine
 Synthétique : Oxotrémorine
I.1.2. Etude détaillée
A. Acétylcholine
B. Esters de la choline
 Le carbachol et le betanéchol résistent à lřhydrolyse par les pseudocholinestérases,
ce qui explique leurs T1/2 longues favorisant leur distribution même vers les organes à
bas débit sanguin. Le Betanéchol présente principalement des actions muscariniques
que nicotiniques alors que le carbachol présente des effets muscariniques et
nicotiniques (ganglion nerveux) presque à proportion =, mais les deux agissent avec une
certaine sélectivité sur la motilité gastro-intestinale et vésicale.
 la Métacholine diffère de lřAch pplment par sa plus gde durée et sa plus gde spécificité
dřaction ; son action est plus longue pcq son hydrolyse par lřacétyl- cholinestérase est
plus lente et quřelle est insensibles à lřhydrolyse par les ô cholinestérases. Sa spécificité
se manifeste par des effets nicotiniques faibles et une prédominance dřeffets
muscariniques plus marqués sur le cœur.
Ces esters de la choline agissent directement sur les R muscariniques mais aussi nicotiniques
comme lřAch.
Indications
 Atonie vésico-intestinale non obstructive
 Glaucome (surtout le carbachol comme topique)
Contre-indications
 Bradycardie sévère
 Ulcère gastro-duodenal en évolution
 Diarrhée
Effets indésirables:
 Emission involontaire de selles, transpiration abondante, hypersialorrhée,
bronchospasme, bradycardie/palpitations, épigastralgie.
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EFFETS PHARMACOLOGIQUES
Susceptibilité
ESTERS DE
Aux Muscariniques
LA
cholinesteras
CHOLINE nicotiniques
iques Cardio- Gastro- Vessie Yeux (topiques) Antagonisme Par
vasculaires Intesti-naux lřatropine

Acétylcholine +++ ++ ++ ++ + +++ ++

Métacholin + +++ ++ ++ + +++ +

Carbachol - + +++ +++ ++ + +++

Bétanéchol - + +++ +++ ++ +++ -

C. Les alcaloïdes naturels (Pilocarpine/Muscarine/Arecholine)

 Pilocarpine
Les effets pharmacologiques de la pilocarpine sont principalement glandulaires et oculaires
comme topique; il sřagit donc des effets sialagogues, sudorifiques et anti-glaucomateux
- Œil : myosis et contraction de corps ciliaire: évacuation de lřhumeur aqueuse et
accommodation
- Glandes : elle détermine une diaphorèse marquée (2-3 Litres de sueurs) . PO,
production de salive (hypersialorhée)
- Intestin: augmentation du tonus et de la motilité ; Bronche: Broncho-constriction ;
- Augmente aussi le tonus et la motilité des uretères, de la vessie, de la vésicule et
des canaux biliaires.
La pilocarpine traverse le BHE et est excitante pour le SNC (éveil cortical).
Indication:
 Réduire la Pression intra oculaire en cas de glaucome chronique à angle ouvert et crise
aigue de glaucome par fermeture de lřangle
 Traitement de sécheresses buccales et oculaires au cours du syndrome de Gougerot-
Sjögren
Contre-indication : Iridocyclite (collyre), diarrhée, asthme, UGD, atonie vésico-intestinale
obstructive.
Effets-indésirables : Salivation, nausées, vomissements, hyperacidité gastrique, sueur abondante,
diarrhée, bronchospasme, baisse de lřacuité visuelle dans les conditions de bas éclairage.
Posologie: 5mg(1 cp)/x3j en cas dřhyposialie et 5mgx4/j en cas de Sd de Gougerot-Sjögren
 Muscarine:
La muscarine et lřarécoline sont également de puissants diaphorétiques .
Elle a plus un intérêt toxicologique, 1-2h après lřingestion de lřamanita muscaria qui est un
champignon, on observe un Sd sudoral, bouffée de chaleur, diarhhée, hypersécrétion
glandulaire, bradycardie et myosis.
Traitement: lavage gastrique, reH2O et atropine.
∆∆: intoxication à lřamanita phalloïde
NB: Ces alcaloïdes stimulent également les glandes lacrymales, gastriques, intestinales et les
cellules muqueuses du tractus respiratoire.

 L’oxotrémorine (Tremorine)
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Est un composé synthétique utilisé comme outil dřinvestigation, en périphérie. Ses effets
centraux de type parkinsonien comprennent le tremblement, lřataxie et la spasticité qui sont
apparemment les résultats de lřactivation des récepteurs muscariniques au niveau des
ganglions de base.

I.2. PARASYMPATHOMIMETIQUE A ACTION INDIRECTE (anticholinestérasiques)

Il existe 2 groupes : les anticholinestérasiques à action réversible (Carbamates) et ceux à action
irréversible (organophosphorés)
I.2.1. Les anticholinestérasiques à action réversibles : les Carbamates
 Physostigmine (Esérine): isolée de fève de calabar
Cřest un alcaloïde naturel, elle traverse la BHE (possède donc des effets centraux) et est très
liposoluble.
Indications:
 Intoxication aux atropiniques, phénothiazine et antidépresseurs tricycliques
(particulière à lřesérine)
 Myasthénie grave
 Décurarisation postopératoire
 Atonie vésico-intestinale non obstructive
Contre-indication:
Atonie obstructive, diarrhée, UGD évolutif,
Posologie
Effets indésirables: cfr les esters

 Néostigmine (Prostigmine ®)
Cřest un ammonium quartenaire qui ne diffuse pas dans le SNC et est moins toxique que le
précédent.
Elle est moins active sur lřœil et le cœur, mais plus active sur les muscles lisses (vessie et
intestin).
Indication:
 Atonie vesico-intestinale non mécanique
 Myasthénie grave
 Alternative à lředrophonium dans le ∆c de myasthénie grave
 Décurarisation postopératoire
 Glaucome
Contre-indication:
Cfr supra
Effets indésirables:
Cfr supra
 Pyridostigmine
Moins active que la néostigmine mais elle est indiquée en cas de myasthénie grave chronique et
en anesthésiologie.
Contre-indication/effets indésirables: cfr supra
 Edrophonium (Tensilon®)
Il a une courte durée dřaction (2-10 min) et sert surtout au ∆c de myasthénie grave (test au
tensilon).
Ce test consiste à administrer 10mg en IVD: on adm dřabord 2mg en 30sec on observe la
réaction, puis le 8 autres min restant dans 30sec.
Interprétation : dans les 2-20min si ↑↑ faiblesse musculaireaire (↓↓force) → crise cholinergique;
Pharmacologie Spéciale 2015 - CT Tom NANGA
si par contre il ya ↑↑ force musculaires (↓↓faiblesse)→m yasthénie grave.
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Ses effets pharmacologiques sont doses dépendants:

A faible dose: effets muscariniques→Bradycardie, hypotension artérielle, bronchospasme,
sueurs, larmoiement,
A forte dose: effets nicotiniques et musculaires, ainsi que les effets centraux (vertiges,
convulsion,..)
ORGANE INDICATION DERIVE CONCERNE

ŒIL -Glaucome Pilocarpine

Physostigmine
Bétanéchol
carbachol

SYSTEME CARDIOVASCULAIRE Tachycardies Méthacholine

-Cœur Carbachol
Bethanécol
MUSCLES LISSES -atonie intestinale non obstructive Béthanéchol
-systèmes digestif et rénal -iléus paralytique consécutif à certaines Béthanéchol
-glandes exocrines intoxications Béthanéchol,
- Atonie vésicale (rétention urinaire et vidange Pilocarpine
incomplet de la vessie comme la rétention Pilocarpine
urinaire post-opératoire)
-Hyposialie (hyposialorhée)
-syndrome de Gorgerot-Sjögren
MUSCLES SQUELETTIQUES Myasthénie grave Néostigmine
∆c de myasthénie grave Pyridostigmine
Ambémonium
Edrophonium
Néostigmine (alternative)
INTOXICATION aux Atropiniques, Physostigmine (esérine)
phenothiazine et antidépresseurs
tricycliques

I.2.2. Les anticholinestérasiques à action irréversible (organophosphorés)

Ces produits entrainent une phosphorylation des cholinestérases, ce qui rend lřenzyme inactive
de façon irréversible; lřindividu est obligé de synthétiser les nouvelles enzymes.
Pendant une dizaine de jours le malade nřaura pas de cholinestérases → ↑↑du taux dřAch dans
la plaque motrice (paralysie), au niveau des synapses neuro-effectrices parasympathiques (effets
muscariniques: syndrome sudoral, diarrhée, hypotension, bradycardie→ arrêt cardiaque,
bronchospasme,.) et vers le SNC→ anxiété, convulsions, dépression du centre respiratoire,…)
Sa forte solubilité dans les lipides, son faible poids moléculare et sa volatilité facilitent son
inhalation , son absorption transdermique (surtout chez les enfants) et son absorption dans le
SNC (Attention insecticide!!!!).
 Les gaz « neurotoxiques », tabun, sarin,…, sont parmi les plus puissants toxiques
dřorigine synthétique connus et utilisés dans le temps anciens comme bombe lors de la
2ème guerre mondiale mais ils sont proscrits par la convention de Genève.
 Le malathion, le parathion, le paraoxon sont utilisés comme insecticides et raticides .
Lřexposition cutanée ne sřaccompagne que dřune faible absorption systémique (< 10%).
 Le malathion est le principal composant de plusieurs préparations dermatologiques
utilisées dans le traitement des pédiculoses.
 En thérapeutique, le difluorophosphate est utilisé localement comme antiglaucomateux.
En cas dřintoxication aux organophosphorés, la CAT est de:
 déshabiller le patient
 le laver avec lřeau savonneuse
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 Provoquer le vomissement si prise PO, lavage gastrique ou charbon

activé si prise ercente de 2 heures
 Atropine 1-4mg en IVDL toutes les 10min jusquřà lřapparition des signes de
lřatropinisation maximale (tachycardie et mydriase)
 On donne les benzodiazépines contre les effets centraux et contre les effets
nicotiniques, on donne la pralidoxime (contrathion®) qui est le réactivateur des
cholinestérases. (Pralidoxime: fl 200mg, dose: 400-500mg IVDL (5min)
puis 250mg toutes les 20min)
 Les gestes à éviter: Ne jamais donner les morphiniques (dépression respiratoire),
barbituriques, bases xanthiques (risque de convulsions),
curarisants ou le lait.

Chapitre 2. LES ANTI-CHOLINERGIQUES

Il existe:
Les Anticholinergiques directs
 Parasympathicolytiques: Antagoniste spécifique et compétitif de lřAch au niveau des R
muscariniques
 Curarisants: médicaments supprimant la transmission de lřinflux au niveau de la plaque
motrice
Les Anticholinergiques indirects:
 Inhibiteurs de la conduction le long des fibres parasympathiques:
 Anesthésiques locaux
 Tetrodotoxine
 Ganglioplégiques: bloquent les récepteurs Nicotiniques ganglionnaires
 Bloqueurs de la synthèse de lřAch:
 hemicholinium: inhibe la Choline Acétyle Transferase (CAT)
 Triethylcholine : faux precurseur dřAch
 Toxine botulique: détruit les vésicules contenant lřAch

2.1. LES PARASYMPATHICOLYTIQUES

Ce sont des antagonistes doués dřaffinité pour les récepteurs muscariniques; on les appelle
également atropiniques ou antimuscariniques.
Il existe plusieurs atropiniques:
 Alcaloïdes de la belladone:
 Atropine
 l-hyoscine (scopolamine)
 Atropiniques synthétiques à action sélective
2.1.1. Etude détaillée de l’Atropine
Cřest une base faible isolée de la plante atropa belladona
 Pharmacodynamie: cřest un antagoniste spécifique et compétitif de l řAch au niveau des
R muscariniques
 Œil: mydriase passive et cycloplégie (trouble dřacommodation)→
dificulté dřécoulement de lřH aqueuse par le canal se Schlëmm
 Intestin et bronches :↓ péristaltisme (possibilité de constipation) et bronchodilatation
 Vessie: relâchement du detrusor et fermeture du sphincter strié (miction difficile);
utérus: relâchement
 Cœur: NS:C+ (tachycardie); NAV:D+ , Myocarde:I+
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 Glandes exocrines: ↓sécrétions buccales, nasales, pharyngées et bronchiques ,
asséchant ainsi les muqueuses du tractus respiratoire; ↓sueur→tendance à
lřhyperthermie; ↓séctretions lacrymales.
 Pharmacocinétique:
Traverse la BHE et provoque la folie atropinique: hallucination,
délire, excitabilité, ésorientation temporo-spatiale, hyperthermie,… alors que la
Scopolamine traverse aussi la BHE mais elle est sédative , hypnotique, euphorisante et
amnésiante pour le Traitement de mal de transport en prévention car effets antiémétiques.
 Indications:
 Prémédication/anesthésiologie: prévention du choc vagale, tarissement des sécrétions
trachéo-bronchiques, ↓péristaltisme et prévenir le laryngospasme
 cardiovasculaire: bradycardie, léger bloc auriculo-ventriculaire,
 TD: Ulcère-gastro-duodénal (Pirenzepine), diarrhée (teinture de belladone) , spasme
intestinal (buscopan®)
 Œil: fond dřœil (mydriase)
 Maladie de Parkinson: ceux à action centrale
 Sédatif et antiémétique (cinepathies) : scopolamine
 Contre-indication: glaucome à angle fermé, HBP, constipation,
tachycardie sinusale, asthme,…
 Effets indésirables:
Œil (troubles visuels, ↑PIO), cœur (palpitations, tachycardie, insuffisance Coronaire relative),
intestin (constipation), glandes (sécheresse buccale, trachéo-bronchique, hyperthermie),
bronchospasme,
Posologie: Ces 0,5mg, Collyre 1%, amp 0,25mg. Per os 0,1-1mg/Jr adulte, enfant:
0,01mg/Kg/prise
Iv en cas dřintoxication aux organophosphorés →lřapparition des signes de lřatropinisation
(mydriase), 0,5-1mg/inj.

2.1.2 ATROPINIQUES SYNTHETIQUES A ACTION SELECTIVE:

A. LES SPASMOLYTIQUES
 N-butyl-scopolamine/N-butylhyoscine (buscopan®): indiquées contre les
crampes/coliques des voies digestives, biliaires, urinaires et génitales.
Effets Indésirables: cfr atropine.
Posologie: Per os : 3 X 10 à 20 mg/j; Voie rectale : 3 X 10 à 20 mg/j
Voie parentérale : Adulte et enfant de plus de 6 ans : jusquřà 3 X2 mg/j
(maximum 100 mg); Enfant de moins de 6 ans : 1,5 mg/kg/j .

NB: En cas de menace dřavortement/accouchement prématuré prudence car il vainc les

résistances cervico-isthmiques→ expulsion ovulaire/foetale

 Pirenzepine (Gastrozépine®): anti R M1 de lřestomac, utilisé comme antiulcéreux.

 Ipratropium (Atrovent®): anti R M3 bronchiques→Traitement de lřasthme bronchique
sous forme dřinhalation.
 Tolterodine (détrusitol ®): antimuscarinique à selectivité sur le R muscarinique de la
vessie; →Traitement symptomatique de l'incontinence urinaire par impériosité, de la
pollakiurie et de l'impériosité urinaire en cas d'hPyhparemracotliovgitieé Svpéésciicaalele2
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Posologie: Comprimés pelliculés à 2 mg; Ad. 2mgx2/jr

 Teinture de Belladone
Contre les coliques intestinaux
Posologie: Adulte 3 à 4 x 10-20 gouttes/jour et > 4ans: 1 goutte/Kg/jour 3 à 4 fois.
B. Les Mydriatiques et cycloplégiques:
 Cyclopentolate (cyclogyl®)
 Tropicamide (Mydriacyl®)
C. Atropiniques centraux (antiparkinsonien)
 Trihexyphénidyle (artane®)
Indications: Maladie de parkinson
Syndrome Parkinsonien (extrapyramidal) induit par les neuroleptiques
Contre-indication:
glaucome par fermeture de lřangle, rétention urinaire sur HBP, Cardiopathie décompensée,
allergie connue à lřun des composants de médicament.
Effets indésirables: Sécheresse de la bouche, troubles de lřaccommodation, hypertonie oculaire,
trouble mictionnels et constipation, tachycardie, iléus paralytique

Posologie:
Solution buvable 0,4% ; solution injectable IM 10 mg/5 ml ; comprimé 2 mg et 5 mg ; gélule LP
2 mg et 5 mg Maladie de Parkinson : 4 -10 mg/j en 2 à 3 prises,
Syndromes extrapyramidaux des neuroleptiques : Ad. : 4 à 15 mg/j en 2 à 3 prises; Enfant : 2 à
6 mg/j selon lřâge en 2 à 3 prises. Gélule LP Adulte : les doses varient de 4 à 15 mg sans
dépasser 20 mg par jour.

2.2. PHARMACOLOGIE DE SYNAPSE GANGLIONNAIRE

Les R post-synaptiques O∊, P∊ et medullosurrénalien sont tous des R nicotiniques:

 Stimulés par les gangliostimulants comme lřAch; la nicotine et la lobéline
 Inhibés par les ganglioplégiques

2.2.1. LES GANGLIOSTIMULANTS

Il stimule les ganglions autonomes, ce qui conduit aux effets ci-après au niveau des viscères:
↑Ach, ↑NA et ↑AD; ces effets dépendent donc de la densité et de la nature des récepteurs du
viscère; si prédominance des R muscariniques→effets muscariniques.

La nicotine
Elle a des effets biphasiques, à faible dose, elle a des effets stimulants et à forte dose, effets
inhibiteurs par dépolarisation permanente.
 A faible dose:
 Effets muscariniques sur les organes riches en R muscariniques:
TD: ↑ péristaltisme (diarrhée), ↑ HCl (gastrite et ulcère), cœur: Bradycardie masquée par la
décharge dřAD (tachycardie)
 Effets orthosympathiques:
Vx → hypertension artérielle, cœur: tachycardie, effets métaboliques (glycogénolyse,
hyperglycémie, pas dřappétit, lipolyse→↑dřAG et de glycérol→ amaigrissement ), stimulation de
la CTZ (nausées, vomissement et anorexie).
 15
 A forte dose : dépolarisation permanente de la membrane post-synaptique →
suppression de la transmission → crampes musculaires chez les gros fumeurs.

La lobéline
 Isolée des feuilles dřune plante: lobelia, sa pharmacologie est similaire à celle de la
nicotine. Elle est utilisée en thérapeutique pour stimuler le centre respiratoire du nné
et aussi dans le sevrage des fumeurs (labatox ces 2mg: 6ces/jr DA et 3 ces /jr DE)

2.2.2. LES GANGLIOPLEGIQUES

 Ce sont des antagonistes compétitifs et spécifiques , se fixant sur les R nicotiniques
gglnaires (O∈, P∈ et cellules chromaffines→plus dřAch, de NA et AD au niveau des
viscères.
 Les effets globaux vont dépendre du tonus le plus dominant au niveau de lřorgane, si
prédominance O⋲→effets muscariniques et si prédominance P⋲→effets adrénergiques.
Réponse des différents organes sous ganglioplégiques

Organe Tonus effet ganglioplegique

P∈ O∈
Bronche ++++ ++ Bronchodilatation

Intestin ++++ ++ Constipation

Vessie ++++ ++ Miction difficile

Œil ++++ ++ Mydriase et cycloplégie

Glandes exocrines ++++ ++ Tarissement des secrétions

Coeur ++++ ++ Tachycardie

Vaisseaux ++ ++++ Vasodilatation

Médullosurrénales ++++ ++ Hypotension orthostatique

 Classification des ganglioplégiques:

Les Ganglioplégiques Naturels :
 Spartéine: gglioplégique manipulable, elle possède un effet sédatif cardiaque par
diminution de lřexcitabilité du tissu nodal myocardique et un effet ocytocique.
Indications: palpitations cardiaques, extrasystole et ocytocique.
Les Ganglioplégiques Synthétiques :
 Tetraethylammonium (banikol®): ancien puissant agent contre les poussées
hypertensives, mais abandonné.
 Sels de methonium: pentamonium et hexamethonium (ganglioplégique) et
decamethonium (effet curarisant)
 Sulfonium: Trimetaphan indiqué et utilisé en perfusion en anesthésiologie lors dřune
intervention chirurgicale pour induire une hypotension artérielle contrôlée en cas
dřhémorragie →réduction dřhémorragie. A lřarrêt de la perfusion la TA remonte
(courte durée).

Il existe dřautres ganglioplégiques per os qui passent dans le SNC et entrainent des
convulsions, tremblements, confusion,…
 15

Exemple: mecamylamine (inversine®), pempidine.

Effets indésirables: hypotension orthostatique (effet indésirable commun avec le

sympathoplégiques) , éjaculation rétrograde, impuissance sexuelle,…
Interactions médicamenteuses:
 Les atropiniques sont potentialisés par gglioplégiques
 Aggravation des effets des ß bloquants et de lřhypoglycémie insulinique

2.3. LES CURARISANTS

 Définition: Ce sont des médicaments qui suppriment la transmission de lřinflux au
niveau de la plaque motrice.

La plaque motrice
 Classification:
Il existe deux groupes de curarisants:
 acétylcholinocompétitifs/Pacchycurare/Antidé-polarisants: ce sont des antagonistes
spécifiques qui ont de lřaffinité pour les R nicotiniques de la plaque motrice.
 dépolarisants/leptocurare/Acetylcholinomimetique: ce sont des agents qui créent une
dépolarisation permanente → blocage de la transmission de lřinflux

2.3.1. Les Curarisants Acetylcholinocompétitifs

Classification:
 Curarisant naturel: d-tubocuranine
 Curarisant de synthèse: Gallamine, Pancuronium, Methyltubocurarine, Alcuronium,
Atracuronium
La D-tubocurarine
Pharmacodynamie :
Substance naturelle isolée de la plante Strychnos toxifera . Quand on injecte le produit, il
apparait dans un 1er temps une hypotonie suivie de lřatonie qui va évoluer vers une paralysie
flasque; en ordre décroissant lřévolution au niveau des muscles va des muscles de la tête, aux
paupières, aux membres supérieurs, membres inférieurs, abdominaux, intercostaux, de la
glotte et du diaphragme.
Elle a une courte durée et elle sřépuise par redistribution (20-30min). La d-tubocuranine et
dřautres produits de synthèse sont histamino-libérateurs → allergie, bronchoconstriction voire
choc anaphylactique.
A forte dose → effets ganglioplégiques hypotension orthostatique.
Pharmacocinétique:
Pharmacologie Spéciale 2015 - CT Tom NANGA
 16

Elle ne diffuse ni dans le SNC, ni dans le placenta et nřest pas donnée PO; elle peut ê utilisée
chez la femme enceinte car le fœtus nřest pas exposé. Liée à 10%, durée dřaction 20-30min,
latence 2-5min, faible métabolisation et élimination urinaire presque intacte.
Effets indésirables : hypotension, apnée surdosage ou injection rapide), paralysie,
Indications:
 Effets myorelaxants: en cas contracture de tétanos, réduction de fracture (personnes
musclées),
 co-adjuvant à lřanesthésie (intervention chirurgicale)
Contre-indication: myasthénie grave et grossesse (gallamine)
Interactions médicamenteuses:
 Eviter de lřassocier avec les médicaments curariformes tels que: aminosides,
myorelaxant (BDZ), quinine et la procaïne car → potentialisation dřeffets
 Anticholinestérasiques: antagonisent les effets des curarisants (antidote)
Formes et posologie:
Dose test:5mg en IVD ou IM, puis 0,12 à 0,4mg/Kg IVD lente. DM 45mg
Tétanos sous respirateur artificiel 20-40UI en IM, 1UI=0,15mg de d-tubocuranine.

2.3.2. Les Curarisants Acetylcholinomimétiques

Ces produits entrainent une dépolarisation permanente qui bloque la transmission de lřinflux.
(il nřy a pas dřantidote). On en distingue:
 Succinylcholine=suxamethonium
 Decamethonium

Succinylcholine
Elle est hydrolysée par des estérases plasmatiques et tissulaires, courte durée dřaction: 3-
15minutes suivant la richesse en estérases des tissus, latence 30sec-1min en IVD. LřIH, la
malnutrition et lřanémie ↑effets de la succinylcholine.
Indication: myorelaxation de courte durée, endoscopie et intubation trachéale.
Elle produit dřabord des fasciculations de courtes durées suivies de paralysie.
Formes et posologie: amp 100mg: 0,8-1mg/Kg en IVD pour lřinduction et 1mg/kg en perfusion
pour lřentretien.
Decamethonium
Durée dřaction > à la Succinylcholine.

SECTION II : MEDICAMENTS DU SYSTEME NERVEUX ORTHOSYMPATHIQUE

Pharmacologie Spéciale 2015 - CT Tom NANGA

Récepteurs
adrénergiques
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Récepteur Contraction Relâchement Effets métaboliques

α1 Vx (peau, splanchnique, Intestin Hyperkaliémie, Hypo-

reins) (α1 et α2) insulinémie
Fibres radiaires de lřœil
Sphincter (intestin, vessie,
capsule de la rate)
Muscle pilomoteur
Ejaculation (vés. séminales)
Utérus (gravide)
α2 Plaquettes Membrane pré-Bulbe ↑ aggrégabilité plaquettaire
β1 + +
Cœur I B D C
+ + Coronaire (reflexe) ↑ rénine
Reins
β2 Muscles striés Coronaires,Intestin Glycogénolyse
(tremblement) BroncheDétrusor,
Utérus (gravide)
β3 Lipolyse (T. adipeux)

CHAPITRE 5 : LES SYMPATHOMIMETIQUES DIRECTS

5.1. α Stimulants directs

5.1.1. Phényléphrine (adrianol®)

PD:
α stimulation→vasoconstriction (↑TA avec bradycardie reflexe), mydriase active, relâchement
intestinal et vésical)
 18

Indications:
 Glaucome à angle ouvert
 Choc cardiogénique avec vasoplégie (extrémités Chaudes)
 Décongestionnant nasal en cas de rhinite, sinusite,…(gttes nasales)
Effets indésirables : crise HTA, DC gche, OAP, escarres,…
Contre-indications: HTA, Choc à extrémités chaudes, grossesse,…

5.1.2. Autres α1 stimulants:

Metaraminol et Metoxamine (cfr phényléphrine)

5.1.3. Les α1 stimulants partiels:

Xylometazoline (Otrivine®), Naphazoline (Privine®), Oxymetazoline
Indications : Utilisés comme décongestionnant nasal
Contre-indiquées en cas dřHTA et âge < 2ans
Effets indésirables: poussées HTA, atrophie et nécrose du septum nasal

5.2. β stimulants directs non spécifiques

5.2.1. Isoprénaline (Isuprel®)

Cřest la seule catécholamine de synthèse (à part les autres catécholamines naturelles :
dopamine,
NA et adr.), elle est aussi appelée isopropyl-NA
PD : Cřest un β+ non spécifique:
 β1+→I+, C+ (↑DC et ↑besoin O2), D+ et B+
 β2+→coronarodilatation, bronchodilatation, effets tocolytiques,relâchement détrusor,
tremblements (fortes doses)
PK: Destruction par les MAO et la COMT, utilisée en perlinguale, perfusion et aérosol.
Indications
 Choc cardiogénique à extrémités froides; Bradycardie; Bloc léger des branches et
syndrome dřAdam Stokes
 Asthme bronchique ; Menace dřaccouchement prématuré ; Sd de Raynaud, artérité
avec spasme
Contre-indications : palpitations préexistantes, extrasystole/fibrillations, insuffisance
coronaire
Précautions: en cas de grossesse, chez le diabétique et contrôler la PA pdt la perfusion
Interactions médicamenteuses:
 Potentialisation dřeffets (avec risque dřextrasystoles et fibrillation) en cas dřassociation
avec les catécholamines et les digitaliques, antidépresseurs tricycliques
(imipraminiques)
 les ansthésiques généraux chlorés (cyclopropane, halothane, chloroforme): sensibilisent
le myocarde aux catécholamines (extrasystole) et effets supprimés par les β bloquants
Posologie: Perlinguale ces de 10 et 15mg , 10-60mg/24H et 0,5-1mg/kg chez les enfants
(risque dřulcérations si usage+++); Perfusion on dilue 5amp dans 250ml de glucosé; 0,01-
0,2µg/kg/minute
 19
5.2.2. Autres β stimulants non spécifiques
 Isoxuprine (vasodilan®)
Ce produit est idesntique à lřisoprénaline, à la seule différence quřelle nřest pas une
catécholamine et par conséquent, nřest pas détruite par les MAO.
Utilisé comme vasodilatateur et tocolytique
Posologie: PO ces 10 et 20mg, 3x20mg et en IM amp 20mg 30-40mg

5.3. β1 Stimulant spécifiques

Dobutamine (dobutrex®)
Cřest un Bêta 1 stimulant avec effet I+ majeur, C+ faible, entraîne élévation du DC avec ↓de
pression de remplissage ventriculaire et des résistances vasculaires systémiques (bonne
perfusion tissulaire →vasodilatation sans tachycardie) peu de modification de FC; peu ou pas ↑
besoin en O2 du myocarde→ meilleur médicament de choc. T1/2 dřélimination : demi-vie :
2min (usage en perfusion) , métabolisation hépatique, élimination urinaire
Indication: sd de bas débit cardiaque (choc cardiogénique, insuffisance cardiaque aigue,…)
Contre-indications: Cardiomyopathies obstructive et hyperthrophique, Péricardite
constrictive et rétrécissement aortique; Hypersensibilité à lřun des composants; Insuffisance
hépatique

Effets indésirables:
Risque de HTA, tachycardie, risque dřarythmie (fibrillation ou flutter auriculaire), palpitations,
douleurs thoraciques, bronchospasme, hypersensibilité,…
Précautions:
 Lřutilisation au-delà de 3 jours conduit à un épuisement dřeffet (down régulation)
obligeant une augmentation progressive des doses pour obtenir la même efficacité;
 Arrêt progressif du traitement
Posologie et forme galénique: Solution pour perfusion 4 mg/ml, 2 mg/ml; Solution à
diluer pour perfusion 250 mg/20 ml; Poudre pour sltion pour perfusion 250 mg.
Dose habituelle : 2,5-10 μg/kg/min soit 250-1000 mg/j (patients pesant 70 kg).

5. 4. β2 Stimulants spécifiques
Ce sont des médicaments qui, aux doses usuelles, ne stimulent que les R β2; à fortes doses on
peut observer les effets de stimulation β1.
Indications:
 Vasodilatation en cas de spasme vasculaire (Sd Raynaud)
 Bronchodilatation:
Orciprenaline (alupent®)
Salbutamol (ventolin®)
PK: après inhalation, les concentrations plasmatiques observées aux
doses usuelles sont négligeables, après résorption pulmonaire, lřélimination est essentiellement
urinaire , passe dans le lait maternel.
Indication:
 comprimés ou suppositoire: menace dřaccouchement prématuré
 Suspension pour inhalation, inhalation par nébuliseur : crise aigue, asthme aigu grave,
BPCO. La perfusion et la voie SC sont aussi utilisées dans le traitement de lřasthme.
Contre-indication: Eclampsie, infection intra-amniotique, HTA non contrôlée,
hyperthyroïdie, cardiopathie sévère, hémorragie utérine, hypersensibilité au produit.
Effets indésirables: tachycardie, tremblements, palpitations, hyperglycémie, bronchospasme,
réactions allergiques, hypokaliémie,
 20

Posologie:
 Solution pour inhalation : 5-10 mg (adulte 50-150 μg/Kg ou 0,025-0,075 ml/Kg, max.
5mg (enfant et nourrisson). Nébulisation de 10-20 min, à renouveler toutes les 20-
30min.
 Solution pour perfusion IV (seringue électrique): 0,25-1,5 mg/h (adulte), adapter la dose
toutes les 10 min dřaprès la clinique. Enfant et nourrisson : dose de charge 5 μg/Kg
pendant 5 min + dose dřentretien 0,1-0,3μg/Kg/min.

Femme enceinte (au repos et en décubitus latéral gauche) : diluer 2 ampoules de 5mg/ml dans
500 ml de solution isotonique ou glucosée, débit initial 15-20 μg/min ou 15-20 gtt es/min, peut
être augmenté par palier de 5-10 μg/min toutes les 10 min. Ne pas dépasser 1,5 L/24h,
traitement dřentretien (autres formes)
 Suspension pour inhalation : -prévention asthme dřeffort 1-2 bouffées, 15-30 min avant
lřexercice ; -crise dřasthme 1-2 bouffées, peut être renouvelé après quelques min, dose
max 15 bouffées/j ; -crise dřasthme aiguë grave ou exacerbation de BCPO 2-6 bouffées,
à renouveler toutes les 5-10 min.
 Comprimé : 16 mg/j en 4 prises en relai et Suppo : 1 mg toutes les 4-6 h en relai ou
seul.
Terbutaline (bricanyl®)
Ritodrine (prepar®) : tocolytique ces de 10mg, amp 10 et 50mg. DA 50µg/min puis ↑tous les
¼ dřheure de de 50µg/min en perfusion, relayer par PO 10mg 30min avant lřarrêt de la
perfusion puis 10mg toutes le 2H.

5.5. α et β stimulants

Ce sont les catécholamines naturelles (Adrénaline, noradrénaline, dopamine) et synthétique

(dobutamine) qui stimulent les récepteurs α et β.

5.5.1. ADRENALINE

Elle est libérée par les cellules chromaffines de la médullosurrénales directement dans le
torrent sanguin sous lřeffet de: émotion, colère, panique, hypotension, hypoglycémie,
hypothermie,…

AD dřabord β+ et ensuite α+ alors que la NA est dřabord α+ et ensuite β+.

Produits Effets adrénergiques Effets dopaminergiques

α1 β1 β2

Adrénaline + +++ +++ 0

0,1-0,4µg/kg/min +++ +++ +++ 0
>0,4µg/kg

Noradrénaline +++ + 0 0
0,1-0,5µg/kg/min
 21

Dopamine
<5µg/kg/min 0 0 0 +++(D5 cœur et Vx)
5-10µg/kg/min + +++ + ++
>10µg/kg/min +++ ++ + 0
Dobutamine + +++ + 0

Propriétés pharmacologiques:
 Cœur: effets C+ et I+ sur le R β1
 Vaisseaux: vasoconstriction dans les territoires α1 (↓débit sanguin cutané, rénal et
muqueux) et vasodilatation dans les territoires β2 (↑débit sanguin musculaire, hépatique
et mésentérique). ↑ du débit cardiaque et la vasoconstriction des territoires α1
lřemportent sur la vasodilatation des territoires β2→↑TA.
 Sur les muscles lisses: bronchodilatation (Rβ2), mydriase active (R α)
 Effets métaboliques: hyperglycémie et ↑ dřacide gras libres
Elle ne possède aucun effet central car ne traverse pas la BHE.
Indications:
 Arrêt cardio-vasculaire et choc anaphylactique (1er choix)
 Etat de mal asthmatique
 Glaucome à angle ouvert
 Hémorragie des muqueuses/endocavitaires (tamponnement)
 Vasoconstricteur en association aux anesthésiques locaux
 Hypoglycémie
 Détresses cardio-circulatoires avec états de choc anaphylactique, hémorragique,
traumatique et infectieux.
Contre-indication: (cfr Isoprénaline et Phényléphrine)
Effets indésirables: Angor, infarctus du myocarde, tachycardie sinusale, arythmie
ventriculaire, fibrillation ventriculaire, hypersensibilité; réaction anaphylactique;
bronchospasme.
Interactions médicamenteuses:
 Anesthésiques volatils halogénés, antidépresseurs serotoninergiques et adrénergiques:
risque troubles de rythme.
 Anti dépresseur imipraminique et Guanéthidine: hypertension; IMAO non sélectifs (et
peut être IMAO A): augmentation de PA
Posologie:
 Arrêt cardio-circulatoire :1 à 5 mg en bolus jusquřau rétablissement de lřétat
hémodynamique;
 Choc anaphylactique établi : Ad 0,25-0,5mg SC ou IM; Chez lřenfant:
de moins de 2 ans (jusquřà 12 kg) : 0.05 à 0.1 mg; de 2 à 6 ans (12 à 18 kg): 0.15 mg; de 6 à
12 ans (18 à 33 kg) : 0.2 mg;
 Détresses cardio-circulatoires avec états de choc : 0.01 et 0.5 mg/kg/min en continu
(seringue électrique).
Dilution : solution 0.25 mg/ml (1 ml pour 1.5 ml de solution physiologique) ; 0.5 mg/ml (1 ml
pour 4 ml de solution physiologique), 1 mg/ml (1 ml pour 10 ml de solution physiologique).
 22

5.5.2. DOPAMINE
Effets cardiovasculaires
Ce sont les plus importants. Ils résultent, selon la dose administrée, de la stimulation des R
dopaminergiques spécifiques et de celle de certains récepteurs adrénergiques (2-5µg/kg/min→
effets D5+++ et 5-10µg/kg/min→ effets α1+, β1+++, β2+ et D5++)
 Effets élémentaires:
Par ordre de sensibilité décroissante à la dopamine :
 La stimulation des R vx dopaminergiques →vasodilatation et ↑ débit sanguin dans les
territoires : rénaux (effet le plus important, il s'accompagne d'↑de la filtration
glomérulaire et de la natriurèse), splanchnique, coronarien, basilaire cérébral. Ces effets
ne sont pas modifiés par les adrénolytiques, mais supprimés par les dopaminolytiques.
 La stimulation des R β adrénergiques : au niveau du coeur (β1), la dopamine se
comporte comme un ∑+ mixte ; elle a un effet à la fois direct sur les récepteurs et
indirect par libération de noradrénaline. Ces effets sont < à ceux de lŘIsoprénaline (I+
> aux effets et B+ qui sont observés aux doses >; I+→↑DC). Effets β2+ sont très
faibles.
 La stimulation des R α (à fortes doses)→ vasoconstriction dans les territoires α (peau,
muqueuses , veines). Ces effets sont supprimables par α-. Ils sont d'une puissance
inférieure à ceux de la noradrénaline. A la dose de 5-10µg/kg/min, R β1 et D5
cardiaque et vasculaire (rénal)→ I+ et ↑ perfusion rénale → principe de traitement de
choc cardiogénique.

Indications
La dopamine est utilisée en perfusions intraveineuses dans du sérum salé ou glucosé
(DOPAMINE®, ampoules de 50 mg à diluer dans 250 ou 500 ml de soluté). Le débit de la
perfusion est réglé à la demande.
 Chocs cardiogénique (Elle accroît en effet le DC préférentiellement par rapport au
rythme ou à l'excitabilité >< différence avec l'isoprénaline).
 Insuffisance cardiaque (doses faibles 0,5 à 3µg/kg/mn en cas d'asystolie œdémateuse
devenue insensible aux tonicardiaques et aux diurétiques)

Effets indésirables
Nausées, vomissements, extrasystoles, céphalées, agitation, anxiété,…
Interactions médicamenteuses
Les IMAO potentialisent la dopamine; éviter lřassociation ou réduire la dose (au 1/10 environ).
NB: Les effets de la dopamine sont dose dépendant; à certaines doses on a une α et β
stimulation→ ↑FC et de besoins des cellules cardiaques en 02 (risque dřangor),
vasoconstriction avec hypoperfusion tissulaire (rénale).
Contre-indication:
Phéochromocytome
5.5.3. MODIFICATION DES ETAPES PAR LES MEDICAMENTS
Pour mieux comprendre leur effet rappelons ce qui se passe à la synapse périphérique dřune
neurone adrénergique, mais surtout parlons des médicaments qui peuvent intrférer avec
lřaction de ces catécholamines.
 23

P ROD UI TS QU I ↑ LA S Y N T H E SE D E S CA TE C H OLA MIN E S

Ces produits sont:

 La tyrosine

 La vit B6 qui est le cofacteur de la dopa-décarboxylase → ↑dopamine → PIF (↓ de

prolactine); cřest ainsi quřelle est utilisée dans lřinhibition de lactation en obstétrique (48
premières heures????)

 La L-dopa: elle traverse la barrière hémato-encéphalique contrairement à la dopamine,

et est utilisée comme antiparkinsonien. La L-dopa est co-administrée avec les
inhibiteurs périphériques de la dopa-décarboxylase pour éviter la transfo périphérique
en dopamine quine traversera pas la BHE donc, inefficacité thérapeutique. Dřoù, on a
Sinemet®=carbidopa+L-dopa et modopar®:=benserazide+L-dopa

L E S P R O D U I TS Q U I ↓ L A S Y N TH E S E D E S C A T E C H O L A M I N E S
 α methyl-dopa et la clonidine qui sont α2 stimulant bulbaire→ feed-back négatif (car α2
est autorécepteur) → ↓ tonus O∑ →↓PA.
 α methyl-dopa qui se transforme en α methyl NA qui est un faux neuromédiateur ne
pouvant donc pas stimuler les R adrénergiques
 α methyl-para-tyrosine : qui empêche lřhydroxylation de la tyrosine.
L E S P R O D U I T S Q U I I N H I B E N T L E S T O C K A GE
Les reserpiniques qui détruisent les vésicules de stockage de la NA, AD, dopamine et 5 HT
→destruction par les MAO; ils sont utilisés comme anti-hypertenseurs.

LE S P R OD UI TS Q UI ↑ LA LI B E R A TI ON D E S C A TE C H O LA MI N E S
a) α2- pré-synaptiques : yohimbine et phentolamine (α1- et α2-) dřoù son utilisation en cas de
choc cardiogénique à extrémités froides.
b) O∑+ indirects: Ephédrine, Amphétamines + dérivés et la tyramine.
 L’ephédrine favorise la progression des vésicules synaptiques vers la membrane
synaptique puis stimule les effets α1 et β (effets combinés dřisoprénaline et
Phényléphrine).
Elles est utilisée comme:
 bronchodilatateur
 Stimulants cardiaques (syndrome dřAdam stokes)
 Hypotension artérielle (surtout lors de lřanesthésie)
Elle a aussi des effets centraux tels quřinsomnie, nervosité, euphorie; elle conduit aussi à HTA,
angor, accoutumance et expose à un risque de tachyphylaxie.
Posologie: Adulte : 3 à 6 mg, répéter toutes les 5 à 10 min, en fonction des besoins. Lřabsence
dřefficacité après 30 mg doit faire reconsidérer le choix de la thérapeutique. DM <150 mg;
Enfant (IV) : 0,1 à 0,2 mg/kg toutes les 4 à 6 h.
 24

 L’Amphétamine et dérivés: tendance à la tachycardie, excitabilité, insomnie,

euphorie, dépendance, endurance (on sent moins la fatigue→dopage), la psychose
(usage à long terme) et effet anorexigène. La Fenfluramine (ponderal®), un dérivé
amphétaminique, est dépourvue de certains effets centraux tels que les insomnies, la
psychose,….; elle est proposée dans le Traitement de lřobésité car elle déprime le
centre de faim (il est dangereux en administration prolongée HTA pulmonaire, lésions
valvulaires)..

 Tyramine:

Amine biologique contenu dans certains aliments (fromage, avocat, bananes,…). Elle est
détruite par la MAO présente dans le TD. Il a été constaté chez les malades qui étaient sous
IMAO non sélectifs pour dépression, des crises hypertensives dues à la libération des catéch.
provenant de lřaccumulation dřimportant taux de tyramine dans le sang; cřest ce quřon appelle
« cheese syndrome », car il a été observé pour la première fois chez les consommateurs du
fromage. Mais actuellement avec la synthèse des IMAO sélectifs, ce sd nřest plus observé.

I N H I B I T I O N D E L A F I XA T I O N D E S C A T E C H O L A M I N E S
Ce sont les α- (phentolamine), α2 – spécifique (yohimbine), β- non spécifique
(propranolol), β1- (aténolol)

LE S P R OD UI TS Q UI I N A CT IV E N T LE S CA T E CH OL A MI N E S
les catécholamines sont en général dégradées par les MAO (monoamine oxydase) (cellules)
et COMT (catéchol-O-methyl transférase) présent dans la fente synaptique.

NA AD 5 HT Dopamine
MAO A + + + 0
MAO B 0 0 0 +

 La MAO est inhibée par les IMAO (Cfr tableau); IMAO A

(Moclobemide=antidépresseur) et IMAO B (Sélégiline=antiparkinsonien) ; Donc les
IMAO A sont antidépresseurs car ↑ les concentrations de la NA et de la 5 HT, et les
IMAO B sont antiparkinsoniens car ils ↑ les concentrations de la dopamine en
empêchant son catabolisme.

 lřinactivation est inhibée par les produits qui bloquent le récaptage axonal comme les
antidéprésseurs tricycliques (imipramine)

 les inhibiteurs de la cathécol-O-méhyl-transférase (ICOMT®), permettraient de

stabiliser les taux de dopa et dřéviter les fluctuations chez les malades parkinsoniens
évolués (entacapone COMTAN®, tolcapone TASMAR®).
 25

LE S α 2 S TI MU LA N TS

CHAPITRE 6 : LES ORTHOSYMPATHOLYTIQUES DIRECTS

6.I. α BLOQUANTS DIRECTS

A. Naturels
 Yohimbine: elle bloque les R α2 pré-synaptique→effet ∑+ et bloque aussi le α1.
 Alcaloïdesdel’ergotdeseigle
Ils sont exploités soit en les hydrogénant, soit en les méthylant soit encore en les halogénant.
Naturels Semi-synthétiques
hydrogénés Méthylés Halogénés
Ergométrine Methylergometrine
(Methergin®)
Ergotamine Dihydroergotamine
Ergotoxine Dihydroergotoxine Bromocryptine
(hydergine®) (Parlodel®)

a) Ergométrine
Elle agit en bloquant le recaptage de la NA → vasoconstriction et puissant effets
utérotoniques.
Son produit méthylé, la methylergométrine (methergin®) est presque dépourvu dřeffets
vasculaires et les effets utérins sont ↑↑.
Indication:
En obstétrique (la forme injectable est réservée à lřurgence obstétricale) :
• Hémorragie de délivrance et du post-partum, après césarienne, après curetage et
interruption de grossesse par aspiration ou curetage ;
• Subinvolution ou atonie de lřutérus, après expulsion du nouveau-né;
En principe pas de danger dřHTA mais prudence pour les femmes déjà
hypertendues, elle peut entrainer une crise hypertensive.
Forme/posologie: ces à 0,125 mg ; solution buvable à 0,25 mg/ml (20 gouttes) ; solution
Pharmacologie Spéciale 2015 - CT Tom NANGA
injectable à 0,2mg/ml.
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En obstétrique : voie IM : 1 ampoule de 0,2 mg/ml.

En cas de césarienne : 1amp après extraction du nouveau-né.
Solution buvable et ces : 1 à 2 ces ou 10 à 20 gouttes (0,5 à 1 ml) de solution
buvable , 3x/jr.

Contre-indications:
HTA, pré-éclampsie, éclampsie, infections sévères, grossesse et au cours du travail
dřaccouchement.
Effets indésirables:
HTA, tachycardie, bradycardie, nausées, vomissements, douleurs abdominales, convulsions,
accidents cérébraux, infartus du myocarde…
Interactions médicamenteuses:
• Triptans (almotriptan, frovatriptan, naratriptan, rizatriptan, sumatriptan, zolmitriptan):
risque dřHTA et de vasoconstriction artérielle coronaire.
• Phénylpropanolamine, bromocriptine, cabergoline, pergolide : risque de
vasoconstriction et/ou crises hypertensives.
b. Ergotamine
Elle agit en bloquant le recaptage axonal de la NA surtout au niveau cérébral → tendance à la
vasoconstriction cérébrale →traitement de crises de migraines.
Sur le marché, elle est associée à la caféine qui améliore sa biodisponibilité, CAFERGOT®,
GYNERGENE CAFEINE®.
Ampoule 0,5 mg, Gouttes buvables comprimé (caféine 100 mg + ergotamine tartrate 1 mg).

Patient Voies d’administration Posologie

Adulte Per os 2 ces/jr dose max 6 ces/jr
Enfant > 10ans Per os La moitié de la dose adulte

Indication: prévention de crise de migraine

Contre-indications:
Insuffisance Rénale, coronarienne, HTA, artérite, grossesse (nettement utérotonique) et
allaitement.
Effets indésirables:
 HTA
 Ergotisme: il survient après un surdosage réel ou relatif (en cas association aux IMAO
et inhibiteurs enzymatiques comme macrolides><érytromycine par ex.). Il se traduit par
une vasoconstriction des extrémités des membres → nécrose → amputation. Cette
nécrose est précédée par des fourmillements et sensation dřengourdissement au niveau
des extrémités → stopper le traitement !!!!
Son produit hydrogéné est la Dihydroergotamine (HYDERGOT®).
Lřhydrogénation réduit sans supprimer le risque dřergotisme
c. Ergotoxine
Son produit hydrogené, la Dihydroergotoxine=HYDERGINE®.
Cřest un α1-→vasodilatation, α2-→effets antiagrégant et stimule les R 5HT et dopa.
 27

Indications:
 Artérite/maladie de Raynaud
 Trouble de circulation cérébrale et périphérique (troubles de mémoire, sequelles post-
traumatiques,….)
Formes et posologie:
Solution buvable à 1 mg/ml (flacon de 50 ml), Ces sécable à 4,5
mg, capsule molle à 4,5 mg, Ampoule 0,3mg
 30 gouttes, 3 x/j, diluées dans un demi-verre dřeau, à prendre juste avant les principaux
repas;
 4,5 mg /j, à prendre juste avant le repas principal.
Son produit halogéné, Bromocryptine (PARLODEL®), est un antiparkinsonien
dopaminergique par stimulation des R D2.

Indications:
 Maladie de Parkinson (en première intention en monothérapie ou en association avec la
lévodopa);
 Hyperprolactinémie/prolactinomes.
Contre-indications:
 Hypersensibilité à la bromocriptine ou à dřautres alcaloïdes de lřergot de seigle
 Neurolepti ques anti-émétiques et anti -psychotiques (sauf clozapine).
 Association avec la phénylpropanolamine.
 Toxémie gravidique, hypertension du postpartum ou puerpérale
Effets indésirables:
Confusion, hallucinations, délires, excitations, psychomotrices, nausées, vomissements,
hypotension orthostatique, épanchement pleural, fibrose péritonéale, somnolence diurne
excessive et baisse de la vigilance, céphalées, dyskinésies, sécheresse de la bouche,
constipation, œdème des membres inférieurs, pâleur des extrémités déclenchée par
lřexposition au froid.
Formes galéniques et posologie:
Comprimé sécable 2,5 mg ; Gélule à 5 mg et à 10 mg
 Neurologie : J 1 1,25 mg au repas du soir ; 2,5 mg le 2e jour, puis augmentation
progressive par paliers de 2,5 mg tous les 2 jours. A partir de 20 mg/j, répartir en 3
prises quotidiennes: en monothérapie : 10 mg à 40 mg/j ; en association précoce à la
lévodopa: 10 mg à 25 mg/j. Chez les patients après 65 ans : 5 et 15 mg. En association
avec la lévodopa, réduire de 20 à 60 % les doses quotidiennes de lévodopa.
 Endocrinologie : J1 1,25 mg au repas du soir ; 2,5 mg le 2e jour, puis 5 mg/j pendant
plusieurs semaines. Si après 6 semaines la fonction gonadique nřest pas restaurée, la
posologie peut être portée à 7,5 mg ; voire ultérieurement à 10 mg/j.

B. α bloquants directs
Synthétiques
1. Phentolamine
Cřest un α1- et α2-→↑ de la libération de la NA et ↓de la fixation
Indication: Choc cardiogénique à extrémités froides.
Elle a aussi été utilisé pour faire le test au phéochromocytome pour distinguer lřorigine de
lřHTA, essentielle et ou phéochromocytome.
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2. Prazosine (Minipress®)
Est un α1- bloquant pur, il bloque les R α1 post-synaptiques→ vasodilatation artériolaire et
veineuse→↓précharge →↓ DC
Indications
 HTA (2ème intention)
 Insuffisance cardiaque
 Spasme vasculaire, claudication intermittente, sd de Raynaud (sans artériosclérose)
Effets indésirables : Hypotension orthostatique initiale, rétention hydrosodée ,…
3. Alfuzosine (Xatral®), Doxazosine
Blocage sélectif des récepteurs alpha-1 au niveau des muscles de la prostate et du col vésical;
et Blocage des récepteurs alpha-1 vasculaire dimunition du taux de triglycérides et
amélioration de la sensibilité de lřinsuline
Indiqués dans lřhypertrophie bénigne de la prostate
6.2. β BLOQUANTS DIRECTS (β adrénolytiques)

PROPRIETES DES BETA BLOQUANTS

1. Effet β adrénolytique:
 il est commun à tous
 il est variable suivant la puissance du produit
 cřest le blocage compétitif des R β1 et β2
2. La Cardiosélectivité
Aux doses thérapeutiques ce ne sont que les R β1 qui sont sélectivement bloqués. Ce groupe
peut donc être administré chez les asthmatiques, Syndrome de Raynaud, Claudication
intermittente,….
Il sřagit de: Acebutolol (Sectral®), Atenolol (Tenormine®),Bétaxolol (Kerlone®), Metoprolol
(Seloken®)

3. Effet stabilisant membranaire (Quinidine like)

Cřest la diminution d la perméabilité de la membrane cellulaire conduisant à lřinhibition des
échanges ioniques transmembranaires dřoù:
 réduction de lřautomatisme cardiaque (bradycardie)
 réduction de la conduction (dromotrope négatif)
 réduction de la force contractile (Inotrope négatif)
Il sřagit des médicaments ci-après:
Propranolol (Inderal®), Oxprenolol (Trasicor®), Acebutolol (Sectral®), Labetolol (trandate®)
Acébutolol Posol.
hypertension, angor et arythmie 400 à 800 mg p.j. en 1 ou plusieurs prises
Aténolol Posol.
Hypertension, angor et arythmie 50 à 100 mg p.j. en 1 ou 2 prises
Carvedilol posol.
 Hypertension et angor 25 à 50 mg p.j. en 1 ou 2 prises
 Insuffisance cardiaque 6,25 mg p.j. en 2 prises pendant 2 semaines, ensuite augmenter
lentement jusqu'à 50 mg p.j. en 1 ou 2 prises
Pindolol Posol.
Hypertension, angor et arythmie 15 à 30 mg p.j. en 1 à 3 prises
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Propranolol Posol.
 Hypertension, angor et arythmie 80 à 240 mg p.j. en 2 à 4 prises (ou en 1 prise pour
Retard) prév. sec. inf. myoc 160 à 240 mg p.j. en 3 ou 4 prises (ou en 1 prise pour
Retard)
Les autres médicaments stabilisants membranaires sont:
 Xylocaïne pour les cellules nerveuses
 Cromoglycate de Na et Ketotifène pour les mastocytes
 Quinidine pour les cellules cardiaques
4. Activité sympathicomimétique intrinsèque:
Cette activité réduit partiellement le pouvoir des β bloquants, dřoù:
 moindre risque de bradycardie
 moindre risque de BAV
 Moindre risque de dépression myocardique
Il sřagit des médicaments suivants le pindolol (Visken®), acébutolol (Sectral ®), le cartéolol,
céliprolol (Selectol ®),
Oxprenolol (trasicor ®), l

5. Vasodilatateurs :
Certains sont à la fois α- et β-; cřest Carvédilol (kredex®), le labétalol (trandate®), nébivolol
(nebilox®).

6. La pureté
Il existe certains β bloquants qui nřont ni dřactivité intrinsèque ni dřeffets stabilisants
membranaires.
Il sřagit de Timolol (timocor®), Sotalol (Sotalex®), Atenolol (tenormine®).
Autres propriétés
 Baisse de la sécrétion de lřhumeur aqueuse: Observée avec le Timolol (Timoptol®) et
Befunolol (glauconex®). Ils sont ainsi utilisés comme antiglaucomateux.
 Effets centraux: Les β bloquants liposolubles peuvent traverser la BHE et provoquer
les effets centraux tels que trouble du sommeil, cauchemars, delire,...Il sřagit de
propranolol, labetalol, alprenolol, oxprenolol,…
Indications:
 Cardiaque :
 Angine de poitrine (sauf angor de Prinzmetal)
 Arythmie (extrasystole, Tachycardie sinusale,….)
 HTA (attention aux personnes âgées)
 Insuffisance cardiaque chronique (carvédilol)
 Endocriniennes:
 Pheochromocytome (labetalol)
 Hyperthyroïdie
 Neurologiques:
 Tremblements idiopathiques (propranolol)
 Migraine (Traitement prophylactique propranolol)
 Ophtalmologique: glaucome
 Varices œsophagiennes
Contre-indication
BAV, bradycardie sinusale, BPCO/Asthme, Sd Raynaud.
 30

Effets indésirables
 liés à lřeffet β-blo quant:
Crise dřasthme (non sélectifs), BAV, bradycardie, Insuffisance cardiaque, phénomène de
Raynaud, crise dřhypoglycémie (méconnue),
 Non liés à lřeffet β-bloquant:
Rétention hydrosodée (œdème), asthénie, diarrhée, insomnie, Syndrome oculo-muco-cutané,
effet rebond chez le coronarien.

IIème PARTIE : LES AUTACOÏDES

Ce sont des substances endogènes (physiologiques) qui participent dans lřhoméostasie du
milieu intérieur et dont le métabolisme est perturbé au cours de certaines maladies. Elles
constituent lřobjet de cette partie du cours car beaucoup des médicaments agissent à travers
elles.
Il sřagit de:
 Eicosanoïdes
 Histamine
 Sérotonine
 Polypeptides (SRAA et IEC)

SECTION III : LES ANTI- INFLAMMATOIRES

Rappel : L’inflammation
Lřinflammation est lřensemble des phénomènes réactionnels de défense de lřorganisme se
produisant dans le tissus conjonctifs en réponse à une agression (mécanique, chimique,
physique, chaleur, froid, infectieuse…)
Elle induit 4 signes cardinaux décrits par Celse à savoir : rubor (rougeur), calor (chaleur),
dolor (douleur) et tumor (tumeur ou tuméfaction) ; à ces signes, Galien ajouta un 5ème appelé
functio lesae (impotence fonctionnelle) de lřorgane enflammé.

Ses Avantages
 Défense non spécifique contre les différentes agressions
 Permet la localisation du site agressé
 Alerte lřorganisme dřune anomalie par la douleur/fièvre, tuméfaction….
 La fièvre permet une meilleure réponse immunitaire (cfr Traitement des treponèmes)
Ses Inconvénients
 Impotence fonctionnelle invalidité passagère
 Réponse exagérée  forte pyrexie avec convulsions,…..
 Douleur  inconfort
Ses deux phases:
 Phase aiguë ou exsudative
 Phase chronique proliférative

La phase précoce ou aiguë exsudative

- Fait suite à lřagression et est caractérisée par la coexistence des phénomène

vasculaire et dřune réaction cellulaire faite dřune infiltration locale (site dřagression)
de cellules phagocytaires et dřun exsudat plasmatique.
 31

- Les phénomène vasculaire sont les plus précoces et induits par la libération des
médiateurs chim (histamine, sérotonine, bradykinine); ils consistent en une
vasodilatation (stase sanguine) et augmentation de la perméabilité capillaire
(chaleur et rougeur).
- Cette vasodilatation et exsudation plasmatique responsable dřune infiltration locale
avec tuméfaction et à la douleur.
- Les phénomènes cellulaires. Sont caractérisé par le passage transcapillaire des cel
sanguines (phagocytes) vers le site dřagression. Ce passage est sous la dépendance des
médiateurs chimiotactiques provenant de lřagent agresseur et de divers médiateurs
chimiques proinflammatoires (cytokines) dřorigine cellulaire.

Phase tardive ou chronique proliférative (phase de réparation).

 Elle est caractérisée par une importante infiltration et une prolifération
prédominante des cellules mononucléées (monocytes/macrophages,
lymphocytes) avec présence de fibroblastes. Cette prolifération cellulaire
sřaccompagne dřune hyperproduction de collagène génératrice de fibrose et dřune
prolifération vasculaire avec des néo-vaisseaux.
 Il est important de souligner que cette séquence classique phase aiguë Ŕ phase
chronique nřest pas toujours respectée ; certaines réactions inflammatoires ne
dépassent pas la phase aiguë exsudative.

CHAPITRE 7 : LES ANTI-INFLAMMATOIRES NON STEROÏDIENS (AINS)

7.1. DEFINITION
Ce sont des médicaments qui ont en commun:
 une action contre lřinflammation
 une action antalgique
 une action antipyrétique
 une action antiagrégante plaquettaire
 Possèdent peu ou pas dřeffets métaboliques du tout
Lřintensité de ces actions varie dřune famille à une autre ou mieux dřune molécule à
une autre.

7.2. MECANISME D’ACTION DES AINS ET EFFETS PHARMACOLOGIQUES

Phospholipides membranaires
Corticoïdes Phospholipase A2

Acide Arachidonique
AINS Cyclo-oxygénases Lipooxygénase
(COX-1, COX-2)

Endoperoxydes cycliques Endoperoxydes linéaires

(Prostanoïdes) (leucotriènes)

PG(E2), Prostacycline(I2), TX Leucotriènes (Cyst LT C4 D4 E4)

 32

 la COX-1 est « constitutive » : muqueuse GI, plaquettes, endothélium, reins

 tandis que la COX-2 est « inductible » : foyers inflammatoires (y compris p.ex. dans lésions
dřathérosclérose, où elle augmente la synthèse de prostacycline ???), reins, utérus en fin de
gestation.

Prostaglandine Rôle physiologique

Thromboxane alpha-2 (TxA2) Vasoconstriction, agrégation plaquettaire
Prostacycline (Pg I2) Vasodilatation, inhibition de l'agrégation plaquettaire et douleur

Prostaglandine D2 (PGD2)
Prostaglandine E2 (PGE2)
Prostaglandine F2 (PGF2)
Produite par les mastocytes entraine vasodilation inhibition de l'agrégation
plaquettaire migration et prolifération lymphocytaire
Produite au niveau du rein, de la rate et du cœur. Vasodilatation rénale,
inhibition de l'agrégation plaquettaire, migration et prolifération
lymphocyte, favorise la contraction de l'utérus, diminue de leucotriène,
entraine la fièvre, cytoprotecteur gastrique et algogène.
Produite au niveau du rein, de la rate et du coeur. Vasoconstricteur,
bronchocontricteur et induit la contraction des muscles lisses. La sous-
unité alpha (PG F2 ά) est impliquée dans le maintien du canal artériel fœtal
et la contraction de lřutérus (avortement).

 Lřaction antipyrétique est obtenue par lřinhibition de la synthèse de la PG E2 qui

augmente. Le seuil de fixation du centre thermorégulateur (pas hypothermisant)

 Lřaction antalgique obtenue par lřinhibition de la PG E2/E1 qui sont des substances
algogènes

 Lřaction antiagrégant plaquettaire par lřinhibition de la synthèse de la tromboxane qui

Pharmacologie Spéciale 2015 - CT Tom NANGA
est aggrégant plaquettaire et vasoconstricteur.
 33

7.3. CLASSIFICATION DES AINS

 La plus ancienne classification des AINS est celle qui les range en familles chimiques. Les
AINS sont ainsi scindés en huit groupes, selon leur noyau de base. (tableau page suivante).
Cette classification a pour avantage dřéviter la prescription ultérieure dřune molécule de la
même famille en cas dřallergie vraie à lřune dřentre elles. Elle ne prend toutefois pas en
compte lřhétérogénéité du rapport bénéfice/risque au sein dřun même groupe.
 Les AINS peuvent aussi être classés selon le degré de sélectivité (et donc dřinhibition) de
lřAINS pour lřune ou lřautre COX. Quatre catégories se distinguent là encore :
- Le groupe 1 correspond aux inhibiteurs sélectifs de la COX-1. Cřest le cas de
lřaspirine à faible doses (100 à 300 mg), à visée antiagrégante plaquettaire.
- Le groupe 2 est celui des inhibiteurs non spécifiques de la COX, représenté par
les AINS classiques.
- Le groupe 3 renferme les inhibiteurs préférentiels de la COX-2, représentés par
le méloxicam et le nimésulide. Cette propriété antiCOX-2 est cependant perdue
lorsque ces produits sont utilisés à fortes doses.
- Le groupe 4 comporte les inhibiteurs spécifiques de la COX-2 (cřest ainsi quřil
convient de les appeler et non les antiCOX2 puisque tous les AINS sont des
antiCOX2). Leurs représentants sont le célécoxib et lřétoricoxib.
 Une troisième classification tient compte de la demi-vie dřélimination dřun AINS, laquelle
conditionne en partie son rythme dřadministration. A cet égard, on sépare les AINS en 2
groupes :
- Les AINS à demi-vie courte : inférieure à 6 heures (ibuprofène, flurbiprofène,
kétoprofène, diclofénac et acide niflumique), imposant a priori 2 à 3 administrations
journalières.
- Les AINS à demi-vie longue : supérieure à 12 heures (oxicams,
phénylbutazone), ne nécessitant en principe quřune seule prise quotidienne.
- A noter, les formes à libération prolongée des AINS à demi-vie courte qui
autorisent une prise quotidienne unique (Chrono-Indocid 75 mg*, Bi-Profénid 150
mg*, Voltarène 100 mg «LP»*…etc).

7.4. INDICATIONS DES AINS

 AINS classiques
Bien quřayant des propriétés pharmacologiques communes, les AINS ne partagent pas les
mêmes indications thérapeutiques en raison de différences de rapport bénéfice/risque,
toutefois, le champ des indications tend à sřélargir progressivement amenant à distinguer
schématiquement quatre catégories dřAINS :
- Phénylbutazone: elle appartient aux dérivés pyrazolés (toxicité médullaire). Indications
restreintes : arthrites aiguës microcristallines (en cures brèves de moins de 7 jours) et
spondylarthropathies inflammatoires qui ne répondent pas aux thérapeutiques
inflammatoires habituelles, avec une surveillance médicale stricte du traitement.
- les indoliques, propioniques, arylacétiques et oxicams : ensemble des affections
rhumatologiques douloureuses et/ou invalidantes (rhumatismes inflammatoires aigus ou
chroniques, arthroses, tendinites,…etc). le piroxicam pas utilisé en première intention
dans le traitement symptomatique de lřarthrose, de la polyarthrite rhumatoïde ou de la
spondylarthrite ankylosante. (effets indésirables digestifs et cutanés)
 34

Posologie quotidienne
Dénomination commune Présentation en
Famille chimique Spécialités* en mg
internationale mg
D'attaque D'entretien
Acide acétylsalicylique Aspirine Upsa Cp eff 500-1000 6000 2000-3000
Salicylés
Acétylsalicylate de lysine Aspégic Sachet 500-1000 6000 2000-3000
Cp 100
Pyrazolés Phénylbutazone Butazolidine Suppo 250 600 100 - 300
IM 600
Gel 25
Indométacine Indocid 150 75
Indolés Suppo 50-100
Sulindac Arthrocine Cp 200 400 200
Diclofénac potassique Cataflam Cp 25-50 150 75-100
Cp 25-50
Cp LP 100 150 75-100
Diclofénac sodique Voltarène
Suppo 25-100
IM 75 <48 h
Aceclofénac Airtal Cp 50 150 100
Acide tiaprofénique Surgam Cp 100-200 600 300-400
Gel 50
Cp 100
300
Profénid Cp LP 200 100-200
Aryl carboxyliques Kétoprofène
Suppo 100
IM 100 <48 h
Bi-profénid Cp 150 300 150
Alminoprofène Minalfène Cp 300 900 300 à 600
Fénoprofène Nalgésic Cp 300 1500 900
Cp 200
Ibuprofène Algantil 2400 1200
Suppo 250
Cp 500-1000
Naproxène Naprosyne 1000 500
Suppo 500
Gel 50-100
Flurbiprofène Cébutid Suppo 100 400 200
Gel LP 200
Acide méfénamique Ponstyl Cp 500 1500 750
Fénamates
Acide niflumique Nifluril Gel 250 1500 750
Gel 10-20
Cp disp 20 40
Piroxicam Feldène 10 à 20
Suppo 20
IM 20 <48 h
Oxicams
Cp 20
Ténoxicam Tilcotil Suppo 20 20 10
IM 20
Méloxicam Mobic Cp 7,5-15 15 7,5
Célécoxib Célebrex Cp 100-200 400 200
Coxibs 60
Étoricoxib Arcoxia Cp 60-90-120 90
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- certains arylacétiques, les fénamates et quelques propioniques : en plus des précédentes

indications, diverses affections douloureuses ou inflammatoires dřordre traumatologique
(entorses…), ORL et stomatologiques (otites, sinusites, algies dentaires…),
gynécologiques (dysménorrhées…), viscérales (coliques néphrétiques, hépatiques…).
diclofénac (Voltarène*), kétoprofène (Profénid*) et naproxène (Naprosyne*).
- aspirine et ibuprofène à faibles doses (200 mg). Ils présentent une certaine sécurité
dřemploi : traitement symptomatique des affections douloureuses ou fébriles. Par
ailleurs lřaspirine est un antiagrégant plaquettaire dévolu à la phase aiguë de lřinfarctus
du myocarde ou dans la prévention secondaire des accidents ischémiques myocardiques
ou cérébraux liés à lřathérosclérose (aux doses de 160 mg et 300 mg).

 AINS inhibiteurs spécifiques de la COX-2

Lřétoricoxib (60-90-120 mg/j) et le célécoxib (100 Ŕ 200 mg/j) sont indiqués dans les poussées
aiguës dřarthrose et dans la polyarthrite rhumatoïde respectivement aux doses de 60 mg/j et 90
mg/j pour lřétoricoxib et 200 et 400 mg/j pour le célecoxib.

7.5. EFFETS INDESIRABLES DES AINS

 Effets indésirables communs à tous les AINS

- Manifestations digestives : symptômes digestifs mineurs (dyspepsie, gastralgies, nausées,
vomissements,…), complications digestives graves (ulcères, hémorragies ou de
perforations digestives). Il faut savoir quřaucune forme ni voie dřadministration
systémiques ne met à lřabri de telles complications.

- Complications rénales : œdèmes et hypertension artérielle par rétention hydro-sodée,

insuffisance rénale aiguë dřorigine hémodynamique (plus fréquente chez personnes
âgées et favorisée par lřhypoperfusion rénale préalable : insuffisance cardiaque,
hypovolémie par déshydratation, traitement diurétique, syndrome néphrotique,
cirrhose décompensée…), rares néphrites interstitielles aiguës ou chroniques et
troubles hydroélectrolytiques.
- Lésions cutanées muqueuses : par hypersensibilité soit authentiquement immuno-
allergique soit liée à un terrain particulier : prurit, éruptions urticariennes,
bronchospasme, rhinite et œdème de Quincke, réactions anaphylactiques.
exceptionnelles manifestations plus graves syndrome de Stevens Johnson et de Lyell.
sont. Notons quřil existe des intolérances croisées entre AINS sans parenté chimique.
- Réactions hépatiques : hépatites cholestatiques réversibles, cytolytiques toxiques ou
mixtes.
- Complications gynéco-obstétricales : augmentation de la durée de gestation et un
ralentissement du travail, fermeture précoce du canal artériel chez le fœtus,
hémorragies fœtales et néonatales et une insuffisance rénale au cours du troisième
trimestre de la grossesse. contre-indication absolue

 Effets indésirables observés plus souvent avec certaines familles dřAINS

- Manifestations hématologiques : rares neutropénies et thrombopénies, et
exceptionnelles agranulocytoses avec les dérivés pyrazolés.
- Manifestations neurosensorielles : céphalées, vertiges et acouphènes avec les dérivés
indoliques aux posologies usuelles. Et marque dPřuhanrmsuarcol
doogsiaegSepdécřaiaslpei2ri0n1e5. - CT Tom NANGA
 36

- Manifestations cardio-vasculaires : augmentation de la TA suite à la rétention

hydrosodée et lřaltération de la fonction rénale favorisées par les AINS,
décompensation dřune insuffisance cardiaque
- Coxibs et toxicité cardio-vasculaire : risque thrombotique artériel et plus grande
fréquence dřHTA.

CHAPITRE 8 : ANTI-INFLAMMATOIRES STEROÏDIENS

8.1. INTRODUCTION
Les propriétés anti-inflammatoires des corticoïdes sont utilisées en thérapeutique depuis 1948.
Les effets indésirables des corticoïdes, responsables de leur mauvaise réputation, sont
souvent évitables ou peuvent être minimisés. Le choix dřune corticothérapie se fait sur un
équilibre acceptable entre une activité anti-inflammatoire suffisante et des effets indésirables
tolérables.

8.2. PRINCIPAUX CORTICOÏDES

 La cortisone a été découverte en 1935 par Kendall.
 Les corticostéroïdes ou glucocorticoïdes (corticoïdes) sont des hormones sécrétées
par les corticosurrénales.
 Les corticoïdes naturels (cortisone et hydrocortisone) sont utilisés comme traitement
substitutif de l'insuffisance surrénalienne.
 Les corticoïdes de synthèse sont utilisés principalement comme anti-inflammatoires,
anti-allergiques et immunosuppresseurs

8.3. STRUCTURE DES CORTICOÏDES

Les corticostéroïdes naturels synthétisés par les surrénales ont soit
Ŕ une activité glucocorticoïde prédominante, comme le cortisol,
Ŕ soit une activité minéralocorticoïde prédominante, comme lřaldostérone.
Les dérivés des glucocorticoïdes (corticostéroïdes), synthétisés à partir du cortisol ont :
Ŕ une durée dřaction plus longue,
Ŕ une activité anti-inflammatoire plus importante,
Ŕ des propriétés minéralocorticoïdes moindre que la molécule mère.

Double liaison 1-2 ↑ l'activité anti-inflammatoire et ↓ la rétention sodée

• Prednisone transformée en produit actif (prednisolone) par hydroxylation hépatique
 37

• Méthylation en 6α de la prednisolone (méthylprednisolone) ↑ l'activité anti-inflammatoire et

↓ le pouvoir rétentionnel (par rapport à la prednisolone)
• Ajout dřune molécule de fluor en 9α ↑ toutes les activités des corticoïdes : pouvoir anti-
inflammatoire et pouvoir freinateur très augmentés.

8.4. MECANISME D’ACTION :

Effets génomiques : Les corticoïdes pénètrent dans la cellule cible (de manière passive) et se
fixent, dans le cytoplasme, à un récepteur spécifique cytosolique de haute affinité. Le complexe
corticoïde - récepteur diffuse dans le noyau où il interagit avec le génome et stimule la
transcription de protéines, notamment les lipocortines.

Effets métaboliques des corticoïdes

 Sur les nutriments :
- Glucides : Effet hyperglycémiant (↑ synthèse hépatique et ↓ utilisation périphérique du
glucose)
- Lipides : Modification de la répartition des graisses
- Protides : Hypoprotidémie
 Sur les électrolytes :
- Effet minéralocorticoïde : Rétention dřEau, Na+, perte de K+
- Hypocalcémie : diminution des réserves (effet anti-vitamine D)
- Phosphore : Hypophosphorémie
 Hormonal :
- Prolactine : ↓ lactation
- GH : ↓ croissance
 Estomac :
- Tendance à une hypersécrétion gastrique et diminution du mucus (risque dřulcères)
 S.N.C.
- Effet orexigène, antipyrétique, troubles de lřhumeur et comportementaux, euphorie,
insomnie

8.5. LES DIFFERENTS CORTICOÏDES : PUISSANCE RELATIVE

Corticoïdes Effet anti- ½ vie Rétention Freination AHHS
inflammatoire biologique hydrosodée
Hydrocortisone 1 8à12h 1 1
Prednisone Cortancyl® 4 12à 36h 0,8 4
Prednisolone Solupred® 4 12à 36h 0,8 4
Methylprednisolone 5 12à36h 0,5 5
Medrol®
Déxamethasone 25 36à54h 0,1 50
Decadron®
Bétamethasone 25 36à54H 0,1 50
Célestène®
Tous les corticoïdes nřont pas la même puissance anti-inflammatoire
Ex : Célestène 25 fois lřaction de la cortisone
Solupred 4 fois lřaction de la cortisone

Notion de Bioéquivalence :
Posologie nécessaire pour obtenir la même activité anti-inflammatoire
1 cp de Solupred® 20 mg (prednisolone) = 1cp de Cortancyl® 20 mg (prednisone) = 1cp de
Médrol® 16 mg (méthylprednisolone) =
1,5 cp de Célestène® 2mg (3mg) (bétaméthasone)
 38

8.6. PHARMACOCINETIQUE
 Absorption
Ŕ Absorption digestive rapide de la prednisone (environ 80 % par voie orale après dose
unique).
Ŕ Transformée en prednisolone, métabolite actif, par 11!-hydroxylation hépatique.
• Fixation aux protéines 90% pour la prednisone et la prednisolone, 77% pour la
méthylprednisolone
• Métabolisme hépatique
Ŕ Pic plasmatique 1 à 2 heures après absorption orale.
Ŕ Excrétion est rénale.
Ŕ Demi-vie biologique varie de 12 à 36 heures.

8. 7. INDICATIONS
 CORTICOTHERAPIE SUBSTITUTIVE : On utilise les hormones naturelles
(cortisone et cortisol) dans lřinsuffisance surrénalienne aigue et chronique
• CORTICOTHERAPIE CURATIVE : maladies inflammatoires et maladies
allergiques : Collagénoses, connectivites, Affections dermatologiques, Affections
digestives (RCUH, maladie de Crohn), Affections endocriniennes (thyroïdites),
Affections hématologiques (anémies auto-immunes), Affections infectieuses (TBC des
séreuses), Affections néoplasiques (Traitement antiémétique au cours des
chimiothérapies), Affections néphrologiques (syndrome néphrotique, vascularites,
sarcoïdose), Affections ophtalmologiques, ORL (rhinite allergique), Affections
respiratoires (asthme, BCPO), Affections rhumatologiques (RAA, maladie de
Horton,…), Affections neurologiques (œdème cérébral, myasthénie grave,..)

8.8. CONTRE-INDICATIONS
 Hypersensibilité à lřun des composants;
 Infection contre-indiquant lřusage des corti -
 coïdes;
 Certaines viroses en évoluti on (notamment hépatites, herpès, varicelle, zona);
 Vaccins vivants atténués
 Psychose non contrôlée
 Intolérance au galactose et au fructose, syndrome de malabsorption du glucose et du
galactose, déficit en Lactase (comprimé et comprimé effervescent);
 Troubles sévères de la coagulation, traitement anti coagulant en cours (suspension
injectable);

8.9. EFFETS INDESIRABLES

 Hypercorticisme
 Obésité facio-tronculaire (syndrome de Cushing)
 Diabète, intolérence au glucose
 Aménorrhée, altération des fonctions sexuelles
 Hyperlipidémie
 Hypercatabolisme protidique
 Rétention hydro-sodée : prise de poids, oedèmes, HTA, hypokaliémie
 Ostéoporose, ostéonécrose aseptique, retard de croissance
 Amyotrophie (myopathie cortisonique), ruptures tendineuse
 Effets cutanés : acné, folliculites bactériennes et autres infections cutanéo-muqueuses,
vergetures, érythrose, fragilité et atrophie cutanée, troubles de la pilosité, retard de
cicatrisation, troubles de la pigmentation
 39

 Accident de sevrage: hypocorticisme

 Insuffisance surrénale aiguë
 Reprise évolutive de lřaffection initiale
 Hypertension intra-crânienne bénigne de lřenfant (rare)
 Complications digestives:
 Ulcères (mais risque < à AINS)
 Perforations
 Pancréatites aigues ou chroniques
 Immunosuppression: Risque infectieux
 bactériennes (pyogènes ou tuberculose),
 virales (varicelle, zona, herpès),
 parasitaires (anguillulose, toxoplasmose, pneumocystose)
 fungiques (candidoses).
 Psychique:
 troubles du comportement,
 effets stimulants, insomnie, troubles psychotiques
 Complications oculaires:
 Glaucome à angle ouvert, cataracte,…
 Allergie: Anaphylaxie

Profil des effets indésirables des corticoïdes

 Difficiles à éviter : Insomnie, labilité émotionnelle, augmentation de lřappétit et prise
de poids
 Fréquents : H.T.A, diabète, épigastralgies, acnés
 Au long cours : Aspect cushingoïde, sensibilité aux infections, fragilisation cutanée,
amyotrophie
 Effets retardés : Ostéoporose, cataracte, athérosclérose, retard staturo-pondéral
 Rares imprévisibles : Troubles psychiques, glaucome, pancréatite, allergie
Décroissance de corticothérapie
 La décroissance d'une corticothérapie doit toujours être progressive pour éviter un
phénomène de rebond de la maladie ou dřinsuffisance surrénale aigue.
 Quand ?Ŕ Lorsque le contrôle de la maladie est obtenu (1 à 2 mois).
 Comment ?Ŕ ⇓ #10 % tous les 10 jours
 La corticodépendance est définie par la rechute en dessous dřune dose seuil. 5 - 7,5 mg
dřéquivalent prednisone # sécrétion physiologique cortisol

8. 10. POSOLOGIE
 Prednisolone (Solupred ®, hydrocortancyl ®)
Suspension injectable : Voies locales : de ½ à 2 ml selon le lieu de lřinjection et lřaffection à
traiter. Lřinjecti on ne sera répétée quřen cas de réapparition ou de persistance des
symptômes.
Forme comprimé (réservé à lřadulte et à lřenfant > 6 ans), solution buvable 1 mg/ml (réservé au
nourrisson et au jeune enfant)
Adulte :
• Dose dřattaque : 0,35 à 1,2 mg/kg/jour. Au cours des maladies inflammatoires graves : 0,75 à
1,2 mg/kg/jour.
• Traitement dřentretien : 5 à 15 mg/jour
Enfant > 6 ans, jeune enfant et nourrisson : Dose dřattaque : 0,5 à 2 mg/kg/jour et dose
dřentretien : 0,2 à 0,5 mg/kg/jour.
 40

 Prednisone (Cortancyl ®)
Adulte :
Dose dřattaque (comp à 5 mg et à 20 mg) : 20 à 70 mg/j. Maladies inflammatoires graves : 45 à
70 mg/j.
Dose dřentretien : 5 à 15 mg/j.
Enfant de plus de 6 ans : Dose dřattaque : 0,5 à 2 mg/kg/j et dose dřentretien : 0,25 à 0,5
mg/kg/j.
Enfant de plus de 20 kg (comprimé à 20 mg) : Dose dřattaque : 0,5 à 2 mg/kg/j.
 Hydrocortisone (hydracort®)
Adulte: comprimés 10g 20à40mg à repartie matin, midi et 16h et solution injection injectable
 Dexamethasone (decadron®) IV et IM : 2 à 20 mg/jour (adulte) ; 0,1 à 0,3
mg/kg/j(max 6 mg/kg /j) ; Collyre : 1 goutte 3 à 6 fois par jour dans les autres cas
pendant 7 jours en moyenne.

Comprimés :
Adulte : traitement dřatt aque : 0,05 à 0,2 mg/kg/jour. Au cours des maladies inflammatoires
graves, la posologie varie de 0,1 à 0,2 mg/kg/j, traitement dřentreti en : 0,5 à 1,5 mg/jour, soit 1
à 3 comprimés par j.
Enfant : traitement dřattaque : 0,075 à 0,3 mg/kg/j et traitement dřentretien : 0,03 mg/kg/jour.
Hyperplasie surrénale congénitale : En cas dřéchec de lřhydrocortisone, la posologie varie de
0,25 à 0,5 mg le soir au coucher (½ à 1comprimé par jour).

CHAPITRE 9 : LES ANTALGIQUES/ANALGESIQUES

9. 1. INTRODUCTION
9.1.1. DEFINITIONS

 La douleur: « est une expérience sensorielle et émotionnelle désagréable liée à une

lésion tissulaire existante ou potentielle » (International Association for the Study of
Pain; Merskey, 1979).
 Allodynie : douleur en réponse à des stimuli non douloureux mécaniques ou
thermiques (ex : effleurement de la peau)
 Douleur référée ou douleur projetée : douleur perçue à distance du siège de la
lésion responsable.
 Analgésie : absence (hypoalgésie : diminution) de douleur en réponse à une
stimulation nociceptive.
 Anesthésie douloureuse : douleur ressentie dans une zone cutanée ou muqueuse
privée de sensations
 Dysesthésie : sensation anormale désagréable spontanée ou provoquée par une
stimulation.
 Hyperesthésie : diminution du seuil de sensibilité à une stimulation non douloureuse
et augmentation des réponses pour cette stimulation. Ce symptôme inclut celui de
lřallodynie.
 Paresthésie : sensation anormale spontanée ou provoquée. La notion de paresthésie
nřinclut pas les sensations désagréables (dysesthésies)
 41

9.1.2. PRISE EN CHARGE DE LA DOULEUR

Malade = seul expert pouvant apprécier lřintensité de la douleur. La réaction à la douleur est
TRES variable dřun sujet à lřautre → ne pas comparer
LřOMS a établi une échelle et classe la douleur selon 3 paliers, selon lřintensité de la douleur
(légère, modérée, sévère).
A chaque palier correspond une classe dřantalgiques.
Il faut une évaluation clinique régulière de lřefficacité et de la tolérance de lřantalgique
Types de douleurs

AIGUES
Associées à un traumatisme
Cause organique précise
Récupération complète
But du traitement = GUERISON
Résolution endéans 3 mois
Exemples: douleurs postopératoires, post-
traumatisme (musculaire p ex), douleurs
menstruelles, maux de tête
CHRONIQUES
Pathogenèse peu claire
Cause organique souvent absente
Composante psychologique?
Incapacité à restaurer les fonctions physiologiques normales
(souvent pas de guérison possible)
But du traitement = REVALIDATION
Durent plus de 3 mois, ou au-delà du
temps normal de guérison
Exemples: douleurs rhumatismales, cancéreuses, céphalées,
douleurs neuropathiques

PALIERS OMS DES ANTALGIQUES

 Palier 3 (Opioïde fort + non opioïde) : Morphine et dérivés

 Palier 2 (Opioïde faible, Non opioïde) : Tramadol, Codéine
 Palier 1(Non opioïde) : Paracétamol, Aspirine- AINS

PRISE EN CHARGE DOULEURS AIGUES

PRISE EN CHARGE DOULEURS CHRONIQUES

 42

9. 2. ANTALGIQUES PERIPHERIQUES PURS

PARACETAMOL :
 Propriétés pharmacocinétiques:
Voie orale (VO) : résorption digestive rapide et complète. Diffusion dans lřorganisme
bonne, T1/2 courte : 2-3 heures, Métabolisme hépatique : fabrication de métabolites
réactifs (par le cytochrome P450), « Détoxification » par le glutathion contenu dans les
cellules hépatiques, de ces métabolites réactifs potentiellement hépatotoxiques (si le
glutathion manque, ce qui est le cas lorsque les quantités ingérées dépassent 8 g ou
dans des situations de dénutrition, alcoolisme ou de surdosage).
 Pharmacodynamie:
 Action anti-COX (inhibition de COX3 ou COX 1et 2)
 Action sur les voies sérotoninergiques descendantes
 Réduction de la sensibilité des nocicepteurs
 Propriétés pharmacologiques:
 Antalgique dřeffet rapide, Antipyrétique
 Pas ou très peu anti-inflammatoire, alors quřil est inhibiteur des cyclo-oxygénases
cependant très faible inhibiteur en présence de peroxydes, quřon trouve dans les lésions
inflammatoires.
 Effets indésirables: Exceptionnels à dose thérapeutique.
 Contre-indications: hypersensibilité et atteintes hépatiques
 Posologie:
Enfant : 20 mg/kg, 4 fois par jour.
Adulte : 1 g, 4 fois par jour, sauf chez les sujets dénutris et les sujets alcooliques chroniques,
dont le foie serait lésé par des prises inférieures à celles des autres sujets.
Bébé : 10 mg/kg 6 fois par jour.

 Surdosage: Nécrose hépatique dose-dépendante : décès à partir dřune prise de 8 à 10

g chez lřadulte normal. La symptomatologie clinique est tardive.
Antidote: la N-acétylcystéine: qui aide à reconstituer les réserves de glutathion et qui doit
être donné précocement, si la dose ingérée est importante

AINS: Diclofenac, Aspirine, Indomethacine, …. Action antalgique par inhibition de la

synthèse des prostanglandines (PG E1) qui sont des substances algogènes
Noramidopyrine (Novalgine ®): A perdu la plupart de ses indications
Floctafénine: Peut induire des symptômes allergiques, dont des chocs. Nřest presque plus
utilisée.

9.3. LES ANTALGIQUES CENTRAUX OU OPIOÏDES

Les opiacés sont une classe de médicaments qui, compte tenu de son efficacité mais
aussi de ses effets indésirables, nřest prescrite que si aucun antalgique dřune autre classe
ne marche
1. Mécanismes d’action:
- opioïdes endogènes : les enképhalines, les endorphines, les dynorphines
Rôle comme neurotransmetteur ou neuromodulateur sont très probable mais
incomplètement élucidé
 43

- Plusieurs récepteurs opioïdes ont, eux aussi, été identifiés et différenciés: μ (mu), κ
(kappa), δ (delta) au niveau du SNC
- Une substance opioïde donnée peut interagir avec les trois récepteurs différents et se
comporter, pour lřun, comme un agoniste, pour lřautre, comme un agoniste partiel et
enfin pour le deuxième, comme un antagoniste. Pour cette raison, il peut exister des
différences dřeffets entre les différents opioïdes disponibles.
Les médicaments qui stimulent ces récepteurs opioïdes peuvent être des agonistes
complets, agonistes partiels ou des antagonistes
2. Agoniste complet:
Morphine
 Propriétés pharmacocinétiques:
Toutes les voies sont utilisables.
Voie orale : effet de premier passage hépatique très important (la destruction du médicament
est très variable dřun sujet à lřautre)
- Voie sous-cutanée, possible.
- Voie intraveineuse, p. ex pour calmer la douleur de lřinfarctus du myocarde.
- Voies plus rares : intra-thécale, etc
- diffusion est satisfaisante, la morphine franchit la barrière hémato-encéphalique et la
barrière placentaire (à prendre en compte chez la femme enceinte proche de
lřaccouchement, possibilité dřobserver un syndrome de sevrage chez le nouveau-né
dřune mère toxicomane).
- Eliminée par toutes les sécrétions : lait, salive; par la bile et les urines.
 Propriétés pharmacologiques:
- système Nerveux Central
Action analgésique: analgésie, euphorie (liée à lřaction analgésique) ; parfois dysphorie,
somnolence, obscurcissement des idées et, à doses plus fortes, diminution des réactions
affectives à cette douleur, élévation du seuil de perception de la douleur.
Action psychomotrice: action sédative et/ou excitatrice suivant les doses, le contexte et
lřespèce animale
Action psycho-dysleptique
Actions respiratoires: Action dépressive centrale (bradypnée, Cheyne-Stokes, apnée) avec
diminution de la sensibilité des centres respiratoires aux taux sanguins de CO2
Action anti-tussive : dépression du centre de la toux
Action sur le centre du vomissement:
Rappel : le centre du vomissement est commandé par la chemo-receptive Trigger zone (CTZ)
ou par des afférences provenant directement de la périphérie
o A faibles doses, la morphine stimule la C.T.Z., donc action vomitive.
o A plus fortes doses, elle déprime le centre du vomissement : donc action anti-
vomitive.
- Système Nerveux Autonome:
Action assez modérée portant sur les systèmes sympathiques et parasympathiques, action
centrale et périphérique.
Sympathique : stimule la libération des catécholamines des surrénales
Parasympathique : stimulation du noyau central du pneumogastrique responsable dřeffets
parasympathomimétiques prédominants : bradycardie (supprimée par lřatropine) et tendance à
lřhypotension orthostatique.
 44

Actions sur les muscles lisses : spasme

Tube digestif:
 diminution du péristaltisme avec augmentation du tonus et des contractions, réalisant
au maximum un spasme périodique (effet antidiarrhéique)
 augmentation du tonus du sphincter anal avec abolition du réflexe normal de la
défécation
 diminution des sécrétions gastriques (HCl) et pancréatique
 constipation dřoù on prescrit systématiquement un laxatif pour lřéviter et éviter que
cette gêne nřoblige à lřinterruption de ces traitements
Voies biliaires: Augmentation du tonus des fibres circulaires du sphincter dřOddi avec arrêt de
lřévacuation biliaire et augmentation de la pression dans les canaux biliaires (douleurs chez les
sujets à qui on a enlevé la vésicule).Ceci explique la nécessité, si on les utilise dans les coliques
hépatiques, dřassocier un antispasmodique à la morphine.
Voies urinaires: Augmentation du tonus et de lřamplitude des contractions de lřuretère
Action sur lřœil: Myosis par stimulation centrale du noyau para-sympathique du III
Rein et diurèse: Effet antidiurétique par diminution de la filtration glomérulaire (il y aurait une
diminution du nombre des néphrons actifs) et augmentation de la sécrétion dřADH.
 Effets divers:
- Action histamino-libératrice pouvant expliquer lřoccasionnelle broncho-constriction, la
vasodilatation capillaire périphérique, et des rougeurs cutanées parfois difficiles à
différencier dřeffets allergiques, possibles mais exceptionnels
- Tendance à lřhypothermie (dépression du centre thermorégulateur hypophysaire et
légère diminution du métabolisme basal
- Hyperglycémie à fortes doses (libération de catécholamines)
 Principaux effets indésirables: Nausées, vomissements, constipation, dépression
respiratoire, Rétention urinaire (surtout en cas dřobstacle urétro-prostatique),
dépression cardiovasculaire (bradycardie, hypotension), sédation ou parfois excitation,
confusion majorée par lřassociation à certains autres psychotropes, Hypertension intra
crânienne
 Indications:
- Traitement de la douleur (douleurs chroniques, surtout cancers, mais aussi aiguës :
infarctus du myocarde
- Des douleurs chroniques par excès de nociception (sřopposant à « neurogènes »),
lorsquřon est arrivé au troisième palier de lřOMS, après avoir essayé les antalgiques
périphériques purs du 1e palier (paracétamol) et les associations paracétamol opiacé
faible (2e palier), présentant moins de effets indésirables.
 Contre-indications ou précautions dřemploi: Hypersensibilité à la morphine,
Insuffisances respiratoires décompensées; Insuffisance hépatique et rénale majeure;
Syndrome abdominal aigu, Sujets intolérants (nausées, vomissements malgré une
prévention adaptée, tendance syncopale), Femme enceinte ou allaitante, « sauf
nécessité impérieuse , Diverticulose sigmoïdienne (car rupture des diverticules par son
action spasmogène)
 Posologie:
 Voies Formes orale: surtout pour des douleurs chroniques Adulte : 10
mg toutes les 4 h soit 50 à 60 mg/j. Enfant : 1 mg/Kg/j, Sujet âgé : réduire les doses
initiales de moitié, insuffisant rénal : réduire la posologie.
 Voie IV: Adulte: Douleurs aigues, dose fractionnée de 1-3 mg toutesles 10 min ou
bolus de 0,5-1mg avec pause de 10 min.
 45

 Voie SC: 5 à 10 mg toutes les 4-6heures

Remarque: Attention à la possibilité de dépendance croisée avec les autres antalgiques
centraux tels que le tramadol (urgendol®)
Autres agonistes complets:
 Codéine : partiellement métabolisé en morphine par le CYP 2D6 dont certaines
personnes sont metaboliseurs lents (!!!!)→pas dřeffet analgésique avec la codéine (mais
risque dřeffets indésirables) et dihydrocodéine (Dicodin*). Elle est utilisée en
thérapeutique:
- comme antalgique dans Migralgine ® (Codéine+Paracétamol+Caféine ) indiqué dans le
traitement symptomatique des douleurs dřintensité modérée à intense et/ou ne
répondant pas à lřutilisation dřantalgiques périphériques seuls
- aussi comme antitussif (déprime le centre de toux) mais très souvent en association
avec un expectorant. Terpine-codeïne (Thiopectol®) en cas de toux non productives
gênantes.
 Dextropropoxyphène (diAntalvic*): systématiquement associé au paracétamol.
Sa posologie quotidienne est limitée à 180 mg. À ces doses, il est peu efficace, mais en
contrepartie induit peu dřeffets secondaires opioïdergiques, expose à des complications
particulières : hypoglycémie chez la personne âgée ou lřinsuffisant rénal, et hépatite
cholestatique
 Tramadol (Urgendol®, Contramal ®) : Son effet antalgique résulte de son inhibition
de la recapture de mono-amines (noradrénaline, sérotonine) dans la moelle, déprimant
ainsi la transmission des impulsions nociceptives et de son activité agoniste μ après
transformation en desmethyltramadol par le CYP 2D6.
Il est le plus efficace des opioïdes faibles : per os, sa puissance est de lřordre de 1/6 à 1/4 de
celle de la morphine per os ; ainsi, 100 mg de tramadol sont équi-analgésiques à 15-25 mg de
morphine environ.
Posologie:
Voie orale
Douleurs aiguës : Dose dřattaque : 100 mg suivie de 50 ou 100 mg toutes les 4 à 6 heures, sans
dépasser 400 mg/24 h.
Douleurs chroniques : Dose dřattaque : 50 ou 100 mg suivie de 50 ou 100 mg toutes les 4 à 6
heures, sans dépasser 400 mg/24 h.
Voie IV
Traitement dřattaque : 50 à 100 mg IV lente puis si besoin 50 mg toutes les 10 à 20 min sans
dépasser 250mg durant la première heure; ultérieurement : 50 à 100 mg en IV lente toutes les
4 à 6 heures. (max <600mg /24h)
 Pethidine/meperidine : (Dolosal*) moins actif, et a un métabolite convulsivant qui
sřaccumule en cas dřinsuffisance rénale.
Contre-indication de lřassociation à un IMAO (antidépresseur inhibiteur de la mono-amine
oxydase)→syndrome sérotoninergique mortel
 Hydromorphone et Oxycodone: ce sont deux opioïdes forts réservés à la douleur
cancéreuse. Ces spécialités à libération prolongée sřadministrent toutes les 12 heures.
lřopioïde faible qui provoque le plus dřeffets secondaires morphiniques aux posologies
usuelles ( 400 mg/j), en particulier vertiges, nausées, constipation, somnolence. Il est
également susceptible dřentraîner des palpitations, une hypotension orthostatique, voire
un collapsus
 46

Elles sont surtout employées dans le cadre de la « rotation » des opioïdes chez les
malades résistants ou intolérants à la morphine Ŕ dont elles partagent lřensemble des
caractéristiques pharmacologiques
 Methadone : pharmacologiquement très proche de la morphine,

3. Agonistes partiels:

 Buprénorphine: Etant un agoniste partiel, elle a un effet maximal inférieur à celui de la

morphine ; son effet maximal est approximativement celui de 250 mg de morphine par
jour.
 Nalbuphine, nalorphine

IV. Antagonistes/Antidote des opiacés:

 Naloxone (Narcan®)
Indiquée dans le traitement des dépressions respiratoires dues aux morphinomimétiques ou
dépressions respiratoires dřorigine centrale des nouveau-nés dont les mères sont traitées par
des morphinomimétiques
Posologie:
Chez le nouveau-néIM, IV, SC, IV (perfusion) 0,5 ml/kg
Adulte et enfants >3 ans: IM, SC, IVD et perfusion

Classification des antalgiques opioides selon l’OMS

 les opioïdes pour les douleurs faibles à modérées, qui sont communément appelés «
opioïdes faibles », tels que la codéine, la dihydrocodéine, le dextropropoxyphène et le
tramadol
 les opioïdes pour les douleurs modérées à sévères ou « opioïdes forts », comme la
morphine, lřoxycodone et lřhydromorphone.
 Les antalgiques opioïdes les plus communément utilisés en pratique sont des agonistes
μ
 Interactions médicamenteuses:
 Lřassociation dřun opioïde à tout autre médicament dépresseur du système nerveux
central (benzodiazépines, neuroleptiques, barbituriques, certains antidépresseurs et
antihistaminiques H1…) ou à lřalcool: risque de majorer leur effet sédatif et la
dépression respiratoire.
 Éviter associations aberrantes entre agonistes purs et mixtes: se garder donc de
coprescrire différents opiacés, antitussifs
 syndromes sérotoninergiques ont été rapportés en cas de prise concomitante dřun
IMAO et de certains opioïdes. Ce risque existe notamment avec le tramadol, qui
favorise en outre les convulsions sous antidépresseurs et antipsychotiques, en abaissant
le seuil épileptogène
 Agonistes-antagonistes morphiniques (buprénorphine nalbuphine, pentazocine) :
diminution de lřeffet antalgique avec risque dřapparition dřun syndrome de sevrage;
 47

SECTION IV : HISTAMINE ET ANTIHISTAMINIQUES

CHAPITRE 10 : HISTAMINE
Elle est à la fois neuromédiateur et hormone locale
Elle est synthétisée par décarboxylation de lřhistidine avec vitamine B6 comme cofacteur
Elle est stockée sous-forme inactive dans les granules de stockage que lřon retrouve:
 dans les cellules basophiles
 plaquettes
 dans les mastocytes (en très grandes quantités)
 Cellules entérochromaffines de lřintestin
 Neurones histaminergiques
Sa libération se fait de deux façons:
 Soit directement par des macromolécules (sans sensibilisation); ce qui ne nécessite pas
une sensibilisation ultérieure.
Exemple: Morphiniques, D-tubocuranine, venins, dextran, produits de contraste radiologiques.
 Par lřinteraction Ac-Ag, qui nécessite une sensibilisation préalable avec lřAg.
Sa fixation se fait:
 soit sur les Récepteurs H1 localisés au niveau des bronches (bronchoconstriction),
intestins (diarrhée), glandes salivaires (hypersalivation), terminaisons dendritiques sous
la peau (prurit), capillaires (vasodilatation et augmentation perméabilité)
 Soit sur les Récepteurs H2 localisés au niveau des cellules pariétales de lřestomac→
↑Hcl)
En physiologie, elle favorise la sécrétion de Hcl, intervient dans la vigilance et dans le
contrôle de la microcirculation cérébrale (cerveau).
En pathologie, elle intervient dans les manifestations allergiques (choc anaphylactique), crises de
migraines, nausées, vomissement et manifestations inflammatoires.
Indications:
 Anémie pernicieuse,
 carcinome de lřestomac,
 atrophie de la muqueuse

CHAPITRE 11 : ANTI-HISTAMINIQUES H1
Ce sont des antagonistes compétitifs et spécifiques des R histaminiques de type 1 (R H1).
Leurs propriétés pharmacodynamiques sont les suivantes:
 Effets anti-H1:
Indications: manifestations allergiques (urticaire, prurit, rhume de foin, rhinite
allergique.
Dans lřanaphylaxie, les anti-H1 seuls ne suffisent pas.
Tous les anti-hista.miniques possèdent cette propriété.
 Blocage des récepteurs sérotoninergiques (5-HT1A):
Ces R sont impliqués dans le contrôle de lřappétit (satiété), son inhibition
→stimulation de lřappétit.
Exemple: Cyproheptadine (Périactin®), bon appétit, super appétit, C4…
Indication: anorexie
 Effets anti-muscariniques :
Indications: Prémédication anesthésique, Cinépathie,…
Contre-indication: HBP, glaucome EIM: troubles de la vue, rétention dřurines
Les anti-H1 de deuxième génération ne possèdent pas d’effets atropiniques
 Effet de somnolence: Pharmacologie Spéciale 2015 - CT Tom NANGA
 48

Exploité dans la prémédication et la toux nocturne chez les enfants

Exemple: Promethazine (Phenergan®), Alimemazine (Theralène®)
Les anti-H1 de deuxième génération n’ont pas cet effet
 Effet anesthésique local: un effet quinidine-like qui empêche lřouverture des canaux
sodiques rapides POC→ anesthésie locale→ effet antiprurigineux.
Les anti-H1 se différencient par leur propriété de traverser ou non la BHE, dřoù leurs sous
classification en:
 anti-H1 de 1ère génération qui traversent la BHE et possèdent par conséquent les effets
centraux (atropinique, somnolence,…)
Exemple: Promethazine, Chlorpheniramine, Cyproheptadine (Periactin®),
 les anti-H1 de 2ème génération qui ne traversent pas la BHE et par conséquent ne
possèdent pas du tout ou possèdent très peu les effets centraux.
 Exemple: Astémizole/Terfenadine (rétirés du marché pour toxicité cardiaque type
torsade de pointe), Loratadine (Clarytine ®), Desloratadine (Aerius®), Cetirizine (Ekon
DT ®)

CHAPITRE 12 : LES ANTI-HISTAMINIQUES H2

Ce sont les antagonistes spécifiques et compétitifs des RH2 des cellules pariétales de lřestomac.
Ce sont donc les anti-sécrétoires gastriques.
Cimetidine (Tagamet®), Ranitidine (Azantac®), Famotidine (Ramplex), Nizatidine
Indications:
Ulcère gastroduodénal, Œsophagite par reflux gastro-eosophagien, Gastrite aiguë, Syndrome
de Zollinger-Ellison
Effets indésirables:
Cimetidine a beaucoup dřEIM (hyperprolactinémie et ses conséquences, troubles
hématologiques, hyperthermie, atteinte rénale,…) → moins en moins utilisée → tendance à
lřabandon
Famotidine et Ranitidine sont gnéralement bien tolérées (céphalées, vertiges, troubles
digestifs,…)
Interactions médicamenteuses :
Cimétidine, puissant inhibiteur enzymatique pour les produits ci-après (ketoconazole,
benzodiazépine, théophylline, Phénytoïne, carbamazépine, β bloquants,…) → risque
dřintoxication à ces produits
Posologie
Cimétidine (tagament®): ces 400mg, ces effervescent 800mg
DI: 800-1200mg en deux prises avant la repas pendant 6-8 semaines
DE: 400mg/soir pendant 1mois
Ranitidine (Azantac ®):Ces 75, 150 et 300 mg (il existe aussi effervescent)
2x150mg ou 300 mg en une prise au coucher pendant 4 semaines

Pharmacologie Spéciale 2015 - CT Tom NANGA

 49

SECTION V : SEROTONINE ET ANTISEROTONINE

CHAPITRE 13 : LA SEROTONINE
Elle est synthétisée à partir du tryptophane dans les granules.
Chez lřhomme 90% de sérotonine se trouve stockée dans les cellules enterochromaffines de
lřintestin et le reste est stocké dans les plaquettes et les neurones serotoninergiques du
cerveau.
Sa libération est faite par lřinflux nerveux et/ou par le conflit Ac-Ag en périphérie.
Sa fixation se fait sur différents récepteurs:
 Récepteurs 5-HT1:
Agoniste: Serotonine et Sumatryptan (Imigrane®) et Antagoniste: Methysergide
Les effets liés à sa stimulation sont la libération de NO (périphérie/inflammation) et
vasodilatation. Dans le SNC vasoconstriction des vaisseaux cérébraux (effet contre les crises
de migraines), satiété, hypothermie,…
 Récepteurs 5-HT2:
Ils sont localisés au niveau des plaquettes (aggrégabilité plaquettaire), capillaires
(↑perméabilité→ inflammation), SNC (dont la baisse traduit une dépression)
Agoniste: Serotonine
Antagoniste: ketansérine (vasodilatateur et anti aggrégant plaquettaire)
 Récepteurs 5-HT3
Intervient dans la perception a douleurs, augmentation du péristaltisme (diarrhée), SNC au
niveau du CTZ (nausées et vomissements).
Les effets physiopathologiques sont:
Manifestations allergiques, génèse du choc anaphylactique, dépression nerveuse, crise aigue de
migraines, troubles dřappétit, symptomes des tumeurs carcinoïdes (intestins et bronches→ 5-
HT, histamine, bradykinine,…→ diarrhée, crampes abdominales, hypotension,
bronchoconstriction)

CHAPITRE 14 : LES ANTISEROTONINES

 Methysergide (Desernyl®)
Il bloque tous les récepteurs de la 5-HT, dřoù :
Indications : traitement préventif de crise de migraine et des algies vasculaires de la face
Traitement médical des tumeurs carcinoïdes
Effets indésirables : Si traitement prolongé, risque de fibrose retro-péritoneal ou pleuro-
pulmonaire; dřoù interrompre pendant 1 mois après 6 mois de traitement et arrêt progressif
si non effet rebond, rashs cutanés, urticaires, angor, vasoconstriction
Contre-indications: HTA, IR et IH, grossesse,
Posologie: ces de 1,65 mg (3-6 mg/jour pendant 6 mois) Lřadministration progressive
commencer par ½ comprimé, au repas du soir, pendant quelques jours ; aller jusquřà 2 ou 3
comprimés par jour (per prandial) et réduire pour trouver la plus faible dose dřentretien
efficace.
 Pizotifene (Sanmigran®): Utilisé en prévention des crises de
migraines et aussi stimulation de lřappétit (Mosegor®)
Ces 0,5mg sirop 0,25 mg/càc.
Effets indésirables: Somnolence transitoire, effets atropiniques
 Cyproheptadine (Periactin®)
Anti-H1 et anti-sérotonine qui stimulent lřappétit
 Kentaserine
Antisérotonine → vasodilatation, anti-aggrégant
 50

III ème partie : LES ANTI-INFECTIEUX

DEFINITIONS
 Antibiothérapie : traitement des maladies infectieuses par les antibiotiques.
 Antibiotique: (de « antibiose » : Villemin): substances chimiques, produites par des
micro-organismes et capables, à faible concentration, dřinhiber la croissance dřautres
micro-organismes ou même de les détruire. (Waksman, 1942)
 Antibiotique: dénomination peu correcte; mieux: « antibactérien », « antiviral »,
antifongique, antimitotique…
 Spectre antibactérien: Le spectre d'activité est le nombre et la nature des bactéries sur
lesquelles l'antibiotique est actif.
 Il est dit large lorsque l'antibiotique agit à la fois sur des bactéries à Gram positif et à
Gram négatif,
 Il est dit à spectre étroit lorsqu'il n'est actif que sur l'un de ces deux types de bactéries.
 Concentration minimale inhibitrice : la concentration d'antibiotique la plus faible
inhibant toute culture visible après 18 heures de culture à 37°C. Elle caractérise l'effet
bactériostatique d'un antibiotique.

PRINCIPES D’ASSOCIATION D’ANTIBIOTIQUES

Synergie dřeffet (effet synergique) : effet total est supérieur à la somme des effets des 2 AB
utilisés séparément 1+1>2
Addition dřeffets (effet additif) : effet total est égal à la somme des effets des 2 AB utilisés
séparément 1+1=2
Antagonisme (effet antagoniste) : effet total est inférieure à la somme des effets des 2 AB
utilisés séparément 1+1 <2
La monothérapie est la règle en cas dřantibiothérapie, on associe toutefois les antibiotiques
pour:
 Elargir le spectre
– traiter une infection polymicrobienne
– antibiothérapie probabiliste (≠ antibiothérapie à lřaveugle)
 Obtenir une synergie bactéricide
 Prévenir lřémergence de mutants résistants
 Diminuer la toxicité (durée de prise réduite)
Les pratiques à éviter:
 Ne pas associer des antibiotiques de même mode d'action (risque d'inhibition
compétitive au niveau du site cible)
 Ne pas associer des antibiotiques ayant des effets antagonistes
– Cycline + pénicilline
– Chloramphénicol + ampicilline??
– Rifampicine + pénicilline ou vancomycine
– Rifampicine + péfloxacine
 Il est conseillé de se reporter aux combinaisons ayant démontré une efficacité clinique
 Ne pas associer des antibiotiques de même toxicité car risque potentiel de cumulation
des toxicités (aminoside+céphalosporine→surveillance)
 Ne pas associer plus de deux antibiotiques à la fois(mycobactéries exceptées)
 Eviter d'associer deux antibiotiques présentant le même mode de résistance (résistance
croisée)
 51

 Infection: pullulation de microorganismes dans lřorganisme déterminant une réaction de

celui-ci
 Deux camps en présence:
Ŕ Le germe: caractérisé par son inoculum, sa virulence
Ŕ Lřorganisme: caractérisé par son immunocompétence
 Trois camps si antibiothérapie (germe face au système immunitaire secondé par
lřantibactérien)
INTERACTIONS GERME-AB-ORGANISME

ORIGINE
 Naturels: pénicilline, premier antibiotique à usage clinique, est extraite de Penicillum
notatum
 Semi synthétiques: modifications chimiques sont souvent apportées aux molécules
naturelles pour améliorer l'activité et/ou modifier des paramètres pharmacocinétiques
essentiels.
 Synthétique: les progrès de la chimie ont permis de réaliser dans des conditions
économiques satisfaisantes la synthèse totale de plusieurs antibiotiques: isoniazide,
chloramphénicol actuellement…

CLASSIFICATION
 Les antibactériens sont classés en « familles » ou « groupes»
 Les critères ces classifications sont sans logique fixe:
 Structure chimique: sulfamides, polypeptides
 Bactérie cible: antituberculeux, antistaphylococciques…
 Générations: céphalosporines de 1ère, 2ème génération…
REPONDRE AUX 9 QUESTIONS
1. Faut- il prescrire une antibiothérapie ? (bon diagnostic)
2. Faut- il faire un prélèvement bactériologique préalable ? Si oui a-t-il été fait ?
3. Quel antibiotique choisir ? (site infectieux, bactérie, terrain)
4. Faut- il utiliser un seul antibiotique ou une association?
5. Le recours à la chirurgie, à un drainage est - il nécessaire ?
6. Quelle posologie prescrire ?
7. Quelle voie dřadministration choisir ? respect du PK/PD
8. Quel rythme dřadministration choisir ?
9. Quelle durée de traitement ?

Pour que lřantibiotique choisi puisse être efficace sur les germe(s) à lřorigine de lřinfection, il
faut
 52

 quřil possède un mode dřaction qui lui permette dřagir sur ce germe (spectre actif sur ce
germe)
 quřil diffuse à concentrations suffisantes au niveau de lřorgane concerné
 quřil y reste le temps suffisant pour lui permettre soit de le détruire (bactéricidie) soit
dřen arrêter la multiplication (bactériostatisme).
MECANISMES D’ACTIONS DES ANTIBACTERIENS

SECTION VI : LES BETALACTAMES

Mode d’action
Les beta lactames pénètrent de façon variable les membranes bactériennes:
 Pour les Gram +: perméabilité plus aisée
 Pour les gram -: difficile:
 la membrane externe (à lřextérieur du peptidoglycane) avec parfois par des
porines
 présence de bêta-lactamases dans lřespace péri plasmique;
Action bactéricide (lyse), ou bactériostatique
Action plus marquée sur les germes en phase de multiplication
Mécanisme d’action : inhibition de la synthèse du PEPTIDOGLYCANE qui donne à la
paroi bactérienne sa résistance/rigidité:
 Inhibition des PBP (transpeptidases et carboxypeptidases)
 Désinhibition de lřautolyse présente seulement pendant la division cellulaire.
Donc action possible si est seulement si la bactérie est en train se synthétiser sa paroi (donc
en voie de croissance)

Mécanismes des Résistances

1. Modification de lřaffinité des cibles: Mutation suPrhlaermgèacnoelosgcieoSdpaénctiallees2P01B5P-
 53

2. Utilisation dřautres voies métaboliques que celles bloquées par les médicaments
(Sulfamides)
3. Diminution de la perméabilité de la paroi: Barrière impénétrable pour lřAB (germes G-)
4. Inactivation enzymatique de lřAB: Sécrétion de bêta-lactamase:
 Penicillinase: dřorigine plasmidique (H. influenzae, méningo, gono)
 Cephalosporinase (inductibles)
 Bêta-lactamases à large spectre: actives contre les pénicillines et les
céphalosporines

CHAPITRE 14 : LES PENICILLINES

ORIGINE
 Naturelle
 Moisissures: (penicilium nautatum et surtout chrysogeum)
 Bactéries:
 streptomyces clavuligerus (acide clavulanique),
 streptomyce cattleya(thiénamycine),
 baciles gram-: chromobacterium violaceum (aztreonam)
 Hémi synthétiques: pénicillines M, A
 54

Spectre
 Pénicilines à spectre étroit: PENI G et V: limités aux G+, très sensibles aux
pénicillinases
 Pénicillines à Spectre étroit mais résistants aux pénicillinases du staphylo: PENI M (la
plupart des G-résistants!!)→SARM: S. aureus résistant à la Methicilline!!!
 Pénicillines à Spectre large: G+ et G-, détruits pas ménicillinase: PENI A

14.1. Pénicilline G
= Benzyl-penicilline= penicilline cristallisée injectable
 Présentée en flacon Dosée en unités internationales: 1UI=0,6g .
 Préparation très soluble, se dégradant vite après dilution: utiliser immédiatement après
dilution.
 Préparations à action prolongée: Penicilline G-procaïne et benzathine-pénicilline
(extencilline®)
Pharmacocinétique : Pic après 15ř ŘIM, Forme ordinaire: T½ plasmatique courte: 30
minutes, Bonne diffusion dans tout lřorganisme. Passage dans le LCR modérée mais plus
marquée en cas de méningite (inflammation des méninges), Élimination rénale par filtration
glomérulaire (70% sous forme active). Espacer les prises en cas dřIR.

Spectre : Important: comme cřest le premier antibiotique découvert, cřest la référence pour
les autres AB:
Cocci G+: Streptocoques pyogènes et viridans, Streptococcus pneumoniae, fecalis.
Bacilles G+: listeria monocytogènes.; clostridium p. B. anthracis
Cocci G-: résistants (sauf N. meningitidis)
Spirochètes: Tr. Pallidum, leptospirae, Borreliae

INDICATIONS

 Angines streptococcique, scarlatine, septicémie (association)

 Prophylaxie des rechutes de RAA (forme retard)
 Infections puerpérales à streptocoques
 Infections respiratoires banales, ORL (OMA,…)
 Méningites à méningocoque et pneumocoque
 Gangrène gazeuse, tétanos, diphtérie (…)
 Syphilis, leptospirose et actinomycose
 listériose

EFFETS INDESIRABLES
 Manifestations allergiques (acide pénicillinoïque qui est un haptène efficace): choc
anaphylactique (0,5mg dřAdrénaline en SC ou IM à répéter toutes les 10-15 min si
nécessaire mais changer de site), œdème de Quincke, urticaire, fièvre…
 Neurotoxicité en cas de contact direct avec le tissus nerveux (attention IM près du
sciatique)
 Réaction de Herxheimer en cas de syphilis secondaire ou tertiaire → aortite, mort
fœtale,…→ dose progressive
 Pénicilline-procaïne: choc, ou malaise généralisé (réversibles) en cas dřinjection IV.
 55

Posologie et mode d’administration

 IM: la plus utilisée:
 4X1à 2Millions dřUI/24h
 Méningite, infections graves, 8X3mio dřUI
 Nouveau-né et nourrisson: 50.103U/Kg/J en 3 prises
 ≤ 3ans: ¼ dose adulte
 ≻ 3ans; ½ à 2/3 dose adulte
 Forme retard: peni G-procaïne : 1 injection / semaine, Extencilline (benzathine
benzylpénicilline): 2,4Mio dřUI/2-4semaines (surtout en prophylaxie de rechute
des RAA)

14.2. Penicilline V (oracilline®)

 Résistant à lřacidité gastrique, donc voie PO
 Indications:
 Traitement dřangines documentées à streptocoque
A bêta-hémolytique et dřinfections cutanées bénignes à germes sensibles.
 Prévention des rechutes de RAA, de lřérysipèle récidivant, des sujets contacts dans
lřentourage dřune scarlatine,
 Infections à pneumocoques chez les splénectomisés,
les drépanocytaires et les autres asplénies fonctionnelles
 Administrer avant les repas 4X/24 heures même posologie que Penicilline G.
 Même profil dřeffets indésirables

14.3. Pénicillines M (Méthicilline)

N.B. La Methicilline nřest plus utilisée en raison dřeffets indésirables graves rénaux.
 Dans le groupe : oxacilline (bristopen®), cloxacilline (orbénine®), Flucloxacilline
(Floxapen®)
 Spectre étroit, résistants aux pénicillinases de la plupart des staphylocoques (se
développent des souches méthicillino-résistantes « Méti-R » , « SARM » très difficiles à
traiter à cause des résistances croisées)
Spectre:
Aérobies à Gram + : staphylococcus méti S ; S.pyogenes.
Anaérobies : C. perfringens
Indications:
 Infections à staphylocoques sensibles graves :
 infections osseuses, cutanées (staphylococcie maligne de la face), articulaires et
musculaires, pleurales, pulmonaires et suppurations bronchiques, rénales, urinaires et
génitales, de la sphère ORL, neuroméningées,
 Sepsis et endocardites ;
 Prophylaxie post-opératoire en neurochirurgie (craniotomie,…)
Contre-indications: Hypersensibilité aux pénicillines et céphalosporines
Effets indésirables: diarrhée, œdème de quincke, rashs cutanés, Sd stevens-johson,
néphropathies interstitielles aigues immuno-allergiques (hématurie), élévation ALAT et ASAT, ..
Posologie: Pénicilline M 50 à 100 mg/Kg/jour
 56

Cloxacilline
Voie IM : Adulte et enfant : 50 à 100 mg/kg/j dans les infections sévères;
Voie IV : Adulte et enfant : 50 à 100 mg/kg/j dans les infections sévères.
Per os : 2x2 gélules de 500mg/24H
Oxacilline
Voie orale : 35 à 50 mg/kg/j, soit en moyenne Adulte : 2 gélules à 500 mg 2 fois par jour ;-
Enfant : 2 cuillères-mesure de sirop à 250 mg, 2 fois par jour
Injectable: Adulte, enfant et nourrisson : 50 à 100 mg/kg/j en IV ou IM.
Toutes fois il faudra réduire la dose ou les éviter chez les nouveau-nés prématurés et les nouveau-nés à
terme à cause de sa compétition avec la bilirubine non conjuguée→ ictère nucléaire

14.4. Pénicillines A
 Sont des aminopénicillines, semi-syntnétiques
Spectre:
 Penni G plus des gram- notament les bacilles G- (salmonella, shigella, H. influenzae B.
pertussis
 Sensibles aux pénicillinases de staphylocoques
 Représentants:
 Ampicilline: Totapen®
 Bacampicilline= pro-ampicilline
 Ampicilline+sulbactam
 Amoxicilline : clamoxyl® Bactox®
 Amoxicilline+acide clavulanique: augmentin®
Pharmacocinétique:
Ŕ PO: ampicilline résorbée à 30%, amoxycilline: 93%
→Il est déconseillé dřadministrer lřampicilline PO (exception ses pro-drogues comme
bacampicilline)
Ŕ Bonne diffusion tissulaire, y compris LCR surtout en cas de méningite.
Ŕ Élimination urinaire sous forme active, biliaire aussi
Indications: AB très utilisés en pratique courante:
Ŕ Infections des voies respiratoires, urinaires et biliaires, ORL, stomatologiques et tube
digestif (typhoïde,…)
Ŕ Septicémies à G- sensibles
Ŕ Dysentérie bacillaire et Méningite (synergie avec aminosides)
Ŕ Purpura fulminans, maladie de Lyme, listeriose,
Ŕ Eradication dřH. pylori (en association avec metronidazole/tinidazole et/ou
clarithromycine
Ŕ Prévention des endocardites notamment à streptococcus fecalis lors des interventions
dentaires
Ŕ Amoxyclline: prévention de méningococcie aigue (500mg IV avant transfert en ICU.
Posologie: Amoxicilline et Ampicilline :
Adulte Per os et IM2à3g/24h en 2 ou 3prises (Antibiotique temps dependant) et IV 2à12g/24h
Enfant 50mg/Kg/24h
Eradication dřH. pylori:
En cas dřassociation avec Allopurinol → risque+++ des reactions cutanées

14.5. N-acylpénicillines (antipyocyaniques)

Large spectre, actif sur les G- résistants aux autres, notamment le Pseudomonas aeruginosa
(pyocyanique) , Sensibles aux B lactamases des staphylocoques
 57

Deux groupes:
a. Uréidopénicillines: Mezlocilline, Pipéracilline, pipéracilline + Tazobactam =
(tazocilline®)
b. Carboxypenicillines: Ticarcilline, ticarcilline + acide clavulanique (claventin®)
Pharmacocinétique:
Ŕ Administration par voie parentérale: IM ou IV perfusion brève,
Ŕ bonne diffusion tissulaire
Ŕ Elimination biliaire et rénale sous forme active
Ŕ Passage placentaire et dans le lait maternel
Ŕ Spectre dřaction
La particularité de ces pénicillines est leur activité sur les germes gram négatifs résistant à
dřautres antibiotiques.
Ŕ Ticarcilline reste efficace contre le pseudomonas aeruginosa
Ŕ Mezlocilline et piperacilline contre le klebsiella pneumoniae
Ŕ Azlocilline, mezlocilline et piperacilline contre le shigella,…
Indications:
Les réserver aux infections graves à germes qui ne sont sensibles qu’à elles, infections
chez les immunodéprimés, infections à Pseudomonas aeruginosa: Urinaires, méningées,
cérébrales (abcès du cerveau), cutanées et septicémies
Effets indésirables:
 cfr peniciline G
 Troubles hémato: thrombopénie, neutropénie, éosinophilie
 Troubles dřhémostase (réversibles)
 Élévation des transaminases

14.6. Autres
 Amidinopenicilline: mécillinam. Cřest son pro-médicament, le pivmecillinam (selexid
200®) qui est utilisé. Seule indication: infection urinaires
 Inhibiteurs de bêtalactamase: sulbactam, tazobactam, acide clavulanique:
élargissent le spectre des pénicillines aux germes secrétrices de B lactamase (pénicillinases
et céphalosporinases); mais ils nřont généralement pas dřactivité antibatérienne propre, ils
agissent comme un inhibiteur compétitif des B-lactamases; après liaison avec lřenzyme, le
complexe formé est hydrolysé avec ouverture du noyau b-lactame du sulbactam, et liaison
définitive de la molécule formée à lřun des sites actifs de la b-lactamase qui est ainsi
inactivée; ce sont donc des « inhibiteurs-suicides ».
En résumé ces inhibiteurs de beta-lastamases lient de façon irréversible la beta-lactamase,
empêchant son action ultérieure sur l'antibiotique coadministré. Toutes fois cette efficacité
nřest pas absolue car bon nombre des germes résistent à lřAugmentin® (staphylocoque
méticillino-résistant, chlamydia, Citrobacter,…

CHAPITRE 15 : PENEMES (carbapenèmes)

1. Thiénamycine et son dérivé: imipénème
 Rapidement métabolisé par la déhydropeptidase 1 rénale→administration
concomittante de cilastatine (inhibe cet enzyme)
 Imipénème+cilastatine = Tienam®
 Spectre: cfr ampicilline+ pseudomonas et nombreuses entérobactéries
 Indications: infections sévères (adulte); Infections urinaires peu graves à germes
multirésistants
 58

2. Méropénème: résistant à la dehydropeptidase 1. Donc pas besoin dřadjonction de

cilastatine
Remarque
Etant donné que le paramètre déterminant l'activité des beta-lactames est le temps pendant lequel
leur concentration au site d'infection est supérieure à leur CMI, toutes les pénicillines devront être
administrées à intervalles réguliers (4 à 6 x/jour).
Posologie des principales pénicillines chez l'adulte avec une fonction rénale normale

Pénicilline Voie Posologie Posologie journalière

d'administration usuelle (/jour) maximale
1. Benzylpénicillines
Pénicilline G (Penicilline) iv-im 1-4Mio 30Mio (6x5)
Pénicilline V (Peni-Oral, Oracilline) po 4x1Mio
Clométocilline (Rixapen) po 2x500mg
2. Pénicillines résistantes aux pénicillinases
Cloxacilline (Penstaphon, Orbenin) po 4x500mg 4x2g
Oxacilline (Penstapho) im-iv 4x500mg 6x2g
Flucloxacilline (Floxapen-Staphycid) po 4x500mg 4x2g

3. Aminopénicillines
Ampicilline (Pentrexyl - Penbritin) po-im-iv 4-6x500mg 4g

Amoxycilline (Clamoxyl - Flemoxin - po 4x500mg 12g

...)

Bacampicilline (Penglobe - Bacampicin) po 3x400mg 2.4g

4. Carboxypénicillines et acyluréidopénicillines
Témocilline (Negaban) im-iv 2x1-2g 4g
Pipéracilline-tazobactam (Tazocin) im-iv 3-4x2g/250mg 3-4x4g/500mg

CHAPITRE 16 : LES CEPHEMES

 CEPHALOSPORINES
 CEPHAMYCINES
 CARBACEPHEMES
Noyau cépheme
 59

Dosage Forms,* Adult Dosage for

Compound (TRADE NAMES) R, Severe Infection,and 11n
First-generation
Cefazolin (ANCEF, KEflOL, others) N- I: 1-1.5 g every 6 hours
t1rz = -2 hours
N
- CH2s
S" CH3
Cephalexin (KEFLEX, others) -CH3 0: I g every 6 hours
tlfl =
0.9 hour

Cefadroxil (DURJCEF) -CH3 0: I g every 12 hours

lw = 1.1 hours

Second-generation
Cefoxitinl (MEFOXIN) I: 2 g every 4 hours or 3 g every t
t1rz = 0.7 hours

Cefaclor (CECLOR) -CI 0: I g every 8 hours

t 1rz = 0.7 hours

Cefprozil (CEFZIL) - CH=CH-CH2 0:500 mg every 12 hours

HO t1n = 1.3 hours
I

ac-
NH2
Cefuroxime (ZINACEF) 1: up to 3 g every 8 hours
,.o t1n = I.7 hours
-CH20C..._
NH2
'ocH3
Cefuroxime acetiJI (CEFTIN) T:500 mg every 12 hours

Loracarbef'l (LORABID)
Q-yH- NH2
- CI 0:200-400 mg every 12 hours
t1n = 1.1 hours

Cefotetan (CEFOTAN) N N 1:2-3 g every 12 hours

? ) l ll t 1n = 3.3 hours
H2Nc, /s,
HOOC/c=c, s/c-
-CH2S rN
CH3
Ceforanide (PRECEF)
QcH,- 1: I g every 12 hours
t1n = 2.6 hours

CH2NH2
 60

16.1. LES CEPHALOSPORINES

Actifs sur les G+ et beaucoup de G-
Obtenus par modification du noyau cepheme extrait de Cephalosporum acremonium par
BROTZIU en 1947
Mécanisme dřaction cfr pénicillines
Classification: en générations:
 1ère Génération : surtout G+ et ne traversent pas le BHE
 2ème Génération : moins de G+ et plus de G-; ne traversent pas le BHE
 3ème Génération : encore plus de G- et
 4ème Génération (G+ et G-).
CEPHALOSPORINES DE 1ERE GENERATION
Cefalotine (keflin ®), cefalexine (keforal® Per os), cefaclor (alfatil®), cefazoline (céfacidal®),
cefadroxil (oracéfal®)…

Spectre: strepto β-hémolytique, H. influenzae, pneumocoque, staphylo (sauf méti-R), B.

anthracis, Cl. Tetani, perfringens, diphteriae, Tr. Palidum, leptospires, actinpmyces
PK: voies dřadministrations différentes, élimination essentiellement rénale sous forme active
Indications:
 infections respiratoires (1ère intention=penicillines),
 associés ou non aux aminosides: infections urinaires, péritonéales, septicémies,
Effets indésirables:
Ŕ Allergie croisée avec les pénicillines dans 5-10%
Ŕ Injections très douloureuses
Ŕ Certaines formes injectables contiennent des anesthésiques (lidocaïne, bupivacaïne)
auxquels le patient peut être sensible
Ŕ Potentiellement néphrotoxique, surveillance rénale en cas dřassociation avec dřautres
produits néphrotoxiques (aminosides)
Ŕ Rares: élévation de SGOT, thrombopénie, hémolyse
 61

CEPHALOSPORINES DE 2EME GENERATION

Cefamandole (Kefandol®), cefuroxime (Zinnat®), cefoxitime (Mefoxin®)
Ŕ Proche de céphalo de 1ère génération mais plus actives contres certains G-, mais moins
actives contre certains G+.
Ŕ Sensibles aux Beta-lactamases (céphalosporinases)

CEPHALOSPORINES DE 3EME GENERATION

Cefotaxime (claforan®), ceftriaxone (rocephine®), cefixime (oroken®), cefpodoxine
(cefodox®), …
Ŕ Spectre: cfr 2ème génération, mais plus actives contre les entérobactéries, y compris celles
productrices de B-lactamase
Ŕ Meilleure diffusion dans le LCR
Ŕ Administrés en parentérales ; (PO seule la cefixime)
Ŕ Indications: infections, sévères, y compris méningites (cefotaxime, ceftriaxone
particulièrement)
Ŕ EIM: cfr C1G, accident hémorragiques (si concentration élevée surtout en cas
dřinsuffisance rénale); crises convulsives si concentrations élevées, effets antabuse; colite
psudomembreneuse
A part la ceftriaxone qui a une demi-vie élevée (elle peut être administrée de préference
1x/24h mais tout au plus 2X), les autres cephalosporines de 3 ème génération sont des
antibiotiques temps-dépendant.
N.B: Incompatibilité ceftrixone et calcium (généralement gluconate)→ formation de précipités
→ embolie pulmonaire)
Posologie des principales céphalosporines chez l'adulte avec une fonction rénale normale
Céphalosporine Voie Posologie Posologie
d'administra journalière usuelle journalière
tion maximale
Première génération
Cefadroxyl (Duracef, Moxacef) po 4x500mg 4x1g

Cefalexine (Ceporex, Keforal) po 4x750mg 4x1g

Cefatrizine (Cefaperos) po 2-3x500mg

Cefazoline (Cefacidal, Kefzol) iv, im 3x1g 3x2g

Cefradine (Velosef) iv, im 4x500mg 4x1g

Deuxième génération
Cefaclor (Ceclor) po 3x250-500mg 4x1g
Cefamandole (Mandol) iv, im 3-6x0.5-1g 4-6x1g
Cefoxitine (Mexofin) iv, im 3-4x1g 3-4x2g
Cefuroxime (Zinacef) iv, im 3x1.5g 4x1.5g
Cefuroxime axetil (Zinnat) po 2x0.25-0.5g 2x0.5g
Cefonicide (Monocid) iv, im 1x1g
Ceforadine (Precef) iv, im 2x1g 2x2g

i
 62

Troisième génération
Cefotaxime (Claforan) iv, im 4x1g 6x2g
Ceftazidime (Glazidim, Kefadim) iv, im 3x1g 4x2g

Ceftriaxone (Rocephin) iv, im 1x1g 1x2g

Cefotetan (Apacef) iv, im 2x1g 2x2g
Quatrième génération
Cefepime (Maxipime) iv, im 2x1g 2-3x2g
Cefpirome (Cefrom) iv, im 2x1g 2x2g

16.2. AUTRES
 Cephamycines (7-α-méthoxycéphèmes): Cefoxitime, cefotétan, latamoxef
(=mixalactam)
 Carbacéphèmes: loramacef
 MONOLACTAMES appelés aussi monobactams (MONOcyclic BACTerially produced
beta-laCTAMS)
 Azthréonam: actifs sur les G- (G+ et anaérobies sont résistants). Indiqué pour les
infections sévères (urinaires notamment. Il est résistant aux Blse et inactive les
cephalosporinases

SECTION VII : ANTIBIOTIQUES « A LARGE SPECTRE »

Cyclines, Phénicolés, Rifamycines, AB phosphoniques (fosfomycine)

CHAPITRE 17 : LES CYCLINES

Les principales cyclines sont subdivisées suivant leurs origines:

 Tetracyclines dřextraxtion (1ère génération):
 Oxytetracycline (terramycine® IM)
 Tetracycline (tetracycline diamant ®)
 Tetracyclines semi-synthétiques (2ème génération)
 Doxycicline (vibramycine®),
 Minocycline (mynocine®)
 Lymécicline (tétralysal®)
 Méthylènecycline (Physiomycine®)
Extraites des champignons du genre streptomyces
Mécanismes d’action:
Ŕ Action bactériostatique sur G+ et G- par inhibition de la synthèse des protéines
(fixation sur la sous-unité 30S du ribosome
Ŕ Elles sont aussi actives sur le plasmodium!!
Ŕ Résistances surtout acquises, parfois croisées (avec le chloramphénicol notamment)
Ŕ Intérêt surtout pour leur action sur les chlamydiae (stérilité féminine) et dans les
pneumonies à mycoplasmes
Pharmacocinétique:
Ŕ Absorption meilleure pour les cyclines de 2ème génération
Ŕ Lait et produits laitiers, antiacides, sels de fer ou de Calcium chélatent les cyclines les
rendant insolubles, non résorbés!!!
Ŕ Bonne diffusion dans lřorganisme (pas dans le LC R) et en intracellulaire
Pharmacologie Spéciale 201
 63

Ŕ Fixation au niveau des dents et os (donnent coloration définitive et fluorescence en UV)

Ŕ Concentration et élimination biliaire
Indications
Ŕ Infections respiratoires: essentiellement pneumonies atypiques (…)
Ŕ Infections ORL et broncho-pulmonaires à H. influenzae
Ŕ Brucellose (5-6 semaines), borreliose, choléra, rickettsioses
Ŕ Infections à chlamydiae pulmonaires, génito-urinaires (IST) et ophtalmiques trachome
Ŕ Syphilis: seconde ligne
Ŕ Cholera, Acné (corynébactérium acnes)
Ŕ Prévention et traitement de diverses diarhhées (diarrhée de voyageurs, maladie de
whipple,….)
Ŕ Paludisme (co-administration avec la quinine per os)
Contre-indications
Ŕ Enfant de moins de 8 ans
Ŕ Femme enceinte (risque de malformation de bourgeon dentaire avec agénésie de lřemail
dentaire et fragilisation face aux caries)
Ŕ Insuffisant hépatique et hypersensibilité
Effets Indésirables
 Troubles digestifs. Communs aux AB à large spectre:
 Surinfection à Candida albicans
 Colite a staphylocoque pouvant être grave→ vancomycine orale
 Colite pseudomembraneuse
 Allergies rares: pneumopathies interstitielle à éosinophile ( minocycline), fièvre,…
 Photosensibilisation
 Dyschromie dentaires (enfant de moins de 8 ans )
 Hépatotoxicité (rares)/ néphrotoxicité rares, surtout 1ère génération): syndrome de
Fanconi réversible (tétracycline périmée)
 Grossesse et allaitement: risque dřagénésie de lřémail dentaire chez lřenfant; passage
dans le lait: dyschromie dentaire
 Nourrisson: HTIC en cas de traitement prolongé
 Autres: troubles vestibulaires (minocyline→vertiges, trouble de résorption de la
Vitamine K, ulcération oesophagienne (arrive en cas dřabsorption sans ou avec peu
dřeau avec surtout la doxycycline)
Posologie:
Doxycycline
Infections bactériennes : Enfants de plus de 8 ans : 4 mg/kg/j et Adultes : sujets > 60 kg 200
mg/j en 1 prise
Urétrite non compliquée, endocervicite, rectite dues à Chlamydiae trachomatis : adulte
:200 mg/j pendant au moins 10 j.
Acné : adulte : 100 mg/j pendant au moins 3 moisé
Minocycline
Acné : 100 mg/j pendant 10 à 15 j, puis 50mg 1 x/j ou 100 mg tous les 2 j.
Gonococcie, infections génitales hautes à chlamydiae et à mycoplasmes, brucellose,
infections ophtalmiques et pulmonaires à chlamydiae, rickettsioses, fièvre Q, infections
pulmonaires à mycoplasmes, infections ORL à H. influenzae, spirochétoses, choléra : 200mg/j
en 2 prises, au milieu du repas;
 64

Les GLYCYCLINES
 Récemment découverts et utilisés dans les infections multirésistantes, osseuses et des
tissus mous: Tigécycline (tigacyl®)

CHAPITRE 18 : LES PHENICOLES

CHLORAMPHENICOL THIAMPHENICOL

• Chloramphénicol= premier AB à large spectre extrait de Streptomyces venesuelae par

Ehlrich. Actuellement obtenu par synthèse notamment à partir des dérivés du pétrole
• Le chloramphénicol par voie générale nřest plus utilisé dans de nombreux pays à cause
de sa toxicité. On lui préfère le thiamphénicol
• Dans nos pays, pour des raisons économiques, le prescrit pour des infections graves
(méningites) quand il nřy a pas dřautres médicaments disponibles

CHLORAMPHENICOL (CEBENICOL®)
PK
- Excellente diffusion dans tout lřorganisme
- Excellente diffusion dans le LCR (la meilleure de tous les antibiotiques)
Mode d’action:
- Bactériostatique par inhibition de la synthèse des protéines par liaison à la sous-unité
50s
- Inhibition aussi de synthèse des protéines mitochondriales chez les mammifère (cellules
hématopoïétiques surtout)
- Action bactéricide à forte doses sur certains germes (Haemophilus, Neisseria,
Pneumocoque)
Indications:
- Ne lřutiliser que pour des infections graves pour lesquelles on nřa rien dřautre: fièvre
typhoïdes, staphylococcie, méningite bactérienne, dysenterie bacillaire, infections
gravissime à pronostic immédiat sévère, infections graves à G-
- Forme collyre: infections oculaires bactériennes et à Rickettsies
Interactions:
- Inhibition enzymatique de phénytoïne, AVK…)
- Induction enzymatique par rifampicine
Effets indésirables
- Dépression de la moelle:
 précoces et réversibles, dépendant de la dose ( si ≻µg/ml) : anémie
arégénérative, thrombopénie, leucopénie. Due à lřinhibition de la synthèse des
protéines mitochondriales
 Tardives, (après plusieurs semaines ou mois de latence) doses non
dépendantes: aplasie médullaire non réversible(1/30.000 cas) fatales
- Allergies (rash, fièvre,..., choc endotoxinique
- Gray (baby) syndrome: (distension abdominale, vomissement, hypothermie, pâleur et
 65

cyanose progressive, coma…)

- Choc endotoxinique (éviter les doses de charge
 66

Thiamphenicol (thiobactin®)
Voisin du chloramphénicol
Spectre et efficacité proche mais plus réduit
Excrété sous forme active dans le urines (bile aussi)
A en commun avec le chloramphénicol les accidents sanguins précoces (dose dépendantes,
réversibles)
Indications: traitement minute de la gonococcie chez lřhomme (10co en prise unique), pour
dřautres indications, cfr chloramphénicol, on préfère les beta-lactames ou les quinolones
Posologie:
Chloramphenicol
 Adulte : 3g/j en 4 prises et enfant : 50 mg/Kg/j en 4 prises
Thiamphenicol
Adulte : 1,5 à 3 g/jour (6 à 12 comprimés ou 2 à 4 ampoules) et enfant : 30 à 100 mg/kg/jour.

CHAPITRE 19 : AUTRES ANTIBACTERIENS A LARGE SPECTRE

 Rifamycines : Rifampicine (cfr antituberculeux)
 Fosfomycine: induit rapidement des résistances chromosomiques (éviter de lřutiliser
en monothérapie)
Indication: infections à germes aérobies multirésistants (septicémies, urinaires,
bronchopulmonaires, gynécologiques, ostéo-articulaires…

SECTION VIII : ANTIBIOTIQUES DITS « A SPECTRE MOYEN »

Macrolides, Fusidamines, Glycopeptides (Vancomycine, Teicoplanine)

CHAPITRE 20 : LES MACROLIDES

Erythromycine

Extrait de streptomyces erythreus (1952)

Ainsi nommés car comportant un gros noyau à plusieurs ponts lactoniques, auxquels sont fixés
plusieurs oses
Mécanisme : action bactériostatique par inhibition de la synthèse des protéines par liaison à
la sous-unité 50s du ribosome
Résistances croisée entre macrolides
Plus de 50% des souches résistantes aux pénicillines le sont aussi aux macrolides
ERYTHROMYCINE (ABBOTICINE®) CLARITHROMYCINE (ZECLAR®)
AZITHROMYCINE (ZITHROMAX®)
Spectre: streptocoques, staphylocoques Méti-S, B. anthracis, hélicobacter pylori (surtout
Clarythromycine), Listeria monocytogène…
PK : L'érythromycine est instable en milieu acide et présente une biodisponibilité médiocre et
de plus très variable. Les autres macrolides sont plus stables en milieu acide.
La principale caractéristique pharmacocinétique des macrolides est leur accumulation
intracellulaire (qui va de paire avec un large volume de distribution et une demi-vie prolongée),
 67

particulièrement marquée pour l'azithromycine, ce qui en fait des médicaments de choix dans
le traitement des infections intracellulaires.
Les macrolides sont métabolisés au niveau du foie et éliminés par voie hépatique.
Indications:
 Pneumonies à mycoplasmes, legionellose, Erythromycine= antibiotique de choix et autres
Pneumopathies
 Infections ORL (sinusité aiguë, angine à streptocoque bêta du groupe A), bucco-dentaires
et second choix pour prévetiondu RAA
 Coqueluche et diphtérie lřélimination des germes du rhinopharynx (ne remplace pas le
vaccin)
 ulcères peptiques causés par Helicobacter pylori : clarythromycine+amoxyxilline+un IPP
 Infection à mycobacterium avium azithromycine :: notamment en prévention chez les PVV
avec CD4inférieurs à 50/mm3
Contre-indications: Allergie et d'insuffisance hépatique grave.
Interactions médicamenteuses:
 L'érythromycine est un inhibiteur enzymatique du cytochrome P 450 3A4, ce qui augmente
dangereusement les concentrations plasmatiques de certains médicaments comme les
dérivés de lřergot de seigle → ergotisme → vasoconstriction, ischémie et nécrose des
extrémités
 Les interactions médicamenteuses sont plus réduites pour la clarithromycine, voire nulles
pour l'azithromycine et la roxithromycine.

SPIRAMYCINE
 Propriétés proches de lřérythromycine
 Actif sur les formes végétatives de toxoplasma gondii
 Utilisées dans les infections ORL, bucco-dentaires,Toxoplasmose, cryptosporidiose
AUTRES: JOSAMYCINE, ROXYTHROMYCINE…
NOUVELLE CLASSE: LES KETOLIDES: TELITHROMYCINE (KETEK®)
Ont une structure chimique et un mode d'action légèrement différents des autres macrolides,
sont actifs contre les souches de S. pneumoniae résistantes à l'érythromycine. Ils offrent donc
de nouvelles perspectives dans le traitement des infections respiratoires
Tableau 1: Usage clinique raisonné des macrolides
Place des Indication Germe(s) en cause Molécule(s) de choix
macrolides
Infections génitales Neisseria gonorrheae - azithromycine
Chlamydia trachomatis - azithromycine
Ureaplasma urealyticum
Pneumopathies atypiques - Legionella pneumophila - clarithromycine
- Chlamydia pneumoniae - clarithromycine
- Mycoplasma
Premier choix *Infections à MAC chez Mycobacterium avium complex azithromycine,
l'immunodéprimé clarithromycine
* Ulcère gastrique Helicobacter pylori Clarithromycine
* Infections respiratoires C. diphteriae érythromycine
pédiatriques B. pertussis érythromycine
- Diphtérie (roxithromycine,
- Coqueluche azithromycine)
 67

* Infections de la peau et des - Propionibacterium acnes clarithromycine

tissus mous - Staphylococcus aureus (attention aux
résistances!)
* Infections respiratoires et ORL
- Pharyngite virus, S. pyogenes, Mycoplasma - (beta-lactame)
pneumoniae
- Otite virus, S. pneumoniae, M. catarrhalis, - (beta-lactame ou
H. influenzae macrolide)
Alternative
- Sinusite virus, S. pneumoniae, M. catarrhalis, - (beta-lactame ou
H. influenzae macrolide)
- Bronchite virus, S. pneumoniae, M. catarrhalis, - (beta-lactame ou
H. influenzae macrolide)
- Pneumonie communautaire S. pneumoniae, (H. influenzae, S. beta-lactame +
aureus), C. pneumoniae (enfants) macrolide si germes
atypiques
Posologie

Erythromycine

 Infections des voies respiratoires inférieures (p ex pneumonie)

 Infections de la sphère O.R.L, stomatologiques, osseuses, de la peau et des tissus mous
 Infections génitales
 Infections des voies respiratoires supérieures (pharyngite)
Adulte: 500mg 4x/jour ou 1g 2x/j (lors de certaines infections
pulmonaires et lors d'infections graves, la posologie peut être doublée)
Enfant (abboticine® suspension) : 30-50mg/kg/j (infections légères ou modérées)
 En cas dřinfection génitale:
 Syphilis : 3-4g/j. pendant 10-15
 Gonorrhée-urétrite gonococcique: 500mg iv toutes les 6h pendant 3j, puis 500mg po
toutes les 12h pendant 7j
Azithromycine (Zitromax®)
 Infections génitales non compliquées dues à Chlamydia trachomatis 1g po (prise unique)
 Prophylaxie de l'infection à MAC, seul ou association avec la rifabutine. (1-2g/sem (en 1
prise)
 Infections des voies respiratoires. inférieures (bronchite, exacerbations aiguës de
BPCO, pneumonie légère à modérée)
 Infections des voies respiratoires supérieures (p ex pharyngite/amygdalite)
 Infections de la sphère ORL (sinusite aiguë,…)
 Pharyngite/amygdalite aiguë due à S. pyogenes : 2e intention (pénicilline souvent 1er
choix)
 Infections de la peau et tissus mous
Adulte: 1,5g à répartir sur 3 à 5j soit 500mg/j pendant 3j, soit 500mg jour 1, puis 250mg/j
(jours 2-5)
Enfant: Schéma 3jours: 10mg/kg/j et Schéma 5 j: 10mg/kg (jour 1) puis 5mg/kg/j (jours 2-5)
Clarithromycine (Biclar®)
 Ulcère gastroduodénal à H pylori:
Clarithromycine 2x500 mg/jour+Amoxicilline 2x1g/jour+Omeprazole 2x20mg/jour
pendant 7 jours;
puis 20 mg/soir de Oméprazole pendant 3 semainPehsarmacologie Spéciale 2015 - CT Tom NANGA
 68

(L'amoxicilline peut être remplacée par le métronidazole ou le tinidazole à la posologie de

500 mg matin et soir)
 Infections des voies respiratoires inférieures (bronchite aiguë d'origine bactérienne,
surinfection de la bronchite chronique, pneumonie)
 Infections des voies respiratoires supérieures (angine, sinusite)
 Infections de la peau et des tissus mous
Adulte: 250mg 2-3x/jour;
En cas dřinfections sévères : 500mg 2x/j 1g 1x/jour
Enfant 7,5mg/kg 2-3x/jour (maximum 500mg 2x/j)
SYNERGISTINES (APPARENTES AUX MACROLIDES)
 Staphylomycine
 Pyostacine
Faible toxicité, spectre comparable à celui des macrolides

CHAPITRE 21 : LES ANTISTAPHYLOCOCCIQUES

FUSIDAMINES
 Acide fusidique=fucidine: utilisé dans les infections à staphylocoques
GLYCOPEPTIDES
 Vancomycine et teicoplanine appelés « antistaphylococciques héroïques »
 Dřusage exclusivement hospitalier pour les staphylocoques multirésistants

CHAPITRE 22 : LES AMINOSIDES

= aminoglycosides

Spectre: germes G+ et G-; Bacille de Koch (streptomycine surtout et Kanamycine), Mais on

préfère les utiliser pour les germes auxquels ils sont les seuls efficaces, donc essentiellement les
G-
Bactériostatiques à faible dose mais très bactéricides à forte dose
Mécanisme d’action:
Agissent en perturbant la synthèse des protéines par fiPxhaatrim
onacsoulorgilea Sspoéucsia-luen2i0té153-0CsT. Tom NANGA
 69

Pharmacocinétique
- Ils ne sont pas résorbés per os
- Peu ou pas de diffusion dans les séreuses
- Élimination rénale essentiellement avec concentration de la forme active dans les urines
(dřoù leurs meilleures utilisations en cas dřinfections des voies urinaires)
- L'action des aminoglycosides sur la croissance bactérienne se prolonge au-delà du temps
pendant lequel leur concentration demeure supérieure à la CMI. Cřest ce quřon appelle
« effet post-antibiotique », il se justifie par leur liaison irréversible sur les ribosomes
- Nephrotoxicité: réversible à lřarrêt du traitement. Lřadministration en une dose
journalière permet de réduire les effets néphrotoxiques tout en améliorant lřefficacité
(antibiotique à effet concentration dépendant)
- Ototoxicité (vestibulaire et cochléaire) qui est souvent irréversible.
Classification :
- Aminosides antituberculeux: streptomycine, kanamycine
- Aminosides des infections graves: gentamicine, amikacine, netilmicine, tobramycine…
- Amonocyclitols: (gonococcie): spectinomycine,
- Réservé à lřusage local: néomycine, framycétine
GENTAMICINE
Indications:
- Infections urinaires et sepsis à bacille gram négatif
- Méningite (nouveau-né: IV associé aux β-lactames),
- Endocardite (durée plus longue (2 de semaines penni-genta),
- Conjonctivites, kératites et ulcères cornéens à germes sensibles (collyre);
- Infections cutanées (staphylococcie maligne de la face) et articulaires (en association
avec un autre antibiotique)
- Prophylaxie des infections postopératoires;
Posologie:
Etant donné que les aminosides sont des antibiotiques avec une bactéricidie dose dépendante,
on sřefforcera à avoir un pic de concentration plasmatique plutôt que plusieurs administrations
journalières.
Chez lřadulte à fonction rénale normale, préférer 1X160mg/24 heures pendant 3-5jours
maximum
Enfant et nourrisson: 3mg/kg/jour en 2 injections et nouveau-né: 3-6mg/kg/jour en 2 injections
Interchangeable avec, netilmicine, amikacine et tobramycine
Synergie avec les β-lactames (attention néphrotoxicité +++)
Efficacité meilleure avec « one shot »
 Antibiotique à activité concentraition dépendante avec effet post antibiotique important
 Moindre risque de développement des résistances (évite lřeffet « down régulation » du
récepteur aux aminosides)
Moindre toxicité avec « one shot »

1x/J: concentration supérieures au seuil toxiques pendant 12heures, contre 18 heures si

administration 3x/j
 70

 Autre raison: élimination par filtration glomérulaire; néphrotoxicité liée essentiellement

à la fraction réabsorbée par les tubules rénaux.
 Cette réabsorption se fait par un transporteur saturable localisé au niveau de la
bordures en brosse des cellules tubulaires proximale → aminoglycosides pénètrent
dans ces cellules par endocytose et s'accumulent dans les lysosomes→ accumulation
des phospholipides→ nécrose tubulaire aiguë.
 Plusieurs administrations exposent à plusieurs fois réabsorption…
 L'administration uniquotidienne permet d'obtenir une efficacité maximale ainsi qu'une
toxicité minimale

Réduction des doses en cas d’insuffisance rénale

Effets indésirables:
 Néphrotoxicité qui est de lřordre décroissant suivant: streptomycine < isépamicine =
amikacine < netilmicine = tobramycine < gentamicine = dibekacine < neomycine.
 Ototoxicité par atteinte vestibulaire et cochléaire (nausées, vertiges, nystagmus,
bourdonnements dřoreille, hypoacousie et surdité)
 bloc neuro-musculaire: les aminoglycosides (surtout la néomycine) peuvent causer un
blocage neuro-musculaire lors d'une injection trop rapide, par compétition avec le
calcium au niveau des plaques motrices Pharmacologie Spéciale 2015 - CT Tom NANGA
 71

Contre-indications
 Allergie, Insuffisance rénale, déficit auditif
 myasthénie grave
 femmes enceintes (atteinte fœtale)
Interactions médicamenteuses
Elles sont réparties en fonction des complications :
- Risque de blocage neuromusculaire: curarisants, benzodiazépine???
- Risque accru de toxicité: diurétiques (furosemide) et médicaments néphrotoxiques
(vancomycine, céphalosporine, amphotéricine)
- Incompatibilité chimique et ne pouvant donc pas être administré dans la même solution
de perfusion: héparine, ß-lactames (et autres substances anioniques).

SECTION IX : ANTIBIOTIQUES « A SPECTRE ETROIT »

 Lincosamines/lincosanides
 Polypeptides cycliques

CHAPITRE 23 : LINCOSAMINES
LINCOMYCINE (LINCOCIN ®)
Spectre plus étroit que les macrolides: limité aux G+ et basteroides, actifs aussi sur
Pneumocystis jiroveci (ex carinii) et toxoplasme ;
Indications : infections sévères à staphylocoques: infections abdominales chirurgicales, ORL,
cutanées (topique), bronchopulminaires, ostéo-articulaires et sepsis
Contre-indications : Hypersensibilité aux lincosanides
Effets indésirables : diarrhée, douleurs abdominales, réactions cutanées, entérocolite
pseudomembraneuse+++ (cl. Difficile)
Posologie : présentation: ampoules 600mg, co 500mg
Voie orale : Adulte:1,5 g à 2 g/24 heures, Enfant : 30-60mg/kg/24h.
Voie IM : Adulte : 600 à 1 800 mg/24 heures, Enfant de plus de 30 jours : 10 à 20 mg/kg/24
h.
CLINDAMYCINE (DALACIN®)

Dérivé de la lincomycine par hémisynthèse, résorption digestive plus complète

Indications:
 Infections ORL, broncho-pulmonaires, stomatologiques, cutanées, génitales,
ostéoarticulaires, abdominales post-chirurgicales et septicémiques
 Prophylaxie de lřendocardite infectieuse (soins dentaires et voies aériennes supérieures
si allergie aux b-lactamines.
Effets indésirables: Diarrhées et entérocolite pseudomembraneuse > à la lincomycine
→ prudence lors de son utilisation
Posologie: Co 150 et 75mg, ampoule IV; IM 600mg, solution pour perfusion, 900mg.
Traitement curatif : comprimés
Adulte : 600 à 2400 mg/24 heures, en 2, 3 ou 4 prises.
Enfant de plus de 6 ans : 8 à 25 mg/kg/24heures, en 3 ou 4 prises

CHAPITRE 24 : POLYPEPTIDES CYCLIQUES

 Polymyxine B: préparation à usage local, souvent associé à la néomycine et un
antifongique
 Polymyxine E = Colimycine, parfois PO pour désinfection intestinale
 Bacitracine: préparations locales
 Mupirocine: pas de groupe; vu usage local
 72

SECTION X : ANTIBACTERIENS SYNTHETIQUES

Sulfamides, Quinolones, Médicaments de la lèpre, Antiseptiques urinaires et intestinaux,
Antituberculeux

CHAPITRE 25 : LES SULFAMIDES

Mode d’action: Action bactériostatique par inhibition de la synthèse de lřacide folique, nécessaire
à la synthèse des purines Les cellules humaines doivent recevoir lřacide folique de lřextérieur,
les bactéries par contre doivent la synthétiser car leur membrane est imperméable à lřacide
folique.

Mécanisme de Résistance des bactéries

• Synthèse accrue de PABA
• Synthèse de DHF-synthétase et DHF réductase à moindre affinité pour les médicaments
antagonistes
Pharmacocinétique
• Bonne résorption digestive (exception, sulfadiazine: besoins de boissons alcalines)
• Diffusion dans tous les tissus y compris le LCR et lřœil
• Élimination essentiellement rénale
Effets indésirables:
• troubles hématologiques: anémie mégaloblastique, hémolyse en cas de déficience en
G6-PD
• Allergies
Indications:
Toxoplasmose: sulfadiazine (4x1g/jPO) (+pyriméthamine (75mg charge puis 25mg/jPO) +
acide folinique!!!
Nocardiose: sulfadiazine ou sulfisoxazole (6-8g/j) besoin de continuer plusieurs mois après le
fin des symptomes)

SULFISOXAZOLE: absorption et élimination rapides, Associé à lřerythromycine

(PEDIAZOLE®) pour le traitement des OMA chez les enfants
SULFADIAZINE: usage générale et en topique en prévention des infection des brûlures
(sulfadiazine argentique: FLAMMAZINE®)
SULFADOXINE: tong t½, asocié à la pyriméthamine (fansidar®) pour le traitement du
paludisme

SULFAMETHOXAZOLE: proche de sulfisoxazole; associé à la trimetoprime (

cotrimoxazole = BACTRIM®)
Synergie entre les deux avec maxima pour 20part de sulfamethoxazole Contre 5part de
trimetoprime. !!
 73

Résistances en croissance: utilisation massive et mauvaise; Les VIH+ recevant le cotri en

prévention des IO: source de germes résistants
PK: bonne absorption ; au bout dřune heure, égalité avec administration IV.
Indications:
 Infections urinaires, gastro-intestinales (fièvre tyhphoïde,…), otites et sinusites
 Pneumonie à Pneumocystis jiroveci chez les PVV:
 Curatif: fortes doses (T 15mg/Kg/J + S 100mg/Kg/J en 3 ou 4 Prises)
 Préventif: 960mg/j ou 3xpar semaine
 Prévention des infections chez les neutropéniques: 2X960mg.J
Effets indésirables:
 réactions cutanées ++++ (syndrome de lyell et stevens-jhonson), troubles
hématologiques, troubles digestifs, ictère,
 Plus fréquents chez les PVV. Assurer la désensibilisation puis continuer
traitement.
Posologie: Cp à 480 mg (Sulfaméthoxazole 400 mg et triméthoprime 80 mg) et à
960 mg (Sulfaméthoxazole 800 mg et triméthoprime 160 mg), Solution injectable pour
perfusion IV (400 mg + 80 mg), Suspension buvable (200 mg + 40 mg).
Adulte et enfant > 12ans: 2x960mg/jour (per os et IV)
Enfant < 12 ans : 30mg/Kg/jour (sulfamethoxazole) et 6mg/kg/jour
(trimethoprime)

Désensibilisation au cotrimoxazole
 Préalables: salles des soins intensifs, abord veineux, prise en charge du choc
anaphylactique prêt:
 4mg de sulfamethoxazole toutes les 6heures
 Doubler la dose tous les 24 heures jusquřà atteindre la dose thérapeutique désirée
 Résultats: rareté et bénignité des réactions subséquentes.

CHAPITRE 26 : LES QUINOLONES

 74

Mécanisme d’action: inhibition de lřADN gyrase bactérienne

Spectre : étroit (G-, surtout entérobactéries pour la 1ère génération, élargi aux staphylocoques,
chlamydia… pour lA 2ème génération,

QUINOLONES DE 1ERE GENERATION

Acide Nalidixique (Negram®), Acide pipémidique (Pipram®)
Indications:
Infections urinaires basses non compliquées, aiguës ou récidivantes de lřadulte.
Contre-indications:
 Antécédents de tendinopathie avec une fluoroquinolone ou avec lřacide pipémidique.
 Déficit en glucose-6-phosphate-déshydrogénase
 Enfant de moins de 15 ans
Effets indésirables:
Vertiges, troubles de lřéquilibre gastralgies, nausées, vomissements, diarrhée, œdème de
Quincke, choc anaphylactique, photosensibilisation, très rarement, éruptions cutanées,
urticaire et tendinite.
Posologie: Adulte : 400 mg mati n et soir.
QUINOLONES DE 2EME GENERATION
Norfloxacine (Noroxine®), Ciprofloxacine (Ciproxin®), Ofloxacine (Oflocet®),
Levofloxacine (Tavanic®)
Fluoroquinolones, systémiques : Spectre élargi
Bonne diffusion tissulaire particulièrement dans la prostate (traitement des prostatites), les
bronches, les os et les méninges
Indications: les infections systémiques à germes sensibles: prostatiques, urinaires, osseuses,
pulmonaires, gastrointestinales et abdominales, ORL, cutanées, articulaires et osseuses
Certains sont utilisés comme antituberculeux de seconde ligne : Ofloxacine, Gatifloxacine.
Contre-indications:
 Antécédent de tendinopathie avec fluoroquinolones;
 Hypersensibilité à la ciprofloxacine ou aux autres quinolones;
 Enfants jusquřà la fin de la période de croissance.
Effets indésirables: Troubles digestif, tendinite++++, arthropathie chez les enfants? (question
non encore résolue) Chez les enfants, nřutiliser les quinolones quřen dernier recours
QUINOLONES DE 3EME GENERATION
Fluoroquinolones actifs sur les G-: Sparfloxacine

CHAPITRE 27 : LES ANTISEPTIQUES INTESTINAUX

DERIVES 5-NITRO-IMIDAZOLES:
Metronidazole (Flagyl), Secnidazole, Tinidazole (Fasigyne), Ornidazole
 Actifs essentiellement contre les protozoaires comme antamoeba, trichomonas, giardia
mais aussi sue les G- (metronidazole)
 Bonne résorption PO, passage de la BHE, surtout en cas dřinflammation
 Effet antabuse si prise dřethanol
 EIM: troubles digestifs, fatigue, vertiges, neuropathies périphériques
Autres: dérivés 8-0H hydroxyquinoléines: tibroquinol+tiliquinol (intétrix®)

CHAPITRE 28 : LES ANTITUBERCULEUX

Les médicaments antituberculeux essentiels sont au nombre de cinq. Un code sous forme
dřune lettre a été attribué à chacun dřeux : Isoniazide (H), Rifampicine (R), Pyrazinamide (Z),
Streptomycine (S) et Ethambutol (E)
 75

ANTITUBERCULEUX EN RDC
 Triple association: R(150mg) + H (75mg) + Z (400mg) et R (150mg) + H (75mg) + E
(275mg)
 Double association : R150mg + H75mg
 Quadruple association : R150mg + H75mg + Z400mg + E275mg
ANTI TB Cible moléculaire Taux de mutation

INH, 1952 ++++ Synthèse acide mycolique 10-8

RMP, 1965 ++++ RNA polymérase 10-10

PZA, 1970 +++ Intra cellulaire 10-3

SM, 1944 +++ Protéines ribosomiales 10-8

EMB, 1968 ++ Polysaccharides membranaires 10-7

Schémas usités en RD Congo

Édition Année nouveaux cas cas de retraitement

d’application
PATI 1 1981 à 1989 2 S6H7T7 2 R7E7Z7
10S2H2 ou 10H7T7 10 R2E2 (=régime de relai)

PATI 2 1989 à 1996 2 S7H7T710S2H2 ou 10H7T7 2 R7H7E7Z7

4 R2H2
PATI 3 1996 à 2006 2 R.H.E.Z 2 SR.H.E.Z./ R.H.E.Z
6 H.E 5 (R.H.E) 3

PATI 4 2008 2 R.H.E.Z 2 R.H.E.Z./ R.H.E.Z

4 R.H 5 R.H.E

Classification des molécules Anti TB y compris de Seconde ligne en 5 groupes basés sur
lřefficacité
1st-line agents
• Isoniaside; Rifampicine; Pyrazinamide; Éthambutol
 Injectable agents
Streptomycine; Kanamycine; Amikacine; Capréomycine
 Fluoroquinolones
Ofloxacine; Levofloxacine; Moxifloxacine; Gatifloxacine
nd
2 -line Oral agents
• Ethionamide; Prothionamide; PASA; Cyclosérine; Terizidone
 76

3rd-line agents
Non utilisés couramment, efficacité non prouvée, amoxicillin/clavulanic acid, clarithromycin,
clofazamine,

Effets secondaires et interactions

• Isoniazide :
– neuropathie périphérique, (1-2% des patients, surtout personnes âgées;
prévention ou traitement par la vitamine B6 (pyridoxine) : 20-40 mg/j)
– potentialisation de l řhépatotoxicité de la rifampicine.
• Rifampicine :
– hépatotoxicité surtout si pathologie préalable
– rarement réactions dřhypersensibilité
– coloration de l’urine en rouge !!!
– Induction des enzymes hépatiques (!!antiépileptiques, hypoglycémiants,
contraceptifs oraux, anticoagulants oraux)
• Pyrazinamide : hyperuricémie  contre-indiqué en cas dřantécédents de goutte
• Ethambutol : névrite rétrobulbaire : perte de perception de certaines couleurs,
scotomes,  acuité visuelle, réduction du champ visuel

SECTION XI : LES ANTIFONGIQUES

Les affections mycotiques, causés par des champignons microscopiques.
Groupes: Champignons filamenteux : aspergillus, dermatophytes (microsporum,
epidermophyton, trichophyton) ; Levures : candida, cryptococcus…
Transmission : par contact humain, partir du sol…
Un traitement antibiotique à large spectre favorise la multiplication de champignons dans
certains tissus/organes (cavité buccale)
Amphotéricine B

 Cřest un antibiotique macrolide

 Spectre: C. albicans, C. neoformans, aspergillus, blastomyces, hostoplasma
campsulatum
 Mécanisme: exagération de la perméabilité des sterol membranaires des champignons,
oxydation

 Indications:
- Cryptococcose (méningée, ….)
- mycoses profondes généralisées (moniliase, septicémie, endocardite,
méningite…)
- Aspergillose pulmonaire
- Histoplasmose
 Précaution:
- voie IV quand cřest indispensable (préparations souvent sensibles à la
lumière→protection de la tubulure et du contenant)
- Surveillance de la fonction rénale
 Posologie: commencer par de faibles doses (0,005-0,1mg/Kg), augmenter
progressivement de 0,5mg/Kg tous les 2 jours selon la tolérance du patient dose finale:
0,5-0,6mg/Kg
 77

 EIM:
- fièvre et frissons pendant la perfusion
- Insuffisance rénale,
- Manifestations allergiques possibles
Nystatine (Mycostatine) : utilisée en suspension orale dans la candidose oropharyngée (4 X
100.000 UI/J) et contre les levures

Antifongiques imidazolés
 Miconazole (Daktarin), Fluconazole (Diflucan), Ketoconazole (Nizoral),
isoconazole (Fazol)
 Indiqué pour les candidoses, histoplasmoses, blastomycoses, cryptococcoses
 EIM:
 réactions allergiques possibles
 Effets anti-androgène pour le Kétoconazole
 Effet inhibiteur enzymatique
 Existe en tube, capsules vaginales, comprimés
Griséofulvine
 Fongistatique limité aux dermatophytes
 Parfois utilisé (sans beaucoup de preuves) en rhumatologie et dans le traitement du
syndrome de raynaud
 Inducteur enzymatique puissant!!
 EIM: troubles digestifs, neurologiques, sanguins, hépatiques
Terbinafine
 Efficace essentiellement dans les onychomycoses, utilisés aussi contre les
dermatophytes étendues
 Posologie (onychomycose) 1co de 250 mg par jour pendant 3 à 6 mois
 EIM: pas très bien connus: troubles digestif, et du gout, élévationdes transaminases

SECTION XII : LES ANTIPARASITAIRES

CHAPITRE 29 : MEDICAMENTS ANTIPALUDIQUES

Schizonticides sanguins:
 Amino-alcools: Quinine, méfloquine, halofantrine, luméfantrine
 Sřattaquent aux schizontes sanguins, responsables des symptomes; Peu dřaction
sur les gamétocytes et donc sur la tansmission de la maladie (peu dřaction sur
plasmodium vivax eT malariae)
 Dérivés amino-4-quinoléines: Chloroquine, Amodiaquine, piperaquine : ont en
plus un effet sur les gamétocytes
Schizonticides tissulaires:
 dérivés 8-aminoquinoléines: primaquine et tafénoquine . Effets schizonticide
hépatiques et gamétocytocide importants
 Biguanides: proguanil: inhibition de la dihydrofolate réductase parasitaire:
schizonticides tissulaires et sanguins lents
 Diaminopyrimidines : pyriméthamine et proguanil
 Sulfonamides: sulfamide (sulfadoxine, sulfalène=sulfaméthopyrazine), et sulfone
(dapsone)
 78

 Dichlorobenzylidine: lumefantrine: schizonticide , associé à lřarthéméter, dérivé de

artémisinine (coartem®)
 Lactones sesquiterpene: artémisinine et ses dérivés, schizonticides, avec bonne
action sur les gamétocides
 Dérivé naphthyridine: pyronaridine associé à lřartésunate (pyramax®)
 Doxycycline, Clindamycine, Sulfonamides, cotrimoxazole
ACT (Combinaison Thérapeutique à base de dérivés d’Artemisinine : recommandation de
l’OMS pour le traitement de première intention du paludisme simple.

• Artésunate +Amodiaquine (Coarsucam, ASAQ Winthrop, Camoquin Plus);

• Artésunate +Sulfamide/Pyrméthamine (Coarinate) ;
• Artésunate + Méfloquine (Artequin);
• Artemether + Luméfantrine (Coartem, Coartesiane,…);
• Artésunate + Pyronaridine (Pyramax)
• DHA + Pipéraquine (Palucur, Diperakine)
• Artémisiniine + Naphtoquine (Arco)
• Artérolane + Pipéraquine (Synriam)

Mécanismes d’action anti-paludéen

1. Schizonticides électifs :
 Les dérivés quinoléiques : ce sont les amino-4-quinoléines (chloroquine,
amodiaquine) et les amino-alcools (quinine, méfloquine, halofantrine, luméfantrine).
Ces molécules interférent avec lřutilisation de lřhémoglobine dans la vacuole nutritive en
inhibant la formation de lřhémozoïne.
 les dérivés de l’artémisinine (artésunate, artéméther) : ceperoxyde interfère aussi
avec lřutilisation de lřhémoglobine, par libération de radicaux libres, toxiques pour le
parasite. Les dérivés de lřartémisinine ont une action gamétocytocide, qui réduit la
transmission et limite les risques de voir émerger des résistances.
2. Les inhibiteurs des acides nucléiques ou antimétabolites qui bloquent la division du
noyau de lřhématozoaire.
 les antifolates : les antifoliques (sulfamides, dont la sulfadoxine ; sulfones), et
les antifoliniques (proguanil, pyriméthamine). Ils agissent au niveau de la voie de
synthèse des folates, qui sont essentiels à la biosynthèse des acides nucléiques. Les
antifoliques inhibent la dihydroptéroate synthétase (DHPS) qui produit lřacide folique,
les antifoliniques inhibent la dihydrofolate réductase (DHFR) qui produit lřacide
folinique.
 les naphtoquinones : lřatovaquone est un inhibiteur puissant des fonctions
mitochondriales en bloquant la chaîne de transfert dřélectrons au niveau de son
enzyme-clè, la dihydroorotate deshydrogénase (DHOdase). Elle a peu dřimpact
thérapeutique lorsquřelle est utilisée seule. En combinaison avec un antimétabolite
(proguanil), on observe une intéressante synergie dřaction grâce à une inhibition
séquentielle de la synthèse des pyrimidines. Lřassociation atovaquone-proguanil (stade
hépatocytaires de P. falciparum)
 Les antibiotiques : les tétracyclines (doxycycline), les macrolides (érythromycine,
azythromycine, clindamycine) inhibent la synthèse protéique.
Quinine
 Extraite de cinchona (Quinquina)
 Sels disponibles : sulfates, bichlorhydrates, ebonPahtaersm, ahcyodlorgoiebSrpoém
ciu
alree2
 79

 Indications:
 des échecs thérapeutiques des ACT (quinine per os associée aux antibiotiques)
 Paludisme grave (Quinine en perfusion)
 chez la femme enceinte au premier et dernier trimestre
(de la 16ème à la 28ème semaine de grossesse → ACT)
 chez les enfants de moins de 6 mois
 chez la femme allaitante (avec bébé de moins de 6 mois)

Posologie
En cas dřéchec thérapeutique avec lřART+A Q, administrer le sel de quinine en comprimé à la
dose de 3 x 10 mg/kg par jour pendant 7 jours.
Pour le traitement du paludisme grave, on utilise le protocole ci-dessous:
 Dose de charge : 20 mg de sel de quinine/kg dans 5-10 ml de solution glucosée
isotonique (5 %) / kg pendant 4 heures puis observer une période de repos de 8h
 Dose d Řentretien : 12 heures après le début de la dose dřattaque donner 10 mg de sel
de quinine par kg dans 5 à 10 ml de solution glucosée/kg de poids corporel pendant 4
heures. Répéter cette dose toutes les 12 heures jusquřà ce que le malade soit capable
de boire.
Passer alors à la quinine orale 3 x 10 mg/kg/j pour compléter les 7 jours ou encore si le
malade ne tolère pas la quinine orale, passer aux ACT (cure complète). N.B. :
1) Si le patient a reçu de la quinine ou de la quinidine dans les 24 heures précédentes ou
encore de la méfloquine dans les 7 jours précédents : la dose de charge ne doit pas être
administrée, passer directement à la dose dřentretien.
2) 10 mg de sel de quinine équivalent a 8 mg de quinine base
Contre-indication:
 Antécédent de fièvre bilieuse hémoglobinurique
 Antécédent dřhypersensibilité à lřun des composants
 Déficit en G6PD et Insuffisance hépatique grave
 Trouble de conduction intraventriculaire
Effets indésirables:
 Hypoglycémie, réactions allergiques, convulsions, hémoglobinurie, palpitations,….
 Cichonisme: forme bénigne: acouphènes et forme sévère: vomissement, douleurs
abdominales, vertiges ,diarrhée
Interactions médicamenteuses:
 Astémisole : risque majoré de torsades de pointes.
 Anti acides gastriques : retardent lřabsorption intestinale de la quinine.
 Quinidine : majoration du risque de cinchonisme.
 Méfloquine : risque majoré dřapparition de crises convulsives. Délai minimal de 12 h
entre la fi n de lřadministration IV de quinine et le début de lřadministration de la
méfloquine.
On peut aussi utiliser les molécules ci-après en cas de paludisme grave lorsque la quinine est
contre-indiquée: Artéméther (IM), α -ß Arteether (IM) et Artésunate (IV ou
IM)
 80

Sulfadoxine-Pyrimthamine (fansidar® P=25mg et S=500mg)

Indication:
 traitement préventif intermittent (TPI) chez la femme enceinte (!!! Seule indication
actuelle en RDC)
Chez la femme enceinte, deux cas de figure sont envisageables:
 Gestante VIH/SIDA séronégative → 2 doses de SP
 A la 16ème semaine de grossesse, dès lřapparition de MFA
donner 3 comprimés de SP de 525 mg en prise unique, sachant que la 16ème
semaine correspond à la 1ère CPN.
 A la 28ème semaine de la grossesse, répéter la dose de 3 comprimés en prise
unique, sachant que la 28ème semaine correspond à la 2ème CPN
 Gestante VIH/SIDA séropositive →3 doses de SP
 A la 16ème semaine de la grossesse dès lřapparition de MFA
donner 3 comprimés de SP de 525 mg en prise unique, sachant que la 16ème s
emaine correspond en général à la 1ère consultation prénatale (CPN).
 A la 28ème semaine de la grossesse, répéter la dose de 3 comprimés en prise u
nique, sachant que la 28ème semaine correspond en général à la 2ème CPN
 A la 32ème semaine de la grossesse, répéter la dose de 3 comprimés en prise u
nique, sachant que la 32ème semaine correspond en général à la 3ème CPN.
Effets indésirables:
Troubles digestifs, éruption cutanée, urticaire, syndromes de Lyell et Stevens-Johnson
(exceptionnel), anémie mégaloblastique, leucopénie, thrombopénie, néphropathie,
augmentation des transaminases, hépatite

CHAPITRE 30 : Médicaments de la trypanosomiase humaine africaine

THA: deux parasites
Trypanosoma brucei gambiense (Afrique de l'ouest et central)
• maladie chronique
• réservoir principale humain
• infections d'animaux sauvages et domestiques peu importantes
Trypanosoma brucei rhodesiense (Afrique de l'est et du sud)
• maladie fulminante
• réservoir principale animale (animaux sauvages et domestiques)
Prise en charge
 Diagnostic: clinique , CATT test, parasito, PCR
 Détermination du stade: PL
 Traitement (…)
 Suivi: nécessaire
Principes des PEC
 Médicaments sont très toxiques: mettre le parasites en évidence avant de traiter!!
 Déparasitage du malade (antipaludéen et vermifuge) et traitement des infections
bactériennes concomitantes.
 Remonter lřE.G. du patient si nécessaire.
 Contrôle post-thérapeutique tous les 6mois/ 24 mois.
 81

Médicaments

T.b. gambiense T.b. rhodesiense

Phase 1 Pentamidine Suramine
(1940) (1929)
Phase2 Mélarsoprol Mélarsoprol
(1949) (1949
Eflornithine
(1990)
NECT
(2009)

Pentamidine isethionate
 Posologie: 4mg / kg / j / 7jrs en IM
 Demi-vie plasmatique :12 jrs
 SNC : pénétration faible
 EIM: douleur, hypoglycémie (précéde dřune hyperglycémie), hypotension,
nephrotoxicité et hépatotoxicité

Melarsoprol (Arsobal™)
 Dérivé arsenical
 Dosage: 2.2mg / kg /J/10 Jrs en IV
 Mode d’action  inhibe le métabolisme de trypanothion et autres enzymes
 Trypanocide
 Demi-vie plasmatique: 35 heures
 SNC: Traverse la BHE
Effets Indésirables
Réactions fréquentes:
 Décès ; Encéphalopathie réactionnelle (5-10%)
 Réaction Arsobale: fièvre,céphalée,tachycardie,hypertension,agitation
 Neuropathie périphérique, Douleur veineuse aigue, phlébites, scléroses
veineuse, Nécrose cutanée , ulcération, Nausée, vomissement, Douleur
abdominale, diarrhée , Stevens-Johnson syndrome, Hypertension artérielle
Autres
NECT= Nifurtimox, eflornithine combination therapy
Introduit depuis 2010 en RDC.
Eflornithine : 400mg/kg/J/ 7J + Nifurtimox: 15mg/kg/J /10 J
 Flexinidazole: études cliniques en cours. Phase I déroulé avec succès.
Avantages: administration PO, actif sur les deux phases

CHAPITRE 31 : MEDICAMENTS DES HELMINTHIASES

NEMATODES : OXYURES, ASCARIS, ANKYLOSTOMES
 Albendazole: dose unique 400mg (à mâcher), tératogène (CI: femme enceinte)
 Mebendazole: 2x100mg/j pendant 3 jours
 Levamisole: peu dřeffets indésirable lorsqřil est administré comme vermifuge,
Utilisé comme immunostimulant: fièvre, symptomes gripaux, douleurs musculaires…
 Pyrantel pamoate
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FILAIRES
 Ivermectine (mectizan®): macrolide lactonique,
 Utilisé dans le traitement de lřonchocercose à Onchocerca volvulus
 Dose unique 3 à12mg à répéter si nécessaire après 6 mois.
 Effet indésirables : réaction de Mazzotti (fièvre, prurit, rash cutanée,
hypotension orthostatique, céphalées…) transitoire, répondans favorablement
aux analgésiques et antihistaminiques
 Attention: actif sur filaire loaloa et en cas de co-infection onchocercose-loase:
risque dřencéphalopathie lié à la lyse massive des microfilaires loaloa
Diéthyl carbabazine (DEC)
 Utilisé dans le traitement des filarioses à Wuchereria bancrofti, loa-loa, Brugia malayi
 Risque de réactions allergiques violentes par lyse massive de microfilaires: utiliser de
petites doses (1mg/Kg, augmenter en 3 jours jusquřà atteindre
 6mg/Kg/j en 3 prises pdt 21 jours: wuchereriose
 2-3mg/Kg/J en 3 prises/j pdt 18 jour: loase
TREMATODES
Praziquantel:
 Spectre: schistosoma (haematobium et mansoni…), Douve pulmonaire: Paragonumus
westermani
Oxamniquine: efficace contre les schistosomiasesintestinale et hépatique

SECTION XIII : LES ANTIVIRAUX

CHAPITRE 32 : LES ANTI HERPETIQUES
Principales substances

– Aciclovir (ZOVIRAX), valaciclovir (prodrogue de l řaciclovir ayant une meilleure

biodisponibilité orale), famciclovir, foscarnet, ganciclovir, etc…

Mécanisme d ’action

– incorporation dans la chaîne de DNA et arrêt de son élongation (p.e. aciclovir :

pas d řOH en 3 ř)

– inhibition de la synthèse de DNA virale (inhibition compétitive ou non-compétitive

[foscarnet] des DNA polymérases virales )

Raison de leur sélectivité :

– pénétration beaucoup plus facile dans les cellules infectées par le virus de l řherpes
(aciclovir) grâce à la thymidine kinase virale

– sélectivité d řaction sur les polymérases virales par rapport aux polymérases humaines

Utilisation clinique :

– aciclovir : utilisé en crème pour lésions cutanées ou muqueuses

 p.o. ou en i.v. (attention à la toxicité rénale) dans des infections

systémiques graves (encéphalites herpétiques, etc).

– Foscarnet et ganciclovir :  traitement d řinfections graves par le cytomégalovirus chez

les immunodéprim
 83

CHAPITRE 33 : LES ANTI RETROVIRAUX

VIH ET SIDA QUID?

 SIDA= stade terminal de lřinfection à VIH,

 Charge virale ↑

 CD4 ↓

 Infections opportunistes+++

Cycle réplicatif du VIH

Objectifs du traitement
 Dans le temps: traitement pour vivre
 Actuellement: vivre avec le traitement
 Efficacité: suppression maximum/durable de la virémie
 Tolérabilité: impact minimum sur les activités quotidiennes
 Sécurité: do not harm!!
 Salvageability (perspectives de pérénisation): préserver les options
thérapeutiques futures

Quand commencer le TARV?

Principe pour tous: Veiller à traiter avant que les DC4 tombent en-dessous de 350!! Traiter
tous les cas suivants
 AIDS-defining illness
 Femme enceinte
 HIVAN
 CD4 ˂350/mm3
 Co-infection avec Hépatite B si T3 indiqué pour VHB
 Si CD4 entre 350 et 500 sans aucune condition ci-haut: discuter au cas par cas
Critères d’éligibilité
 Critères cliniques: selon les stades de lřOMS
 Critères immunologiques: en fonction du taux des CD4
 Critères virologiques: dépendent de la charge virale
 84

Quand commencer le TARV?

Stade OMS CD4 non disponibles CD4 disponible

1
2 Commencer T3 si
lymphocytes totaux Commencer T3 si CD4 ˂200
˂1200/mm3

3 Commencer T3 quel que Commencer T3 si CD4 ˂350

soit le nombre de
4 lymphocytes totaux Commencer T3 quel que
soit le nombre des CD4

Remarques importantes TARV

 Le TARV nřest pas une urgence!
 CD4 bas: faire attention à une IO associée (à soigner avant TARV)
 Possibilité de SRI
 CI de TARV:
 Autre affection au stade terminal (Kc…)
 Trouble psychiatrique grave ou chronique sauf encéphalopathie liée au VIH
(AIDS dementia complex)
 CI transitoire quand observance difficile (situation sociale, alcoolisme, toxico…)
Médicaments utilisés
Inhibiteurs nucléosidique de la transcriptase inverse(INRT):
 Zidovudine (AZT)
 Lamivudine (3TC)
 Stavudine (d4T)
 Emtricitabine (FTC)
 Didanosine (ddI)
 Abacavir (ABC)
 Zalcitabine (ddC)
 Tenofovir (TDF)
Inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNRT)
 Névirapine (NVP)
 Efavirenz (EFZ)
Inhibiteurs de la protéase (IP)
 Lopinavir (LPV)
 Ritonavir (RTV)
 Saquinavir (SQV)
 Indinavir (IDV)
 Amprenavir (APV)
 Atazanavir (ATZ)
 Indinavir (IDV)
 Nelfinavir (NFV)
 Lopinavir/ritonavir (LPV/r)
 Inhibiteurs de la fusion: Enfuvirtide (ENF, T-20)
 Antagonistes CCR5: Maraviroc (MVC)
 Anti intégrase: Raltegravir (RAL)
 85

Protocoles thérapeutiques
 2INRT + 1 INNRT; 2 INRT + 1 IP
 Pays pauvres: plus facile 2INRT + 1 INNRT
 Proposition OMS :

En RDC
3TC
AZT ou d4T NVP
ou AZT + 3TC + NVP
TDF ou ABC EFV
FTC

Changement de régime
 Deux raisons majeures:
 Intolérance
 Échec thérapeutique
 Réévaluation toujours nécessaire
Modalités de substitution en cas dřintolérance
Passage en 2ème ligne: échec
 Critères cliniques: récidive ou survenue dřun événement de stade IV chez un patient
sous TARV depuis 6 mois. (voir adhérence, T3 IO, SRI?)
 Critères immunologiques: taux des CD4: retour au taux de départ/ baisse ≥50%,/
persistance ˂100/ non élévation
 Critères virologiques: CV˃ 10.000 après 6mois de T3
Décision de passage en 2ème ligne
 Critères cliniques seules: Stade IV (III: envisager)
 Critères cliniques et immunologiques: stade IV (III: envisager; II et I: surveillance, refaire
CD4 dans les 3 mois.
 Clinique, immuno et virologiques: Stades IV et III (II et I: envisager)
Médicaments de 2ème ligne
 2 INRT + 1 IP
 Schéma de la RDC: ddI + ABC + LPV/r

Interactions médicamenteuses des ARV

• Peu significatives en ce qui concerne les INTI

• INNTI et IP : interactions très complexes par induction et blocage de cytochromes et

d řenzymes de phase II

– éfavirenz :

•  taux plasmatiques de terfénadine et de cisapride (risque de torsades de

pointe) (blocage de CYP3A4)

•  taux plasmatiques de méthadone et d řantiépileptiques (induction de

cytochromes)

– névirapine :

•  taux plasmatiques de méthadone, de contraceptifs oraux et de

kétoconazole (induction de certains cytochromes et d řune
glucuronyltransférase [estradiol]P) harmacologie Spéciale 2015 - CT Tom NANGA
 86

– IP en général :

•  taux plasmatiques de terfénadine et de cisapride (risque de

torsades de pointe) (blocage de CYP3A4)

•  effet des anticoagulants oraux (sauf le ritonavir qui le )

• taux plasmatiques des IP abaissés par des inducteurs comme

les rifamycines et le millepertuis

• éviter la prise de jus de pamplemousse en cas de prise de saquinavir ou

d řindinavir (IP = substrats de CYP3A4  risque de Cmax trop élevé par
blocage du CYP3A4 intestinal)

– ritonavir :

• bloque le CYP3A4 hépatique ( les AUC d řautres IP, mais pas le Cmax)

• induit certains cytochromes et une glucuronyltransférase:  taux

plasmatiques de méthadone, de théophylline et de contraceptifs
oraux

EFFETS INDESIRABLES DES ARV

• + toutes les molécules : effets secondaires GI importants (nausées, vomissements,

diarrhée)

• INNTI :

– éfavirenz : troubles centraux (vertiges, stupeur,…), parfois réactions

psychotiques

– névirapine : hépatite, troubles centraux, syndrome de Stevens-Johnson

• antiprotéases :

– lipodystrophie ( tissu adipeux au niveau de la face, des membres,  au niveau

de l řabdomen)

– hypercholestérolémie et hypertriglycéridémie (nécessitant souvent un

traitement, mais attention à l řatorvastatine et la simvastatine!!!)

– résistance à l řinsuline et hyperglycémie

 87

Modalités de substitution en cas d’intolérance

4ème Partie : MEDICAMENTS DU SYSTÈME CARDIOVASCULAIRE

PRINCIPAUX MEDICAMENTS CARDIO-VASCULAIRES

• Médicamentsutilisésdanslřinsuffisancecardiaque
– diurétiques
– IECA (inhibiteurs de lřenzyme de conversion)
– -bloquants
– glycosides cardiotoniques (digitaliques)
• Médicaments antiangoreux
– dérivés nitrés
– -bloquants
– Bloqueurs de canaux Ca2+ de type L (surtout dihydropyridines)
• Médicaments antiarythmiques (4 classes)
– classe II = -bloquants
– classe IV = Bloqueurs de canaux Ca2+ de type L (surtout le vérapamil)
 88

• Médicaments antihypertenseurs
– diurétiques
– -bloquants
– IECA
– inhibiteurs des récepteurs de lřangiotensine II
– Bloqueurs de canaux Ca2+ de type L (surtout dihydropyridines)
– 1-bloquants
– antihypertenseurs à action centrale
– vasodilatateurs
• Autres :
– Diurétiques
– Médicaments de lřhypotension
– Antiagrégants, anticoagulants, thrombolytiques
– Hypolipidémiants

SECTION XIV : LES DIURETIQUES

Ce sont des médicaments qui augmentent la diurèse
 Ils augmentent aussi lřélimination urinaire de sodium (et de Cl-) avec modification du
métabolisme rénal de plusieurs autres cations ( K+, H+, Ca2+, Mg2+), anions ( ClŔ, HCO3Ŕ
, H2PO4 Ŕ)
• Conséquence: diminution de la volémie et de la surcharge sodique de lřorganisme, mise
à profit dans le traitement de lřhypertension artérielle et de lřinsuffisance cardiaque.
On distingue trois catégories principales de diurétiques en fonction des sites dřaction au niveau
du néphron:
 Ceux qui inhibent la réabsorption du sodium au niveau de la branche ascendante de
lřanse de Henlé (diurétiques de lřanse) : ils inhibent le co-transport Na+, K+ et Cl-. La
natriurèse induite est très importante, puisque la réabsorption à ce niveau lřest aussi
Exemple: furosémide (Lasix*) et le bumétanide (Burinex*).
 Ceux qui inhibent la réabsorption de sodium au niveau du tube contourné distal : les
thiazides et apparentés.
Exemple: lřhydrochlorothiazide
 Ceux qui inhibent la réabsorption de sodium au niveau du tube contourné distal et
surtout du tube collecteur (diurétiques distaux). Certains de ceux-ci sont des
inhibiteurs compétitifs de lřaldostérone, qui ont lřavantage dřépargner le potassium
Exemple: spironolactone (aldactone®)
 89

1. DIURETIQUES DU TUBE CONTOURNE PROXIMAL

Le TCP assure 80% de réabsorption obligatoire du Na par diffusion simple et
facilitée.
 Les diurétiques osmotiques
Ce sont des solutions hypertoniques électrolytiques (NaCl, KCl,…) et non électrolytiques
(mannitol 10-20%); on peut aussi utiliser les sucres (urée à 30%).
Le mannitol est filtré au ni veau glomérulaire mais non réabsorbé au niveau tubulaire.
Indications:
 Œdème cérébral et hypertension intracrânienne
 glaucome aigu
 Certaines intoxications

Contre-indications
 Maladies cardiaques préexistantes
 Maladies rénales
Effets indésirables:
 Nécrose en cas dřextravasation
 Phlébite en cas de perfusion prolongée
 Risque dřinsuffisance cardiaque, OAP,…
 Les Inhibiteurs De L’anhydrase Carbonique
Ils inhibent la réabsorption des bicarbonates et consécutivement de Na+ action faible et
éphémère : cfr. réabsorption accrue au niveau de lřanse et alcalinisation des urines réduisant
lřactivité des inhibiteurs. Ce sont des diurétiques acidifiants et hypokaliémiants; •
 90

Exemple: Acetazolamide (diamox®)

Indications:
 Glaucome
 Insuffisance respiratoire aiguë
Contre-indication:
 allergie aux sulfamides
 Acidose préexistante
 Hypersensibilité aux sulfamides (thiazidiques, diurétiques de lřanse et les inhibiteurs de
lřanhydrase carbonique)

2. DIURETIQUES DE L’ANSE
Furosémide (lasix*, lasilix*), bumétanide (burinex*) c’est le plus puissant, acide
etacranique : Ce sont des dérivés sulfamidés
Leurs caractéristiques sont les suivantes: ils sont
 alcalinisants
 hypokaliémiants
 hyperglycémiants
 hyperuricémiants
 Pharmacocinétique
• Résorption digestive rapide par voie orale et atteignent la lumière tubulaire rénale soit
par filtration glomérulaire soit par sécrétion tubulaire.
• Des substances comme lřindométacine (et dřune manière générale les anti-
inflammatoires non stéroïdiens, AINS) réduisent leur sécrétion tubulaire et donc lřeffet
diurétique pour une dose donnée.
 Pharmacodynamie:
• Inhibition du co-transport du NaCl dans la branche ascendante de Henlé.
• Leur effet natriurétique est très important et de courte durée, de quelques heures
seulement.
• Lřinhibition du transport actif du NaCl provoque une augmentation associée de
lřexcrétion de Mg++ et de Ca+ (utilité dans le TRAITEMENT des hypercalcémies)
 Effets indésirables:
• Hypovolémie, déshydratation extracellulaire, insuffisance rénale fonctionnelle,
→vertiges, hypotension orthostatique,
• Hyponatrémie de dilution,
• Hypokaliémie,
• hypomagnésémie, ototoxicité,
• Réactions dřhypersensibilité
 91

 Indications
Utilisation en urgence en cas de:
 insuffisance cardiaques chronique,
 Œdème aigu du poumon
 Insuffisance rénale aiguë (alors que tous les autres sont CI),
 Hypercalcémie.
 Interactions et association
• Réduction de lřeffet diurétique avec les AINS (anti-inflammatoires non stéroidiens)
• Inhibition de lřexcrétion du lithium (compétition avec la réabsorption du sodium au
niveau du tube contourné distal)
• Ototoxicité (réversible?)à fortes doses, associées à dřautres substances ototoxiques
(aminosides)
 Posologie:
 Furosémide (lasix®)
 Voie orale
Adulte :
OEdèmes dřorigine cardiaque, rénale ou hépatique : modérés : 20-40 mg/j, si importants : 80-
120 mg/j en 1 ou 2 prises, ou 120- 160 mg/j en 2 prises.
Hypertension artérielle chez lřinsuffisant rénal chronique : 20- 120 mg/j en une ou plusieurs
prises par jour.
Enfant : OEdèmes dřorigine cardiaque, rénale ou hépatique : 1 à 2 mg/kg/j en 1 à 2 prises.
 Solution injectable :
Adulte : 1 à 3 amp /j ou plus sřil y a besoin (oedème aigu du poumon par ex) IV lente ou IM;
relais par la voie orale 3 heures après une injection.
Enfant : Voie IV : 0,5 à 1 mg/kg par jour.
 Bumetanide (burinex®)
Comprimé à 1 mg : 1 à 3 comprimés par jour.
Comprimé à 5 mg :
• Insuffisance rénale aiguë et chronique : 1 à 4 comprimés par jour • Insuffisance cardiaque
sévère non contrôlée par la prescription initiale du bumétanide en comprimé à 1 mg : 1 à 2
comprimés par jour en une prise ;
Solution injectable IV :
• Insuffisance cardiaque sévère : 0,5 à 2 mg/jour et plus si nécessaire par voie IV ;
• Oedème aigu du poumon : traitement dřattaque (première heure) : 2 mg par voie IV, à
renouveler toutes les 20 minutes en jusquřà 30 mg/jour ;
DIURETIQUES DU SEGMENT DE DILUTION
Inhibent le transport du NaCl au niveau du segment initial du tube contourné distal (segment
de dilution).
Ils sont subdivisés en:
 Diurétiques Thiazidiques (dérivé sulfamidés): Hydrochlorothiazide (Esidrex*),
 Diurétiques Non thiazidiques: la chlortalidone (Hygroton), la metolazone, lřindapamide
(Fludex*), acide tiénilique (Diflurex®)
Leurs caractéristiques communes sont:
 longue durée dřaction et long temps de latence
 peu puissants, hypercalcémiants et alcalinisants
 Hypokaliémiants, hyperglycémiants et hyperuricémiants (sauf lřacide tiénilique qui est
uricosurique)
 92

Pharmacocinétique:
 Bonne résorption per os
 Tous sont sécrétés par le système sécrétoire des acides organiques et entrent en
compétition avec la sécrétion de lřacide urique.
Ils ont une longue durée dřaction:
 Hydrochlorothiazide, acide tiénilique, Indapamide:24h
 Chlortalidone: 72 heures
 Pour être actifs, ils doivent parvenir au pôle urinaire des cellules du tube contourné
distal du néphron
Propriétés pharmacodynamiques
Les thiazidiques inhibent le cotransport NaCl au niveau du tube contourné distal (segment
de dilution) ; lřinhibition de la réabsorption du NaCl au niveau du tube contourné distal induit
une stimulation relative de la réabsorption du calcium .Conséquence: diurèse chloro-sodée
avec une diminution de lřexcrétion du calcium.
Effets indésirables:
 Hypovolémie et insuffisance rénale fonctionnelle ,
 risque dřhypokaliémie,
 Hyperglycémie diminiution libération dřinsuline par les ilots de Langherans
et/oudiminution de lřutilisation périphérique du glucose),
 Hyperuricémie,
 Hyponatrémie,
 Réactions allergiques
Usage et précautions d’emploi:
 contre indiqués chez la femme enceinte pour éviter lřhypovolémie.
Indications:
 Hypertension artérielle,
 insuffisance cardiaque,
 hypercalciurie,
 diabète insipide néphrogénique
Posologie:
 Hydrochlorothiazide (esidrex®)
Oedèmes : initialement : 50-100 mg/jour et peut aller à 200 mg/jour.
Lřentretien se fait avec : 25 à 50 mg/jour ou 1 jour sur 2.
Hypertension artérielle : 12,5 à 25 mg/jour (de 6,25 à 12,5 mg/jour si lřassociation a un autre
anti-hypertenseur, ne pas dépasser 25 mg/jour.
 Indapamide (fludex®) Comprimé de 2,5 mg et 1,5 mg
1 comprimé par 24 h, de préférence le mati n.
DIURETIQUES DISTAUX
Les diurétiques distaux (appelés également épargneurs de potassium)
• Antagonistes « physiologiques » de lřaldostérone (amiloride(Modamide*), le triamtérène
(Cycloteriam*).): inhibent le canal Na+
• Antagonistes « pharmacologiques » de lřaldostérone : inhibent la pompe Na+,K+-
ATPase, le canal Na+ & autres « éch. » : Spironolactone (Aldactone*) et ses dérivés le
canrenoate de potassium (Soludactone*) et canrénone.
Ils sont caractérisés par:
 Une faible puissance
 Une latence assez longue (3-5 jours)
 Un effet hyperkaliémiant
 93

 Propriétés pharmacocinétiques:
 Les anti-aldostérone sont des stéroïdes de synthèse et doivent se fixer au récepteur
cytoplasmique des minéralocorticoides et empêchent la migration du complexe formé
avec le récepteur vers le noyau dans la cellule cible( forte liposolubilité).
Donc ils ne sont actifs quřen présence dřun hyperaldostéronisme primaire ou secondaire
(parfois induit par les diurétiques natriurétiques).
 Les pseudo-antialdostérones agissent comme les précédents mais à la différence que les
pseudo-antialdostérone sont actifs même à lřabsence de lřaldostérone
 Le triamtérène est métabolisé dans le foie éliminé par le rein (forme active et
métabolites).
 Lřamiloride est excrété inchangé dans lřurine.
 Pharmacodynamie
 Le tube contourné distal et les canaux collecteurs assurent lřhoméostasie potassique. La
sécrétion de potassium et dřions H+ est couplée à la réabsorption de Na+ et stimulée
par lřaldostérone.
 Les antagonistes de lřaldostérone diminuent la composante de sécrétion couplée à la
sécrétion de Na+ et inhibent les effets directs de lřaldostérone sur les mouvements de
K+.
 Les diurétiques distaux inhibent ainsi la sécrétion de K+ et de H+ par les tubes distaux
et collecteurs
 Leur effet natriurétique est inférieur à celui des diurétiques thiazidiques et de lřanse de
Henlé.
 Indications thérapeutiques:
• Syndrome de Conn et hyperaldostéronisme secondaire(œdème des
cirrhotiques)
• Hypertension artérielle,
• insuffisance cardiaque.
• Ils sont utilisés rarement seuls mais surtout en association avec les diurétiques
thiazidiques.
 Effets indésirables:
• acidose métabolique hyperkaliémique(inhibent les systèmes de sécrétion des ions K+ et
H+.),
• des troubles endocrininens (surtout avec le sironolactone: gynécomastie, impuissance;
insuffisance rénale aigue ont été observés avec lřassociation triamtérène - indométacine
(AINS): rare

Usage et précautions d’emploi

• Utilisés en association avec les diurétiques thiazidiques, les effets sur la sécrétion
potassique se neutralisent.

Comparaison des propriétés des différentes classes de diurétiques:

 Les diurétiques de lřanse sont ceux qui peuvent induire de façon rapide la plus grande
élimination sodée .
 Les diurétiques de lřanse et les thiazidiques augmentent lřélimination de potassium
(supplémentation en K+)
 Les diurétiques distaux à lřinverse bloquent cet échange, donc diminuent lřélimination
potassique dřou risque dřhyperkaliémie
 94

 Les excrétions de calcium sont augmentées par les diurétiques de lřanse et diminuées
par les thiazidiques
Usage et précautions d’emploi
• Utilisés en association avec les diurétiques thiazidiques, les effets sur la sécrétion
potassique se neutralisent.

Comparaison des propriétés des différentes classes de diurétiques:

 Les diurétiques de lřanse sont ceux qui peuvent induire de façon rapide la plus grande
élimination sodée .
 Les diurétiques de lřanse et les thiazidiques augmentent lřélimination de potassium
(supplémentation en K+)
 Les diurétiques distaux à lřinverse bloquent cet échange, donc diminuent lřélimination
potassique dřou risque dřhyperkaliémie
 Les excrétions de calcium sont augmentées par les diurétiques de lřanse et diminuées
par les thiazidiques

DIURETIQUES
Les diurétiques peuvent être associés entre eux :
 Thiazidiques et diurétiques distaux (de telles associations sont commercialisées)
 Diurétiques de lřanse de Henlé et diurétiques anti-aldostérone (dans lřinsuffisance
cardiaque)
 Diurétiques thiazidiques et diurétiques de lřanse de Henlé (dans les cas graves
dřinsuffisance cardiaque)

SECTION XV : LES INHIBITEURS DE L’ENZYME DE CONVERSION (IEC) ET LES

ANTAGONISTES DES RECEPTEURS DE L’ANGIOTENSINE II (ARA)

• Ce sont des inhibiteurs compétitifs de lřenzyme de conversion qui dégrade

lřangiotensine I en angiotensine II (peptide actif) et la bradykinine en peptides inactifs.
• Les antagonistes des récepteurs AT1 de lřangiotensine II ont des effets très semblables à
ceux des IEC, moins ceux résultant de lřinhibition de la dégradation de la bradykinine
 95

Enzyme de
conversion de
l’angiotensine

Libération de
Augmentation l’aldostérone
de l’activité
Retention
sympathique
hydrosodée

CHAPITRE 34 : INHIBITEURS DE L’ENZYME DE CONVERSION DE L’ANGIOTENSINE (IEC):

Captopril (lopril*, le premier mis sur le marché), enalapril (Renitec*),
périndopril (Coversyl*), quinapril (Acuitel*), lisinopril (Zestril*)
Propriétés pharmacocinétiques:

• résorption digestive. Ils sont soit actifs directement (captopril), soit transformés en
métabolites actifs par désestérification (enalapril transformé en enalaprilate actif).
• Élimination essentiellement par le rein
• T1/2: allant de moins de 3 heures pour le captopril à plus de 24 heures pour le lisinopril
• Administrés en 1 ou 2 prises par jour
Propriétés pharmacodynamiques:

 inhibent la synthèse de lřangiotensine II et inhibent la dégradation de la bradykinine. Ils

suppriment donc les actions de lřangiotensine II qui est un puissant vasoconstricteur et
qui stimule la libération dřaldostérone (rétention hydro-sodée) par la corticosurrénale
 Inhibent lřaugmentation induite par lřangiotensine II de la libération de noradrénaline
(effet pré-synaptique), et lřeffet de stimulation de la croissance cellulaire et de la
production de collagène par les fibroblastes
 La bradykinine a des effets tissulaires locaux de vasodilatation par stimulation de la
production de NO (oxide nitrique) et de prostaglandines vasodilatatrices. Ces effets
sont donc favorisés par les IEC.
 induisent ainsi une baisse de la pression artérielle par réduction des résistances
artérielles et artériolaires périphériques
 Les IEC en supprimant lřeffet vasoconstricteur de lřangiotensine II sur lřartériole
efférente du glomérule peuvent diminuer la filtration glomérulaire
 96

 Lřimportance de cet effet dépend du degré de dépendance de la filtration glomérulaire

vis à vis de la présence dřangiotensine II.
 Ceci explique que dans certains cas, une insuffisance rénale puisse apparaître après
institution dřun traitement par inhibiteur de lřenzyme de conversion
 Cet effet de réduction de la filtration glomérulaire par les IEC a été mis à profit pour
protéger la fonction rénale et réduire la protéinurie chez certains sujets diabétiques
notamment.
 Lřinhibition de la dégradation de la bradykinine par les IEC potentialise leurs effets
vasodilatateurs et restaure la fonction endothéliale des artères et artérioles si elle était
altérée (comme cřest le cas avec le tabac, lřhyperlipidémie, lřhypertension artérielle, le
diabète).

Effets indésirables:

 Risque dřinsuffisance rénale en cas de sténose de lřartère rénale (car dans ce cas la
vasoconstriction post-glomérulaire due à lřangiotensine II est indispensable pour
maintenir une pression de filtration suffisante);
 Hypotension artérielle; Toux(elle est favorisée par lřinhibition de la dégradation de la
bradykinine); angioedeme, hyperkaliémie; toxicité hématologique(neutropénie, pan
cytopénie)
Usage et précautions d’emploi:

 Indications thérapeutiques:
 Hypertension artérielle,
 Insuffisance cardiaque,
 Infarctus du myocarde
 Lřefficacité anti-hypertensive des IEC est comparable à celle des autres grandes
catégories dřanti-hypertenseurs.
 Dans lřinsuffisance cardiaque, la réduction des résistances artérielles périphériques
abaisse la résistance à lřéjection ventriculaire(post charge), les volumes ventriculaires, le
travail cardiaque et améliore le pronostic à long terme des patients insuffisants
cardiaques à tous les stades de la maladie
 Dans le cadre de lřinfarctus du myocarde, les IEC préviennent le « remodelage
ventriculaire » cřest à dire la dilatation, la déformation de la cavité ventriculaire après un
infarctus, surtout lorsque lřétendue de lřinfarctus a été suffisamment importante pour
altérer la fonction ventriculaire.
 Dans le cadre de lřinfarctus du myocarde, les IEC préviennent le « remodelage
ventriculaire » cřest à dire la dilatation, la déformation de la cavité ventriculaire après un
infarctus, surtout lorsque lřétendue de lřinfarctus a été suffisamment importante pour
altérer la fonction ventriculaire.
Interactions et associations :

Intérêt de lřassociation des IEC avec :

 Les diurétiques thiazidiques, furosémide : Un effet synergique de cette association est
obtenu dans lřhypertension artérielle et lřinsuffisance cardiaque
 Les Bêtabloquants : En diminuant la sécrétion de rénine, les bétabloquants renforcent
lřaction des IEC.
Associations potentiellement délétères :
 IEC et diurétiques distaux : risque dřhyperkaliémie surtout si insuffisance rénale
 97

 IEC et AINS (y compris lřaspirine mais uniquement aux doses supérieures à 160 mg/j) :
les AINS en inhibant la synthèse des prostaglandines dont certaines sont
vasodilatatrices antagonisent une partie des effets vasodilatateurs des IEC et réduisent
ainsi une partie de leurs effets antihypertenseurs.
Populations à risque
 Les IEC sont contre-indiqués chez la femme enceinte
 Les IEC ne doivent pas être associés aux diurétiques distaux en cas dřinsuffisance rénale
sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min)
 Risque dřangio-oedème chez les patients allergiques aux IEC (allergie croisée avec tous
les IEC)

CHAPITRE 35 : ANTAGONISTES DES RECEPTEURS DE L’ANGIOTENSINE II

losartan (Cozaar*), valsartan (Tareg*), candesartan (Atacan*), telmisartan (Micardis*),
irbésartan (Aprovel*)
Propriétés pharmacocinétiques
 biodisponibilité par voie orale suffisante pour une administration orale.
Propriétés pharmacodynamiques:
• Les antagonistes des récepteurs de lřangiotensine II sont des antagonistes soit
compétitifs soit non compétitifs des récepteurs AT1 de lřangiotensine II
• Lřangiotensine II stimule deux types de récepteurs, les AT1 (forte affinité) et les AT2
(faible affinité)
• La plupart des effets de lřangiotensine II sont dus à la stimulation des récepteurs AT1.
• Leurs effets pharmacologiques sont donc ceux des IEC moins les effets dřinhibition du
catabolisme de la bradykinine. Ils induisent ainsi moins de phénomènes de toux ou
dřangiooedème.
Indications thérapeutiques:
 Hypertension artérielle
Dřune manière générale, les antagonistes AT1 peuvent fournir une alternative thérapeutique
chez les patients intolérants ou allergiques aux IEC.
Effets indésirables:
• Hypotension artérielle (surtout si le système rénine angiotensine est au préalable
stimulé : régime sans sel, déshydratation, diurétiques)
• Toux (mal expliquée, mais moins fréquente quřavec les IEC)
Usage et précautions d’emploi:
• Interaction et association: Risque dřhyperkaliémie en cas dřassociations avec les
diurétiques distaux
• Population à risque: Contre indication chez la femme enceinte (comme les IEC)

SECTION XVI : LES VASODILATATEURS

VASODILATATEURS

Artériolaires Veineux Mixtes

Dihydralazine Nitroglycerine Prazosine

Anti-calciques Molsidomine IEC
Diazoxide Nitroprussiate
Minoxidil
 98

CHAPITRE 36 : LES ANTAGONISTES CALCIQUES:

 Ils ont en commun la propriété de bloquer les canaux calciques voltage dépendants de
type L (prédominants au niveau cardiaque et des fibres lisses par opposition aux canaux
de type N présents sur les neurones et de type T présents au niveau des glandes
sécrétrices)

Classification :
On distingue trois groupes dont les deux premiers sont représentés principalement chacun par
une seule substance :
 Les anticalciques de 1ère génération qui sont à tropisme cardiaque
 Les phenyl-alkylamines : le verapamil (Isoptine*)
 Les benzothiazépines : le diltiazem (Tildiem*).
 Les dihydropyridines (DHP) ou anti-calciques de 2ème génération qui sont les produits à
tropisme plus volontiers vasculaire et sans effet dépresseur cardiaque (comme la
nifédipine (Adalate*), la nicardipine (Loxen*), lřamlodipine (Amlor*) ;
Propriétés pharmacocinétiques:
 Résorption digestive avec biodisponibilité suffisante, T ½ amlodipine longue (35 heures)
et une longue durée dřaction permettant une administration par jour, La nifédipine au
contraire a une demi-vie courte de quelques heures (3-5heures et 10-12h pour LP)
 Métabolisation hépatique: Le vérapamil subit un intense métabolisme hépatique de
premier passage.
Propriétés pharmacodynamiques
 Les antagonistes calciques bloquent les canaux calciques voltage-dépendants (le site de
fixation est différent entre les trois classes dřantagonistes calciques). Ce blocage induit :
- Au niveau des fibres cardiaques une réduction de lřentrée de calcium lors du
potentiel dřaction ce qui réduit la contractilité et ralentit la conduction auriculo-
ventriculaire
- Au niveau du nœud sinusal, le blocage des canaux calciques aboutit à une
réduction de lřautomaticité sinusale (= baisse de la fréquence cardiaque). Donc
effets inotropes, dromotropes et chronotropes négatifs
- Une relaxation des fibres lisses vasculaires entraînant une baisse des résistances
artérielles périphériques et donc une baisse de la pression artérielle
 On note deux types de profil dřantagoniste calcique, selon que lřeffet vasculaire ou que
lřeffet cardiaque est prédominant (dépendant de lřaffinité de lřantagoniste calcique pour
les canaux vasculaires et cardiaques) : Les dihydropyridines sont les antagonistes
calciques à action vasculaire préférentielle, le verapamil a une action cardiaque
préférentielle et le diltiazem se situe entre les deux.

Effets indésirables: Variables puisque liés à leur tropisme vasculaire ou myocardique:

 Flushs, céphalées, palpitations (DHP) : surtout lors de la 1ère administration et avec les
Pharmacologie Spéciale 2015 - CT Tom NANGA
substances de courtes durées d'action
 99

 Oedèmes des chevilles (DHP): lors dřun usage chronique

 Effets hypotenseurs parfois exacerbés chez personnes âgées (lq réflexe adrénergique
atténué)
 Reflux gastro-oesoph., constipation (VER>DHP); hyperplasie
Gingivale
Troubles de conduction: allongement du temps de conduction AV
Indications:
 Hypertension artérielle (DHP>DIL>VER) (dřautant plus efficace que la pression
artérielle est élevée et que les taux de rénine sont bas : personnes âgées et dřorigine
africaine).
 Tachycardies supraventriculaires (VER et DIL, surtout iv) et fibrillation auriculaire (VER)
 Insuffisance coronaire ou « Angor » : Angor spastique, Angor stable et d'effort :
VER/DIL et DHP à effets prolongés (amlodipine, félodipine, nifédipine-retard)
 Pathologies vasculaires périphériques:
- Migraine (flunarizine), vertige (nimodipine, flunarizine et cinnarizine)
- Hémorragies sous-arachnoïdiennes (nimodipine en prévention des épisodes
dřischémies aiguës consécutives aux hém. s-a.)
- Maladie de Raynaud
Note : à la différence des β−bloquants: pas de bronchospasmes et dřaggravation
dřaffections vasculaires périphériques (⇒ justification si asthme et diabète)
Contre-indications:
défaillance cardiaque sévère, troubles de conduction, hypotension artérielle, grossesse
(diltiazem et nifedipine surtout)
Interaction et association
 La stimulation du système sympathique et du système rénine angiotensine par les
antagonistes calciques justifie leur association dans le traitement au long cours de
lřhypertension artérielle avec les bétabloquants ou les inhibiteurs de lřenzyme de
conversion
Posologie:
 Capsule de 10 mg (forme à libération immédiate),
 Cés de 20 et 30 mg (forme à libération prolongée=LP)
 HTA : Forme LP à 20 mg 1 comprimé 2 fois par jour

CHAPITRE 37 : LES DERIVES NITRES ET DONNEURS DE NO

 Les dérivés nitrés sont utilisés pour leurs propriétés vasodilatatrices notamment dans le
traitement des crises angineuses et dans lřinsuffisance cardiaque.
Trinitrine (sous diverses présentations), Dinitrate dřisosorbide (Risordan et Cedocard*)
et Mononitrate dřisosorbide (Monitran*).
 10
0

Propriétés pharmacocinétiques:
 T/2: 15 minutes, Parmi les métabolites de la trinitrine, les dérivés dinitrate ont une
action vasodilatatrice qui participe à lřeffet de la trinitrine. Le métabolite 5 mononitrate
dřisosorbide-dinitrate est un métabolite actif de ce dernier et commercialisé en tant que
tel.
 Lřexcrétion, sous forme de dérivés glycuronides des métabolites dénitratés, se fait en
majeure partie par le rein.

Propriétés pharmacodynamiques
Lřaction des dérivés nitrés sřexerce exclusivement au niveau des cellules musculaires lisses. En
effet, comme dans les autres tissus, les dérivés nitrés y sont dénitratés. Lřoxyde nitrique (NO)
qui en résulte se fixerait sur des groupements sulfydryle pour former des groupements
nitroso-thiols qui activent la guanylate cyclase. La production de GMP cyclique qui en résulte
induit une relaxation de la fibre lisse par expulsion du calcium vers lřextérieur de la cellule et
par déphosphorylation des chaînes légères de la myosine. Les dérivés nitrés relâchent tous les
muscles lisses.
Lřaction vaso-relaxante sřexerce à tous les niveaux : artériel, artériolaire et veineux. Il en
résulte une réduction plus ou moins brutale du retour veineux et une baisse de la pression
artérielle
Les effets vasculaires et cardiaques sont:
Lřallégement de la précharge par cette cascade des phénomènes: réduction du retour veineux
(dilatation des gros troncs veineux→ réduction de la pression veineuse centrale → réduction
du remplissage cardiaque → → réduction de la pression télédiastolique du VG → réduction de
la tension systolique
Lřallégement de la postcharge suite à une dilatation artériolaire entrainant une réduction des
résistances systémiques et pulmonaires (traitement de lřinsuffisance cardiaque congestive)
Effets sur la circulation coronaire
 101

Indications thérapeutiques
Traitement de la crise angineuse (curatif ou en préventif avant un exercice physique) :
administration sublinguale ou en spray de trinitrine.
Traitement chronique de lřinsuffisance coronaire (efficacité limitée et non démontrée). Les
dérivés nitrés sont dans ce cas toujours associés aux bétabloquants.
Traitement de lřinsuffisance cardiaque aiguë : la trinitrine par voie intra-veineuse est le
traitement de choix de lřoedème aigu pulmonaire pour réduire les pressions pulmonaires et les
pressions de remplissage ventriculaire gauche lors des OAP (à la phase aiguë dřun infarctus du
myocarde en particulier).

Effets indésirables: Hypotension orthostatique, Céphalées (par vasodilatation), Tachycardie

excessive par stimulation baro-réflexe.
Les plus redoutables sont la tolérance en cas dřusage prolongé qui en réduit même lřefficacité
et risque dřeffet rebond en cas dřarrêt brusque du traitement et la méthémoglobinémie qui
sřobserve à des doses élevées de la trinitrine.
Contre-indications:
 Anémie sévère
 hypertension intra-crânienne
 Hypersensibilités aux dérivés nitrés

SECTION XVII : MEDICAMENTS INOTROPES POSITIFS

CHAPITRE 38 : INHIBITEURS DES PHOSPHODIESTERASES
Amrinone, milrinone, enoximone (= composés bipyridines)
Propriétés pharmacocinétiques
Par opposition aux agonistes beta-adrénergiques, ces substances ont une meilleure
biodisponibilité par voie orale.
Indications thérapeutiques
Ces substances sont principalement utilisées dans les situations dřinsuffisance cardiaque
aiguë, en post opératoire et chez les patients en attente de transplantation cardiaque.

Médicaments inotropes positifs

CHAPITRE 39 : DIGITALIQUES (GLUCOSIDES CARDIOTONIQUES)

Digoxine (Digoxine*), digitoxine (Digitaline*)
Propriétés pharmacocinétiques:
• La digoxine, qui est le composé le plus utilisé, est résorbée pour 50 à 70 % par voie
orale, est peu liée aux protéines plasmatiques, a une demi-vie dřélimination plasmatique
de 33 heures et est éliminée principalement par le rein.
• La digitoxine, plus liposoluble, a une biodisponibilité de plus de 90 % par voie orale, elle
est liée à plus de 90 % aux protéines plasmatiques, sa demi-vie dřélimination est de 7
jours, elle est éliminée principalement par voie bilaire et subit le cycle entéro-hépatique.
• La ouabaïne est hydrosoluble (pas de prise orale), pas de liaison aux protéines, pas de
métabolisation et élimination essentiellement rénale par filtration glomérulaire (risque
dřintoxication en cas dřinsuffisance rénale)
Propriétés pharmacodynamiques
• Les digitaliques induisent un effet inotrope positif par inhibition de lřATPase Na/K;
lřinhibition de cette pompe favorise la rétention du Na qui freine lřactivité de
lřéchangeur du Na+ extracellulaire contre le Ca++ intracéllulaire, ce qui aboutit à une
Pharmacologie Spéciale 2015 - CT Tom NANGA
augmentation de la concentration intracellulaire en Ca++ avec comme conséquence
 102

amélioration de la contractilité. Ce sont des médicaments à marge thérapeutique

étroite avec risque de survenue dřintoxications.
• Les effets pharmacologiques sont:
- Au niveau du cœur: I+, C-, et D-
- Au niveau rénal: vasodilatation artériolaire→ augmentation de la filtration
glomerulaire et réduction de la sécrétion de la rénine (par conséquent de
lřaldostérone); ces effets conduisent à lřeffet diurétique
- Au niveau intestinal: contraction des muscles lisses avec tendance à la diarrhée
- Au niveau du SNC: stimulation de la CTZ → anorexie, nausées et vomissements
(signes prémonitoires de lřintoxication → prudence aux antiémétiques),
Stimulation du cortex visuel → scotome brillant

Indications thérapeutiques:
 Insuffisance cardiaque (Per os ou ouabaïne en IVD)
 Tachycardie supra-ventriculaire
 Arythmies auriculaires
Effets indésirables : Ils découlent de la toxicité digitalique au niveau des différents tissus :
 Cardiaque : troubles du rythme cardiaque de tous types : bradycardie sinusale,
extrasystoles, tachycardies (auriculaires ou ventriculaires), troubles conductifs (bloc
auriculoventriculaire : allongement de lřespace PR à lřECG, voire bloc de type II ou III).
 Digestive : anorexie, nausées, vomissements, diarrhée. Par action directe mais aussi par
stimulation de lřarea postrema du IVème ventricule (« Trigger zone »).
 Plus rarement : toxicité au niveau du SNC : désorientation, hallucinations

Usage et précautions d’emploi

La posologie de la digoxine (en moyenne de 0,250 mg/j ) doit être adaptée en fonction
de la fonction rénale (clairance de la créatinine) et donc réduite chez le sujet âgé
Interaction et association
 Potentialisation des effets digitaliques par atropine, lřhypokaliémie et inhibition par
lřhyperkaliémie
 Potentialisation des effets digitaliques par lřhypercalcémie

SECTION XVIII : LES ANTI-ARYTHMIQUES

LES ARYTHMIES :
On retient actuellement deux types de mécanismes responsables des troubles de rythmes :
- les automatismes anormaux : Troubles de formation de lřinflux et de lřautomaticité qui
sont reliés soit à lřexacerbation dřun automatisme normal en présence des catécholamines
soit à la diminution de lřautomaticité.
- les blocs et les re-entrées : Troubles de la propagation de lřinflux. Les blocs de conduction
sont dus à la présence des tissus réfractaires devant lřonde dřexcitation . Les re-entrées
sont des troubles qui se produisent généralement dans des zones ou des fibres en réponse
lente et des fibres en réponse rapide coexistent.

CLASSIFICATION DES ANTI ARYTHMIQUES (SELON VAUGHAN WILLIAMS)

ŕ Classe I : bloqueurs des canaux Na rapides (« stabilisateurs de membranes »)
ŕ Classe II : beta-bloquants adrénergiques
ŕ Classe III : substances prolongeant le potentiel dřaction
ŕ Classe IV : antagonistes calciques Pharmacologie Spéciale 2015 - CT Tom NANGA
 103

1. Anti arythmiques de classe I:

Classe I : ralentissement de la vitesse de conduction des cellules à réponse rapide ⇒ Blocage
de Canaux Na+ rapides (« anesthésiques »)
Hétérogénéité des effets, dřoù sous-classification …
Sous-Classe Durée du PA (Période Vitesse de conduction Anti-arythmiques
réfractaire)
Ia Prolongent ⇓⇓ Disopyramide
Quinine
Ib Réduisent ⇓ lidocaïne,
méxilétine,
(phénytoïne)
Ic Sans effet ⇓⇓⇓ cibenzoline,
flécaïnide,
propafénone

Indication principale : fibrillation auriculaire

Effets secondaires : Ib<Ia<Ic
- effets inotropes négatifs  problème si patient avec fonction ventriculaire gauche altérée,
particulièrement si insuffisance coronaireinsuffisance cardiaque
- effets arythmogènes (hypokaliémie favorisante) via pérennisation dřun circuit de ré-entrée
(parfois létal)
- effets « anesthésiques »: tremblements, excitation, convulsions
Autres effets secondaires et C.I.:
- Ia: disopyramide: effets anti-cholinergiques
- rétention urinaire  attention patients prostatiques
- troubles visuels  attention si glaucome,
- Ic: Etude CAST (flécaïnide) et CASH (propafénone): mortalité accrue post-infarctus
dysfonction ventriculaire gauche = C.I.
2. Anti arythmiques de classe II:
Ce groupe est représenté par les beta-bloquants
Indications: tachycardie et inhibition du tonus adrénergique arythmogène (notamment dans
les hyperthyroïdies)
Effets secondaires et C.I.:
- bradycardie et bloc AV (doses élevées, sujets âgés, combinaisons avec médicaments
altérant lřautomatisme cardiaque)
- effets inotropes négatifs des b-bloquants (insuffisance cardiaque !)
- ⇒ ne jamais interrompre brutalement le traitement
Autres C.I.: bronchospasmes, asthme
3. Anti arythmiques de Classe III
Substances prolongeant la durée du PA
- effets sur cellules à réponse rapide  allongement (surtout) des périodes réfractaires via
blocage des canaux K+ repolarisants
- effets sur cellules à réponse lente  ralentissement de la fréquence cardiaque donc inotrope
positif ET chronotrope négatif
Le chef de file de cette catégorie de substances est l’amiodarone (cordarone*), substance
iodée
Indications: Fibrillation auriculaire et arythmies ventriculaires
Pharmacocinétique: Amiodarone t1/2= 10-100 jours; entrée en action lente
Effets secondaires : Pharmacologie Spéciale 2015 - CT Tom NANGA
 104

- torsades de pointe, se terminant spontanément ou dégénérant en fibrillation ventriculaire

mortelle (bien que facilement traitées si contrôle médical à proximité). Toujours en présence
dřun facteur favorisant : bradycardie excessive, hypokaliémie, ischémie, voire facteurs
génétiques pré-disposants.
- rash cutané (photosensibilité Ŕ pigmentation), anomalies thyroïdiennes, fibrose pulmonaire
(potentiellement irréversible), dépôts sur la cornée, problèmes neuro+GI, toxicité hépatique
Précautions: protection anti-UV, suivi régulier de la fct thyroïdienne,
contrôle ophtalmo., inhibiteur CYP2C9, 2D6, 3A4

4. Anti-arythmiques de classe IV :
Les antagonistes calciques: Effet anti-arythmique par réduction de la vitesse de conduction
à travers le noeud auriculo-ventriculaire par Inhibition des canaux calciques de type L
Vérapamil, diltiazem mais aussi adénosine.
!! Pas dihydropyridines
Ralentissement des vitesses de conduction des cellules à réponse lente (douées dřautomatisme)
Indications: tachycardies paroxystiques supraventriculaires
Effets secondaires/CI: blocs AV, bradycardie sinusale, bloc sinoauriculaire, dépression de
lřinotropisme cardiaque

SECTION XIX : ANTIAGREGANTS, ANTICOAGULANTS, THROMBOLYTIQUES ET

ANTIFIBRINOLYTIQUES

CHAPITRE 40 : ANTIAGREGANTS, ANTICOAGULANTS ET THROMBOLYTIQUES

Médicaments utilisés dans diverses maladies où existe une obstruction (ou un risque accru
dřobstruction) de vaisseaux par des thrombi ou des emboles :
- athérosclérose : angor, infarctus du myocarde, AIT ou AVC,…
- fibrillation auriculaire
- problèmes veineux : thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire.
La plupart dřentre eux peuvent être utilisés dans un but préventif ou curatif (sauf les
thrombolytiques qui sont utilisés uniquement dans un but curatif).
Ils peuvent être utilisés en prévention primaire ou secondaire.
 105

1. Antiagrégants :
– acide acétylsalicylique à doses faibles (100-300 mg/j)
– dipyridamole
– ticlopidine et clopidogrel,
– abciximab (anticorps monoclonal), eptifibatide, tirofiban

Mécanismes d ’a ctio n de s a ntia

grég ants
Plaque ulcérée
Dipyridamole ? 
( AMPc) adhésion et activation plaquettaire

synthèse d ’AA
Aspirine (-) 
synthèse d ’endoperoxides cycliques

Libération synthèse de TXA2
d’ADP etc..  Thrombine
expression de récepteurs GPIIB/IIIa
 Abciximab + autres (-)
liaison entre plaquettes (fibrinogène sur réc.)

agrégation
Ticlopidine (-)
Clopidogrel (-)
aspirine
inhibition irréversible de la COX par fixation covalente au site actif de l řenzyme aux faibles
doses, blocage préférentiel de la production de thromboxane par les plaquettes (cellules non
nucléées) par rapport à la production de prostacycline par l řendothélium
 106

dipyridamole
inhibition de la fonction plaquettaire par des mécanismes divers (blocage des
phosphodiestérases [ AMPC] et inhibition de la recapture d řadénosine).
Ticlopidine et clopidogrel
antagonisme irréversible du récepteur plaquettaire de l řADP
Abciximab (anticorps), eptifibatide, tirofiban
anticorps des récepteurs de la glycoprotéine IIb/IIIa des plaquettes

Utilisation Clinique Des Antiagregants

• acide acétylsalicylique (rapport bénéfice/coût++)
– prévention secondaire de complications thrombo-emboliques chez des
patients atteints d řathérosclérose : angor, antécédents d řinfarctus du myocarde,
d AVC, d řartéropathie périphérique, …
– prévention primaire en cas de risque élevé (diabète, HTA, fibrillation auriculaire)
– dans la phase aiguë de l řinfarctus
• dipyridamole :
– efficacité contestée
– utile en prévention secondaire de l řAVC en association avec l řacide
acétylsalicylique ? (étude ESPS2)
– pas indiqué dans lřangor
• ticlopidine et clopidogrel :
– ticlopidine : peu utilisée (possibilité d řagranulocytose nécessitant une
surveillance hématologique étroite en début de traitement)
– clopidogrel :
• plus puissant
• ne provoque pas de neutropénie
• utilisation justifiée en cas d řintolérance à l řaspirine ou d řéchec
thérapeutique lors de l řutilisation d řaspirine
• abciximab : molécule très puissante utilisée en association (acide acétylsalicylique,
héparine) dans l řangioplastie coronarienne
• eptifibatide, tirofiban : angor instable résistant (également en association)

2. Anticoagulants :
– anticoagulants oraux (coumariniques) : acénocoumarol, warfarine, etc…
– héparines :
• non-fractionnées (HNF)
• héparines de faible poids moléculaire (HFPM) : énoxaparine, nadroparine, etc…
• héparinoïdes de faible poids moléculaire : danaparoïde sodique, fondaparinux
– inhibiteur de la thrombine : lépirudine
Mécanismes d’ actio n de s a nticoag ula nts
– anticoagulants oraux :
• antagonistes compétitifs de la vitamine K

• inhibition de la synthèse des facteurs II (prothrombine), VII, IX et X  action retardée

(+ 48 h)
 107

– héparines :

• potentialisation de l řaction de l řantithrombine III

• action immédiate
• augmentation de la vitesse de la réaction entre les facteurs II (thrombine) et X, d řune
part, et l řantithrombine III, d řautre part, d řun facteur 1000 pour l řHNF 
anticoagulation très puissante
• action quasi exclusive des HFPM et des héparinoïdes sur le facteur X
 108

– Lépirudine :
• Inhibition de la thrombine (surveillance par APTT)

Utilisation clinique des anticoagulants

• Indications :

– thrombo-embolies veineuses

– fibrillation auriculaire chronique

– maladies thrombo-emboliques artérielles ??

• Monitoring des anticoagulants oraux par le temps de prothrombine (INR en

général entre 2 et 3)

• Difficultés d řutilisation des anticoagulants oraux (fenêtre thérapeutique étroite +

interactions : p.47 du répertoire + C.I. de la grossesse).

– Antidote : phytoménadione (vitamine K1)

• Héparines : différents protocoles de traitement en fonction de son caractère préventif

ou curatif, possibilité de réactions allergiques

• antidote : protamine, (10 mg de protamine neutralisent 1000 unités d řhéparine). (!!

réaction anaphylactique chez les individus allergiques).

• Intérêt relatif des HFPM et des héparinoïdes de faible poids moléculaire dans la
prévention des accidents thrombo-emboliques veineux en chirurgie orthopédique
majeure : études en cours

• Lépirudine : anticoagulation en cas de problème de thrombopénie avec lřhéparine

3. Thrombolytiques :
• altéplase (activateur tissulaire du plasminogène ou « tPA »), reteplase, streptokinase,
anistreplase (pro-drug de streptokinase), urokinase.

• Toujours évaluer le rapport bénéfice/risque (hémorragique)

• Indications établies :

– infarctus du myocarde

– thromboses veineuses étendues, embolie pulmonaire grave

– occlusions artérielles aiguës

• Indication controversée : AVC

• Pas d řunanimité sur le type de thrombolytique idéal : si efficacité , risque

hémorragique  aussi

• streptokinase et anistreplase : réactions allergiques, formation d řanticorps

 109

CHAPITRE 41 : ANTIFIBRINOLYTIQUES
• Acide tranexamique (EXACYL)

– hémostatique utilisé notamment après extraction dentaire

– compr. à 250 et 500 mg, amp. buv. (1 g/10 ml), amp i.v. à 500 mg / 5ml

– posologie p.o. : 1 g, 2 à 3X/j

– Prudence chez les patients à haut risque de thrombose !

– Pas d řutilisation continue, effets secondaires GI

• Aprotinine (TRASYLOL)

– uniquement par voie parentérale, usage hospitalier

– utilisation lors de certaines interventions chirurgicales lourdes (prévention

d řune hémorragie, p.e. en chirurgie cardiaque)

5ème Partie : MEDICAMENTS DES TROUBLES DU METABOLISME

SECTION XX : MEDICAMENTS DES DYSLIPIDEMIES

Introduction
 Les lipides constituent la matière grasse des êtres vivants.
 Rôles :
 Constitution des membranes cellulaires;
 Messager inter/intra-cellulaire;
 Substrat métabolique (1 g de lipide apporte 9 kcal soit 38 kJ);
 Procure éléments nutritifs essentiels au fonctionnement du corps.

Lipides du sérum
 Cholestérol (libre, estérifié oléate et linoléate surtout);
 Phospholipides constitués en majeure partie de lécithine, de lysolécithine et de
phosphatidyl éthanolamine;
 Sphingolipides constitués essentiellement de sphingomyélines et de cérébrosides
(céramides monohexosides);
 Glycérides dont 85 % de triglycérides;
 Acides gras libres.

COMPOSITION EN LIPIDES D’UN PLASMA NORMAL

 Lipides Totaux : 5,5 à 7,5 g/l

 Cholestérol Total : 3,8 à 6,5 mmol/l
(cholestérol Libre 30 %, cholestérol estérifié 70 %)
 Phospholipides : 2,3 à 3 mmol/l
 Sphingolipides : 2 mmol/l
 Glycérides : 0,5 à 1,5 mmol/l
 Acides gras non estérifiés : 0,35 à 0,85 mmol/l P
 110

Cholestérol
 Origines : 1/3 : apports alimentaires (beurre, fromage, œufs, abats …)
2/3 : synthèse hépatique
 Rôle : élément de structure : membrane, base de la synthèse des stéroïdes
(glucocorticoïdes, hormones sexuelles…)
 Élimination : excrétion biliaire + cycle entéro-hépatique

Triglycérides
 Origines : alimentaire (huiles, poissons …)
 Origines : synthèse à partir des sucres ou de lřalcool par lřintermédiaire des acétylCoA
 Rôle : énergétique (fibres musculaires lentes)
 Élimination : dégradé pour fournir de lřénergie (helice de Lynen) +++
: excrétion biliaire

LIPOPROTEINES DU SERUM
 Les lipoprotéines sont des agrégats sphériques formés : - de lipides; -
dřapolipoprotéines.
 Les apolipoprotéines sont des protéines spécifiques de PM variable; elles assurent la
cohésion du complexe lipidique et sa solubilisation, agissent comme cofacteur et/ou
activateur des enzymes, servent de ligands pour les interactions avec les protéoglycanes
endothéliaux et des récepteurs cellulaires des lipoprotéines.
 Elles diffèrent entre elles par :
 lřimportance et la nature de leur partie protéique;
 la composition de leur fraction lipidique : plus le noyau lipidique a un diamètre
important, plus elles contiennent de lipides apolaires, et plus leur densité est faible.

DIFFERENTES CLASSES DE LIPOPROTEINES

Type de lipide Densité

Chylomicrons d < 0,95

VLDL Very Low Density Lipoproteins 0,95 < d < 1,006

IDL Intermediate Density Lipoproteins 1,006 < d <1,019

LDL Low Density Lipoproteins 1,019 < d <1,063

HDL High Density Lipoproteins 1,063 < d < 1,21

Lipides portés par les lipoprotéines

 Chylomicrons : Triglycérides (en périodes post prandiales)
 VLDL : Triglycérides (TG) endogènes
 LDL : TG, phospholipides, cholestérol
 HDL : Phospholipides et cholestérol

Classification des dyslipidémies Pharmacologie Spéciale 2015 - CT Tom NANGA

 111

Athé
Aspect
ro-
sérum Chol TG Lp augm. Fqce Type
géni
A JEUN
cité

I Lactt   CM - <1% HyperTGémie majeure

>2,5 HyperCholémie
IIa Clair N LDL +++ 10%
g/l majeure

LDL +
IIb Opalescent   +++ 40% Dyslipidémies mixtes
VLDL

III Opalescent   IDL +++ <1% Dyslipidémies mixtes

IV Trouble N  VLDL + 45% HyperTGémie majeure

VLDL +
V Opalt   + 5% HyperTGémie majeure
CM

EPIDEMIOLOGIE
 12 millions de décès sont dřorigine cardio-vasculaire dans le monde
 USA: 1,5 million dř infarctus du myocarde (IM), 300 000 cas de mort subite/an
 Principale cause: lřathérosclérose
 Pathologie émergente en Afrique
 Plusieurs facteurs de risque dont lřhypercholestérolémie

Lipides et athérosclérose
 Athérosclérose = maladie inflammatoire progressive de la paroi artérielle caractérisée
par des dépôts dřathérome riches en lipides
 Début entre 20 et 30 ans, manifestations cliniques vers la cinquantaine
 Plusieurs territoires peuvent être atteints: aorte, coronaires, artères rénales, artères
àdestinée cérébrale …

Athérogénèse
Mécanismes dřaction :
 Les LDL favorisent la dysfonction endothéliale
 Les lipides sřaccumulent dans lřintima et participent à la formation de la plaque
 Les LDL oxydés sont captés par les macrophages qui se transforment en cellules
spumeuses
 Les LDL augmentent la prolifération cellulaire
 Les lipides favorisent la réaction inflammatoire (qui favorise lřathérosclérose et rend
instable la plaque)

Athérosclérose débutante Pharmacologie Spéciale 2015 - CT Tom NANGA

 112

Plaque d’athérome stable et compliqué

Facteurs de risque CV et lipoprotéines

 Age : Homme >50ans/femme >60ans
 ATCD familiaux de maladies coronaires précoces :
 IDM ou mort subite chez un parent du premier degré : <55ans pour le sexe
masculin et <65ans de sexe féminin.
 Tabagisme actuel ou arrêté depuis moins de 3 ans.
 Hypertension artérielle permanente, traitée ou non.
 Diabète non insulino-dépendant traité ou non.
 HDL-cholestérol < 0,4 g/l
 1 facteur protecteur : chol-HDL > 0,6g/l
Causes des hyperlipidémies (1)
 Familiales
 Habitudes alimentaires
 Diabète (TG et cholestérol)
 Obésité (TG et cholestérol)
 Syndrome métabolique (TG et cholestérol)
 Alcool (TG)

Causes des hyperlipidémies (2)

 Hypothyroïdie (Cholestérol et TG)
 Syndrome néphrotique, insuffisance rénale
 (Cholestérol total et LDL)
 Cholestase (Cholestérol total et LDL)
 Médicaments: diurétiques thiazidiques, bétabloquants, stéroïdes anabolisants,
corticoïdes, progestérone, ARV
Pharmacologie Spéciale 2015 - CT Tom NANGA
 113

Traitement des dyslipidémies

 Mesures hygiéno-diététiques
 Médicaments
Mesures hygiéno-diététiques
 Régime alimentaire :
 diminuer les AGS (graisses animales : beurre, fromage, viandes grasses,
charcuterie) au profit des AGMI ou AGPI (huiles végétales)
 Augmenter la consommation dřAGPI omega3 (poissons)
 Augmenter la consommation de fibres et de micronutriments naturels (vitamine
E, folates, caroténoïdes …) : fruits, légumes, céréales
 Limiter le cholestérol alimentaire voir des stérols végétaux
 Limiter la consommation dřalcool (consommation optimale entre 10-30g/j chez
lřhomme et 10-20g/j chez la femme)
 Réduction des apports de sels si HTA associée
 Contrôle du poids (cible : IMC <25 ; cinétique : 10% en 6 mois)
 Pratique régulière dřactivités physiques en rapport avec lřétat physiologique du patient
(30min de marche/j)
Instauration d’un traitement médicamenteux
 En prévention primaire : si lřobjectif thérapeutique nřest pas atteint après 3 mois de
régime adapté et bien conduit
 En prévention secondaire : dřemblée, en association au régime diététique et à la
correction des autres facteurs de risque
Principales classes de médicaments
 Inhibiteurs de l ’HMG-CoA réductase, ou statines : simvastatine, pravastatine,
fluvastatine, atorvastatine, rosuvastatine
 Résines échangeuses d ’anions : colestyramine, colestipol.
 Inhibiteurs de l’absorption de cholestérol : ézétimibe (en association avec une
statine)
 Fibrates : (clofibrate), fénofibrate, bézafibrate, ciprofibrate, (gemfibrozil)
 Acide nicotinique et dérivés (acipimox).
Mécanismes d ’action
 Statines :
• après administration unique :  de la synthèse hépatique de cholestérol
• après administration répétée : récupération partielle de la synthèse de l řenzyme (effet
contrecarré) MAIS  de la synthèse des récepteurs de LDL des hépatocytes (effet
thérapeutique)
–  réduction du cholestérol LDL sanguin (entre -20 et -45%*)
NB : effet antiinflammatoire possible
 Résines :
• échange des ions Cl- contre des acides biliaires (dérivés du cholestérol) qui sont donc
éliminés
•  du cycle entérohépatique des acides biliaires
•  de la conversion de cholestérol en sels biliaires dans le foie
•  de la synthèse de cholestérol et  de la synthèse de récepteurs des LDL par les
hépatocytes (cfr statines).
N.B. l ’utilisation simultanée d ’une statine et d ’une résine (ou d’ézétimibe)
permet d ’obtenir une réduction cumulative de la concentration de LDL
cholestérol. Pharmacologie Spéciale 2015 - CT Tom NANGA
 114

 Fibrates :
•  de la concentration de triglycérides VLDL
•  du cholestérol HDL
• effets médiés principalement par l řactivation d řun facteur de transcription : le PPAR
(peroxisome proliferator-activated receptor)
 Acipimox :
•  de la production de VLDL par divers mécanismes
EFFETS INDESIRABLES
Statines
•  de la concentration plasmatique des certaines enzymes hépatiques
• atteintes musculaires diverses (surtout en association); myalgies, rarement myosite ou
rhabdomyolyse.
– Facilitation de cet effet lors de l ’association
• avec des fibrates
• avec des bloqueurs de cytochromes (macrolides, dérivés
azoliques…) : surtout pour la simvastatine et l ’atorvastatine
Résines
• ballonnement abdominal, constipation
• inhibition de la résorption de nombreux médicaments (prendre ceux-ci plus
d ’une heure avant ou plus de 4 heures après la résine) (p.e. digitaliques,
anticoagulants oraux, statines, fibrates).
• usage chronique : risque de déficiences en vitamines liposolubles (A, D, E, K) en fer et
en acide folique.
Ezétimibe
• Troubles GI
Fibrates
• Troubles GI, myalgies (potentialisent l řeffet des statines sur le muscle)
• potentialisation des effets des anticoagulants coumariniques et des sulfamidés
hypoglycémiants par déplacement des sites de fixation sur les protéines plasmatiques.
• Augmentation du risque de lithiase biliaire
Acide nicotinique et dérivés
flush facial, manifestations d řallergie.

SECTION XXI : MEDICAMENTS ANTIDIABETIQUES

Le diabète est un problème majeur de SP partout dans le monde :

GENERALITES

1. TYPES:

Il y a 2 types principaux de diabète :

Diabète de type 1: destruction des cellules responsables de la fabrication dřinsuline :

cellules bêta
des îlots de Langerhans (pancréas)

Diabète de type 2: résistance à lřinsuline liée à un excès pondéral. Cette résistance

entraîne une production accrue dřinsuline. Avec le temps : mécanisme conduisant à une
fatigue du pancréas et progressivement à une baisse de la pro ductio n dřinsuline ou à
une production moins efficace Pharmacologie Spéciale 2015 - CT Tom NANGA
 115

Diabète latent ou transitoire peut sřobserver dans certains cas particuliers (grossesse,
interaction
médicamenteuses).

2. GLUCOSE (glc) :
Source dřénergie importante pour les cellules de lřorganisme

3. L řINSUL INE

Sécrétion dřinsuline en réponse à une augmentation de la concentration sanguine de glucose

Au moment des repas, les pics d'insuline provoquent la mise en réserve, dans le foie et
les muscles, du sucre apporté par les aliments.
Permet également de faire entrer le glucose dans les cellules.

En dehors des repas et la nuit, la baisse de l'insuline permet la libération du sucre qui a
été mis en réserve dans le foie à la suite des repas.

Pharmacologie Spéciale 2015 - CT Tom NANGA

 116

Hyperglycemie chronique
=> secretion diminuee d'insuline et/ou diminution de son efficacite

DID ou de type 1: DNID ou de type 2:

Destruction auto-immune des
cellules 13 des llots de Langherans
- Carence en insuline majeure
- Debut clinique brutal
Insulinoresistance +insulinopenie
- Glycemie reste nlrmale tant que les
cellules 13 sont capables de faire face aux
besoins en insuline
- Debut insidieux

Insulinon§sistance ou insulinopenie

Hyperglycemie
Courtterme
• Passage de sucre dans les urines -+ augmentation du volume des urines
-+deshydratation-+ soif
• Deficit energetique -+ utilisation des graisses de reserve -+
amaigrissement, fatigue
• Production d'acetone et de dechets acides-+ accumulation-+ acidocetose
-+ nausees, vomissement ...coma 9

Longterme

•Alteration des arteres

•Atteinte des petites (+++) et des grosses arteres
Risque d'atteintes
• des jambes (arterites)
• reins (nephropathies)
• des yeux (retinopathies)
• des nerfs (neuropathies)

4. Complications du diabete :

D complications metaboliques: acidocetose(DID), coma hyperosmolaire(DNID)

D complications degeneratives: reins( => dialyse), nerfs peripheriques ( =>
polyneuropathie), retine, atherosclerose
D complications infectieuses: pied++++

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 117

5. Critères diagnostic

Une personne est considérée comme diabétique si elle présente un des éléments suivants :

• Glycémie 1,26 g/l (7 mmol/L) après 1 jeûne de 8h (à confirmer par une seconde
mesure)

• Test HPO (75 g glucose): glycémie 2 heures après 2 g/l (11,1 mmol/L)

• Présence de signes cliniques du diabète et glycémie 2 g/l

Normes (sujet normal): <1,1 g/l à jeun

TRAITEMENT

1. Objectifs du traitement :

Contrôler les symptômes (hyper- et hypo-glycémie);

Obtenir des valeurs glycémiques satisfaisantes (cibles : glc à jeun 70-120 mg/dl, pos
pr < 180, Hb 1Ac < 6,05%);

Minimiser les complications à long-terme;

Traiter les complications présentes

Pharmacologie Spéciale 2015 - CT Tom NANGA

 118

2. Traitement du Diabète type 1

Principe :

Insulinothérapie (conventionnelle ou basale-prandiale) : 0,6 Ŕ 0,9 U/kg/j

Aliments variés et sans interdits mais horaires et apports glucidiques réguliers
Exercice physique recommandé

Insulinothérapie

A . Les insulines disponibles

A.1. Analogues ultrarapides de lřinsuline

Avantages :

• Injection au moment des repas;

• ↓ fréquence des hypos à distance des repas;

• Amélioration de la glycémie post-prandiale

Inconvénients : risque dřhyperglycémie avant le repas suivant→ associer insuline

intermédiaire, plus cher

Pharmacologie Spéciale 2015 - CT Tom NANGA

 119

A utiliser si

• hypos à distance des repas;

• difficulté de respecter ½ h entre lřinj et repas

A.2. Analogues lents de lřinsuline

Avantages :
• ↓ risque hypos (surtout nocturnes);
• ↓ hyperglycémies au lever; -1 injection/j (à nřimporte quel moment de la
journée.

3. Traitement du Diabète type 2

3.1. Conduite à tenir chez le diabétique de type 2 en surpoids (80%)

3.2. Conduite à tenir chez le diabétique de type 2 de poids normal (20%)

Pharmacologie Spéciale 2015 - CT Tom NANGA

 120

3.3. Mesures non pharmacologiques : alimentation, activité physique

Régime alimentaire :
- apport calorique adapté au poids ( > 1500 cal/j, sauf rares exceptions, sucre à
IG bas)
- glucides : 50-55% (moins si hyperTG et obésité morbide)
- lipides : 30-35 % (mono- ou polyinsaturés)
- protides : 15 %, représentant 1 g/kg/j en 3 repas ± 2 collations (dřorigine
végétale).
Activité physique :
- 30-45 min/j , au moins 3x/semaines
- activités dřendurance (marche, cyclisme, natation, golf, jogging, ski de fond) que
de
résistance
- CI : insuffisance coronarienne, HTA dřeffort, rétinopathie proliférant,
macroprotéinurie, attention aux hypoglycémiants; b-bloquants; pieds
Mesures pharmacologiques : Les Antidiabétiques Oraux (ADO)
Mécanismes d’action
 121

Les Sulfamides hypoglycémiants

Pharmacocinétique
- Absorption : totale par voie orale
- Fixation : aux protéines plasmatiques très forte(80 - 97%)
- Métabolisation essentiellement hépatique
- Elimination urinaire s/f de métabolites
- Demi-vie variable selon les composés avec de grandes variations individuelles.

Indications : Diabète non insulino-dépendant

Contre-indications
- Diabète insulino- dépendant (diabète juvénile, diabète acido-cétosique)
- Grossesse, insuffisance hépatique et rénale
- Allergie aux sulfamides
Effets secondaires :
- hypoglycémie (coma hypoglycémique par surdosage)
- réactions cutanées : prurit, rash, urticaire, céphalées
- troubles intestinaux (nausées, gastralgies), hématologiques
(agranulocytose, aplasie médullaire)

Interactions médicamenteuses
Potentialisation de lřeffet hypoglycémiant
- Salicylés
- Pyrazolés Par déplacement de leurs liaisons aux
- Clofibrate protéines plasmatiques
- sulfamides
- Antivitaminiques K
- Chloramphénicol Par inhibition enzymatique (augmentation de
- I.M.A.O. la demi-vie)
- Pyrazolés
 122

- Probénécide
- Salicylés
- Pyrazolés Diminution de lřélimination urinaire
- Sulfamides
- Alcool Potentialisation
- βbloquants
- Levodopa
- Phénylbutazone
Antagonisme de lřeffet hypoglycémiant

- Rifampicine
- Diurétiques thiazidiques
- Barbituriques Induction
- Corticostéroïdes enzymatique
- Glucagon
- Isoniazide (Dimùinution de la demi-
- Phénytoïne vie)
- Contraceptifs oraux

Les Biguanides
Pharmacocinétique :
- absorption orale moyenne
- fixation négligeable aux protéines plasmatiques
- excrétion urinaire
- demi-vie plasmatique : 2H et 9-12H

Posologie : 2 - 3 g/24 H V.O. Ad

Contre-indications : insuffisance rénale et hépatique, diabète acéto-acidosique, grossesse

Considérations thérapeutiques
En règle générale, la metformine est prescrite dans les cas de DNID en vue de renforcer
lřeffet du
régime.

En cas dřinsuffisance rénale aiguë, il faut envisager lřinterruption de la prise.

Dans les DID, elle renforce lřaction hypoglycémiante de lřinsuline. Il en résulte une
diminution des besoins en insuline exogène.

Insuline, quand?

- Échappement au traitement oral

- Intervention chirurgicale
- Infections graves
- Infarctus du myocarde
- Aggravation importante des phénomènes dégénératifs
- Autres
 123

6ème PARTIE: LES MEDICAMENTS DU SYSTÈME NERVEUX CENTRAL

SECTION XXII : LES NEUROLEPTIQUES = ANTIPSYCHOTIQUES

DEFINITIONS
Psychoses : Affection mentale grave caractérisée par une atteinte générale de la
personnalité avec altération de la perception de la réalité et désorganisation du
comportement affectif et social.
- Troubles à base psychotique : Schizophrénie, trouble psychoaffectif, trouble délirant,
- Affections pouvant impliquer des symptômes psychotiques : Manie, dépression,
troubles cognitifs, malade d'Alzheimer
Symptômes : altérations • des capacités mentales
• des réponse affectives
• de la perception de la réalité
• des relations sociales
Dans tous les types, on retrouve des distorsions de perceptions (hallucinations vocales,
visions, hallucinations tactile, gustatives, olfactives); anomalies motrices (attitude rigide ou
maniérée, mouvements stéréotypés).
- symptômes positifs (excès de fonctions normales) : délire, hallucinations, distorsion
ou exagérations du langage et de la communication, désorganisation du discours,
agitation
- symptômes négatifs (réduction des fonctions normales) : émoussement affectif
(appauvrissement des émotions, retrait), alogie (diminution du discours, de la
pensée), aboulie (réduction d'actes visant un but), anhédonie (incapacité à ressentir
du plaisir), déficit de l'attention
- Symptômes cognitifs : trouble de la pensée, langage incohérent, relâchement des
associations; trouble de l'attention, trouble du traitement de l'information.
- Aussi : atteinte de la fluidité verbale, troubles d'apprentissage, troubles de la vigilance
lors de tâches.
- Symptômes agressifs et hostiles : agressivité; perte du contrôle de l'impulsion
(également autoagressif)
- Symptômes dépressifs anxieux : humeur dépressive, culpabilité, irritabilité,

Bases biologiques de la schizophrénie : les 4 voies dopaminergiques

 124

a) Voie mésolimbique
– Du tronc cérébral (tegmentum ventral) vers le système limbique (noyau
accumbens)
– Hyperactivité mésolimbique responsable des symptômes positifs (délire,
hallucinations) et agressifs, hostiles
b) Voie mésocorticale
– Du tronc cérébral (tegmentum ventral) vers le cortex cérébral (surtout le
cortex limbique)
– Hypoactivité mésocorticale (liée à soit à un processus dégénératif, soit à une
déficience sérotoninergique en amont) serait responsable des symptômes
négatifs (retrait social, anhédonie, apathie, indifférence) et cognitifs
c) Voie nigrostriée
– Du tronc cérébral (substance noire) vers les ganglions de la base et le striatum
– Contrôle de la motricité (déficit = rigidité) (hyperactivité = troubles
hyperkinétiques)
d) Voie tubéro-infundibulaire
– De lřhypothalamus vers lřhypophyse antérieure
– Contrôle inhibiteur de la production de prolactine (rôle endocrinien)
Actions thérapeutiques du neuroleptique idéal
• Action sédative : (immédiate) efficacité sur lřangoisse psychotique, lřagitation,
lřexcitation psychomotrice.
• Action antiproductive (efficacité par la diminution des symptômes positifs)
• Action antidéficitaire (efficacité par la diminution des symptômes négatifs)
Indications thérapeutiques des neuroleptiques
• Psychoses aiguës et comportement perturbé de toutes origines : Effet rapide sur
lřagitation, ensuite effet sédatif et enfin, effet antiproductif.
– Bouffées délirantes (p. ex. toxiques)
– Accès maniaque
– Crises dřagitations chez les psychopathes
– Crises dépressives agitées
• En chronique : schizophrénie et délires chroniques
LES ‘ANCIENS’ ANTIPSYCHOTIQUES
Mécanisme d’action classique : Blocage des récepteurs D2 post-synaptiques.
Lřeffet thérapeutique dans les psychoses résulte principalement du blocage au niveau de la
voie mésolimbique, prévenant les symptômes positifs
Bases pharmacologiques des effets indésirables des neuroleptiques classiques
Les neuroleptiques classiques ne montrent pas de sélectivité pour les récepteurs D2 de la
voie mésolimbique Effets inévitables de blocage simultané des autres voies
dopaminergiques :
• mésocorticale : accentuation des symptômes négatifs = émoussement affectif
accentué
• nigrostriée : inhibition motrice* - pseudo Parkinson (SEP symptômes
extrapyramidaux). * le blocage prolongé de cette voie entraîne une uprégulation des
récepteurs D2, à l’origine d’épisodes d’hyperactivité motrices (dyskinésies tardives)
• tubéro-infundibulaire : hyperprolactinémie, troubles hormonaux
 125

La plupart des neuroleptiques classiques bloquent également

• les récepteurs muscariniques M1 : constipation, vision floue, bouche sèche,
somnolence
• les récepteurs adrénergiques α1 : hypotension artérielle, vertige, somnolence,
• les récepteurs de lřhistamine H1 : prise de poids, somnolence
Effets indésirables des neuroleptiques classiques
• Nerveux : somnolence, apathie, agitation, excitation et insomnie, convulsions,
vertige, céphalée, confusion
• Digestifs : troubles gastrointestinaux + prise de poids
• Symptômes anti-muscariniques : sécheresse de la bouche, constipation, rétention
urinaire, tension oculaire
• Cardiovasculaires : hypotension, tachycardie, arythmies
• Endocriniens : galactorrhée, gynécomastie, l'impuissance
• Hématologiques : agranulocytose et la leucopénie
• Photosensitisation, sensibilisation et éruptions de contact, ictère
Classification chimique des neuroleptiques
- Phénothiazines : chlorpromazine, prothipendylthiopropérazine, thioridazine,
lévomépromazine, fluphénazine, perphénazine, pipotiazine
- Thioxanthène : zuclopenthixol, flupentixol,
- Butyrophénones : halopéridol, melpérone, dropéridol, pipampérone, benpéridol,
brompéridol
- Diphénylpipéridines : fluspirilène, pimozide, penfluridol
- Benzamides : véralipride, sultopride, sulpiride, lévosulpiride, amisulpride
Classification clinique des phénothiazines
Groupe 1: chlorpromazine, levomepromazine et promazine
• Effet sédatif prononcé
• Effets extrapyramidaux et muscariniques modérés
Groupe 2: pipotiazine et thioridazine
• Effet sédatif modéré
• Effets muscariniques importants
• Effets extrapyramidaux faibles
Groupe 3: fluphénazine, perphénazine, trifluoperazine,
• Effet sédatif faible
• Effets muscariniques modérés
• Effets extrapyramidaux assez prononcés
Pharmacocinétique des neuroleptiques classiques
• Administration orale (et injections). Résorption variable
• Métabolisme au 1er passage hépatique important avec nombreux métabolites
• Passent la barrière hémato-encéphalique
• Élimination lente : demi-vie assez longue
– Phénothiazines : 15-30 h
– Thioxanthène : 15-30 h
– Butyrophénones : 15-30h
– Diphénylpipéridines 30-50 h (voir plus)
– Benzamides 3 -10h
• Il existe des formes (chimique et non galéniques) de neuroleptiques retard (dépôts
musculaires), permettant une seule administration tous les 15 à 30 jours.
– décanoate de zuclopenthixol (thioxanthène)
– palmitate de pipotiazine (phénothiazine)
– décanoate dřhalopéridol (butyrophénone)
 126

– décanoate de brompéridol (butyrophénone)

contre-indications des neuroleptiques
• Troubles hépatiques
• Troubles rénaux
• Troubles cardiovasculaires
• Maladie de Parkinson
• Épilepsie
• Dépression
• Hypertrophie prostatique
• Glaucome (y compris antécédents familiaux)
• Veiller aux hypotensions orthostatiques chez les personnes âgées
• Veiller aux hyper- et hypothermie saisonnières (surtout personnes agées)
LES ‘NOUVEAUX’ ANTIPSYCHOTIQUES
Caractéristiques Biochimiques : ASD - Antagoniste mixte sérotonine (récepteurs 5HT2A) et
dopamine (récepteur D2)
Caractériqtiques Cliniques : traitent les symptômes positifs sans provoquer dřeffets
extrapyramidaux
Benzisoxazole : Rispéridone, Sertindole
Dibenzoazépine : Loxapine, Clozapine, Olanzapine, Quétiapine

SECTION XXIII. LES ANTIDEPRESSEURS

DEPRESSION : trouble affectif, trouble de lřhumeur

Symptômes émotionnels :
- misères, apathie, pessimisme
- sous estime de soi, sentiment de culpabilité, dřinutilité, de laideur
- indécis, perte de la motivation
Symptômes biologiques :
- lenteur de pensée et dřaction
- perte de la libido
- trouble du sommeil et perte de lřappétit
Bases biologiques : Sur bases dřobservations expérimentales :
- la déplétion de divers transmetteurs (monoamines) induit la dépression
- les substances qui augmentent la disponibilité de ces transmetteurs soignent la
dépression
- Hypothèse monoaminergique := déficit des transmissions Noradrénergique (NA)
Sérotoninergique (5HT)
But du traitement : augmenter les transmissions monoaminergiques, en augmentant la
disponibilité de la NA et de la 5HT endogènes :
- Inhiber leur recapture (inhibiteurs de recapture de NA / de 5HT)
- Inhiber leur dégradation (inhibiteur de la monoamine oxydase)
- Inhiber les mécanismes endogènes de rétrocontrôle (autorécepteurs)
 127

CHAPITRE 42 : LES INHIBITEURS DE MONOAMINE OXYDASE

Monoamine oxydases - A : responsables de la dégradation des amines monoaminergiques

: Assurent aussi la dégradation de nombreuses amines alimentaires (ex. Tyramine, dans les
Fromages, Choux, Pommes de terre). Ces amines deviennent hautement toxiques
(hypertension brutale, hémorragie cérébrale) si leur dégradation par les MAO-A est inhibée
Importance de la réversibilité
Monoamine oxydases - B : responsables de la transformation de certaines amines
toxiques potentiellement impliquées dans des processus neurodégénératifs

LES INHIBITEURS DE MONOAMINE OXYDASE

 IMAO classiques (irréversibles et non-sélectifs IMAO-A/IMAO-B)
Quasi disparus de lřéventail thérapeutique actuel, étant donné risque de toxicité liée à leur
irréversibilité.
• Iproniazide - désuet (analogue chimique de lřisoniazide, antituberculeux)
• Phénelzine
• Tranylcypromine
 IMAO-A sélectifs et réversibles
Pas de risque de toxicité étant donné la réversibilité dřaction.
• Moclobémide
 IMAO-B sélectifs : Pas antidépresseurs. Utilisés comme préventif de maladies
neurodégénératives
• Sélégiline cfr chapitre Parkinson
Indications :
• Second choix (après les tricycliques) dans le traitement des dépressions
• Souvent utilisé lors dřéchec avec les autres antidépresseurs
• Effet thérapeutique nécessite > 80% dřinhibition MAO
• Effet après 2-3 semaines
Effets secondaires :
• SNC : Insomnie, irritabilité, agitation (moclobémide)
• Cardio-vasc : hypotension orthostatique (phénelzine)
• Toxicité hépatique (phénelzine)
Précautions :
• Danger de toxicité des amines (cfr tyramine). Régime alimentaire obligatoire.
• Toxicité aiguë : crise hypertensive, vomissements, céphalée sévères etc…
• Prudence en cas dřassociation (déconseillée) avec autres antidépresseurs de type
inhibiteurs de recapture
• Interdiction de tout sympathomimétique (ex : décongestionnant respiratoire)
• Après traitement IMAO irréversible (phénelzine), respecter un délai de 2 semaines
avant fin de régime et autre antidépresseur.
 128

CHAPITRE 43 : LES ANTIDEPRESSEURS TRICYCLIQUES

Classification chimique :
1ère Génération
• Dibenzazépine et dérivés : Imipramine, Désipramine, Clomipramine
• Dibenzocycloheptadiènes : Amitryptiline, Nortryptiline
• Autres : Doxepine
ème
2 Génération : Miansérine, Maprotiline, Mirtazapine
Mécanisme d’action
Inhibition de la recapture 5HT et/ou NA : augmentation de la disponibilité synaptique de
ces amines et de la stimulation des récepteurs. Lřeffet thérapeutique antidépresseur
(amélioration de lřhumeur, activation du comportement, diminution de lřanxiété)
impliquerait principalement les récepteurs 5HT
Conséquences :
– Projections 5HT raphé / cortex frontal : amélioration de lřhumeur
– Projections 5HT raphé / hypothalamus : amélioration des troubles
alimentaires
Propriétés pharmacologiques
1. Effet antidépresseur Inhibition peu sélective de la recapture de la NA et de la 5HT :
a. Clomipramine : 5HT > NA
b. Désipramine, maprotiline NA > 5HT
2. Effets secondaires indésirables (Toxicité)
a. Blocage des récepteurs muscariniques (moins avec 2ème génération) : Sécheresse
buccale, vision floue, rétention urinaire, constipation, troubles de la mémoire
b. Blocage des récepteurs histaminiques H1 : Sédation, prise de poids
c. Blocage des récepteurs adrénergiques α1 : Hypotension orthostatique, vertiges
Effets thérapeutiques
- Effets précoces : Sédation + amélioration du sommeil, (surtout pour certains
composés)
- Effets retardés (après 2-3 semaines) : Amélioration de lřhumeur, Correction des
troubles de lřappétit, Activation du comportement, Diminution de lřanxiété
- Autres intérêts thérapeutiques : Effet antalgique (douleur chronique), Effet
antiulcéreux, Prise en charge des dépendances, Énurésie nocturne infantile
 129

CHAPITRE 44 : ISRS : INHIBITEURS SELECTIFS DE LA RECAPTURE DE LA SEROTONINE

5 représentants utilisés :• Fluoxétine, • Fluvoxamine, • Paroxétine, • Sertraline, •
Citalopram
Sélectivité = très peu dřeffets indésirables liés aux récepteurs muscariniques, histaminiques
et adrénergiques = facilité dřusage
Lequel choisir ?
• Fluoxétine…………plutôt stimulant (ProzacR)
• Fluvoxamine………plutôt sédatif
• Paroxétine ……… plutôt utilisé comme anxiolytique (dans lřanxiété généralisée)
Effets sérotoninergiques indésirables en début de traitement
Causés par la stimulation aiguë des récepteurs 5HT dans les diverses voies
sérotoninergiques : apathie, agitation, anxiété, panique, mouvements anormaux,
ralentissement psychomoteur (pseudo parkinson), troubles du sommeil, nausées, troubles
de lřactivité sexuelle, troubles digestifs.
Antidépresseurs et interactions médicamenteuses
• Certains AD tricycliques (ex : clomipramine, imipramine) sont métabolisés par les
CYP450 1A2 et CYP450 2D6.
• Certains inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS; ex : fluvoxamine,
paroxétine) sont des inhibiteurs puissants des CYP450 1A2 et CYP4502D6.
• Donc, risque de toxicité lors de lřutilisation combinée ou successive des ISRS et AD
tricycliques.
• Risque de toxicité des autres médicaments métabolisés par ces enzymes :
Théophylline, caféine, ...
• Les ISRS fluoxétine et fluvoxamine sont des inhibiteurs puissants du CYP450 3A4 qui
est fortement impliqué dans la dégradation de diverses médicaments SNC :
benzodiazépines, carbamazépine, phénytoïne : Risque de toxicité.
• Idem pour dřautres substrats du CYP450 3A4, hors du SNC : cisapride
(antiémétique), terfénadine (antihistaminique).

SECTION XXIV : LES ANTI-EPILEPTIQUES

 Généralités
Deux mécanismes apparaissent comme principaux dans l'action des anticonvulsivants :
 augmentation, potentialisation de l'action du GABA
 blocage des canaux sodiques
Les mécanismes d'action des anticonvulsivants sont:
 Effet stabilisant de membrane
 Action sur les échanges ioniques (Ca), sur ATPase
 Interférences avec les neuromédiateurs (NMDA, AMPA), neuromodulateurs (GABA,
glycine...).
 GABA
Le GABA supprime des crises provoquées par la strychnine, or l'acide valproïque
bloque la dégradation du GABA en inhibant lřenzyme qui le dégrade. Les récepteurs
neuronaux du GABA et des BZD sont liés, les barbituriques se fixent sur le site
macromoléculaire du récepteur GABA. Le récepteur du GABA A est ionotrope (le GABA
 130

modifie la perméabilité transmembranaire au chlore induisant une hyperpolarisation et une

inhibition de la transmission).
Les BZD entraînent des modifications au niveau du complexe supramoléculaire formé
du récepteur des benzodiazépines, du récepteur GABA et des canaux chlorures
(augmentation de leur ouverture). Les barbituriques agissent en augmentant la durée
d'ouverture du canal chlore

 CANAUX SODIQUES
Plusieurs des antiépileptiques majeurs (phenytoine, valproate, lamotrigine,
carmabazépine) modifient l'excitabilité membranaire via leurs effets sur les canaux sodiques.
NB: L'anti-épileptique idéal n'existe pas, aucun n'a un effet spécifique sur les
crises convulsives, tous possèdent des effets latéraux.

I. Les barbituriques : Phénobarbital Gardenal®

 Indications:
 Traitement des épilepsies (est encore très largement utilisé dans le traitement du
Grand mal; son utilisation dans le Petit mal est discutée).
 Etat de mal épileptique (par voie intraveineuse lente)
 Pharmacocinétique
Résorption digestive: bonne ; pic plasmatique : 1/2 H à 4 H et biodisponibilité absolue
environ 100 %
Diffusion: lente dans le S.N.C. (donc pas un traitement en urgence), passage
transplacentaire
Elimination: Chez l'adulte, demi-vie très longue après administrations répétées et variable
selon les sujets (60-120 H) chez les enfants la demi-vie est courte et plus longue chez le
nouveau-né (supérieure à 500 heures !) Métabolisation par les microsomes hépatiques puis
élimination urinaire pH-dépendante du principe actif.
 Propriétés pharmacologiques
 Effets dépresseurs sur tous les tissus excitables et particulièrement sur le S.N.C:
 Effet anticonvulsivant (les barbituriques pourraient avoir un effet pré-
synaptique sur l'inhibition GABAergique)
 Effet anti-épileptique
 Dépression S.N.C: sédation, sommeil, anesthésie, l'excitation (par dépression
de centres inhibiteurs), dépression respiratoire (dose supra-thérapeutique).
 Tolérance pharmacodynamique et phénomènes de sevrage
lors des traitements prolongés (plusieurs mois)
 Effet inducteur enzymatique: particulièrement des enzymes d'oxydation ; son propre
métabolisme est peu influencé.
 Effets indésirables (liés surtout a lřinduction enzymatique.
Effets centraux: sédation qui peut s'estomper avec le temps et excitation paradoxale
rare (enfant - vieillard)
Effets liés au pouvoir inducteur
 Ostéomalacie (fortes doses de vitamine D) et anémie mégaloblastique
 Hémorragies néonatales (mère traitée) nécessitant un traitement préventif
chez la mère (vitamine K).
 131

 On peut noter aussi:

 Atteintes cutanées ont été décrites (jusqu'aux syndromes de Lyell et de
Stevens-Johnson).
 Arthralgies, « rhumatisme gardénalique »
 En résumé:
 Il existe un rapport très fixe entre dose administrée et taux plasmatiques, ce
qui rend le maniement de ce médicament assez aisé.
 Il existe une marge confortable entre dose utile (anti-convulsivante) et doses
toxiques, à l'exception de la sédation (à laquelle s'établit une tolérance mais
qui peut parfois gêner en début de traitement)
 La posologie en 1 prise (vu la longue T1/2), Chez l'adulte : environ 2 mg/kg/j
Chez l'enfant : 3 à 4 mg/kg/j
 Le « steady-state » n'est obtenu qu'après 15 à 20 jours, il faut donc en tenir
compte lorsqu'on discute dřun réajustement posologique.
 Dose de charge parfois utilisée pour permettre d'obtenir plus rapidement des
taux plasmatiques « thérapeutiques ». Dose utilisée = dose quotidienne × 2
pendant 3 à 4 jours.

Autres barbituriques:
 Primidone mysoline®
Est très proche du phénobarbital, est en partie transformée dans l'organisme en deux
métabolites actifs dont le principal est le phénobarbital. Mais, la primidone elle-même
possède des propriétés anticonvulsivantes.
Par ailleurs, s'est révélée efficace dans le traitement du tremblement essentiel (à la dose
de 50 mg/j).
Le profil dřeffets indésirables est pareil au phénobarbital, mais on peut aussi tencontrer :
vertiges, nausées, vomissements, ataxie, diplopie, nystagmus, syndrome lupique,
lymphadénopathie, réactions psychotiques aiguës.

II. Les hydantoïnes: La Phénytoïne (Dihydan®)

Indications:
 le Grand mal épileptique (aussi active que le phénobarbital)
 Troubles de rythme cardiaque (aussi lié à lřintoxication aux digitaliques)
 La névralgie faciale.
Pharmacocinétique:
Bonne résorption digestive/très dépendante de la forme utilisée, distribution :
corrélation entre taux plasmatiques et taux tissulaires cérébraux, Passage placentaire dans le
lait.
Métabolisation : la cinétique est non linéaire (la phénytoïne dont le métabolisme
enzymatique est saturable, voit aux fortes posologies sa concentration plasmatique croître
plus vite que la dose avec risque accru de toxicité).
Inducteur enzymatique
Biodisponibilité difficile à déterminer du fait de la non-linéarité mais proche de 1 après
correction, Demi-vie : grande variabilité interindividuelle
 132

Effets pharmacologiques
 La phénytoïne a une action anticonvulsivante sans entraîner d'action dépressive sur le
S.N.C.
 anti-épileptique
 Inducteur enzymatique
 Hyperglycémie et glycosurie seraient dues à une inhibition de la sécrétion d'insuline;
et inhibition de la libération d'ADH
 Anti-arythmique (troubles du rythme liés à un surdosage digitalique notamment).

Effets indésirables
 Neurologiques: nystagmus (25 à 30 ug/ml), ataxie (30 à 40 ug/ml) (sydrome
cérébelleux est caractéristique d'un surdosage, il est réversible et disparaît à la
diminution de posologie), neuropathies (rare).
 Endocriniens: ostéomalacie avec hypocalcémie (troubles du métabolisme de la
vitamine D et baisse de la résorption intestinale du calcium).
 Gastro-intestinaux: nausées, vomissements, douleur épigastrique, anorexie.
 Hyperplasie gingivale (irréversible)
 Nouveau-né : possibilité de syndrome hémorragique dans les 24 premières heures
de la vie chez le nouveau-né de mère traitée (prévention par vitamine K dans le mois
qui précède la naissance et apport adapté à la naissance).
 Hématologiques : thrombopénies et granulocytopénies (rares).
 Effets allergiques: éruptions cutanées pouvant évoluer vers un syndrome de Stevens-
Johnson, syndrome lupique, nécrose hépatique, lymphadénopathie bénigne
(diagnostic différentiel avec la maladie de Hodgkin (rare mais nécessitant l'arrêt du
traitement).
 Interactions médicamenteuses
 Phénytoïne (inducteur enzymatique) baisse de l'activité du médicament associé
(estroprogestatif et progestatif, AVK...).
 INH, phenylbutazone,… diminue la transformation hépatique de la phénytoïne ; ceci
se traduit par une augmentation de la concentration plasmatique de phénytoïne avec
apparition d'effets indésirables, en particulier neurologiques.
 acide valproïque : augmentation de la fraction libre de phénytoïne (signe de
surdosage).
 diazepam : variations imprévisibles (augmentation, stabilité, baisse des taux de
phénytoïne)
 carbamazépine : réduction réciproque des taux.

Conséquences pratiques:
 difficile à manier
 la prescription doit s'aider des dosages plasmatiques (15 jours et 1 mois après la
mise en route du traitement) dose adulte : 3 à 4 mg/kg/j (comprimé à 100 mg)
dose enfant : 4 à 6 mg/kg/j
 1 prise possible par jour (mais 2 prises préférables)
 Attention ! toute augmentation posologique intempestive risque de saturer les
capacités de biotransformation et d'entraîner l'apparition de signes toxiques.
 133

III. Valproate de sodium = dépakine®

 Indications:
 les crises Grand mal et Petit mal
 Epilepsies myocloniques et partielle
 Psychose maniaco-dépressive et dans la prévention des rechutes
 Troubles de comportement liés à lřépilepsie
 Pharmacocinétique
Résorption : pic plasmatique retardé (forme galénique gastro-résistante, biodisponibilité
bonne, fixation protéique (grande variabilité).
Peut être à l'origine d'interactions médicamenteuses (clofibrate), passage placentaire et
dans le lait; demi-vie : 10-20 heures.
 Effets pharmacologiques
 Effet anti-convulsivant, anti-épileptique, le valproate de sodium inhibe l'enzyme de
dégradation du GABA.
Augmentation des taux intra-cérébraux de GABA.
 Inhibiteur du métabolisme oxydatif ralentissant les transformations du phénobarbital,
du diazépam.

 Effets indésirables
 Effets gastro-intestinaux : nausées, vomissements (souvent transitoires et début de
traitement).
 Hépatite :
Sujets les plus exposés :
 nourrissons
 enfants de moins de 3 ans avec épilepsies sévères.
L'atteinte survient en règle dans les 6 premiers mois de traitement.
Premiers signes éventuels (modifications du comportement, apathie, anorexie, subictère,
hépatomégalie) imposent l'arrêt immédiat du traitement.
 Etats confusionnels , tremblements et alopécies

Posologie:Depakine® comprimés à 200 et 500 mg, soluté buvable sirop 200 mg par
cuiller-mesure
Adulte : 20 mg/kg/j et Enfant : 30-40 mg/kg/j répartie en 3 à 4 prises
IV. Carbamazépine tégrétol® : anti-épileptique psychotrope indiqué dans :
 Grand mal
 Epilepsie partielle avec ou sans généralisation secondaire
 Traitement de la névralgie faciale
 Prévention des psychoses maniaco-dépressives
 Traitement des états d'excitation maniaques ou hypomaniaques.
 Pharmacocinétique
Résorption lente et irrégulière, distribution : le rapport entre concentration
plasmatique et cérébrale est voisin de 1, inducteur enzymatique, la carbamazépine est
capable d'induire son propre métabolisme (variations individuelles de la demi-vie, variation
selon le rythme d'administration), demi-vie : 10 - 25 heures
 134

 Effets pharmacologiques:
 agit sur les canaux sodiques voltage-dépendants, la diminution de la libération du
glutamate et la stabilisation des membranes neuronales peuvent essentiellement
expliquer les effets anti-épileptiques, anti-convulsivants et les propriétés anti
maniaques
 Antalgique et inducteur enzymatique

 Effets indésirables:
 cutanés allergiques et digestifs
 hématologiques (leucopénie, thrombopénie)
 neurologiques (somnolence, vertiges)
 sécrétion inappropriée d'ADH
 Posologie
 Dose de charge impossible car signes « toxiques », à type de sédation et troubles
visuels.
 Dose adulte 6 à 12 mg/kg/j à répartir dans la journée (3 à 4 prises/jour)
Il existe égalementTégrétol® LP, Tégrétol® LP 200 et
Tégrétol® LP 400
 Effets indésirables:
 cutanés allergiques et digestifs
 hématologiques (leucopénie, thrombopénie)
 neurologiques (somnolence, vertiges)
 sécrétion inappropriée d'ADH
 Posologie
 Dose de charge impossible car signes « toxiques », à type de sédation et troubles
visuels.
 Dose adulte 6 à 12 mg/kg/j à répartir dans la journée (3 à 4 prises/jour)
Il existe égalementTégrétol® LP, Tégrétol® LP 200 et
Tégrétol® LP 400

V. Benzodiapépines
Les benzodiazépines sont toutes anticonvulsivantes. Seules, quelques-unes d'entre elles sont
utilisées comme antiépileptiques.
Les benzodiazépines utilisées sont :
le diazépam Valium®, le clonazépam Rivotril® et le le clobazam Urbanyl®
 dans l'état de mal épileptique par voie intraveineuse directe lente :
0.2 à 0.3 mg/kg : diazépam et 0.01 à 0.02 mg/kg : clonazépam
(répétition si nécessaire)
 dans le traitement et la prévention des convulsions fébriles chez l'enfant :
Valium® par voie intra-rectale : 0.5 mg/kg sans dépasser 10 mg (seringue canule de
10 mg) dans le traitement d'urgence de la crise convulsive.
 135

SECTION XXV. LES ANXIOLYTIQUES / HYPNOTIQUES

Généralités
Ce sont des substances des structures chimiques différentes qui ont en commun la
propriété de réduire ou de supprimer lřangoisse et de provoquer la sédation.
Les anxiolytiques purs sont également appelés « tranquillisants mineurs », par opposition
aux neuroleptiques qui sont des « tranquillisants majeurs ».
Les anxiolytiques ne possèdent pas dřeffets antipsychotiques ni dřeffets antidépresseurs,
mais ils peuvent être associés à ces médicaments lors du traitement des psychoses ou de
dépression (association avec le thymoanaleptiques)
Bases biologiques participant à la survenue d'épisodes anxieux :
 le système GABA, système inhibiteur Le récepteur du GABA un super récepteur où
se fixent, sur différents sites :le GABA, les benzodiazépines, les barbituriques,
l'alcool ; le GABA ouvre le canal chlore, le chlore peut alors rentrer dans la cellule,
ce qui inhibe l'activité cellulaire. En l'absence de GABA, la fixation des
benzodiazépines sur le récepteur au GABA n'a pas d'effet. Les benzodiazépines
augmentent l'affinité du GABA pour le récepteur, leur rôle est donc d'augmenter
l'inhibition Gabaergique.
 le système noradrénergique
 le système sérotoninergique impliqué dans le contrôle du passage à l'acte

Anxiolytique
I. Les benzodiazépines (anxiolytique de référence).
Les différents produits sont: alprazolam (xanax®), bromazepam (lexomil®),
chlordiazépoxide(librium®; clinidium + chlordiazépoxide=librax®) , clobazam (urbanyl®),
diazépam (valium®), oxazépam (seresta®), chlorazépate (tranxène®).

On peut noter certaines particularités parmi les tranquilisants:

 Certains sont tranquillisants et hypnotiques: nitrazépam (mogadon®), midazolam
(hypnovel®), flunitrazépam (rohypnol®)
 Dřautres sont tranquilisants et anticonvulsivants: diazépam (valium®), clobazam
(urbanyl®), clonazépam (rivotril®)
 Dřautres encore sont tranquillisants et myorelaxants: tétrazépam (myolastan®),
cyclarbamate (calmalone®),….
 Effets pharmacodynamiques : Action
 Anxiolytique, sédative (avec incitation au sommeil) et anticonvulsivant
 Hypnotique, myorelaxante et amnésiante (amnésie antérograde)
 Indications: Elles sont utilisées comme
 Anxiolytiques , hypnotiques , sédatifs, myorelaxants (torticolis, tétanos,…)
 Pré-anesthésie, anticonvulsivants (état de mal convulsif)
 Effets indésirables
 la sédation, addition de l'effet de l'alcool, réactions paradoxales, surtout chez l'enfant
et la personne âgée (excitation, aggravation de l'agitation anxieuse)
 136

 tolérance et dépendance physique et psychique (syndrome de sevrage), amnésie,

mais il existe une tolérance à cet effet avec le temps.
 Contre-indications
Absolue : insuffisance respiratoire
Relatives : la myasthénie (selon le stade de la maladie, la sédation et/ou la myorelaxation
peuvent induire essentiellement une décompensation respiratoire...);la grossesse (nécessité
d'évaluer le bénéfice/risque).
 Pharmacocinétique
 Absorption complète par VO, variable et irrégulière après IM.
Certaines ont un métabolite actif (avec une demi-vie soixante heures)
Les demi-vies peuvent être de très courtes (8h) à longues (>100h)
 Antagoniste spécifique des BZD est le flumazénil (anexate®).

II. Les carbamates et apparentés (cfr BDZ)

 Méprobamate (Equanil®)
 Fébarbamate et difébarbamate (Atrium®)
LES MEDICAMENTS HYPNOTIQUES

On qualifie dřhypnotique toutes substances, le plus souvent psycholeptique, dont le but

est de procurer le sommeil chez lřhomme.
En règle générale, il faut les utilisés avec prudence, il faut auparavant:
 Identifier les causes de lřinsomnie
 Tenter dřobtenir le respect des règles élementaires dřhygiène de vie (boisson
abondante, activité physique,…)
Il faut donc chercher les produits qui perturbent moins le sommeil physiologique et qui
ne provoquent pas dřaccoutumance rapide, prescription des faibles doses, pendant une
courte période possible (pas supérieur à 15 jours); et éviter de réitérer la prescription pour
éviter la dépendance.

Ils sont subdivisés en:

 Hypnotiques vrais: ceux qui provoquent le sommeil
 Les barbituriques (tendance à lřabandon)
 Les benzodiazépines à effets hypnotiques dominants:
nitrazépam (mogadon®), midazolam (hypnovel®), flunitrazépam (rohypnol®)
 Les dérivés voisins des benzodiazépines: Zolpidiem (stilnox®), zopiclone
(imovane®)

7ème PARTIE : MEDICAMENTS DU SYSTEME RESPIRATOIRE

CHAPITRE 45 : LES ANTITUSSIFS

45.1. INTRODUCTION
La toux, quřelle soit dřirritation ou de production, est un phénomène réflexe permettant le
dégagement des voies respiratoires.
 137

Lorsquřelle est productive, elle est utile et ne doit pas être supprimée à tout prix. Le réflexe
tussigène nerveux emprunte les voies classiques dřun arc réflexe :

Centre vagal

Voies centripètes Voies centri fuges

TOUX
Lřirritation des voies aériennes supérieures (pharynx, larynx, trachée) peut également induire une
bronchoconstriction génératrice de la toux.

45.2. CLASSIFICATION DES ANTITUSSIFS

Trois qualités sont demandées à un antitussif :

- une bonne marge de sécurité,

- pas dřaccoutumance,

- peu dřeffet dépresseur respiratoire

45.2.1. LES SEDATIFS DE LA TOUX

a) les dérivés de l’opium, dépresseurs respiratoires

Ils ont une activité dépressive sur le centre de la toux. Ils sont utilisés grâce à leurs propriétés
analgésiques centrales et antitussives. Ils sont en plus spasmolytiques, dépresseurs respiratoires,
toxicomanogènes (physique et psychique), euphorisants. Ces trois dernières propriétés font quřils ne
sont pratiquement plus utilisés

Morphine

Plus puissant dépresseur de la toux , mais ne peut être utilisée car elle provoque une dépression
respiratoire trop intense et est toxicomanogène.

Codéine
Alcaloïde naturel d lřopium, déérivé méthylé de la morphine. Par rapport à la morphine, elle est :
- moins analgésique et moins sédative,
- moins dépressive respiratoire,
- peu toxicomanogène,
- aussi dépressive sur le centre de la toux
Il a comme effets secondaires majeurs : constipation, nausées, vomissements, vertiges.
Codéthyline = CODÉTHYLINE, TUSSIPAX, QUINTI-SUPPOS
Dérivé hemi-synthétique, elle a une activité comparable à celle de la codéine.
b) Dérivés de l’opium non dépresseurs respiratoires
Noscapine = BRONCHO-TULISAN, TELETUX
Dextrométhorphane = ROMILAR, NODEX, DEXIR, AKINDEX
c) Dépresseurs du centre de la toux non opiacés
- phénothiazines antihistaminiques
 138

Effets pharmacologiques
Antagonistes comptitifs de lřhistamine au iveau des rcepteurs H1, ils ony des effets très omportants
sur les muscles lisse bronchiques et intestinaux. Pas dřaction contre lřhypotension causée par
lřHistamie et les autres action sde lřhistamineolibération
 action sédative centrale
 action antiprurigineuse et anesthésique locale
Ce sont des médicaments bien absorbés per os
Indications
 Réactions dřanaphylaxie
 Rhinite allerique
 Piqûres dřinsectes#
 Toux
Effets secondaires
 Somnolence par action sédative centrale
 Effets anticholinergiques (sécheresse de la bouche, trouble de lřaccomodatin)
Principaux dérivés
Alimémazine = THÉRALÈNE
Oxomémazine = DOXERGAN, TOPLEXIL, RECTOPLEXIL
Prométhazine = PHÉNERGAN
Dexclhormphéniramine = POLARAMINE
Méquitazine = PRIMALAN
Bromphéniramine = DIMEGAN
- Divers
Clobutinol = SILOMAT Zipéprol =
RESPILÈNE Pentoxyvérine =
ATUSSIL Dibunate de sodium =
BÉCANTEX Diméthoxanate =
COTRANE
45.2.2. LES BRONCHODILATATEURS
Médicaments supprimant la bronchoconstriction et facilitant lřévacuatio des expectorations sans
toux. Ils sont surtout en association avec des antitussifs vrais
Ephédrine = dans PULMOPHÉDRYL, COQUELUSÉDAL, RECTOSEPTAL
Atropine et dérivés
 2-stimulants
45.2.3. MEDICAMENTS DIMINUANT L’IRRITATION
Ce sont généralement des anesthésiques locaux. Ces substances réduisent la réactivité des
récepteurs de la toux
Bromoforme
Butoforme
Chlorhydrate d’amyléine
Aconitine
45.2.4. MEDICAMENTS SUPPRESSEURS DE LA CAUSE DE L’IRRITATION
- antihistaminiques (antiallergiques)
- antibiotiques (antiinfectieux)
- antiseptiques pulmonaires
- sédatifs
Xibornol = NANBACINE
Biclothymol = dans HEXAPNEUMINE
Clofoctol = OCTOFÈNE
 139

45.2.4. LES MODIFICATEURS DES SECRETIONS BRONCHIQUES

Un film liquidien recouvre le pôle apical des cellules épithéliales bronchiques. Cette sécrétion est
déglutie et nřest rejetée par la bouche que si elle devient pathologique
Les expectorants, fluidifiants et mucolytiques permettent lřéliminantion des sécrétions bronchiques
selon divers mécanismes :
- stimulation de la sécrétion fluide des cellules de la muqueuse trachéo-bronchique
- dépolymérisation des mucopolyosides responsables de la vicosité par réduction des liaisons
disulfures
- facilitation de lřévacuation par augmentation des mouvements des cils vibratiles
a) les mucolytiques vrais
 agents réducteurs
Ce sont des dérivés de la cystéine à thiol libre :
N-acétylcystéine = MUCOMYST, FLUIMUCIL
Cystéine mercapto 2 éthane = EXOMUC, MUCOFLUID
Cystéine éther diéthylique = FLUDIXAN, ÉTHYLCYSTÉINE
 enzymes protéolytiques
Chymotrypsine = ALPHACHYMOTRYPSINE, CHYMORAL, CHYMALGYL,
LIOTRYPSIL
Alpha-amylase = MAXILASE 3000
Bromelaïne = EXTRANASE
Ribonucléase = RIBATRAN
b) les mucorégulateurs
ce sont les dérivés à thiol bloqué :
Carboxycystéine = RHINATHIOL, MUCICLAR, FLUDITEC
Letostéine = VISCOTIOL
N.S. diacétylcystéinate de méthyle = MUCOTHIOL
c) Substances tensioactivees ou agents mouillants
Elles diminuent lřadhésivité des sécréétions mucoïdes sur lřépithélium
Bicarbonate de sodium
Polyéthylèneglycol Tween 20 = dans FLUISEDAL
d) Substances hydratantes
- Ce sont des solutions salines qui agissent par action osmiotique
Dérivés du gaïacol :
Guaiétoline = GUETHURAL
Guaifénésine = DIMÉTANE, EUTUXAL, PULMOFLUIDE
Dérivés de lřessence de térébénthine = OZOTINE
Dérivés de la terpine = TERPONE
Solutions salines de chlorure dřammonium ou dřiodure de potassium
- Agents à lřaction stimulante directe sur la sécrétion bronchique :
Iodure de potassium, baume de Tolu, Benjoin
Ipéca, Eucalyptol, Menthol, Benzoate de sodium

e) Mucomodificateurs divers
Bromhexine = BISOLVON
Eprazinone = MUCITUX
Intérêt clinique des mucolytiques administrés par voie orale
Les mucolytiques administrés per os possèdent peu dřavantages et des incovénients :
- ils agissent sur des composantes subjectives de la toux,
- ils ont peu dřeffets indésirables,
 140

- par contre leur effet clinique en monothérapie nřa pas été démontré clairement par des tests
objectifs ; ils sont souvent associés à des antibiotiques,
- enfin le prix de certains est élevé.

CHAPITRE 46 : LES MEDICAMENTS DE L’ASTHME

46.1. RAPPEL PHYSIOPATHOLOGIQUE

Lřasthme est une maladie inflammatoire chronique localisée au niveau de lřarbre bronchique. Il
apparaît comme une anomalie de la réactivité bronchique provoquée par dces agents divers.
La crise associe trois composantes, contribuant simultanément et/ou successivement à lřobstruction
bronchique :
- une inflammation (œdème et infiltration cellulaire)
- une bronchoconstriction (spasme de la musculature lisse)
- une hypersécrétion bronchique (glandes sous-muqueuses, et cellules sécrétrices de
lřépithélium).
Deux caractristiques essentielles commandent à la survenue de la crise :
 Le terrain : il intervient par une hypersensibilité de la paroi bronchique qui peut être
dřorigine allergique ou non :
- allergique par réaction à un allergène précis (pollen, plume, poil)
- non allergique (variations atmosphériques, effort , tension psychique).
 Le support biochimique : les plasmocytes sanguins lors dřun contact avec lřllergène,
entraînent la production dřimmunoglobulines IgE qui se fixent sur des sites
spécifiques des mastocytes.
A ce stade, le sujet est sensibilisé. Par suite dřun nouveau contact avec le même allergène , celui-ci se
fixe abondamment sur les IgE mastocytaires, déclenchant des réactions cellulaires, qui conduisent à la
libérationn massive de substances pro-inflammatoires spasmogènes :
- histamine, sérotonine, kinines, prostaglandines
- leucotriène C (SRSA), PAF-acéther
responsables de la crise asthmatique
- les éosinophiles jouent un rôle important dans la chronicité de lřasthme
- les cellules leucocytaires sont responsables du caractère irréversible de lřasthme
La motricité bronchique est sous la dépendance des systèmes nerveux sympathique et
parasympathique. Deux types de récepteurs sont connus pour le système sympathique :
-  : bronchoconstricteurs
-  2 : vasodilatateurs
Lřaugmentation de lřactivité sympathique  due à lřhypoxie ou au stress, provoque chez le sujet
normal une bronchodilatation. Chez lřasthmatique, déficient en récepteurs  bronchiques, lřaction
des substances spasmogènes produit des effets vasoconstricteurs.

Les catécholamines activent lřadénylcyclase qui transforme lřATP en AMPc. Celui-ci agit sur les
électrolytes intracellulaires de la fibre musculaire lisse et la met au repos (diminution du
bronchospasme).

Dès lřarrêt de lřactivité des catécholamines, lřeffet disparaît par suite de la dégradation rapide de
lřAMPc par la phosphodiestérase.

46.2. PRINCIPAUX ANTIASTHMATIQUES

46.2.1. MEDICAMENTS PREVENTIFS DE LA CRISE D’ASTHME

Ils sřopposent au déclenchement de la crise dřasthme par les mécanismes suivants :

 141

- inhibition des complexes allergène-IgE (désensibilisation)

- inhibition de la libération des substances mastocytaires (histamine, sérotonine, kinines,
leucotriène C (SRSA), PAF-acéther.
Cromoglycate de sodium = LOMUDAL
Mécanisme d‘action et effets
Il sřoppose à lřentrée du Ca++ au niveau dees mastocytes et empêche ain si la libération de lřhistamine
ett des autres constituants mastocytaaires, prévenant ainsi le bronchospasme.
Il présente égaelement un effet bronchodilalteateur direct, utiliséé dans le traitement de lřasthme
dřeffort.
Pharmacocinétique
-résorption diffuse dans lřarbre bronchique après aspuiration buccale
-diffudsion dans tout lřorganisme (rapide) avec passage trannsplacentaire et dans le lait maternel
(faible)
-excrétion sous forme dřacide cromoglycique non métabolisé, par voie fécale essentiellement#
Indications
- prophylaxie de lřasthme bronchique , asthme dřeffort
- asthme extrinsèque, sinusites.
Posologie
2 à 4 capsules à 20 mg/24 H Ad (Spinhaler : appareil permettant lřaspiration transbronchique de la
poudre)
Précautions : 1er trimestre de la grossesse
Effets secondaires :
- toux et bronchospasmes transitoires par irritation
- troubles gastro-intestinaux : nausée, vomissement, urticaire, vertiges.
Kétotifène = ZADITEN
Mécanisme
Inhibiteur dze la pééntration des ions Ca++ dans le mastocyte empêchant ainsi le déclenchement de
la crise dřasthme allergique, selon le même mécanisme dřaction que le cromoglycate. La parenté
structurale avec la cyproheptadine lui confère des propriétés antihistaminiques H1.
Pharmacocinértique
Absorption par voie orale bonne et rapide.
Fixation aux protéines plasmatiques : 75 %
Elimination urinaires des métabolites
Demi-vie plasmatique : 20 H.
Indications
Asthme bronchique dřorigine allergique (prophylaxie), antianaphylactique.
Posologie : 1-2 mg/24 H V.O. Ad
Contre-indications : enfants de moins de 3 ans
Effets secondaires : somnolence, sécheresse de la bouche, nausée, vomissement.
Nédocromil = TILADE
- antiinflammatoire bronchique spécifiquee dans lřasthme.
- Posologie : 2 x 2 mg en inhalations/24 H Ad.
Glucocorticoïdes
Ils sont utilisés pour leurs propriétés antiinflammatoirs, anti-oedémateuses dans les syndromes
allergiques. Ils diminuent la synthèse des prostaglandines et des leucootriènes ainsi que la libération
de s autacoïdes à traverrs la membranee mastocytaire.
 Corticoïdes retard
Acétonide de triamcinolone = KENACORT retard
Posologie : 40 Ŕ 120 mg I.M. 3 Ŕ 6 semaines Ad.
 142

 Corticoïdes locaux (inhalation buccale)

Dexaméthasone = AUXISONE
Béclométhasone = BÉCOTIDE
Acétonide de triamcinolone = KENACORT retard

46.2.2. MEDICAMENTS DE LA CRISE ASTHMATIQUE

-stimulants
adrénergiques
Mécanisme d’action et effet pharmacologique
Ils stimulent de façon sélective les récepteurs  2 adrénergiques du muscle lisse bronchique. Leur
activité est liée à une activation de lřadénylcyclase et à lřaugmentation de lřAMPc qui en résulte.
Ils provoquent une bronchodilatation très puissante et rapide (1-2 minutes si le produit est utilisé en
aérosol et 20 Ŕ 30 minutes si le produit est utilisé per os, lřaction durant environ 8 heures.
Cependadnt leur action est limitée par un effet rebond de bronchoconstriction.
Les effets cardiaques sont restreints, une tachycardie fonctionnellement gênante apparaît à des fortes
doses (90 à 110 battements/min).
Isoprénaline = ISUPREL
Posologie :10 Ŕ 30 mg sublinguale 24 H V.O Ad.
Aerosol et pulverisation : 1 %
Salbutamol = VENTOLINE
Orciprénaline = ALUPENT
Terbutaline = BRICANYL
Pirbutérol = MAXAIR
Fénotérol = BEROTEC
Ces dérivés sont employéés par voie orale ou en aérosol.
Indications : asthme bronchiqque, bronchites obstructives.
Posologie : 200 Ŕ 800 mcg
Contre-indications :
- hypertension artérielle, insuffisace cardiaque et coronarienne
- diabète, asthme à dyspnée continue, associations aux IMAO, thyréotoxicose
Effets secondaires : tachycardie, vasodilatation, tremblements des extrémités
Parasympatholytiques
Mécanisme d’action
Dans une crise dřasthme, le système cholinergique est mis en jeu par la stimulation, sous lřinfluence
des médiateurs de lřallergie, des récepteurs à lřirritation, situés dans les voies aériennes. Les effets de
lřacétylcholine sřajoutent à ceux des médiateurs proprement dits de la réaction immuno-allergique
(histamine, leucotriènes, thromboxane, …).
Lřexistence dřun tonus parasympathique bronchoconstricteur permet dřenvisager lřutilisation des
parasympatholytiques dans le traitement de la maladie asthmatique, entraînant une
bronchodilatation. Cependant lřimportance du parasympathique est sujette à variation chez
lřasthmatique, les parasympatholytiques nřont quřun effet partiel sur les syndromes obstructifs
dřorigine allergique; de plus lřaction antisécrétoire des anticholinergiques peut entraîner des effets
secondaires gênants (sécheresse de la bouche, irritation de lřarbre respiratoire).
Ils constituent néanmoins un traitement dřappoint de cette affection.
Lřatropine nřest pas utilisée en raison de ses effets systémiques
Ipratopium = ATROVENT
Oxitropium = TERSIGAT
Ces deux dérivés entraînent moins dřeffets secondaires atropiniques.
Théophylline et dérivés
Mécanisme d’action
 143

- Inhibition de la phosphodiestérase (enzyme de dégradation de lřAMPc) entraînant une élévation du

taux intracellulaire de lřAMPc
- Inhibition de la dégranulation mastocytaire
- Inhibition de la synthèse des prostaglandines, interaction sur le métabolisme des catécholamines
- interaction avec lřadénosine au niveau des récepteurs purinergiques (lřadénosine a un effet
histamino-libérateur et conduit selon le type de cellule à une augmentation ou une diminution de
synthèse de lřAMPc).
Action pharamacologique
- Action relaxante sur les fibres lisses bronchisques , bronchodilatation importante
- Stimulation cardiorespiratoire
- Action diurétique
- stimulation du SNC
Pharmacocinétique
Absorption intestinale rapide, inomplète et variable selon les individus de 70 à 90 % ; rectale plus
faible te irrégulière.
Diffusion dans tous les tissus , le placenta, le lait maternel et le LCR
Fixation aux protéines plasmatiques : 10 Ŕ 20 %
Métabolisme hépatique en métabolites inactifs (80 Ŕ 90 %) chez lřAd. Cependant chez le nouveau né
on peut observer la formation de caféine.
Excrétion urinaire inchangée (10 Ŕ 5 %), métabolites inactifs (85 Ŕ 90 %).
Demi-vie plasmatique : 6H (Ad et Enf de 4-12 ans)
4H (Enf de 1-4 ans)
30 H (prématurés, nouveaux-nés).
Indications :
- asthme, bronchospasme aigu : voie I.V. avec relais rapide par voie orale
- bronchospasme chronique : voie orale ou rectal
Posologie : 5 Ŕ 20 mcg/ml de plasma (valeurs limites).
Traitement de la crise : 4 Ŕ 6 mg/kg Ad. et 4 mg/kg Enf en I.V (lente)
Traitement de fond : Ad : 8 Ŕ 10 mg/kg/j à dose progressive
Enf : 10 Ŕ 12 mg/kg/j rpartis en 2 ou plusieurs prises à dose progressive
Détermiation de la théophyllinémie chez lřenfant au dessus de 30 mois.
Contre-indications
- insuffisance coronarienne, hyperthyroïdie
- antécédents dřpilepsie, insuffisance hépatique.
Effets secondaires
- stimulation du SNC (irritabilité, agitation, insomnie)
- troubles digestifs : nausée, vvomissement, anorexie
- augmentation de lřacidité gastrique par voie orale
- polyurie (nouveau-né et jeune enfant).
- A dose thérapeutique : vasodilatation périphérique et vasoconstriction cérébrale modérée
- A dose toxique :
. majoration des effets, troubles neurologiques
. hypotension orthostatique (vasodilatation périphérique)
. vertige et céphalée (vasoconstriction cérébrale)
. tachycardie et extrasystoles
. convulsions et coma (surtout chez lřenfant et le nourisson).
Interactions médicamenteuses
- potentialisation des effets par la cimétidine et la troléandomycine (inhibition enzymatuque de la
dégradation de la théophylline
 144

- antagonisme de lřeffet bronchoodilatateur : les adrénolytiques

- antagonisme de tous les effets : sels de lithium
- synergie de lřeffet bronchodilatateur : sympathomimétiques 
- baisse de la clairance de la théophylline par iunhibition de la xanthine oxydase : allopurinol
Précautions d’emploi : nécessité de surveiller la théophyllinémie par suite des variations individueles, ce
qui implique une adaptation posologique. La marge thérapeutique est étroite et comprise entre 8 Ŕ
10 mcg/ml et 15 mcg/ml. Dérivés de la
théopylline Aminophylline =
INOPHYLLINE
Diprophylline = NEUTRAPHYLLINE
Bamiphylline = TRENTADIL
Glucocorticoïdes
Ils sont également utilisés dans lřétat de mal asthmatique, pour leurs propriétés antiinflammatoires et
antioedémateuses.
Leur action est lente à se manifester (1 Ŕ 2 H). ils sont réservés au traitement de sformes graves de
lřasthme ou résistantes aux traitements classiques (par voie orale ou aérosol) et dans les états de
mal asthmatique (voies I.V. et I.M.)
Ils sont actuellement les seuls médicaments assurant un contrôle efficace de lřinflammation.
Dexaméthasone
Prednisolone
Triamcinolone = KENACORT
Méthylprednisolone = MEDROL

8ème PARTIE : LES MEDICAMENTS DU SYSTEME DIGESTIF

Les médicaments qui agissent sur lřappareil digestif concernent différentes classes
thérapeutiques dont certains ont déjà été traités par ailleurs.

Ce chapitre concerne plus précisément les médicaments suivants

- les antiacides et antiulcéreux

- les stimulants et inhibiteurs du vomissement

- les modificateurs de la motricité du tractus digestif

- les laxatifs et les purgatifs

- les antidiarrhéiques

CHAPITRE 47 : ANTIACIDES GASTRIQUES ET ANTIULCEREUX

NOTIONS DE PHYSIOLOGIE

Lřestomac sécrète de lřacide chlorhydrique et du pepsinogène qui se transforme en pepsine.

La sécrétion dřacide chlorhydrique (HCl) par la cellule pariétale gastrique est sous la dépendance de
trois stimuli : lřhistamine, lřacétylcholine, la gastrine.
 145

La transmission intracellulaire de lřensemble de ces stimulations se déroule par lřintermédiaire de

lřAMPc et de Ca++. Le processus final est la stimulation dřune pompe ATPasique sécrétant des ions
H+, située au pôle apical de la cellule. Les mécanismes intimes dřaction et les interrelations entres ces
différents stimuli sont encore imparfaitement connus.Lřinterrelation entre ces trois stimuli est
toutefois certaine car si lřon bloque un des récepteurs, la réponse à la stimulation des autres est
diminuée.

Diverses maladies ont des rapports avec lřacidité de lřestomac (ulcères gastro-duodénaux,
oesophagite peptique, maladie de Biermer).

Cependant la sécrétion acide ne joue pas un rôle unique dans lřétiopathogénie des ulcères gastro-
duodénaux puisque plus de la moitié des ulcéreux (gastriques ou duodénaux) ont une sécrétion
acide normale ou diminuée.

Il existe donc dřautres facteurs physiopathologiques qui agissent certainement au niveau de la

cytoprotection de la muqueuse gastro-duodénale. Parmi ceux-ci on peut retenir :

- les facteurs qui majorent lřagression de la muqueuse gastro-duodénale (pepsine, sels

biliaires, enzymes pancréatiques),

- les facteurs qui diminuent les mécanismes de défense (anomalie de la sécrétion du mucus,
défaut de sécrétion bicarbonatée, défaut de vascularisation),
 146

- des facteurs divers (agression médicamenteuse : aspirine, antiinflammatoires, facteurs

génétiques, rôle des psychosomatiques, rôle de facteurs infectieux : Helicobacter pylori).
Le traitement de lřulcère gastroduodénal est dirigé selon trois grands axes :
- lutter contre lřhypersécrétion, facteur fondamental de lřulcérogenèse, tant par lřacidité (HCl) que
par lřactivité protéolytique (pepsine). On peut soit diminuer la sécrétion, soit la neutraliser,
- lutter contre le spasme douloureux,
- protéger la muqueuse gastrique grâce à des pansements gastriques
- instaurer un traitement antibactérien dirigé contre lřHelicobacter pylori

47.1. LES ANTIACIDES

Ce sont des substances alcalines capables de fixer les ions H+ du contenu gastrique acide par
neutralisation. Ils élèvent le pH du contenu gastrique au-dessus de 4, en réduisant ainsi le caractère
corrosif.
Ils sont également antipeptiques et bien quřétant administrés en vue de leur effet local, en réalité ils
sont partiellement absorbés par la muqueuse digestive et peuvent provoquer des effets généraux.
On utilise des sels des métaux alcalins.
1. Sels de sodium
Ils sont potentiellement dangereux, car résorbés.
Bicarbonate de sodium
Réaction de neutralisation : NaHCO3 + HCl H2O + NaCl + CO2
Son effet antiacide est bref. Il entraîne un rebond de sécrétion acide gastrique.
Indication : hyparacidité gastrique (alcalinisant occasionnel)
Posologie : 2-8 g/24 H V.O AD (après le repas)
Contre-indications : insuffisace cardiaque (retention hydrosodée), hypertension atrérielle, insuffisance
rénale
Effets secondaires : alcalose métaboique, rétention sodée, alcalinisation des urines
Précaution : mise en garde contre une automédication abusive.
2. Sels de magnésium
Ils sont laxatifs, on les alternent en générale avec des sels de calcium ou dřaluminium, constipants.
Hydroxyde de magnésium = AZYM
Trisilicate de magnésium
Carbonate de magnésium
3. Sels d’aluminium
Leur usage prolongé expose au risque dřostéoporose par carence phosphoreé (sauf avec le
phosphate dřaluminium) ; ils peuvent être responsables dřencéphalopathies à lřaluminium chez les
dialysés chroniques lors dřutilisation prolongée.
Ils provoquent aussi une constipation.
Phosphate d’aluminium = PHOSPHALUGEL
Action antiacide lente et sans rétention des phosphates alimentaires (absence des risques de
déplétion phosphorée
Indications : gastrites, ulcères gastro-duodénaux, dyspepsie.
Posologie : 1 à 2 sachets (11 à 22 g) 2 à 3 fois/24 H V.O. Ad
Hydroxyde d’aluminium = dans GASTRALUGEL
Indications : hyperacidité, gastralgies
Posologie : 1 à 2 comprimés avant ou après chaque repas et au moment des crises
Interactions médicamenteuses : baisse de lřabsorption de : corticoïdes, cyclines, anticholinergiques,
digoxine, isoniazide
Carbonate d’aluminium
Silicate d’aluminium
 147

4. Associations

Ce sont les plus répandus des antiacides

POLYSILANE = diméticone + hydroxyde d’aluminium + trisilicate d’aluminium
CARBOSYLANE = diméticone + charbon activé
GASTROPULGITE = algeldrate et carbonate de magnésium + attapulgite Mormoiron
activé
GÉLUSIL = algeldrate + trisilicate de magnésium
MAALOX = algeldrate + hydroxyde de maagnésium
GAVISCON, DIMALAN, BEDELIX, MUCIPULGITE, SMECTA, PECTIGELS,
MUTHESA, MUCAL, RENNIE

47.2. LES PANSEMENTS GASTRIQUES

Ils réalisent une protection mécanique de la muqueuse par leur pouvoir couvrant.
Sels de Bismuth
Couvrants, antiacides, antipeptiques, antiseptiques, ils peuvent dans certaines conditions (cures
prolongées, constipation) provoquer de sgraves encéphalopathies
Sucralfate = ULCAR
Complexe dřhydroxyde dřaluminium et de saccharose sulfaté. Il forme en milieu acide un complexe
avec les protéines au niveau de la surface ulcéreuse ; la muqueuse est ainsi protégée de lřaction de
lřacide chlorhydrique, de la pepsine et des acides biliaires, ce qui peut être utile dans le traitement de
slésions gasrto-duodénales dues à un reflux biliaire.
Il peut provoquer de la constipation et en raison de son pouvoir adsorbant, empêcher la résorption
de certains médicaments notamment des tétracyclines et de la phénytoïne.
Etant donné la perte dřune grande partie de son activité lorsque le milieu nřest pas acide, il
estdéconseillé de lřadministrer en même temps que des antiacidesou des inhibiteurs de la sécrétion
acide gastrique.
Diméticone = dans POLYSILANE, CARBOSILANE

47.3. LES ANTISECRETOIRES

Les antisécrétoires peuvent agir :
- en bloquant les récepteurs membranaires dont la stimulation augmente la sécrétion
gastrique (récepteurs de lřacétylcholine, de la gastrine, de lřhistamine),
- en bloquant le mécanisme de sécrétion (prostaglandines, inhibiteurs de la Ŗpompe à
protonsŗ).
47.3.1. LES ANTICHOLINERGIQUES
Tous les anticholinergiques diminuent les phases psychique et gastrique de la sécrétion, du moins
lors dřadministration aiguë. Cependant, pour la plupart dřentre eux, les doses efficaces vis-à-vis de la
sécrétion gastrique exercent des effets anticholinergiques systémiques responsables des effets
indésirables classiques de ce genre de médicament. Les propriétés pharmacologiques ont été
largement développés dans la partie traitant des parasympatholytiques.
Pipenzolate = PIPTAL
Isopropamide = PRIAMIDE
Diphénamyl = PRANTAL
Hexocyclium =TRALINE
Médicaments à effets atropiniques, supplantés par les anti H2
Pirenzépine = GASTROZÉPINE
Parasympatholytique ayant une forte affinité sur les récepteurs muscariniques M1
Posologie : 3 x 50 mg/24 H V.O Ad
 148

47.3.2. LES INHIBITEURS DES RECEPTEURS H2 A L’HISTAMINE

Les dérivés
Type : Cimétidine = TAGAMET, ÉDALÈNE
Mécanisme d’action
Inhibition compétitive des récepteurs H2
Actions pharmacologiques
- inhibition de la sécrétion gastrique acide et peptique spontanée (ou stimulée par les
cholinergiques, lřhistamine, lřinsuline ou la gastrine).
- Augmentation du pH gastrique, diminution de la douleur et accélération de la cicatrisation
des ulcères.
Pharmacocinétique
La cimétidine est administrable per os ou par voie intraveineuse. Lřélimination se fait surtout par le
rein (70 à 80 %) sous forme inchangée.
Indications
- ulcères gastroduodénaux, ulcères de stress, syndrome de Zollinger-Ellison
- reflux oesophagien, gastrites.
Posologie : 600 mg/24 H V.O. Ad
Effets secondaires
Leur fréquence est peu élevée : diarrhée, douleurs musculaires, étourdissements, confusion mentale
(chez les vieillards), éruptions cutanées, état fébrile, effets antiandrogènes lors dřutilisation de trop
fortes doses, responsables de gynécomasties, dřimpuissance.
Interactions médicamenteuses
La cimétidine est un inhibiteur enzymatique. Il diminue ainsi le métabolisme de nombreux
médicaments et peut théoriquement à des phénomènes de surdosage. Cřest ainsi quřon explique la
réduction du métabolisme des antivitaminiques K, de la phénytoïne, de la carbamazépine, du
diazepam, du chlordiazépoxide, de la théophylline et de la caféine, de lřimipramine, de lřéthanol.
Accessoirement, la cimétidine diminue le flux sanguin hépatique, ce qui expliquerait quřelle diminue
le métabolisme du propanolol et de la quinidine.
La prise concomitante dřantiacides diminue lřabsorption digestive de la cimétidine.
Ranitidine = AZANTAC, ZANTAC, RANIPLEX
Elimination urinaire : 27 % (inchangée)
Posologie : 300 mg/24 H V.O. Ad (durée du traitement : 4 semaines environ)
La ranitidine présenterait sur la cimétidine les avantages suivants :
- posologie moindre, pas dřeffet inducteur enzymatique
- pas dřinfluence sur les sécrétions hormonales (gynécomastie)
- absence de troubles sexuels (modification de la libido, impuissance)
- sans effet sur le système cardio-vasculaire, rénal et le psychisme
Nizatidine = NIZAXID
Absorption : bonne par voie orale (biodisponibilité supérieure à 90 %)
Demi-vie : 1,6 H environ
Indications : ulcère duodénal ; traitement et prévention, ulcère gastrique bénin
Posologie : 300 mg/24 H V.O. Ad (au coucher)
Précautions : insuffisance rénale et hépatique, grossesse et sujets âgés.
Famotidine = PEPDINE
Plus actif que la cimétidine et la ranitidine
Indications : ulcères gastro-duodénaux
Effets secondaires : rash cutané, céphalées, vertiges, diarrhée, constipation
Posologie : 40 mg/24 H V.O. Ad. (pendant 4 semaines)
Précautions : grossesse et allaitement, insuffisance rénale
 149

3. LES PROSTAGLANDINES
Mécanisme d’action et effets pharmacologiques
Lřactivité antisécrétoire sřexerce au niveau de la cellule pariétale de lřestomac en empêchant la
foramtion de lřAMPc.
Le métabolite actif de ces médicaments se fixe sur un récepteur spécifique et agit directement, et
non par antagonisme comme les anticholinergiques ou les anti-H2, en empêchant la formation de
lřAMPc.
Les prostaglandines E1, E2, I2 ont un effet Ŗprotecteurŗ gastrique et intestinal. Elles inhibent la
sécrétion gastrique acide, stimulent la sécrétion de mucus, augmentent la résistance de la muqueuse
aux agressions et accélèrent la cicatrisation des ulcères digestifs. La suppression de la synthèse des
prostaglandines par les antiinflammatoires serait responsable des effets ulcérogènes de ces
médicaments.
Les dérivés
Misoprostol = CYTOTEC
Analogue de synthèse stable de la PG E1. Activité antisécrétoire inférieure à celle des anti H2 ; sa
faible durée dřaction oblige à lřadministrer en 4 prises par jour.
Enprostil = FUNDYL, GARDRINE
Dérivé de synthèse de PGE2. Son activité antisécrétoire est semblable à celle des anti-H2.
Pharmacocinétique
- absorption : orale rapide (30-60 min)
- fixation : protéines plasmatiques, Misoprostol : 81-84 % ; Enprostil : 51 %.
- Demi-vie : Misoprostol : 90 min ; Enprostil : 30 min.
- Excrétion : urinaire (73 % ; 54 %) et fécale (15 % ; 30 %).
Indications
- protecteur de la muqueuse gastrique sous traitement par les A.I.N.S.
- ulcère gastro-duodénale
Posologie
- Misoprostol : 800 mcg (4 comp.)/24 H V.O Ad
- Enprostil : 70 mcg (2 caps.)/24 H V.O Ad
- Durée : 4-8 semaines.
Contre-indications : allergie, grossesse, femme en période dřactivité génitale sans contraception
efficace, insuffisance rénale et hépatique.
Effets secondaires : diarrhée, nausée, flatulences, douleurs abdominales,céphalée, vertiges.

4. Les inhibiteurs de la pompe à protons

Mécanisme d’action
Ils agissent au niveau de la cellule pariétale de la muqueuse gastrique en inhibant sélectiverment
lřenzyme H+/K+ ATPase ou pompe à protons, respnsable de la sécrétion acide.
Effets pharmacologiques
Lřinhibition de la sécrétion acide qui en découle est très efficace et dose-dépendante. Elle est de
ongue durée (une seule dose quotidienne suffit). Lřinhibition est spécifique , la séécrétion de pepsine
étant peu modifiée. On note cepeendant une hypergastrinémie réactionnelle qui reste modérée.
Indications
- ulcères duodénal et gastrique évolutifs
- oesophagite par reflux gastro-oesophagien
- syndrome de Zollinger-Ellison
Les dérivés
Oméprazole = MOPRAL
Posologie : 20-40 mg /24 H V.O Ad (4 à 6 semaines)
 150

Lansoprazole = LANZOR, OGAST

Pantoprazole = PANTOZOL
5. Traitement antiinfectieux
Si lřHelicobacter pylori est mis en évidence dans le cas dřun ulcère gastro-duodénal, il faut sřefforcer
de lřéliminer afin de prévenir les récidives.
Plusieurs antibactériens sont actifs contre H. pylori : lřamoxicilline, la clarithromycine, le
métronidazole, le sous-citrate de bismuth colloïdal et les tétracyclines.
Lřassociation dřantibactériens (deux au moins afin dřéliminer le risque de résistance) à un
antihistaminique H2 ou à un inhibiteur de la pompe à protons pendant 7 à 14 jours, permet
dřéradiquer H. pylori dans 60 à 90 % des cas.
Le schéma suivant peut être suivi :
- oméprazole 20 mg (avant le repas)
- amoxicilline 1 g (après le repas)
- clarithromycine 500 mg (après le repas)
2 fois par jour pendant 7 à 10 jours.

CHAPITRE 48. LES STIMULANTS ET LES INHIBITEURS DU VOMISSEMENT

NOTIONS DE PHYSIOPATHOLOGIE
Le vomissement est un arc réflexe complexe qui aboutit à lřexpulsion brusque et convulsive du
contenu gastrique. Il est produit par des spasmes de lřantre et du pylore avec béance du cardia et par
des contractions du diaphragme et des muscles abdominau, lřestomac ne jouant plus quřun rôle
passif.
Lřarc réflexe se compose :
- dřune voie afférente passant par le nerf glossopharyngien ou par le nerf vague
- dřun centre bulbaire
- dřune voie efférente constituée par les nerfs qui se rendent aux muscles diaphragmatiques et
abdominaux.
Le centre bulbaire du vomissement peut être stimulé à partir :
 de la « chemoreceptive Trigger Zone » (CTZ) (zone localisée au niveau du plancher
du IVème ventricule, area pastrema, située en dehors de la barrière
hématoencphalique), zone sensible auxsubstances émétisantes (apomorphine,
hétéropsides cardiotoniques), aux influx corticaux, aux influx nerveux dřorigine
labyrinthique (vomissement des syndromes vertigineux), à la sérotonine.
 Des nerfs sympathiques et parasympathiques sensitifs (multiplicité des points de
départ.

48.1. LES EMETISANTS

On peut distinguer 3 types dřémétisants :
- centraux ;
- périphériques ;
- mixtes.
48.1.1. LES EMETISANTS CENTRAUX
Ils excitent la Trigger-Zone.
Type : Apomorphine
Dérivé chimique de la morphine, dépourvue de propriétés analgésiques
Stimulant dopaminergique central en S.C. : 1/10 mg chez lřenfant ; 1 à 5 mg chez lřadulte.
Elle agit très rapidement, mais danger de collapsus.
48.1.2. LES EMETISANTS PERIPHERIQUES
 151

Actifs per os, ils excitent les terminaisons sensorielles du glosso-pharyngien et du vague au niveau de
la muqueuse gastrique, et déclenchent le réflexe
Sulfate de cuivre, émétique (tartrate d’antimoine)
Ces dérivés sont caustiques et dépresseurs cardiaques, ils ne sont utilisés que chez lřanimal pour
étudier les antiémétisants.
48.1.3. LES EMETISANTS MIXTES

Les extraits dřipéca et lřalcaloïde extrait de cette plante, lřémétine. A faible dose, lřipéca est
expectorant et retrouvéé dans des nbreux sirops antitussifs. La dihydroémétine est utilisée comme
amoebicide. Le sirop dřipéca peut être utilisé comme vomitif chez lřenfant.
Indications
- évacuation du contenu gastrique en cas dřintoxication aiguë. (on préfère actuellement le
lavage gastrique,
- Création des réflexes conditionnés au cours dřune cure de désintoxication alcoolique.
Contre-indications
- en cas dřingestion de caustiques, de détergents moussants ou de solvants (afin dřéviter un deuxième
passage oesophagien)
- en cas de troubles de la conscience

48.2. LES ANTIEMETIQUES

Nausées et vomissements peuvent être le témoin dřune maladie générale extra-digestive, aussi une
enquête stricte étiologique sřimpose pour rechercher :
- une affection neuroloogique : méningite, hypertension intracrânienne ;
- un désordre métabolique (hyponatrélmie, hypercalcémie) ;
- une maladie abdominale organique (occlusion, péritonite) ;
- une maladie infectieuse.
Les médicaments symptomatiques ne pourront être utilisés quřaprès diagnostic, en cures courtes ; la
déshydratation et lřhypokaliémie dues aux vomissements doivent être traitées.
Des médicaments de mécanismes dřaction très variés sont utilisés pour lutter contre les
vomissements.
48.2.1. LES ANESTHESIQUES LOCAUX
Ils agissent en anesthésiant les filets sensitifs gastriques du nerf vague. Cřest aussi le mode dřaction
des eaux minérales ou des sels digestifs contenant ou libérant du CO2 (Coca-Cola, limonade, potion
de rivière).
48.2.2. LES PARASYMPATHOLYTIQUES
Ils bloquent lřeffet du nerf vague et agissent à la fois sur le centre du vomissement et sur le système
vestibulaire.
Scopolamine = VAGANTYL
Hyoscine = BUSCOPAN
Teinture de Belladone
Atropine
48.2.3. LES NEUROLEPTIQUES
Mécanisme d’action
Ils dépriment lřarea postrema en bloquant les récepteurs dopaminergiques. Tous les neuroleptiques
possèdent cette propriété, cřest ainsi quřils sont employés comme antiémétiques à faibles doses
Chlorpromazine = LARGACTIL
Acépromazine = PLÉGICIL
Prochlorpérazine = TEMENTIL
Triflupromazine = PSYQUIL
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Perphénazine = TRILIFAN
Métopimazine = VOGALÈNE
Thiéthylpérazine = TORECAN
Ces phénothiazines sont utilisées dans le traitement des états nauséeux, les vomissements sévères,
ainsi que le hoquet irréductible.
Halopéridol = HALDOL
Dropéridol = DROLEPAN
Sulpiride = DOGMATIL
Alizapride = PLITICAN
Antiémétique puissant, très faibles propriétés neuroleptiques, peu dřeffets cholinergiques
Indications : nausées et vomissements
Effets secondaires : effets neurologiques (spasmes musculaires), effets endocriniens (aménorrhée,
galactorrhée)
NAUSIDOL
Indications : vomissement cérébral, hoquet
Métoclopramide = PRIMPERAN
Mécanisme d’action
Blocage des récepteurs dopaminergiques à la fois au niveau :
- central : au niveau du CTZ
- et périphérique : stimulation de la libération de lřacétylcholine et sensibilisation de la
musculature gastrique lisse à lřaction de lřacétylcholine (antre pylorique)
Actions pharmacologiques
- augmentation du tonus du sphincter inférieur de lřoesophage
- accélération du péristaltisme intestinal
- temps de vidange gastrique accéléré = gastroprocinétique
Pharmacocinétique
Rapidement résorbé (en lřabsence de vomissement), le pic plasmatique est atteint après environ 1
heure ; il existe des différences individuelles dues au 1er passage hépatique. Lřélimination sřeffectue en
2 à 5 heures, ralentie par lřinsuffisance rénale. Il est excrété par le lait maternel.
Indications
- mal de transport
- prévention des vomissements lors des traitements anticancéreux ou en période
postopératoire
- vomissement
Interactions
Augmentation du syndrome extrapyramidal des neuroleptiques : accélération de la vidange gastrique
et du transit.
Augmentation de la résorption de produits administrés simultanément : il augmente celle du
paracétamol et de lřergotamine, ce qui est un avantage dans le traitement de la migraine.
Contre-indications :
En cas de porphyrie, de phéochromocytome (risque de majorere les cries hypertensives), de maladie
de Parkinson.
Enfants de moins de 18 ans
Effets secondaires
Somnolence, fatigue, céphalées, insomnie
Troubles du transit intestinal
Réactions dystoniques aiguës (enfant et insuffisants rénaux), trismus, torticolis, opisthotonos, crises
oculogyres, akathisie.
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Symptômes extrapyramidaux peu fréquents, disparaissant spontanément à lřarrêt ou par

administration antcholinergiques centraux ou antiparkinsoniens.
Augmentation de la séécrétion de prolactine (galactorrhée et gynécomastie).
Dompéridone = MOTILIUM
Structure rappelant celle des butyrophénones, antiémétique, modificateur de la motricité digestive
Effets neurologiques et gonadotropes réduits, prudence (grossesse premier trimestre).
Interactions médicamenteuses : atropiniques
Cisapride = PREPULSID
Stimule la libération dřacétylcholine au niveau du muscle gastroduodénal (effet bloqué par les
atropiniques) ; ce nřest pas un bloqueur de la dopamine (pas dřeffets indésirables de type
extrapyramidal). Il produit toutefois les mêmes effets que le métoclopramide.
48.2.4. LES ANTIHISTAMINIQUES
Ces médicaments nřont pas de spécificité dřaction en tant quřanti-émétiques. Ils présentent
lřinconvénient dřêtre également sédatifs et parasympatholytiques.
Ils inhibent les voies labyrinthiques en bloquant les influx du labyrinthe vers la CTZ et passent la
barrière hémato-encéphalique.
Cyclizine = MARZINE
Indications : mal des transports, vertiges dřorigine labyrinthique, nausées et vomissements
Contre-indications : grossesse, enfants de moins de 5 ans
Précautions : conducteurs dřengins (somnolence, absorption dřalcool)
Flunarizine = SIBELIUM Vertiges
dřorigine vestibulaire
Diphénhydramine = BÉNADRYL
Antihistaminique, antinauséeux et antivertigineux, entraînant de la somnolence.

Pour contrer lřeffet sédatif des antihistaminiques, certaines spécialités associent un stimulant du SNC
à lřantihistaminique :
Diphéhydramine + chloro-6 théophylline = DRAMAMINE
Diphénhydramine + acide théophylline acétique = NAUTAMINE ; AUTAMINE
BROMANAUTINE
48.2.5. LES ANTISEROTONINERGIQUES
La stimulation des récepteurs 5 HT3 centraux (et périphériques) semble déclencher les nausées et
les vomisements chimio-induits. Les antimitotiques administrrés per os (par exemple la Cisplatine)
provoquent une cytolyse des cellules de la muqueuse digestive, dont les cellules enterochromaffines
riches en sérotonine, qui estainsi libére et stimule les récepteurs 5 HT3 périphérixques et centraux.
Le blocage sélectif des récepteurs 5 HT3 tant au niveau priphérique (tube digestif proximal) quřau
niveau central (CTZ) entraîne une inhibition du vomissement. Cette efficacité théorique est
confirmée par les études cliniques chez les cancéreux traités. Les indications de ces produits sont
limitées aux vomissements chimio-induits par les antinéoplasiques les plus émétisants.
Ondansetron = ZOPHREN I.V. et relais per os.
Granisetron = KYTRIL I.V. seulement

CHAPITRE 49 : MODIFICATEURS DE LA MOTRICITE DU TRACTUS DIGESTIF

49.1. STIMULANTS DE LA MOTRICITE ET DES SECRETIONS DIGESTIVES

Ils sont représentés par les parasympathomimétiques directs (ex : pilocarpine) et indirects
(ex : Ésérine, Néostigmine = PROSTIGMINE, Pyridostigmine = MESTINON) qui reproduisent les
effets de la stimulation de lřinnervation motrice et sécrétoire du tractus digestif (nerf vague).

Leurs effets sont de courte durée.

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Indications

Ils sont utilisés de manière empirique dans le traitement de lřileus paralytique postopératoire, de
lřatonie intestinale, des constipations opiniâtres.

49.2. STIMULANTS DE LA MOTRICITE DIGESTIVE

Ils sont représentés par des antagonistes dopaminergiques, très proches des neuroleptiques. Ils
posséderaient en outre des effets anti-5 HT3.

Propriétés

Ils sont surtout stimulants de la motricité gastrique. Ils accélèrent la vidange gastrique dans certaines
conditions. Leurs effets moteurs seraient dus à une augmentation de la libération dřAch. Il s osnt par
ailleurs antiémétiques, par inhibition du centre dřinduction du vomissement (CTZ) et du centre du
vomissement (effet antidopaminergique).

Principaux produits

Métoclopramide = PRIMPERAN

Capable de traverser la barrière hématoencéphalique, il peut entraîner un syndrome extrapyramidal

Dompéridone = MOTILIUM

Elle traverse peu la BHE. Elle reste cependant antiémétique, le centre dřinduction du vomissement
nřétant pas protégé par la BHE. Elle est moins active sur la motricité digestive

Cisapride = PREPULSID

Son activité antidopaminergique est très réduite, il ne semble pas avoir dřeffets antiémétiquess
marqués.

Indications

- Reflux gastro-oesophagien
- Dysepsies pouvant être des à un trouble de la motricié gastrique
- Nausées, vomissements (sauf mal des transports).
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