UNIVERSITE INTERNATIONALE ABULCASIS

DES SCIENCES DE LA SANTE

PHARMACOLOGIE
3ème Année Médecine Générale

Pr. Katim ALAOUI

Version 2022 - 2023

EN COURS DE VALIDATION
 UNIVERSITE INTERNATIONALE ABULCASIS
DES SCIENCES DE LA SANTE

PHARMACOLOGIE
2ème Année Médecine Générale

3ème Année Médecine Générale

Pr. Katim ALAOUI

Version 2022 - 2023

SOMMAIRE
PHARMACOLOGIE GENERALE ...............................................................9
FORMATION MEDICALE ........................................................................................................... 9
CHAPITRE 1 : PHARMACOLOGIE ET MEDICAMENT ...........................10
A. DEFINITION ........................................................................................................................ 10
B. ROLE DES EXCIPIENTS .................................................................................................... 10
C. ROLE DU PHARMACOLOGUE ........................................................................................... 11
D. ORIGINES DE LA PHARMACOLOGIE ................................................................................ 11
AGE MAGIQUE ........................................................................................................................ 11
AGE EXPERIMENTAL ............................................................................................................. 11
E. LE MEDICAMENT ............................................................................................................... 11
ETAPES PRE-CLINIQUES ...................................................................................................... 12
F. ETUDES CLINIQUES/ PROGRAMME DE RECHERCHE CLINIQUE .................................. 13
G. BREVET ET INNOVATION .................................................................................................. 14
H. CATEGORIE DE MEDICAMENTS....................................................................................... 14
I. DENOMINATION DU MEDICAMENT .................................................................................. 14
J. MEDICAMENT GENERIQUE .............................................................................................. 14
K. MEDICAMENTS ESSENTIELS ........................................................................................... 15
L. DISPOSITIFS MEDICAUX ................................................................................................... 15
M. DELIVRANCE DES MEDICAMENTS .................................................................................. 15
MEDICAMENTS LISTES ......................................................................................................... 15
MEDICAMENTS A PRESCRIPTION RESTREINTE ............................................................... 15
LES MEDICAMENTS NON LISTES ........................................................................................ 16
CHAPITRE 2 : ORDONNANCE MEDICALE ............................................17
A. QUE DOIT CONTENIR L’ORDONNANCE ? ........................................................................ 17
CHAPITRE 3 : VOIES D’ADMINISTRATION DU MEDICAMENT ............18
A. VOIE ENTERALE SANS EFFRACTION CUTANEE ET/OU MUQUEUSE ........................... 18
A VISEE GENERALE OU SYSTEMIQUE ............................................................................... 18
A VISEE LOCALE .................................................................................................................... 19
B. VOIES PARENTERALES AVEC EFFRACTION CUTANEE ET/OU MUQUEUSE .............. 19
VOIES VASCULAIRES ............................................................................................................ 19
VOIES EXTRA-VASCULAIRES............................................................................................... 20
CHAPITRE 4 : PHARMACOCINETIQUE .................................................21
A. DEVENIR DU MEDICAMENT DANS L’ORGANISME .......................................................... 21
TRANSFERT DU MEDICAMENT DANS L’ORGANISME ...................................................... 21
B. RESORPTION EN FONCTION DES DIFFERENTES VOIES D’ADMINISTRATION ............ 23
VOIES PARENTERALES ........................................................................................................ 23
VOIES DIGESTIVES ................................................................................................................ 23
DISTRIBUTION ........................................................................................................................ 25
METABOLISME ....................................................................................................................... 26
ELIMINATION........................................................................................................................... 27
CHAPITRE 5 : PHARMACODYNAMIE, MECANISMES D’ACTION ET
INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES ..................................................29
A. DIFFERENTS TYPES DE MECANISMES D’ACTION ......................................................... 29
EFFET PHARMACOLOGIQUE ................................................................................................ 29
EFFET THERAPEUTIQUE ....................................................................................................... 29
B. DECLENCHEMENT DE L’EFFET PHARMACOLOGIQUE .................................................. 29
C. MECANISME D’ACTION LE PLUS FREQUENT LIAISON AUX RECEPTEURS ................ 29
RECEPTEUR : DEFINITION .................................................................................................... 29
LIAISON LIGAND - RECEPTEUR ........................................................................................... 30
RECEPTEURS ......................................................................................................................... 30
QUANTIFICATION DE L’INTERACTION MEDICAMENT-RECEPTEUR : ............................. 30
NOTION D’AGONISTE ET ANTAGONISTE ........................................................................... 31
DIFFERENTS TYPES D’ANTAGONISME ............................................................................... 35
CHAPITRE 6 : EFFETS INDESIRABLES DES MEDICAMENTS ET
PHARMACOVIGILANCE..........................................................................37
A. RAPPEL .............................................................................................................................. 37
EFFET INDESIRABLE MEDICAMENTEUX (EIM) Ou Drug Adverse Reaction ................... 37
EFFET INDESIRABLE ............................................................................................................. 37
B. PHARMACOVIGILANCE ..................................................................................................... 38
C. HISTORIQUE ...................................................................................................................... 38
POURQUOI LA PHARMACOVIGILANCE EST ESSENTIELLE EN POST-AMM .................. 39
D. OBJECTIFS DE LA PHARMACOVIGILANCE...................................................................... 39
E. COMMENT OPTIMISER LA SECURITE DU PATIENT ? ..................................................... 40
F. CLASSIFICATION DES EIM PREVISIBLES / NON PREVISIBLES ..................................... 40
EFFET INDESIRABLE MEDICAMENTEUX (Adverse Drug Reaction) ................................ 40
EIM LIES AUX PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES ........................................................ 41
EIM NON LIES AUX PPTES PHARMACOLOGIQUES .......................................................... 41
G. CLASSIFICATION DES EIMSELON LEUR GRAVITE ......................................................... 42
EIM GRAVE .............................................................................................................................. 42
AUTRES STADES.................................................................................................................... 42
IMPUTABILITE ......................................................................................................................... 42
H. SYSTÈME NATIONAL DE PHARMCOVIGILANCE ............................................................. 43
I. NOTIFICATION ................................................................................................................... 44
A QUELS PRODUITS DOIT- ON S’INTÉRESSER ? .............................................................. 44
COMMENT NOTIFIER ? .......................................................................................................... 44
QUOI NOTIFIER ? .................................................................................................................... 45
NOTIFICATION SPONTANEE ................................................................................................. 45
J. METHODES DE DETECTION EN PV ................................................................................. 45
CHAPITRE 7 : PHARMACOLOGIE DU SYSTEME NERVEUX
AUTONOME ............................................................................................. 46
S.CHAPITRE. 7.1 : ORGANISATION GENERALE ..................................46
S. CHAPITRE 7.2 : SYSTEME PARASYMPATHIQUE ET
TRANSMISSION CHOLINERGIQUE ........................................................48
A. BIOSYNTHESE DE L’ACH .................................................................................................. 48
B. RECEPTEURS CHOLINERGIQUES ................................................................................... 48
RECEPTEURS MUSCARINIQUES ........................................................................................ 48
RECEPTEURS NICOTINIQUES .............................................................................................. 48
C. CHOLINOMIMETIQUES ...................................................................................................... 48
CHOLINOMIMETIQUES DIRECTS.......................................................................................... 48
LES CHOLINOMIMETIQUES INDIRECTS .............................................................................. 50
D. LES PARASYMPATHOLYTIQUES ...................................................................................... 51
ANTIMUSCARINIQUES ........................................................................................................... 51
ANTINICOTINIQUES ............................................................................................................... 53
INHIBITEURS DE LA LIBERATION DE L’Ach ....................................................................... 55
S. CHAPITRE 7.3 : SYSTEME SYMPATHIQUE ET TRANSMISSION
ADRENERGIQUE .....................................................................................56
A. BIOSYNTHESE ET LIBERATION DES CATECHOLAMINES ............................................. 56
B. RECEPTEURS ADRENERGIQUES .................................................................................... 56
C. SYMPATHOMIMETIQUES .................................................................................................. 57
DIRECTS .................................................................................................................................. 57
INDIRECTS ............................................................................................................................... 57
EFFETS PHARMACOLOGIQUES DES SYMPATHOMIMETIQUES ...................................... 57
D. SYMPATHOLYTIQUES ....................................................................................................... 59
SYMPATHOLYTIQUES DIRECTS........................................................................................... 59
SYMPATHOLYTIQUES INDIRECTS ....................................................................................... 61
S. CHAPITRE 7.4 : SNA ET OEIL ............................................................ 62
A. RAPPEL PHYSIOLOGIQUE ................................................................................................ 62
B. SYSTEME NERVEUX PARASYMPATHIQUE ..................................................................... 62
PARASYMPATHOMIMETIQUES ............................................................................................ 62
PARASYMPATHOLYTIQUES ................................................................................................. 62
C. SYSTEME NERVEUX SYMPATHIQUE ............................................................................... 62
SYMPATHOMIMETIQUES α ................................................................................................... 62
SYMPATHOMIMETIQUES β ................................................................................................... 62
SYMPATHOLYTIQUES α ........................................................................................................ 63
SYMPATHOLYTIQUES β ........................................................................................................ 63
D. MEDICAMENTS UTILISES DANS LE TRAITEMENT DES GLAUCOMES .......................... 63
CRISE AIGÜE DE GLAUCOME PAR FERMETURE DE L’ANGLE ....................................... 63
GLAUCOME CHRONIQUE A ANGLE LARGE ....................................................................... 63
E. MEDICAMENTS UTILISES POUR L’EXAMEN DU FOND DE L’ŒIL ................................... 63
 PHARMACOLOGIE GENERALE
FORMATION MEDICALE
Pour poser le diagnostic des maladies :
- Sémiologie
- Pathologie
Pour prescrire les médicaments:
- Pharmacologie
- Thérapeutique

Page 9 | 65
 CHAPITRE 1 : PHARMACOLOGIE ET MEDICAMENT
Pharmacologie vient du grec Pharmakon qui signifie Remède (Mais aussi Poison).

“Tout est poison, Rien n’est poison, c’est la Dose qui fait le poison”
Paracelse (1493-1541)

La Pharmacologie est la Science du Médicament, qui est une substance d’origine naturelle (animale, végétale
ou minérale) ou synthétique, capable de provoquer une réponse biologique, et qui en envisage les Interactions
avec l’organisme (Hô, vertébrés, invertébrés, microorganismes et plantes) (Schmitt).
La pharmacologie traite des médicaments (ou drogues) employés pour prévenir ou guérir un processus
pathologique ou pour soulager ses effets.

A. DEFINITION
Au Maroc, l’Article premier de la Loi n°17.04 portant Code du Médicament et de la Pharmacie, promulguée
par le Dahir n°1−06−151 du 30 chaoual 1427 (22 Novembre 2006) définit le Médicament comme “toute
substance ou composition présentée comme possédant des propriétés curatives ou préventives à l’égard
des maladies humaines ou animales, ainsi que tout produit pouvant être administré à l’homme ou à l’animal
en vue d’établir un diagnostic médical ou de restaurer, corriger ou modifier leurs fonctions organiques”
Le médicament peut être :
- Une spécialité pharmaceutique fabriquée et commercialisée par l’industrie pharmaceutique.
- Une préparation magistrale, officinale ou hospitalière
Le médicament contient :
- Un principe actif, substance d’origine chimique ou naturelle caractérisée par un mécanisme d’action curatif
ou préventif précis dans l’organisme,
- Des excipients, substances d’origine chimique ou naturelle, qui facilitent l’utilisation du médicament
mais ne présentent pas d’effet curatif ou préventif.
Notion d’excipient à effet notoire.

B. ROLE DES EXCIPIENTS

- Les agrégants assurent la cohésion d’un mélange de poudres dans la fabrication du comprimé
- Les diluants assurent mise en solution ou la dispersion des constituants du médicament dans un volume
suffisant
- Les colorants servent de témoin d’homogénéité d’un mélange de poudres
- Les édulcorants masquent le mauvais goût d’un principe actif
- Les conservateurs empêchent la dégradation chimique ou l’altération microbiologique d’un médicament,
ils jouent un rôle important dans sa stabilité.
- La pharmacodynamie, expérimentale, étudie les effets de ce qui deviendra le médicament et ses mécanismes
d’action
- La pharmacocinétique décrit et quantifie le devenir du médicament dans l’organisme auquel il est administré
- La pharmacologie clinique étudie l’effet des médicaments chez l’Homme au cours des essais cliniques menés
en vue de l’obtention de l’autorisation de mise sur le marché ou AMM.
- La pharmacovigilance est une étape post AMM qui évalue les effets secondaires et les effets indésirables
du médicament détectés après sa commercialisation.
- La pharmacogénétique évalue la variabilité génétique dans la réponse au médicament. Elle étudie les gènes
impliqués dans son métabolisme des médicaments ou dans ses effets du médicament pour expliquer
les particularités pharmacodynamiques ou pharmacocinétiques individuelles.
- La pharmacoéconomie évalue les coûts économiques des traitements médicamenteux et les conséquences
médico-économiques imputables à l’usage d’un médicament.
- La pharmacoépidémiologie évalue sur de grandes populations l’efficacité et le risque de l’usage
des médicaments.
- La Pharmacothérapie est la thérapeutique qui applique les médicaments au traitement des maladies humaines.
- La Toxicologie étudie les effets nocifs des drogues qui apparaissent dans des conditions anormales
de prescription.

Page 10 | 65
C. ROLE DU PHARMACOLOGUE
- Son activité est centrée sur la recherche de nouvelles molécules actives
- Les molécules doivent avoir un intérêt par rapport aux médicaments déjà existants : améliorer les avantages
et réduire les inconvénients, soit améliorer l’efficacité du médicament et réduire ses effets secondaires et/ou
indésirables
- Il doit expliquer à l’échelle cellulaire ou moléculaire le mode d’action des substances
- Il doit justifier le choix de la thérapeutique médicamenteuse et établir une prescription médicamenteuse
adaptée.

D. ORIGINES DE LA PHARMACOLOGIE
I. AGE MAGIQUE
Dès la préhistoire, on connaissait les effets de certaines plantes (narcotiques comme l’opium, stimulants et
poisons pour la chasse et la pêche). Les interprétations restaient cependant fortement entachées de mysticisme.
Les égyptiens connaissaient les effets diurétiques de la scille, les grecs ont décrit près de 450 plantes médicinales
(Hippocrate séparant la religion de la médecine, savait utiliser près de 350 plantes dont la belladone, la
jusquiame ou l’opium). Les romains à leur tour ont utilisé la botanique et le médecin Claude Galien (131-201),
père de la pharmacie galénique, décrivit 400 plantes.

II. AGE EXPERIMENTAL

Il nait en 1755 avec Menghini qui travaille sur le camphre, suivi par Dariès qui décrit la mydriase provoquée
par les baies de belladone.
En 1785, Wipering introduit la digitale pour le traitement de l’œdème.
Au début du 19ième siècle, l’on assiste aux extractions des principes actifs des PAM avec l’extraction
de la morphine à partir de l’opium (Serturner) et de l’émétine à partir de l’ipéca (Pelletier et Magendie).
Le premier laboratoire de Pharmacologie nait à Dordat en Lituanie dirigé par R. Bucheim qui travaille
sur l’atropine et l’ergot de seigle.
Puis la pharmacologie se développe en Allemagne parallèlement à l’industrie chimique.
Pharmacologie et Industrie pharmaceutique sont désormais liées.

E. LE MEDICAMENT
Cf. Définition 1 , Code de la Santé Publique
Définition 2: un médicament est une substance naturelle, semi synthétique ou synthétique de structure clairement
déterminée dont on peut attendre une action pharmacologique au niveau des tissus cibles d’organismes humains
ou animaux, lui conférant ainsi des propriétés préventives ou curatives de dysfonctionnement organique
responsable de la maladie.
La drogue naturelle peut être d’origine animale (sang et dérivés du plasma, gamma globulines, vaccins, extraits
d’organes, hormones), végétale (plante entière ou en partie, graine, racine, écorce, feuille, fleur) ou minérale
(métaux Fe, Cu, Zn Mg… ou métalloides iode, brome, soufre …).
Les principes actifs de ces drogues naturelles (hétérosides, alcaloides …) peuvent être modifiés chimiquement,
toujours dans le souci d’améliorer l’efficacité et réduire la toxicité, donnant naissance à une drogue
hémisynthétique, différente d‘une drogue synthétique entièrement crée, elle, dans un laboratoire de chimie
organique.

Page 11 | 65
Médicaments issus de la biotechnologie
Au début des années 80, la biotechnologie moderne utilise la technologie de recombinaison de l’ADN en confiant
à la bactérie E. Coli la reproduction de l’insuline humaine. D’autres applications apparaissent par la suite
(anticorps monoclonaux, Interleukines, erythroproteines, vaccins, interférons …)
Quelles que soit son origine ou sa nature, tout médicament doit recevoir une autorisation de mise sur le marché
délivrée par le Ministère de la Santé avant sa commercialisation et son utilisation à grande échelle.
Il doit pour cela parcourir les grandes étapes (pré-cliniques et cliniques) de son développement :

Recherche & Développement

Etapes de Développement d’un Médicament

Source: CMR International (Centre for Medicines Research International)

I. ETAPES PRE-CLINIQUES
Elles regroupent toutes étapes précédant la première administration à l’Homme. Elles commencent
à la naissance d’une nouvelle molécule active issue du screening pharmacologique qui a concerné des milliers
de molécules potentiellement actives (têtes de séries) identifiées par les chercheurs chimistes
et les pharmacologues.

1. ETUDES TOXICOLOGIQUES :
a. Toxicité aigue :
C’est le rapport Dose Active – Dose Toxique qui est étudié ici en administration unique. On recherche
essentiellement la Dose Léthale 50 ou DL50, capable de tuer, par une voie d’administration donnée,
50% de l’effectif des animaux mis en expérimentation, selon des procédures établies par des Directives
Européennes.
Le choix des niveaux de dose retenues pour cette détermination peut être orienté par la détermination préalable
de la Dose Minimale Mortelle DMM, dose minimale de substance capable de tuer un animal par voie
intraveineuse lente.

b. Toxicité chronique :
Il est nécessaire de vérifier si l’administration répétée du produit ne provoque aucune altération
fonctionnelle ou histologique chez l’animal.
- Modalités du traitement chronique
- Analyses biologiques avant, pendant et après le traitement
- Sacrifice des animaux
- Etude anatomopathologiques des organes vitaux

c. Étude du pouvoir tératogène :

Afin de cerner les risques encourus par l’administration du produit au cours d’une grossesse, cette étude
doit porter sur trois espèces animales différentes, ce qui n’exclut cependant jamais un risque
de malformation fœtale chez l’Ho.

Page 12 | 65
 d. Étude du pouvoir cancérigène et mutagène / Génotoxicité :
Toute étude pré-clinique d’un médicament potentiel doit pouvoir évaluer son risque cancérigène
ou de modification du matériel génétique sur l’organisme qui le reçoit, avant d’aborder le passage à l’Hô.

2. ETUDES PHARMACOLOGIQUES :
Elles ont pour but de faire connaitre essentiellement :
- Les caractéristiques de l’effet principal du nouveau produit
- Les effets autres que l’effet principal, à valeur prédictive des effets secondaires
- La comparaison entre le nouveau produit et ceux déjà existants dans les mêmes indications et ses avantages
ajoutés.
Dossier ToxicoPharmaco Préclinique

F. ETUDES CLINIQUES/ PROGRAMME DE RECHERCHE CLINIQUE

Divisées en 4 phases, les trois premières aboutissent à la constitution du dossier d’AMM.
Phase I: Définition du profil de sécurité.
Le composé susceptible de devenir un médicament est administré pour la première fois à l’homme, au cours d’un
essai réalisé chez un petit nombre de sujets sains volontaires (jusqu’à 100). La dose de départ est calculée à partir
de la dose active chez l’animal. Phase de sécurité, elle prépare les phases II et III en évaluant en milieu
hospitalier :
- L’acceptabilité et la tolérance clinique et biologique
- La dose maximale tolérée
- Les propriétés pharmacodynamiques
- Les paramètres pharmacocinétiques
- La toxicité
- Les premiers effets secondaires et indésirables

Phase II : elle évalue l’activité thérapeutique chez l’homme malade. Seront déterminés :
- La relation dose-effet
- La relation concentration circulante-effet
- La posologie
- Les effets indésirables à court terme
- La suite des études pharmacocinétiques
Elle prépare l’étude définitive représentée par la phase III.

Phase III : grande phase des essais cliniques, c’est la phase de vérification des impressions cliniques émises
en phase II à l’aide d’une méthodologie rigoureuse, randomisée ou non, en ouvert ou en aveugle (simple ou
double), en comparaison à un placebo ou à une substance de référence, pratiquées en mono ou pluri centrique.
Elle se fait sur un grand nombre de malades (500 à 10 000), généralement hospitalisés pour un meilleur suivi,
sur des durées relativement prolongées.
A la fin de cette phase, le profil thérapeutique est fixé ainsi que le devenir pharmacocinétique.
Le dossier d’AMM est déposé auprès du Ministère de la Santé.

Phase IV : C’est la phase de pharmacovigilance. Post commercialisation, elle est réalisée à très grande échelle
(jusqu’à 50 000 boites peuvent être prescrites dès le 1er mois). Il peut apparaitre des effets secondaires,
indésirables et des interactions médicamenteuses plus ou moins graves, indécelables sur de courtes durées.
- Chaque étude se passe selon un schéma défini à l’avance, selon le protocole de recherche clinique, selon
les Bonnes Pratiques Cliniques, à l’initiative d’un promoteur et supervisé par un médecin investigateur
- Toutes les données sont minutieusement notées dans un CRF (Case Report Form), dans lequel toutes
les données du patient sont tenues à jour de façon anonyme et confidentielle.
- Chaque patient possède son propre CRF où sont consignées toutes les données médicales collectées
par prélèvements sanguins, radios, examens cliniques…
- Toute prise de médicament est très exactement notée
- Tous les effets secondaires ou indésirables sont consignés
- Tous les résultats sont objectivement notés
- Analyse Statistique
- Interprétation/Discussion/Conclusion
- Références

Page 13 | 65
 Question : comment déterminer qu’un écart entre deux groupes est imputable à un traitement spécifique et non au
hasard ?
- Risque α : Risque d’attribuer une différence à la thérapie alors qu’elle est le fait du hasard.
- La valeur p indique le caractère « significatif » d’un écart, à savoir le fait qu’un écart relevé entre deux groupes
n’est pas uniquement imputable au hasard (p < 0,05 = écart significatif).
p = 0,05 : 1 chance sur 20 que l’écart soit encore dû au hasard.
p = 0,01 : 1 chance sur 100 que l’écart soit dû au hasard.

G. BREVET ET INNOVATION
- Définition du brevet : Acquisition d’un droit exclusif sur la production, l’utilisation, la vente, l’accord de licence
et l’importation de l’invention brevetée
- Dépôt : quasi immédiat dès la découverte d’une molécule potentiellement adéquate
- Conditions : Original, Innovateur, Applicable à l’Industrie
- Objet : Molécules sélectionnées (résultat du screening) / Indications / Formules
- Durée : 20 ans (extension exceptionnelle à 5 ans)
- Organismes : Nationaux et Internationaux (OMPIC, OMPI, Européen Patent Office, United States Patent and
Trademark Office …)

H. CATEGORIE DE MEDICAMENTS
- Médicaments préventifs
Ils sont administrés au sujet sain, en vue de le protéger contre une maladie future (vaccins) ou de modifier
temporairement un processus physiologique (contraceptifs).
- Médicaments substitutifs
Ils pallient une carence de l’organisme, qui peut être d’origine exogène telle alimentaire (vitamines)
ou endogène (hormone, facteurs de coagulations), définitive (insuffisance de la production d’insuline chez
le diabétique) ou provisoire (insuffisance de la production de progestérone au cours de la gestation)
- Les Médicaments curatifs (à visée étiologique)
Ils s’attaquent à la cause même de l’état pathologique et permettent d’obtenir la guérison du malade. C’est le cas
des maladies infectieuses et parasitaires. Les substances actives entraînent soit la mort de l’agent responsable
(produits bactéricides), soit le ralentissement de sa multiplication (produits bactériostatiques) pour permettre
aux défenses naturelles de détruire les germes survivants.
- Les Médicaments symptomatiques
Ils sont administrés pour atténuer les symptômes qui résultent d’un état pathologique (douleur, inflammation,
épilepsie, fièvre...) sans qu’ils s’attaquent à la cause même de celui-ci.
Ils atténuent, stimulent ou inhibent le fonctionnement d’un organe.
L’administration de ces médicaments se prolonge aussi longtemps que la cause n’est pas éliminée.
Ces médicaments sont nombreux (analgésiques, antipyrétiques ; hypnotiques, anti-hypertenseurs etc...)

I. DENOMINATION DU MEDICAMENT
- Appellation scientifique chimique : selon les règles de nomenclature fixées par l’Union Internationale de Chimie
Pure et Appliquée IUPAC
Ex: (R, S)-4-[4-(4-chlorophényl)-4-hydroxy-1-piperidyl]-1-(4-fluorophényl) - butane-1-one
- Dénomination commerciale : marque, propriété du Laboratoire qui commercialise le médicament
Ex : HALDOL R ou HALDOL *
- Dénomination Commune Internationale DCI instaurée par l’OMS dans un souci d’homogénéisation : à segment
clé indiquant la parenté pharmacologique du médicament.
- Ex : Halopéridol

J. MEDICAMENT GENERIQUE
- Un médicament générique est l'équivalent du médicament original ou « Princeps » qui n'est plus protégé
par des droits de propriété intellectuelle ou Brevet. Il en est le produit similaire.
- Il en présente la même forme pharmaceutique (gélule, comprimé, solution …) et la même composition
qualitative et quantitative.
- Les excipients et la fabrication peuvent être différents. Il est bioéquivalent au princeps, il a répondu à une étude
de biodisponibilité (évaluation de la quantité relative de principe actif absorbé à partir d’une forme
pharmaceutique qui atteint la circulation systémique et vitesse à laquelle se produit ce phénomène).
- Il est soumis aux mêmes normes de sécurité et d'efficacité que le médicament de référence.

Page 14 | 65
- Un médicament générique est toujours moins cher que le princeps du fait qu’il n’a pas à supporter les coûts
de la Recherche & Développement comme le princeps.
Le Prix et la Qualité ne sont en rien liés.
Types de Génériques :
- Copies-copies
- Médicaments essentiellement similaires (excipients)

A ne pas confondre :
- Médicaments assimilables (forme)
- Génériques Plus (améliorés)

K. MEDICAMENTS ESSENTIELS
Définition OMS 1992: Les médicaments essentiels satisfont aux besoins de la majorité de la population
en matière de soins de santé, doivent être disponibles à tout moment en quantité suffisante et sous la forme
pharmaceutique appropriée.
La prévalence locale des maladies, les moyens matériels de traitement, la formation et l’expérience du personnel
disponible, les ressources financières et les facteurs génériques, démographiques et environnementaux
déterminent le choix des Médicaments Essentiels par l’OMS qui en établit régulièrement une Liste.

L. DISPOSITIFS MEDICAUX
Définition: (Code santé Publique)
« On entend par dispositif médical tout instrument, appareil, équipement, matière, produit, à l’exception
des produits d’origine humaine, ou autre article utilisé seul ou en association, y compris les accessoires et logiciels
intervenant dans son fonctionnement, destiné par le fabricant à être utilisé chez l’homme à des fins médicales
et dont l’action principale voulue n’est pas obtenue par des moyens pharmacologiques ou immunologiques ni par
métabolisme mais dont la fonction peut être assistée par de tels moyens ».

M. DELIVRANCE DES MEDICAMENTS

“Le médicament n’est pas un produit comme les autres “.
Il obéit à des règles de délivrance et est classé dans des catégories réglementaires.

I. MEDICAMENTS LISTES
Liste I : Un cadre blanc entouré d’un filet rouge orangé figure sur la boite. Elle regroupe les substances dites
Toxiques qui :
- Possèdent une activité intrinsèque forte ; ex : atropine
- Peuvent provoquer des effets indésirables importants ; ex : glucocorticoides
- Dont l’administration nécessite une surveillance médicale suivie ; ex : sulfamides hypoglycémiants
- Présentent des risques sérieux de potentialisation avec d’autres médications ; ex : anticoagulants
L’ordonnance est simple, non renouvelable, sauf mention contraire “A renouveller n fois”
Liste II : cadre blanc entouré d’un filet vert sur la boite ; la liste comprend les substances dangereuses
(de toxicité moindre que la liste I) ; ex : procaïne
L’ordonnance est simple renouvelable sauf mention contraire “A ne pas renouveler”
- Stupéfiants : cadre blanc entouré d’un double filet rouge ; ils regroupent les substances capables d’engendrer
des dépendances et des abus toxicomaniques : morphine, cocaïne. et certains psychotropes comme les
hypnotiques
Le pharmacien doit conserver une copie de l’ordonnance pendant 3 ans et remettre l’ordonnance originale
au malade, à représenter en cas de délivrance fractionnée.

II. MEDICAMENTS A PRESCRIPTION RESTREINTE

- Médicaments réservés à l’usage hospitalier
- Médicaments à prescription initiale hospitalière
- Médicaments nécessitant une surveillance particulière
- Médicaments nécessitant une compétence particulière

Page 15 | 65
III. LES MEDICAMENTS NON LISTES
Les médicaments non-inscrits dans une liste et sans restriction de prescription sont libres de délivrance
(OTC, Over the Conter):
- Médicaments conseils
- Médicaments grand public

Page 16 | 65
 CHAPITRE 2 : ORDONNANCE MEDICALE
Le médecin doit :
- Formuler ses prescriptions avec toute la clarté indispensable
- Veiller à leur compréhension par le patient et son entourage
- S'efforcer d'en obtenir la bonne exécution

A. QUE DOIT CONTENIR L’ORDONNANCE ?

L’ordonnance doit indiquer lisiblement les données :
- Date de la prescription :
- Prescripteur :
▪ Nom, Prénom
▪ Qualité
▪ Adresse professionnelle, coordonnées téléphoniques
▪ Signature manuscrite et cachet
- Malade :
▪ Nom, prénom
▪ Sexe et âge
▪ Poids, en particulier pour les enfants
- Spécialité pharmaceutique :
▪ Nom de la spécialité
▪ Posologie
▪ Mode d’emploi
▪ Durée du traitement et Nombre d’unités de conditionnement
▪ Le cas échéant, Nombre de renouvellements

Dr J. Almaghribi Rabat, le 10 Septembre

2019
Médecin Pédiatre
111, Avenue Alijtihad
10 000 Rabat
Tél: 05 37 18 01 99

Enfant Mourad Jamali, 4 ans, 16 kg

- ORACEFAL® 500 susp buvable 1 dose matin et soir pendant 7 jours

- DOLIPRANE ® susp buvable 1 dose toutes les 6 heures pendant 2 jours
- OTIPAX® 1 instillation auriculaire matin, midi et soir Pendant 5 jours

Cachet
Signature

Page 17 | 65
CHAPITRE 3 : VOIES D’ADMINISTRATION DU MEDICAMENT
L’action physiologique d’une drogue dépend de la vitesse avec laquelle elle pénètre dans l’organisme, elle-même
liée à la voie d’administration choisie. L’analogie entre Voie générale/Bonne distribution et Voie locale/Faible
distribution n’est pas forcément vraie, deux grands types de voies se distinguent, plutôt selon qu’il y a effraction
ou non de la peau ou des muqueuses.

A. VOIE ENTERALE SANS EFFRACTION CUTANEE ET/OU MUQUEUSE

C’est une voie indirecte où le médicament est administré par application sur la peau, par inhalation pulmonaire,
par voie orale, sublinguale ou rectale.

I. A VISEE GENERALE OU SYSTEMIQUE

1. VOIE ORALE (PER OS) :
Le passage du médicament dans la circulation générale (absorption ou résorption) sous forme solide
(comprimés, gélules, pilules, granulés, sachets, pastilles…) ou liquide (sirop, ampoule buvable…)
est dépendant du lieu, de la surface et de la vascularisation sanguine et lymphatique.
- Avantages : facile, peu couteuse, bien acceptée, sans risque d’infection, lavage gastrique toujours possible
en cas d’intoxication récente.
- Inconvénients : Inutilisable en urgence, pour les produits de mauvais gout, les irritants digestifs ou les
produits ne passant pas la barrière digestive. Le phénomène de 1er passage hépatique peut éventuellement
entrainer une dégradation partielle ou totale du produit avant son arrivée dans la circulation générale.
Le produit peut être également dégradé par les sucs digestifs.
Autres contraintes : heure d’administration du produit par rapport au repas et motilité gastro-intestinale

2. VOIE PERLINGUALE OU SUBLINGUALE :

- Avantages :
Résorption rapide par la muqueuse buccale.
Phénomène de 1er passage hépatique réduit.
Pas de destruction par le système gastro-intestinal.
Ex : trinitrine, isoprénaline ….
- Inconvénients :
Exclut les produits irritants et de mauvais gout
Mal adaptée aux personnes âgées et aux enfants chez qui on préfèrera la voie rectale.

3. VOIE RECTALE :
Elle concerne essentiellement les suppositoires et les lavements.
Le phénomène de 1er passage hépatique est diminué mais non supprimé.
- Inconvénients : variabilité d’absorption de la muqueuse rectale, posolgie imprécise, risques d’irritation
ou d’ulcération de la muqueuse rectale, rejet du produit

4. VOIE PULMONAIRE :
Voie des aérosols, les concentrations tissulaires des antiasthmatiques ou anesthésiques gazeux par exemple
sont élevées.

5. VOIE PERCUTANEE :
Si les composants peuvent traverser la barrière cutanée, la diffusion passive avec effet général se fera,
bien que lentement, à travers la couche cornée ou par les glandes sudoripares et l’appareil pilosébacé, sinon
l’action sera locale sans passage systémique.
- Inconvénients : absorption irrégulière donc posologie difficile à préciser, effets secondaires toujours
possibles.

Page 18 | 65
 II. A VISEE LOCALE
Elles sont utilisées quand la dissémination systémique du produit est à éviter.

1. VOIE CUTANEE LOCALE (PERCUTANEE GENERALE) :

Les pommades, crèmes, gels, lotions ou patchs (dispositifs transdermiques) sont appliqués sur le revêtement
cutané.
Le risque allergique y est particulièrement développé.
Rôle important des excipients en fonction de la diffusion souhaitée.
Cas des Patchs :
- Avantages : Simplicité, Praticabilité, Libération prolongée du PA, concentrations stables, pas d’effet
de premier passage hépatique, métabolisme cutané négligeable
- Inconvénients : Peau saine, fine, Résorption mal dosée, Coût, Irritation locale due au PA ou au dispositif

2. VOIE OCULAIRE :
Elle concerne les pommades ophtalmiques et les collyres (antiseptiques, antibiotiques, antiinflammatoires,
cicatrisants). Le risque d’intoxication systémique est réel surtout chez l’enfant du fait de la très bonne
résorption du médicament par la muqueuse oculaire.

3. VOIE AURICULAIRE :
Sous forme de gouttes auriculaires, le médicament est prescrit notamment en cas d’infection (otites …).

4. VOIE NASALE :
Un risque d’accoutumance a été relevé dans l’utilisation des gouttes nasales (décongestionnant nasaux).

5. VOIE VAGINALE :
Les ovules, comprimés ou mousses gynécologiques sont principalement utilisés en cas d’infection, d’atrophie
vaginale ou dans le cadre d’une contraception (gelée spermicide…). Une dissémination systémique peut
s’observer.

6. VOIE BRONCHOPULMONAIRE :
Un effet local peut être recherché par cette voie (fluidifiant, mucolytique, expectorant)

7. VOIE VESICULO-URETHALE :
Utilisée notamment lors d’un lavage de la vessie

B. VOIES PARENTERALES AVEC EFFRACTION CUTANEE ET/OU MUQUEUSE

I. VOIES VASCULAIRES
La résorption est de 100% et la biodisponibilité totale.

1. VOIE INTRAVEINEUSE :
C’est la voie d’urgence :
Par ponction transcutanée (plus rarement directement après dénudation), puis ponction ou cathétérisme,
souvent dans le pli du coude. Réalisée par le personnel soignant, le reflux sanguin dans le courant veineux
est vérifié. La vitesse d’injection est déterminante et conditionne la vitesse d’action et la toxicité. L’injection
rapide dite “Flash” ou en bolus ne doit pas dépasser 1 min et s’applique aux situations d’urgence.
Quand le composé à une demi-vie plutôt courte (ex Dopamine), on préfèrera une administration plus
prolongée à la goutte à goutte ou au perfuseur qui permet un apport continu.
Les solutions utilisées se présentent sous forme d’ampoules, flacons ou poches portement clairement
la possibilité d’injection IV. Elles sont parfaitement stériles, limpides et apyrogènes.
Le solvant utilisé est presque toujours l’eau pour injection, parfois l’alcool éthylique ou le propylène glycol.
Les solutions huileuses sont contre-indiquées afin de prévenir tout risque d’embolie.
- Inconvénients :
• Cout (conditionnement, préparation, stérilisation du matériel, personnel qualifié)
• Risque d’infection (hépatite, sida…), nécessité d’utiliser du matériel à usage unique
• Risque d’irritation de l’endoveine
• Risque de surdosage (toxicité potentielle)
• Risque d’erreur d’injection (intra-artérielle)

Page 19 | 65
 2. VOIE INTRA-ARTERIELLE IA :
Elle reste une voie d’exception, les risques d’hémorragie et gangrène sont trop importants.

II. VOIES EXTRA-VASCULAIRES

1. VOIE INTRA-MUSCULAIRE IM :
Administration des solutés ou suspensions stériles, limpides, isotoniques dans le quadrant supéro-externe
de la fesse en général, avec vérification de l’absence de reflux sanguin.
La résorption y dépend de la richesse de vascularisation du muscle, elle est analogue à celle de la voie orale.
- Avantages : Plus facile que la voie veineuse, coût partiellement élevé
- Inconvénients : Plus douloureuse, risque d’infection (abcès) ou de lésions (nerf sciatique).

2. VOIE INTRADERMIQUE :
Utilisée pour un principe actif dont il faut pouvoir apprécier
facilement la réaction à l’injection ; les résultats ne peuvent pas être
immédiats, (immunothérapie (BCG)…)
Il existera toujours un risque de réaction allergique locale ou
générale.

Dessin François Poulain, Archives Larousse

3. VOIE SOUS-CUTANEE SC :
La résorption du produit dépend également de la vascularisation
locale.
Les avantages et inconvénients sont les mêmes que ceux de la voie
IM si ce n’est que la SC est plus lente et parfois plus douloureuse,
du fait de la richesse de l’innervation sensible de la peau.
Exclue lorsque le volume à injecter est important.
Insertion d’implants (ex : implant de 100 mg de DOCA de durée
d’action 8 à 10 mois).

4. VOIE INTRA-CARDIAQUE IC :
Elle reste la grande exception.
Ex : injection d’un B+ en cas d’arrêt cardiaque.

5. VOIE INTRACHIDIENNE IR :
La très lente circulation du LCR est responsable de la très lente diffusion du produit (généralement opaque)
ainsi injecté lors d’une anesthésie locorégionale ou dans le traitement de certaines méningites (action directe
au niveau des méninges et du SNC possible).
On en rapproche la péridurale où l’anesthésique local est injecté dans l’espace péridural pour diffuser et agir
sur les racines nerveuses centrales au travers de la dure-mère.

6. AUTRES VOIES :
D’autres voies d’administration peuvent être utilisées pour des traitements locaux (pleurale, intra-auriculaire,
rétrobulbaire ….).

Page 20 | 65
 CHAPITRE 4 : PHARMACOCINETIQUE
A. DEVENIR DU MEDICAMENT DANS L’ORGANISME
Le système ADME est aussi important que l’action pharmacologique du médicament. Le but des études
de pharmacocinétique est d’établir le meilleur régime d’administration du médicament en ayant recours
à des méthodes de dosage très fines.

I. TRANSFERT DU MEDICAMENT DANS L’ORGANISME

Biotransport ou translocation d’un soluté d’un côté d’une membrane biologique à l’autre, le soluté transféré
apparaissant sous la même forme des deux côtés de la membrane biologique.

1. PRINCIPAUX MECANISMES DE TRANSPORT DES DROGUES A TRAVERS LES MEMBRANES

BIOLOGIQUES :
a. Diffusion passive :
Les substances résorbées par ce mécanisme pénètrent à travers une membrane biologique uniquement sous
forme non ionisée. La liposolubilité de la drogue détermine sa dissolution et son passage à travers
les membranes lipidiques par transport passif. Le passage sera très facile pour les drogues liposolubles
non dissociables tandis que celui des acides ou des bases faibles sera fonction de la constante de dissociation
pKa et du pH du milieu environnant. Le flux net sera dirigé vers le milieu où sa concentration sous forme
non ionisée sera la plus faible (forme dissociée la plus élevée).
Ex : un acide faible migrera des milieux acides vers les milieux plus alcalins

Membrane Biologique

Quotient d’ionisation = Rapport Forme ionisée/Forme non ionisée

= 1 quand pKa=pH
L’équation de Henderson-Hasselbach fournit le rapport des formes ionisée et non ionisée de chaque
compartiment :

RCOO−
pH = pKa + log
RCOOH

Ce type de transfert à travers les membranes lipoides intervient dans la résorption digestive (barrière
digestive), l’excrétion urinaire (rétrodiffusion tubulaire), le passage au SNC (barrière hématoencéphalique)
et le passage au foetus chez la femme enceinte (barrière placentaire).

Page 21 | 65
 Cependant, des substances hydrosolubles peuvent diffuser rapidement, les membranes peuvent donc être
poreuses (canaux aqueux), le passage des substances se fait selon la loi de Fick, du milieu le plus concentré
vers le moins concentré selon l’équation :

dq/dt = (D x k)/E x S x (C1 – C2)

dq/dt : flux net ou vitesse d’absorption de la substance

D : coefficient de diffusion de la molécule à travers la membrane (PM dépendant)
K : coefficient de partage de la drogue entre phase lipidique membranaire et environnement aqueux
E : épaisseur de la membrane
S : Surface de la membrane
C1 – C2 : gradient de concentration de part et d’autre de la membrane

Cette filtration par les pores ne peut se faire que pour l’eau et les molécules de faible PM inférieurs à 200d,
compte tenu du faible diamètre des pores membranaires (0,4 nm).
La diffusion est non ionique, elle est proportionnelle et non saturable.*
Il existe cependant des systèmes de transport qui utilisent des molécules porteuses facilitant la migration
des substances à travers la membrane, c’est la diffusion facilitée. Et le transport actif.

b. Diffusion facilitée :
Elle permet le transport des substances dans le sens du gradient de concentration sans requérir d’énergie
mais avec transporteur.
Cas du glucose, vitB12, aa et molécules hydrosolubles.
Le transport est saturable, le nombre de sites ou récepteurs est limité. La liaison transporteur (protéine
membranaire) –substance est sélective, réversible et de type liaison hydrogène, ionique ou force de Van der
Waals.

c. Transport actif :
Il nécessite un apport d’énergie par la cellule car il se fait contre le gradient de concentration.
Cas des membranes neuronales, cellules tubulaires rénales, cellules thyroïdiennes, hépatocytes
pour certains ions Ca++, Na+, vitB1, certains aa, excrétion rénale de la pénicilline ….
Le transport peut être bloqué partiellement ou totalement par des agents compétiteurs et des inhibiteurs
enzymatiques.
Il est sélectif et saturable.
La saturation peut traduire un mécanisme d’échange diffusion entre deux substances X et Y, qui profite
de l’énergie du transport actif.*

d. Pinocytose :
Des substances très liposolubles (Vit A, D, E ou K) sont captées par vacuolisation des cellules épithéliales
du tractus gastro-intestinal, il y a engloutissement du fluide par la cellule, requérant de l’énergie.

2. RESORPTION :
Ou passage de la substance du lieu d’administration dans la circulation générale. Seules les voies IV et IA
évitent cette étape.
Elle débute par la mise en solution du PA contenu dans la forme pharmaceutique solide, directement ou,
le plus souvent, après désintégration et désagrégation.

Page 22 | 65
 La dissolution varie selon :
- Les formes pharmaceutiques
- La nature des excipients.
Elle conditionne la vitesse à laquelle le médicament atteindra la circulation et est à la base de la notion
de Biodisponibilité soit la fraction de la dose administrée qui atteindra la circulation générale et la vitesse
à laquelle elle l’atteindra.
Plusieurs formes pharmaceutiques d’un même médicament peuvent avoir la même fraction résorbée
mais avec des vitesses différentes, atteignant différemment les seuils d’efficacité et de toxicité
(concentrations sanguines = f (temps)).
Une forme à résorption très rapide aura plus de risque d’entrainer des accidents de surdosage qu’une forme
à résorption très lente qui risque à l’inverse de ne pas faire atteindre au produit son seuil d’efficacité.

B. RESORPTION EN FONCTION DES DIFFERENTES VOIES D’ADMINISTRATION

I. VOIES PARENTERALES
1. VOIE IV :
L’étape de résorption est évitée, la quantité exacte en circulation est connue, l’effet pharmacologique
recherché est immédiat.
Le risque de toxicité est élevé, il est dû à la pénétration tissulaire intense du PA (œdème aigu du poumon, IRA,
convulsions, coma, arrêt cardiaque…correspondant aux tissus les plus irrigués : poumons, reins, cœur,
cerveau). On y pallie par un système de perfusion qui maintient les concentrations sanguines à un niveau
stable efficace, inférieur au seuil de toxicité.

2. VOIES IM ET SC :
IM : La résorption est rapide pour les solutions aqueuses, plus lentes pour les solutions huileuses ou les
suspensions. La vascularisation du tissu musculaire est toujours développée.
SC : La substance fondamentale (fibres de collagène et élastine, acide hyaluronique) ralentit la résorption ;
sa viscosité peut être réduite par adjonction à la préparation injectable de l’enzyme hyaluronidase. De plus,
le débit sanguin est assez réduit (1ml/100g tissu cutané): association de vasoconstricteur pour augmenter
la vitesse de résorption (ou de vasodilatateur pour la réduire).
Dans les deux cas, la vitesse de résorption dépend de :
- La perméabilité des capillaires sanguins
- Du flux sanguin
- La viscosité tissulaire au site d’injection
- La vitesse de libération du PA à partir de la forme pharmaceutique.
Elle reste limitée par le coefficient de partage du PA entre le liquide interstitiel et par la surface de contact
entre la forme et le milieu.

II. VOIES DIGESTIVES

1. VOIE PERLINGUALE ET RESORPTION BUCCALE :
La muqueuse sublinguale, bien que de faible surface, présente une grande perméabilité ; des produits comme
la trinitrine, très liposoluble et peu ionisée, seront très bien résorbés.

Page 23 | 65
2. VOIE ORALE ET RESORPTION GASTRO-INTESTINALE :
La résorption, plus intestinale que gastrique, sera déterminée par :

a. Les facteurs gastro-intestinaux :

- La surface du site de résorption (1m2 estomac ; 200 m2 intestin)
- Le débit sanguin (0,15 l/min estomac ; 1l/min intestin à l’état de repos)
- Le pH du milieu (suc gastrique de 1,2 à 3,5 selon l’état de vacuité de l’estomac ; il favorise la forme ionisée)
- La vidange gastrique (ralentie par l’âge, l’état émotionnel, certains médicaments, accélérée par d’autres
ou par la faim)
- La motilité intestinale (une diminution de motilité augmentera le temps de contact avec la muqueuse
et donc la résorption)
- Le pool enzymatique intestinal : des inhibiteurs enzymatiques type IMAO peuvent augmenter
l’absorption de certains médicaments.
- La flore bactérienne intestinale active ou inactive l’absorption de certains PA.
- La mucine , protecteur de la muqueuse intestinale secrétée lors des repas, sa teneur peut augmenter
en présence de certains irritants ou médicaments, la résorption du PA diminue.
- Les sels biliaires : la sécrétion biliaire peut durer jusqu’à 3h à partir du moment du repas ; elle favorise
la dissolution de certains PA et prolonge le transit intestinal ; elle peut aussi complexer certains
médicaments et empêcher leur résorption.
- Terrains particuliers : régime pathologies intestinales

b. Les facteurs médicamenteux :

- Nature physico-chimique du médicament :
La vitesse de libération d’un médicament dépend de sa forme galénique, elle diminuera selon qu’il s’agit
d’une solution aqueuse, une suspension, une poudre, une gélule, un comprimé nu, un comprimé enrobé
ou un comprimé à libération prolongée LP (retard). Les excipients influent également sur la vitesse
de dissolution.
- Concentration du médicament : l’absorption lui sera proportionnelle (diffusion)

c. Voie rectale et résorption par la muqueuse rectale :

Elle s’effectue surtout dans la partie supérieure du rectum irriguée par la veine hémorroïdale supérieure
qui conduit à la veine porte.
Elle n’évite donc que l’effet de 1er passage hépatique.

d. Voie cutanée et résorption cutanée :

Les produits appliqués au niveau de la peau restent à visée locale :
- Au niveau superficiel (antiseptiques) : l’action thérapeutique se produit en absence de pénétration
du PA
- Dans les couches profondes (antihistaminiques, corticoïdes) : il y a résorption du PA à travers la barrière
cutanée.
La résorption sera fonction de :
- La localisation : scrotum, lobe de l’oreille, joues, bras, tronc.
- L’hydratation
- La vascularisation
- L’intégrité de la paroi cutanée

e. Voie pulmonaire et résorption pulmonaire :

La résorption d’un produit administré par inhalation en pneumologie ou en anesthésiologie s’effectue
surtout à travers les parois alvéolaires, plus qu’à travers la trachée. Elle est modulée par :
- La grande surface de l’endothélium alvéolaire
- Sa faible épaisseur
- Une très bonne irrigation capillaire
- Un important débit sanguin
Et pour les produits volatiles par :
- La pression partielle du gaz inspiré
- La ventilation pulmonaire
- Le coefficient de partage sang/phase gazeuse
- Le débit sanguin pulmonaire

Page 24 | 65
III. DISTRIBUTION
Après résorption (ou administration directe), le médicament est parvenu dans la circulation sanguine et va
diffuser dans les tissus de l’organisme (pas uniquement dans ceux visés d’où effets indésirables potentiels),
en fonction de leur liposolubilité (ex BHE).
Notion de Volume apparent de distribution Vd :
Rapport entre la quantité de médicament présente dans l’organisme A (mg) et la concentration sanguine
ou plasmatique C (mg/l) au même instant : Vd = A/C.
Il représente le volume (l) dans lequel la totalité de la substance serait uniformément distribuée pour donner
la concentration plasmatique observée. Il est apparent et non effectif.
Ex : un PA lipohile se concentre dans le tissu adipeux, sa concentration sanguine est faible. Un petit Vd est le
signe d’une distribution faible.
La diffusion dans les tissus se fait selon :
- La fixation aux protéines plasmatiques
- Le débit sanguin
- Les affinités tissulaires
- Les éventuels phénomènes de redistribution
D’où la difficulté de contrôler la sélectivité, la durée et l’intensité des effets pharmacologiques.

1. DISTRIBUTION DANS LE COMPARTIMENT SANGUIN :

De nombreux médicaments se combinent aux protéines plasmatiques de façon réversible, la durée de vie
du médicament étant limitée.

K1
[Forme libre] + [Protéine libre] [Forme liée]
K2

K = K1/K2 est la constante de dissociation du médicament pour cette protéine,

[Forme liée]
K=
[Forme libre] x [Protéine libre]

Elle est inversement proportionnelle à l’affinité du médicament pour la protéine.

a. Modifications de la fixation aux protéines plasmatiques :

La fraction libre du médicament et donc sa distribution varie selon :
- L’âge : concentrations de PP plus faibles aux extrémités de la vie
- L’insuffisance rénale : les structures IIIaires et IVaires des protéines sont modifiées et la fixation protéique
perturbée
- L’insuffisance hépatique : la quantité de protéines circulantes est diminuée
- La dose administrée : la fixation aux protéines est saturable
- Les interactions avec les composés endogènes (bilirubine) ou exogènes (antivitK, certains sulfamides
hypoglycémiants)
- Les inhibiteurs de la fixation des médicaments par compétition
On observe deux formes plasmatiques du médicament, constamment en équilibre :
- La forme liée, non diffusible donc sans action pharmacologique (forme de stockage temporaire)
- La forme libre, diffusible, donc pharmacologiquement active.
Médicament : presque tous, sauf les petites molécules très hydrosolubles, non lipophiles
Ex : glucose, urée, créatinine
Protéine : albumine, glycoprotéines, lipoprotéines (HDL, LDL, VLDL), et à très fortes doses
gammaglobulines

Page 25 | 65
 Conséquences pharmacologiques de la fixation d’un médicament aux protéines plasmatiques

Médicament libre Médicament lié à l’albumine

Poids Moléculaire 300 66 300

Vitesse de diffusion
v v’ = v/15
membranaire

Conséquence sur la Diffusion tissulaire Rétention plasmatique

distribution tissulaire possible probable

Il peut exister des défixations d’un médicament par un autre médicament à affinité plus importante
pour la protéine, ce qui pourra créer des accidents de surdosage et de toxicité.
Ex : défixation de certains anticoagulants par la phénylbutazone ou le clofibrate, d’où hémorragie.
Au niveau thérapeutique, les médicaments à forte fixation aux protéines plasmatiques seront inactifs
lors de la première administration (fixation) : administration d’une dose de charge (importante) destinée
à saturer les protéines suivie des doses d’entretien (la moitié généralement) destinées à entretenir l’effet
pharmacologique.

2. DISTRIBUTION DANS LES AUTRES COMPARTIMENTS LIQUIDIENS :

Certaines substances diffusent uniquement dans le volume d’eau extracellulaire (20% du poids corporel) sans
pénétrer dans la cellule (inuline). D’autres se distribuent dans le volume total liquidien de l’organisme (60%)
(Urée). Le compartiment plasmatique, 4%, reçoit les molécules de haut PM ou liées aux PP, sans effet
thérapeutique.

3. DISTRIBUTION DANS LES TISSUS :

Par diffusion passive, elle se fera selon :
- La liposolubilité
- Le degré d’ionisation
- Le débit de perfusion du tissu (taux de médicament apporté).
- La capacité à traverser la paroi tissulaire
Sites de fixation tissulaire : récepteurs spécifiques, non spécifiques (accepteurs), enzymes de transformation
Débit de perfusion : la quantité de médicament apportée au tissu est directement liée à son irrigation qui reste
variable :
- Groupe 1 : tissus très irrigués : cœur, cerveau, poumons, foie, reins, rate et glandes endocrines
- Groupe 2 : peau et muscles squelettiques
- Groupe 3 : tissu adipeux et moelle osseuse
- Groupe 4 : TD, os, tendons, ligaments, cartilages, phanères
Capacité de diffusion : Les substances polaires doivent pénétrer des structures membranaires lipoidiques
très denses, démunies de pores intercellulaires.
Rapport Concentration Tissulaire/Concentration Sanguine constant dans le temps, > 1 quand l’affinité
du médicament pour le tissu est grande.
Notion de redistribution : Cas du thiopental à action rapide et brève (20min après injection IV) mais pourtant
à métabolisme lent (dégradation hépatique de 15% de la dose/h, longue demi-vie)
Notion de Temps de demi-vie.

IV. METABOLISME
La majorité des médicaments est biotransformée avant d’être éliminée (mis à part les plus hydrophiles),
ce sera une:
- Activation médicamenteuse
- Détoxification de l’organisme (le plus souvent) ; le métabolite, plus hydrophile, est mieux éliminé.
La biotransformation a lieu dans tout tissu recevant le médicament (selon une vitesse d’apport
du médicament) et où l’équipement enzymatique est présent, soit le plus souvent dans les microsomes
du foie puis les poumons, reins, circulation générale, tractus gastro-intestinal, peau et muscles.
La biotransformation modifiera les propriétés physicochimiques du médicament, influant sa distribution
et son élimination.
La durée et l’intensité d’action du médicament varieront selon l’activité du ou des métabolites et la vitesse de
leur élimination.

Page 26 | 65
 1. CONJUGAISON :
Synthèse par addition d’une molécule à un médicament, au niveau du foie ou du rein et induit
une détoxification ; la polarité est plus forte et la FPP plus faible.
- A un acide glucoronique, la plus fréquente : formation d’esters (conjugaison d’un acide) ou d’éthers
(conjugaison d’un alcool)
- Sulfoconjugaison (kinases hépatiques), moins fréquente (pool sulfate plus faible)
- Méthylation (C, S ou N), donneur méthionine
- Acétylation, réalisée par l’acétylcoA sous contrôle génétique chez l’Hô ; (Les acétylateurs lents représentent
environ 60% de la race blanche)
- Conjugaison d’un glutathion par les glutathiokinases (dérivés mercapturiques)

2. OXYDATION :
L’addition d’une molécule d’oxygène (C, S ou N) rendra la substance plus hydrophile donc mieux éliminée ;
système enzymatique oxydative microsomique oxydases ou hydroxylases, avec co-facteur les cytochromes
P450 des hépatocytes

3. REDUCTION :
Azoréduction, thioréduction, nitroréduction, réduction de cétones ou aldéhydes, elle est largement
développée chez les bactéries intestinales.

4. HYDROLYSE DES ESTERS :

Les esters, les amides, les dérivés préalablement conjugués sont le plus souvent dégradés par hydrolyse
dans l’organisme.

Influences sur le Métabolisme des Médicaments :

- Facteurs physio-pathologiques :
▪ Age : maturité de l’équipement enzymatique
▪ Insuffisance hépatique :
Substances à risque faible : peu métabolisées, pas d’adaptation posologique
Substances à risque limité : pas de 1er passage hépatique mais leur clairance hépatique est diminuée.
Une baisse modérée de leur posologie est indiquée
Substances à risque élevé : à fort 1er passage hépatique, clairance réduite, fort coefficient d’extraction
hépatique. Leur disponibilité systémique augmente.
▪ Insuffisance rénale
A un moindre degré.
- Facteurs génétiques : rappel Acétylateurs lents/rapides.
- Modifications de l’activité enzymatique :
Un médicament Inducteur enzymatique augmente le métabolisme d’un autre médicament, diminuant son
taux plasmatique donc son efficacité.
Ex : barbituriques (phenobarbital) inducteur enzymatique des anticoagulants (antivit K) : risque d’accidents
hémorragiques à l’arrêt du barbiturique.
A l’inverse d’un Inhibiteur enzymatique (ex IMAO) prolongera l’action d’un second médicament
(et éventuellement en augmentera la toxicité).

V. ELIMINATION
Réalisée à différents niveaux (foie, reins, bile, poumons), elle prend différentes formes (émonctoires, urine,
selles, sueur, air expiré …).
Le médicament est éliminé :
- Directement
- Après transformation par diffusion membranaire :
▪ Passive (ss forme libre non ionisée ; influence du pH urinaire)
▪ Active (saturation et compétition)
Demi-vie d’élimination : temps au bout duquel la concentration sanguine du médicament a diminué de moitié.

Page 27 | 65
1. ELIMINATION URINAIRE :
a. Filtration glomérulaire:
Molécules libres, PM<68 000.
Ultrafiltrat 125 ml/min
Clairance sanguine totale (ou corporelle): capacité du rein à épurer le plasma d’une substance qui a atteint
la circulation générale.
Clairance d’un organe : Volume sanguin au niveau de l’organe totalement épuré de la substance
médicamenteuse par unité de temps.
Coefficient d’extraction : fraction du médicament extraite par un organe à chaque passage, soustraite
à la circulation générale
La clairance glomérulaire exprimera la capacité de filtration glomérulaire selon :
Clfg = fu x 125
fu : % de forme libre (unbound)
Rq : Clfg = Clrénale
Pour une substance non fixée aux PP, ni secrétée ni absorbée
Ex : inuline, créatinine, antibiotiques aminosides

b. Sécrétion ou Excrétion tubulaire :

Excrétion des acides ou bases faibles sous forme ionisée au niveau du tube proximal par transport actif ,
par un transporteur protéique d’affinité précise. A saturation de ses sites, la vitesse de transport maximale
est atteinte.

c. Réabsorption tubulaire :
Le médicament présent dans l’urine glomérulaire peut être résorbé dans la circulation générale au niveau
du tubule proximal par :
- Transport actif (ou réabsorption active) : substances hydrosolubles ionisées (rare).
- Diffusion passive ou rétrodiffusion passive : substances liposolubles non ionisées. Il y’a réabsorption
de l’eau libre et concentration du médicament dans le tubule, d’où réabsorption.
Influence du pH urinaire 4,5 -8,5 :
A pH élevé, les bases faibles seront sous forme non ionisées, lipophiles, donc réabsorbées. L’alcalinisation
a baissé leur clairance rénale (thiamine, tolazoline, hexamethonium…)
Les acides faibles (salicylés, pénicilline, sulfamides …) seront sous forme ionisée, hydrophile donc mal
réabsorbés. Leur clairance rénale est accélérée, et inversement à pH faible.
Application importante en Toxicologie d’urgence.

2. ELIMINATION HEPATIQUE :
Le flux sanguin hépatique provient de la veine porte (1,1 l/min A) et de l’artère hépatique (0,4l/min A).
IV : le médicament ne parvient au foie qu’après avoir subi un passage dans l’ensemble de l’organisme
VO : le médicament passe dans le foie où il est métabolisé (fraction métabolisée em) avant d’être distribué
(effet de 1er passage hépatique).
Le métabolite est ensuite secrété dans la bile (eb) et/ou dans la circulation.
Coefficient d’extraction hépatique :
EH = em + eb
La clairance hépatique varie selon :
- Le flux sanguin hépatique
- La FPP
- L’activité enzymatique

3. AUTRES TYPES D’ELIMINATION :

- Pulmonaire : Les substances volatiles (ex anesthésiques) sont éliminées par le poumon, avantagé par
sa grande surface d’échange et son flux sanguin important (5 l/min A)
- Salivaire : La diffusion dans la salive est généralement passive (concentration mesurée = concentration
forme libre plasmatique)
PH salivaire : 6 (en période de non-stimulation) (Cycle entéro-salivaire et réabsorption par le TD : vraie voie
d’élimination ??)
- Par le lait
- Par les larmes (coloration orange par la rifampicine par ex)
- Par la peau et les phanères (tétracyclines …)

Page 28 | 65
CHAPITRE 5 : PHARMACODYNAMIE, MECANISMES D’ACTION
ET INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES
La pharmacodynamie étudie les effets pharmacologiques et thérapeutiques du médicament et son
mécanisme d’action.
Cette action peut se faire sur :
- Un récepteur : très souvent
- Une enzyme : IEC, antifongiques
- Un système de transport ou un canal membranaire : ICC, diurétiques de l’anse, digitaliques cardiotoniques
- La synthèse de macromolécules (ADN ; ARN…) : antibiotiques, anticancéreux
- Action physico-chimique : antiacides, pansements gastriques, certains diurétiques

A. DIFFERENTS TYPES DE MECANISMES D’ACTION

- Modification physico-chimique du milieu intérieur
- Simple liaison moléculaire
- Réaction chimique
- Intégration aux membranes
- Interaction avec les récepteurs

I. EFFET PHARMACOLOGIQUE
Conséquence biologique de la fixation préalable de la molécule médicamenteuse active sur sa cible au niveau
de l’organisme
M+C ◊ M-C ◊ Action pharmacologique
Effet pharmacologique

II. EFFET THERAPEUTIQUE

Amélioration de l’état de santé ou de bien être d’un sujet en rapport avec l’utilisation d’un médicament
et, à priori, explicable par une de ses propriétés pharmacologiques
M+C ◊ M-C ◊ Effet pharmacologique
◊ Effet thérapeutique

B. DECLENCHEMENT DE L’EFFET PHARMACOLOGIQUE

- Ouverture d’un canal ionique :
Acétylcholine – Sodium
Acide gamma amino butyrique - Chlore
- Activation d’une enzyme
- Molécules de couplage ou second messager :
AMPcyclique
Ion calcium
Phospho-inositides

C. MECANISME D’ACTION LE PLUS FREQUENT LIAISON AUX RECEPTEURS

I. RECEPTEUR : DEFINITION
Macromolécule, en général glycoprotéique, avec laquelle réagit un ligand pour produire une action biologique.
Ligand : Neuromédiateur,
Hormone, Autacoide,
Médicament …
- Nature :
Macromolécules, Ion calcium… Sites enzymatiques…
- Localisation :
Membrane cytoplasmique, Cytoplasme, Noyau…
- Répartition :
Spécifique d’un organe, Diffuse dans plusieurs organes.

Page 29 | 65
Notions quantitatives, cinétique d’effet :
- Action ionique : effet rapide de l’ordre de la milliseconde
- Liaison à un récepteur : action dans les secondes qui suivent la liaison ligand-récepteur
- Mise en œuvre ou inhibition d’une activité enzymatique : effet en quelques minutes,
- Interaction avec le noyau entraînant une modification transcriptionnelle : effet en quelques heures

II. LIAISON LIGAND - RECEPTEUR

- Type de liaison :
Réversible, Irréversible
Nature de la liaison
- Caractéristiques :
Puissance relative ou Affinité,
Activité intrinsèque ou Efficacité.
- Conséquences :
Production d’une Action et Effet
Pharmacologique

III. RECEPTEURS
Erlich (1854-1915):
“Les substances médicamenteuse n’agissent pas si elles ne sont pas fixées”

Macromolécule de l’organisme (protéine généralement ; membranaire, cytosolique ou dans le noyau),

il reconnait et lie un ligand (médicament, neurotransmetteur, hormone …) pour produire une action (activité
intrinsèque) et un effet.

k1
[D] + [R] [DR] Action Effet
k2

KD = k2 / k1

K1 : constante de vitesse d’association du complexe

k2 : constante de vitesse de dissociation du complexe
KD : constante de dissociation du complexe, inversement proportionnelle à l’affinité du ligand pour
le récepteur
Cette fixation est caractérisée par sa :
- Stabilité : réversibilité
- Saturabilité : plateau d’efficacité
- Sélectivité*: organe ou tissu cible
- Spécificité*

IV. QUANTIFICATION DE L’INTERACTION MEDICAMENT-RECEPTEUR :

Elle est évaluée par les courbes Dose-Réponse :
- La DE50 (dose efficace 50) ou ED50, dose nécessaire pour produire un effet chez 50% des animaux testés.
- La DL50 (dose létale 50) ou LD50, dose nécessaire pour provoquer la mort chez 50% des animaux.
L’index thérapeutique expérimental est défini par le rapport DL50/ DE50.
- La CE50 (concentration efficace 50) ou EC50, dose ou concentration nécessaire pour observer
50% de l’effet maximum de la drogue elle-même. Elle mesure la puissance d’un agoniste.
- La CI50 (concentration d’inhibition 50) ou IC50, concentration nécessaire de la drogue pour inhiber
50% de l’effet évoqué. Elle mesure le degré d’inhibition de la liaison spécifique.

Page 30 | 65
V. NOTION D’AGONISTE ET ANTAGONISTE
- Agoniste : Substance capable de se lier à un récepteur et d’entraîner une action biologique ou
pharmacologique.
- Antagoniste : Substance capable de se lier à un récepteur sans entraîner d’action biologique ou
pharmacologique (exception)
- Agoniste partiel – Antagoniste partiel : Ils sont caractérisés par une forte affinité et une faible efficacité.
- Activité intrinsèque : capacité du ligand à produire un effet plus ou moins important en se liant au récepteur.
Un Agoniste active le Récepteur en modifiant sa conformation, déclenchant une activité intrinsèque et un effet
pharmacologique. (quand un agoniste partiel, d’affinité égale, induira une activité intrinsèque plus faible donc
un effet moindre).
Un Antagoniste a souvent une affinité supérieure à celle de l’agoniste mais une activité intrinsèque nulle
(excepté bétabloquants). Il inactivera le récepteur sans produire d’effet.
L’antagonisme peut être :
- Compétitif : agissant sur le même récepteur (rôle de l’affinité et de la concentration). Il est levé par
augmentation de [Agoniste].
- Non Compétitif, agissant sur un récepteur différent ou par modification de la synthèse ou la dégradation
de l’agoniste. Non levé par l’augmentation de [Agoniste].

Agoniste

Réponse constrictive de la trachée de cobaye à l’histamine

Relation dose/réponse quantitative

Page 31 | 65
 Activité intrinsèque d'un ligand agoniste

Réponse constrictive de la trachée de cobaye à l’histamine

Relation dose/réponse quantitative

Page 32 | 65
Efficacité :
Activité intrinsèque d’un ligand agoniste
*Réponse à 100% : effet « complet »
Activité intrinsèque = 1
*Réponse partielle, entre 0 et 100%
Activité intrinsèque entre 0 et 1

Page 33 | 65
Page 34 | 65
 Comparaison de puissance et d’efficacité de plusieurs ligands
agonistes

VI. DIFFERENTS TYPES D’ANTAGONISME

Antagonisme compétitif : Fixation de l’antagoniste sur le site de liaison de l’agoniste
Antagonisme non compétitif : Fixation de l’antagoniste sur un site de liaison distinct de celui de l’agoniste
(effet de type allostérique)
Antagonisme fonctionnel : Deux agonistes se fixent sur des récepteurs distincts et exercent des effets opposés.
Antagonisme chimique : Interaction chimique de l’agoniste avec l’antagoniste indépendamment de toute
interaction avec le récepteur
Ainsi, lorsque deux médicaments M1, à effet E1, et M2, à effet E2, sont simultanément présents dans l'organisme,
l’effet de l’un peut être modifié par l'effet de l’autre.
Il y a :
- Synergie additive totale: E1E2 = E1 + E2
- Synergie additive partielle : lorsque les effets s'ajoutent partiellement.
- Potentialisation : E1 E2 > E1 + E2
Intérêt : diminution des doses administrées et donc des effets secondaires et/ou indésirables

1. INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES :
- Bénéfiques
- Non bénéfiques :
▪ Contre-indication absolue
▪ Contre-indication relative ou Association déconseillée
▪ Précautions d’emploi
▪ A prendre en compte

2. INTERACTIONS UTILES : AMELIORATION DU TAUX BENEFICE/RISQUE :

- Associations d’antiHTA: IEC + diurétiques
- Hypo et Hyperkaliémiants
- Levodopa et Inhibiteurs enzymatiques
- Pénicilline et probénicide (prolongation de la t1/2 vie pénicilline)

Page 35 | 65
3. INCOMPATIBILITES MEDICAMENTEUSES :
Exemple type : incompatibilités physico-chimiques entre produits injectables, d’où précipitation, coloration
ou réactions chimiques.
Les substances sont dénaturées.
Ex : bêtalactamine ceftriaxone avec les sels de calcium ou de magnésium

4. INTERACTION / INCOMPATIBILITE

Page 36 | 65
CHAPITRE 6 : EFFETS INDESIRABLES DES MEDICAMENTS
ET PHARMACOVIGILANCE
A. RAPPEL

I. EFFET INDESIRABLE MEDICAMENTEUX (EIM) Ou Drug Adverse Reaction

Définition 1:
Réaction nocive et non voulue faisant suite à l’utilisation d’un produit de santé, se produisant aux doses
normalement utilisées chez l'homme pour la prophylaxie, le diagnostic ou le traitement d’une maladie ou la
modification d’une fonction physiologique.
OMS, 1972
Définition 2:
- Toute manifestation nocive et non recherchée survenant chez une personne pendant un traitement,
qu’elle soit considérée ou non comme liée à un ou des médicament(s)
- Il s’agit là d’une coïncidence temporelle sans préjuger de la relation de cause à effet
Bonnes Pratiques de Pharmacovigilance Française (Arrêté du 28 avril 2005)
Aucun médicament n’est totalement dépourvu de risques.
Principales causes des effets indésirables :
- Usage irrationnel des médicaments
- Automédication
- Contrefaçon
- Terrains particuliers : insuffisance rénale, hépatique…
- Non adhésion aux traitements médicamenteux

II. EFFET INDESIRABLE

C’est également toute réaction résultant d’un :
- Mésusage
- Usage abusif
- Syndrome de sevrage
- Pharmaco dépendance
- Erreur médicamenteuse
- Inefficacité thérapeutique
- Effet sur le produit de conception
- Produit défectueux ou de mauvaise qualité
OMS, 2000

Page 37 | 65
B. PHARMACOVIGILANCE
Définition :
“La Pharmacovigilance est la science et les activités relatives à la détection, l’évaluation, la compréhension
et la prévention des effets indésirables et de tout autre problème lié à l’utilisation du médicament”
OMS
Elle occupe une place primordiale dans le système de soin. C'est une discipline transversale, impliquant
une collaboration interdisciplinaire.

C. HISTORIQUE
A l’échelle internationale :
La Pharmacovigilance débute vers la fin des années 1950, la réglementation sur les médicaments est alors
balbutiante.
Le drame de la thalidomide a entrainé des phocomélies chez 10 000 fœtus (Allemagne) au cours de la prise
pendant la grossesse a été le point de départ de réflexions sur la PV
1961 : la thalidomide est reconnue comme médicament tératogène et retirée du Marché.
- 1963,16ièmeAssemblée de l'OMS : Création des premiers centres nationaux de PharmacoVigilance en Europe
et aux Etats-Unis.
- 1968 : Création du Centre International OMS de pharmacovigilance (Gestion des signaux) à Uppsala en Suède.
A l’échelle nationale :
- 1998 : le Centre National de PharmacoVigilance est nommé point focal pour le recueil des réactions indésirables
liées aux vaccins.
- 1999 : les professionnels de santé ont l’obligation de déclarer les EI des médicaments et vaccins (circulaire
ministérielle)
- 2003 : Première Edition des Bonnes Pratiques de Pharmacovigilance avec le soutien de l'OMS.

- Essais chez les animaux : Insuffisamment prédictifs

- Essais précédant AMM : informations collectées insuffisantes
→Impossibilité de prédire tous les EIM
- Essais cliniques :
▪ Les patients sont sélectionnés et leur nombre limité
▪ Les conditions d'utilisation du médicament : pratique clinique quotidienne ?
▪ La durée des essais est limitée dans le temps.
▪ Les informations sur :
• Les EIM rares mais graves
• La toxicité chronique
• L'utilisation dans certains groupes de patients (enfants, sujets âgés ou femmes enceintes)
• Les interactions médicamenteuses

Sont souvent incomplètes, voire inexistantes.

Page 38 | 65
 I. POURQUOI LA PHARMACOVIGILANCE EST ESSENTIELLE EN POST-AMM

- Difficile Extrapolation de l’animal à l'Homme - Utilisation à très grande échelle

- Hors conditions normales d’utilisation - Effets indésirables inattendus
- Sujets à risques exclus - Sujets à risques
- Nombre de sujets exposés limité - Interactions médicamenteuses
- Exposition au long cours - Non compliance
- Publication des résultats Essais Cliniques / - Usage inapproprié
tolérance ? - Nouvelles propriétés pharmacologiques.

D. OBJECTIFS DE LA PHARMACOVIGILANCE
Objectif principal :
Amélioration de la sécurité du patient par la surveillance continuelle de l'impact sanitaire de l'utilisation
des produits de santé et par l'évaluation du rapport Bénéfice/Risque de ces produits (Service Médical Rendu,
SMR).
Objectifs spécifiques :
- Détection précoce des EIM nouveaux et graves
- Détection des augmentations de fréquence des EIM connus
- Identification des facteurs de risque et des mécanismes pouvant expliquer ces effets
- Evaluation du rapport Bénéfice/Risque
- Diffusion de l'information nécessaire à l'amélioration de la prescription et de la réglementation du médicament.

Page 39 | 65
E. COMMENT OPTIMISER LA SECURITE DU PATIENT ?

F. CLASSIFICATION DES EIM PREVISIBLES / NON PREVISIBLES

Prévisibles Imprévisibles
- Réaction de mécanisme
- Réaction immunoallergique
pharmacologique

- Interactions médicamenteuses - Réaction Idiosyncrasique

- Polymorphisme génétique avant investigations

I. EFFET INDESIRABLE MEDICAMENTEUX (Adverse Drug Reaction)

- Réaction nocive et non voulue
- Se produisant aux posologies normalement utilisées chez l'Homme
- Ou résultant d'un mésusage

Page 40 | 65
II. EIM LIES AUX PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
- Sont prévisibles
- Sont fonction des caractéristiques physiologiques/ pathologiques du sujet
- Surviennent chez n'importe quel sujet
- Leur incidence peut être réduite

EIM Liés à l’effet principal

- Atropine : sécheresse + mydriase

- AINS :
Atteinte muq gastriq (inhibe sthese Prosatgl nécessaires synth mucus)

A une propriété autre que l’effet recherché

- Anti depress TC: EI atropiniques

Surdosage relatif

Manifestation Exagérée de l’effet thérapeutique

III. EIM NON LIES AUX PPTES PHARMACOLOGIQUES

- Imprévisibles
- Ne surviennent que chez certains sujets
- Sans relation avec la dose
- Généralement très graves
- I ’arrêt du traitement s’impose

Immunoallergiques

Médicament = Ag
- Délai bref
- Deuxième contact
- Dose infime

Idiosyncrasiques

- Petit nombre de patients

- Dès la 1ère administration
Exemple : anémie hémolytique par les médicaments oxydants

Page 41 | 65
G. CLASSIFICATION DES EIMSELON LEUR GRAVITE
- EIM grave
- EIM modéré
- EIM sévère

I. EIM GRAVE
Un effet indésirable à l’origine de :
- Un décès
- Une menace pour la vie du patient dès l’apparition de l’événement
- Une nécessité d’hospitalisation ou d’une prolongation d’hospitalisation
- Des séquelles ou une incapacité notable et durable (soit toute impossibilité à réaliser des gestes de la vie
courante)
- Une anomalie congénitale ou une atteinte périnatale est un effet indésirable jugé grave par le clinicien

II. AUTRES STADES

- Effet indésirable sévère :
Effet indésirable nécessitant, en plus de l’arrêt du médicament, des soins supplémentaires
- Effet indésirable modéré, banal :
Effet indésirable ni sévère, ni grave

III. IMPUTABILITE
L’imputabilité est le nom qui correspond à l’adjectif “imputable”, synonyme “d’attribuable ”.
L’imputation est le nom qui correspond au verbe imputer du latin « imputare » ou “ porter au compte de ”
en pharmacovigilance :
L’imputabilité est l’évaluation clinique systématisée du lien causal susceptible d’exister entre un évènement
indésirable et l’administration du médicament.

Déclaration en pharmacovigilance
=
Notification

relative à un patient présentant un événement indésirable

(ou une anomalie de laboratoire) suspecté être induit par
un médicament.

Page 42 | 65
H. SYSTÈME NATIONAL DE PHARMCOVIGILANCE
Le Système National de Pharmacovigilance est organisé et soutenu par le Ministère de la Santé
Il comprend :
- Le Centre National de Pharmacovigilance,
- Les Centres Régionaux de Pharmacovigilance,
- Le Comité Technique de Pharmacovigilance,
- La Commission Nationale de la Pharmacovigilance.

Page 43 | 65
I. NOTIFICATION
Notification spontanée
Elle représente la base de tout système de pharmacovigilance, veille de tous les médicaments et leurs effets
indésirables permettant ainsi de détecter rapidement les signaux.

La fiche de notification
1. Le patient
2. L’événement indésirable
3. Le (s) médicament (s)
suspecté (s)
4. Les autres médicaments
associés (y compris ceux
pris par automédication)
- Age
- Sexe
- Résumé HDM (si besoin).
- Origine ethnique
- Description (nature, localisation, gravité, caractéristique),
- Résultats des investigations et des tests,
- date de début, évolution, oboutissement.
- Dénomination + fabricant
- Dose, voie d’administration,
- Dates du début et de l’arrêt,
- Indication
- +/- numéro du lot : cas vaccins).
- Nom, doses, voies d’administration, dates du début et de
l’arrêt.

5. Les facteurs de risque - Insuffisance rénale

- Exposition antérieure au médicament suspecté,
- Allergies antérieures,
- Modalités d’utilisation.
6. Nom et adresse du - Confidentiels, n’utiliser que pour vérifier les données ou
notificateur pour le suivi du cas.

I. A QUELS PRODUITS DOIT- ON S’INTÉRESSER ?

- Médicaments
- Vaccins
- Produit de contraste radiologique
- Plantes et produits de la pharmacopée traditionnelle
- Cosmétiques
- Produits de diagnostic biologique
- Dispositifs médicaux et équipements
- Produits diététiques et additifs alimentaires
- Produits homéopathiques
- Produits vétérinaires

II. COMMENT NOTIFIER ?

- Remplissage de la fiche jaune à envoyer par courrier postal ou par Fax
EI grave : dans les 24 heures
EI non grave : dans les 7 jours
- Remplissage format électronique :
www.pharmacie.ma www.capm.ma
- Rédaction libre au mail : capm@capm.ma
- Déclaration par téléphone au CAPM au 0801 000 180 ou 0537686464 24h/24 et 7j/7
- Pour toute information supplémentaire, consulter le Manuel des Bonnes Pratiques de PV : www.capm.ma.

Page 44 | 65
 III. QUOI NOTIFIER ?
Tout événement clinique ou biologique observé chez un patient dans les conditions normales d'utilisation
d'un médicament mais aussi :
- Mésusage
- Usage abusif
- Pharmacodépendance ou Syndrome de sevrage
- Surdosage accidentel ou volontaire
- Erreur Médicamenteuse
- Inefficacité thérapeutique
- Effets sur le produit de conception
- Produit défectueux
- Manque d'efficacité
- Défaut de qualité
- Résistance aux médicaments
OMS 2010

IV. NOTIFICATION SPONTANEE

La notification des effets indésirables doit être continuellement stimulée. Il est important de développer parmi
les professionnels de santé une attitude positive envers la pharmacovigilance de telle manière que la notification
spontanée devienne un geste routinier, admis et assimilé.
(Guide de l'OMS)

J. METHODES DE DETECTION EN PV
- Les notifications spontanées sont d’un grand apport en Pharmacovigilance,
mais présentent des limites :
Elles sont à compléter par d’autres méthodes pour :
- Estimation du risque (incidence EIM)
- Détection précoce des signaux (exploitation BDPV)
- Les études pharmaco-épidemiologiques
- Nécessaires pour valider le lien entre les médicaments et les évènements indésirables

Page 45 | 65
CHAPITRE 7 : PHARMACOLOGIE DU SYSTEME NERVEUX
AUTONOME

S.CHAPITRE. 7.1 : ORGANISATION GENERALE

- Bichat (1802) :
▪ Fonctions animales : de relation.
▪ Fonctions végétatives : nutrition.
- Reil (1807) :
▪ Système de vie de relation : cérébrospinal volontaire.
▪ Système de la vie végétative : système neurovégétatif = Système Nerveux Autonome (LANGLEY) involontaire.

- Le SNA est un système fondamental

- Il est relié au système cérébrospinal
- Il exerce son action sur tout l’organisme
- Il est constitué de deux systèmes, l’orthosympathique ou sympathique et le parasympathique,
dits antagonistes.
- Notion de neurotransmetteur : Expérience de Loewi, 1921
- Notion de synapse sympathique et parasympathique, influx nerveux et PA.

Page 46 | 65
Page 47 | 65
 S. CHAPITRE 7.2 : SYSTEME PARASYMPATHIQUE
ET TRANSMISSION CHOLINERGIQUE
A. BIOSYNTHESE DE L’ACH

B. RECEPTEURS CHOLINERGIQUES
I. RECEPTEURS MUSCARINIQUES
- M1 : Ganglions et SNC
- M2 : prédominent au niveau cardiaque (oreillettes)
- M3 : muscles lisses et œil
- M4 : Pas de territoire par culier
- M5 : Pas de territoire par culier

II. RECEPTEURS NICOTINIQUES

- N1 : ganglions
- N2 : plaques motrices
Les R muscariniques sont bloqués par l’Atropine
Les R nicotiniques sont bloqués par le Curare

C. CHOLINOMIMETIQUES
- Reproduisent les effets de l’Ach : Agonistes cholinergiques, ils ont les mêmes actions que la stimulation para Σ
- Ils vont se distribuer en 2 sous-groupes selon leur mécanisme d’action.

I. CHOLINOMIMETIQUES DIRECTS
Vont reproduire les effets de l’Ach directement par action sur les RC cholinergiques

1. ACETYLCHOLINE Ach :
Ach à doses faibles : action muscarinique
Ach à fortes doses : action nicotinique

Effets de la stimulation du para Σ et de l’Ach :

- Au niveau de l’œil (Rc M3) :
Ouverture ou fermeture de la pupille selon les récepteurs activés
▪ Fermeture : muscle ciliaire, myosis ou myose, effet muscarinique
▪ Ouverture : muscle radiaire, mydriase, effet nicotinique
- Au niveau des glandes lacrymales, salivaires, nasales, bronchiques : Stimulées par le paraS

Page 48 | 65
 - Au niveau du cœur : Rc M2
▪ Diminution de la fréquence sinusale
▪ Ralentissement du cœur et de la force de contraction
▪ Diminution de la vitesse de conduction (particulièrement au niveau du NAV)
▪ Augmentation de l’intervalle entre P et Q dans l’ECG
- Au niveau des vaisseaux :
▪ Vaisseaux de la région céphalique et organes génitaux et tissus érectiles : vasodilatation
▪ Les autres vaisseaux ne paraissent pas innerves par le paraΣ ; il existe des récepteurs à d’autres niveaux
vasculaires mais ils ne seraient pas fonctionnels.
- Au niveau des bronches : bronchoconstriction et bronchosecrétion
- Au niveau du tube digestif : augmentation de toutes les sécrétions digestives et des mouvements des viscères
digestifs
- Au niveau de l’appareil urinaire :
▪ Contraction des muscles de la vessie, de l’uretère et des sphincters
▪ Déclenchement de la miction

- L’Ach ne circule pas dans l’organisme, il n’agit qu’au site de sa libération

- D’une manière générale le fonctionnement du paraΣ est local et ponctuel (AchE); il ’y a stimulation à doses
thérapeutiques mais jamais tous les organes en même temps (effet généralisé grave).
- L’hydrolyse de l’Ach par l’AchE est un facteur limitant de l’utilisation de l’Ach
- Ont donc été préparé des dérives synthétiques plus résistantes à l’AchE.

2. CHOLINOMIMETIQUES DE SYNTHESE :
- Métacholine : Ach CH3 en Cβ
- Carbacholine : Ach CH3 en NH2
- Betanechol : Carbacholine CH3 en Cβ
Antagonisés par l’atropine
Actions ParaΣ communes : sécrétions et myosis
- Actions ParaΣ spécifiques :
- Métacholine : agoniste muscarinique très précis, surtout dans le domaine cardiovasculaire ;
action prolongée et durable.
Utilisée dans le traitement de la tachycardie auriculaire, qqs pathologies oculaires et l’exploration
bronchique
- Carbacholine et Betanechol : Sont plus des stimulants du système digestif.
Utilisés dans les états post-opératoires, en cas de paralysie fonctionnelle de la vessie et dans le traitement
du RGO

3. DERIVES D’ORIGINE VEGETALE :

- Muscarine (1869, Amanita muscaria) : type le plus pur des parasympathomimétiques, elle agit
exclusivement sur les R muscariniques
- Pilocarpine (1875, Pilocarpes micropyles) : action muscarinique dominante, bcp plus prolongée que l’Ach
CHIBROPILOCARPINE* Collyre
- Arécholine (Arecha catchu), graine noix d’Arec : action muscarinique et nicotinique Ont plus un intérêt
pharmacologique que thérapeutique
- RSA : groupe ammonium IVaire commun Muscarine et Arécholine, portion active de la molécule, liaison
aux récepteurs
Dérivé de synthèse à partir des paraΣ+ d’origine végétale : acéclidine GLAUCOSTAT*, traitement du
glaucome

a. Actions Cholinomimétiques des dérivés d’origine végétale :

En commun :
- Œil : myosis
- Bronche : bronchoconstriction ; augmentation des sécrétions bronchiques
- Appareil digestif : augmentation de la motilité, des contractions m. lisse, des sécrétions digestives
- Glandes : salivation et sudation abondantes
- SNC : Augmentation de la vigilance, réaction d’éveil et diminution des temps de réaction

Page 49 | 65
 Différences : système cardiovasculairem :
- Muscarine : ralentissement cardiaque (diminution de la contraction des oreilles et de la conduction
auriculo- ventriculaire) d’où diminution de la pression artérielle
- Pilocarpine : action non rattachée à l’action para Σ+ : diminution brève de la Pa puis effet hypertenseur
bloqué par des agents bloquants α- adrénergiques. A des effets para Σ+ sauf sur le système
cardiovasculaire.

b. Effets toxiques des Cholinomimétiques :

Exagération de tous les symptômes des stimulations périphériques
- Bronchospasmes : Bronchoconstriction et augmentation des secrétions bronchiques
- Diarrhée, perte d’urine
- Sudation abondante, refroidissement
- Chute de Pa
- Ralentissement cardiaque (arrêt ?)
- Confusion, convulsions et coma
Symptômes d’intoxication par les champignons muscariniques (Amanita muscaria) et par d’autres
substances cholinergiques comme les hallucinogènes
- Nicotine : alcaloïde du tabac qui passe dans la fumée, elle stimule les récepteurs nicotiniques des ganglions
du SNA mais peut les bloquer à forte dose (utilisée comme médicament et comme insecticide)

II. LES CHOLINOMIMETIQUES INDIRECTS

Action cholinomimétique sans action liaison avec les Rc

1. AUGMENTATION DE LA SYNTHESE D’Ach :

Augmentation de l’apport en Choline : difficile (alimentation équilibrée Adulte : 0,5 à 1g/jour de choline sous
forme libre)
La choline est présente dans la composition des hépatoprotecteurs comme la bétaine ou dans la citicholine
(REXORT* Inj), tt des AVC et traumatismes crâniens

2. AUGMENTATION DE LA LIBERATION D’Ach :

Cisapride PREPULSID*
Augmentation de la motricité au niveau de l’œsophage, estomac, duodénum, intestin grêle et colon.
Augmentation de la pression du sphincter inférieur de l’œsophage, d’où un effet anti-reflux gastro-
œsophagien
IM: risque de troubles de la conduction cardiaque

3. INHIBITION DE LA DEGRATION DE L’Ach :

Anticholinestérasiques
E+S → E – S → E’+P1 (choline) → E + P2 (acide acétique)
L’inhibition de l’acétylcholinestérase, enzyme de dégradation de l’Ach, aura pour conséquence des effets
muscariniques et nicotiniques.
Les inhibiteurs de l’AchE sont Classés en fonction de leur structure, de la durée et du mécanisme de leur action.

a. Inhibiteurs réversibles à longue durée d’action :

- Dérivés naturels : Esérine (physostigmine), alcaloide extrait de la noix d’Esérée (1930, Physostigma
venenosum). Il y’a carbamylation de l’enzyme donc inactivation qui dure de 6h à plusieurs jours.
GENESERINE*
- Dérivés synthétiques : Plus stables que l’éserine, moins sensibles à la dégradation.
Sels d’ammonium IV aires qui ne passent pas la BHE, pas d’effets centraux.
Néostigmine PROSTIGMINE*
Pyridostigmine MESTINON*

b. Inhibiteurs réversibles à durée d’action brève :

Sels d’ammonium IVaires qui se lient à l’enzyme sans réelle interaction (courte durée d’action)
Edrophonium TENSILON*; Ambémonium MYTELASE*; et 3 molécules récentes indiquées dans le traitement
de la maladie d’Alzheimer :
Tacrine COGNEX*; Donépézil ARICEPT*; Rivastigmine EXELON*
Galanthamine REMINYL* plus ancienne, nouvelle indication

Page 50 | 65
 c. Inhibiteurs irréversibles :
Composés organophosphorés
Ecothiopate PHOSPHOLINE - IODIDE Collyre, d’utilisation très espacée (jusqu'à 2 fois/semaine)
Utilisés surtout comme insecticides : malathion PRIODERM* lotion anti – poux
Interaction Phosphate-Site estérasique de l’enzyme.
L’AchE n’est pas régénérée par hydrolyse et l’effet persiste jusqu'à la synthèse de nouvelles molécules
d’enzyme.
Antidote : Atropine, Curarisant, Pralidoxime réactivateur de AchE, respiration assistée.

d. Action Pharmacologique des Cholinomimétiques Indirects :

Accumulation d’Ach, effets muscariniques et nicotiniques
- Œil : myosis et spasme de l’accommodation, diminution de la PIO. L’ésérine est utilisée depuis 1977
dans le traitement du glaucome.
- Musculature lisse non vasculaire : Même contraction qu’avec les esters de la choline ; à fortes doses,
l’éserine induit augmentation du péristaltisme intestinal et bronchoconstriction, effets abolis
par l’atropine (muscariniques).
La néostigmine a aussi été employée pour son action stimulante de type cholinomimétique sur l’appareil
digestif.
- Jonctions neuromusculaires : la néostigmine est surtout employée dans le traitement de la myasthénie
ou perte en Rc cholinergique post synaptiques sur les plaques motrices, liée à l’action d’auto – anticorps
pathogènes anti – Rc Ach.
La néostigmine pallie à l’insuffisance du Rc Ach.
Un surdosage en néostigmine fait apparaitre une paralysie musculaire par blocage en dépolarisation.
- Glandes : effets sécrétoires soit salivation, sudation, larmoiement, rhinorrhée
A toutes les doses, les anticholinestérasiques potentialisent les effets de l’Ach. La dose et le caractère
lipophile déterminera l’intensité de la réponse et son caractère périphérique ou central.
A faibles doses, ils ont des actions muscariniques : bradycardie, hypotension, myosis, bronchospasmes,
(bronchosecrétions, bronconstriction), sueurs
A fortes doses, ils ont des actions nicotiniques, sur la plaque motrice : mouvements d’unités entières
(fasciculations) puis de groupes entiers (fibrillations).
Selon leur lipophile, ils auront ou non des actions sur le SNC : irritabilité, excitation centrale, hallucinations,
confusion, convulsions, coma.
Intoxication aux Anticholinestérasiques :
Signe :
- Muscariniques : myosis, nausées, salivation, vomissements, diarrhées, sueurs, bradycardie, hypotension,
encombrement bronchique
- Nicotiniques : fourmillements, paralysie
- Centraux : céphalées, somnolence, désorientation, convulsions, coma, mort.
Traitement :
- Parasympatholytique : Atropine à forte dose
- Curarisants
- Respiration assistée
- Pralidoxime CONTRATHION* 10 mg/kg en perfusion IV ou 1 à 3 mg/24h per os
Eviter formellement de :
- Faire boire du lait (réabsorption augmentée)
- Administrer de la morphine (aggravation de la dépression respiratoire)

D. LES PARASYMPATHOLYTIQUES
Ils s’opposent aux effets de l’Ach et à la stimulation des fibres du ParaΣ

I. ANTIMUSCARINIQUES
1. ATROPINE ET DERIVES :
Atropine, Hyosciamine, Scopolamine (RSA)
- Alcaloides extraits de la belladone (Atropa belladona) et de la Pomme du diable (Datura stramonium):
l-hyosciamine; dl-hyosciamine ou atropine
- Oxyde d’atropine ou scopolamine extraite de la jusquiame noire (Hyosciamus niger)
MA : antagonisme compétitif réversible des RcAch, levé par augmentation de la [Agoniste]

Page 51 | 65
 a. Action pharmacologique des parasympatholytiques antimuscariniques:
Bloc de fonctionnement des terminaisons cholinergiques
SNC : l’atropine stimule légèrement le noyau dorsal du vague : bradycardie suivie d’une tachycardie
quand les effets anti muscariniques se manifestent.
La scopolamine, plus lipophile, a une action sédative plus importante : somnolence, parfois amnésie
A forte dose, les deux sont excitatrices : hallucinations, délire, phase comateuse
- Vaisseaux : l’atropine ne modifie pas la Pa, pas d’innervation cholinergique vasculaire. A dose toxique,
elle provoque une hypotension d’origine centrale
- Œil : l’atropine et dérivés bloquent l’activation du muscle cponstricteur de la pupille, dilatation, mydriase.
Ils provoquent de plus une paralysie du muscle ciliaire ou cycloplégie, le cristallin ne peut plus accomoder:
la vision de près est peu nette.
Les antimuscariniques réduisent les secrétions lacrymales, sensation de sable dans les yeux.
- Cœur : Diminution du rythme cardiaque dans un premier temps dû à la dépression centrale du noyau
dorsal du vague.
Puis la tachycardie s’installe progressivement en fonction du degré de blocage muscarinique du nœud
sinusal.
La scopolamine induit une bradycardie plus importante suivie d’une tachycardie de plus courte durée.
- Bronches : L’atropine provoque une bronchodilatation et réduit les secrétions bronchiques
- Appareil digestif : Il y ‘a ralentissement avec :
▪ Diminution de la sécrétion salivaire, d’acide et de mucus (pirenzépine GASTROZEPINE* antagoniste M1)
▪ Diminution du tonus, amplitude et fréquence des contractions péristaltiques
- Glandes sudoripares : diminution de la sécrétion de sueur, augmentation de la température corporelle :
fièvre atropinique
- Système urogénital : diminution du tonus le la musculature lisse de l’urètre et de la vessie : rétention
urinaire
- Maladie de Parkinson : les antimuscariniques rétablissent l’équilibre Dopamine/Acétylcholine
et réduisent l’hypertonie et les tremblements

b. Intérêt thérapeutique de l’Atropine et dérivés :

- SNC : avant l’apparition de la lévodopa, traitement classique de la MP ; mal des transports ou cinépathie:
scopolamine SCOPODERM TTS*; préparation à un accouchement ou à une intervention chirurgicale
en association à un analgésique
- Œil : utilisés quand un certain degré de cycloplégie et de mydriase est nécessaire : examen du fond de l’œil
(pour une mydriase de courte durée, on préférera un α- sympathomimétique comme la phényléphrine)
- Cœur : traitement de la bradycardie consécutive à un réflexe exagéré du sinus carotidien
- Bronches : traitement de l’asthme bronchique et de l’hypersécrétion bronchique et nasale (bronchite,
rhinite)
- Appareil Digestif :
▪ A forte dose, diminution de la sécrétion gastrique dans le cas de l’ulcère peptique. Restent associés
aujourd’hui aux anti-H2.
▪ Diminution du tonus et du péristaltisme intestinal augmentés par des irritations, Inflammations
alimentaires ou infections microbiennes ou parasitaires….
- Appareil urogénital : traitement des coliques rénales ou spasmes de l’urètre et de la vessie

2. ANTICHOLINERGIQUES DE SYNTHESE :
a. Anticholinergiques Spasmolytiques :
Suppriment la contraction durable d’une musculature lisse ou d’un sphincter, ils sont sédatifs et,
dans certains cas, dépresseurs du SNC
- Spasmolytiques Neurotropes : agissent sur le spasme provoqué par l’Ach et ne possèdent pas toutes
les propriétés de l’atropine aux doses spasmolytiques
N-butylscoplomaine BUSCOPAN* indiqué dans les spasmes du TD, coliques hépatiques et néphrétiques,
dysménorrhées
Isopropramide PRIAMIDE*
Diphemalil PRANTAL*
Propantheline PROBANTHINE*
Inhibent la sécrétion gastrique en volume et en sécrétion acide. Réduisent partiellement l’hypersécrétion
engendrée par l’histamine, l’alcool ou la caféine.

Page 52 | 65
 Diminuent l’activité motrice de l’estomac et de l’intestin avec sédation de la douleur due aux spasmes dans
les ulcères et dans les diarrhées.
CI:En cas de glaucome et de pathologie de la prostate Utilisation thérapeutique réduite depuis l’apparition
des antis -H2.
- Spasmolytiques Musculotropes:
Ou papavériniques, papavérine, alcaloide de l’opium Papaver somniferum.
Ne possèdent pas de propriétés parasympatholytiques, l’effet antagoniste du spasme se fait au niveau
de Rc situés en dehors du SNA, dits X.
Relachement du tonus musculaire lisse, sans action sur le SNC aux doses thérapeutiques. A forte dose,
elle induit sédation et somnolence, déprime la conduction et l’excitabilité du myocarde et augmente
la période réfractaire.
Vasodilatateur des artérioles.
Indiquée comme relaxant des muscles lisses (spasmes des coronaires, angine de poitrine, infarctus aigu) ;
colique néphrétique, hépatique et gastrointestinale.
CI : troubles de la conduction cardiaque (arythmie, bloc AV, tachycardie)
Mébévérine DUSPATALIN*
Trimébutine DEBRIDAT*
- Spasmolytiques Mixtes :
Agissent à la fois sur le SNA et directement sur les fibres musculaires lisses.
Dipiproverine LEVOSPASME*
Tiémonium VISCERALGINE*
Pethidine DOLOSAL*
Oxybutynine DITROPAN*

b. Anticholinergiques Bronchodilatateurs :
Bronchodilatation et diminution des sécrétions du système respiratoire par inhibition de l’Ach libéré
(irritation)
Spray aérosol:
Ipatropium ATROVENT*
Oxitropium TERGISAT*
Indiqué dans l’asthme d’exercice (β2+ asthme vrai)

c. Anticholinergiques Centraux :
Vue la prédominance cholinergique négrostriatale, les anticholinergiques sont indiqués dans la MP
en monothérapie au début de la maladie ou lorsque la lévodopa est contre-indiquée.

II. ANTINICOTINIQUES
1. GANGLIOPLEGIQUES :
La transmission ganglionnaire est assurée au niveau des ganglions sympathiques et parasympathiques
par l’Ach qui active les RC nicotiniques des neurones postganglionnaires, dépolarisation, potentiel d’action.
Un Ganglioplégique diminue et supprime la transmission ganglionnaire en maintenant ou non la
dépolarisation :

a. Ganglioplégiques dépolarisants :
Maintiennent une certaine dépolarisation du neurone postsynaptique et empêchent la génération
du potentiel d’action.
Nicotine, alcaloide du tabac passant dans la fumée, Nicotiana tabacum : action biphasique, il y’a stimulation
ganglionnaire puis blocage de la transmission dû au maintien de la dépolarisation (paralysie à très forte
dose)
Lobeline, Lobelia inflata
Indications Nicotine : sevrage tabagique NICORETTE* NICOPATCH*
Insecticide

Page 53 | 65
 b. Ganglioplégiques non dépolarisants :
Ils s’opposent à l’action de l’Ach sur les Rc nicotiniques ganglionnaires qu’ils inhibent de manière
compétitive (Hexaméthonium amine IVaire) ou non compétitive (Chlorisondamine) et/ou bloquent
les canaux ioniques responsables de la réponse nicotinique.
Sulfonium : Trimétaphan
Amine IIIaire : Pempidine
Amine IIaire : Mécamylamine

i. Actions pharmacologiques des Ganglioplégiques:

Leur action dépend du tonus prédominant au niveau de chacun des territoires.
(SNC : ammoniums Ivaires et sulfonium ne passent pas la BHE : pas d’effets centraux ; sinon, sédation,
confusion, dépression, convulsions)

Tonus Prédominant Effet Ganglioplégique

Vaisseaux Σ Vasodilatation
Cœur ParaΣ Tachycardie
→ Hypotension
Bronches ParaΣ Bronchodilatation
Intestin et Vessie ParaΣ Diminution du péristaltisme
Oeil ParaΣ Mydriase et Cycloplégie
Glandes ParaΣ Diminution des sécrétions

ii. Indications des Ganglioplégiques:

Elles restent limitées :
- Dans le traitement de l’hypertension artérielle grave ou la crise hypertensive (en perfusion)
- En anesthésiologie afin de diminuer le saignement per-opératoire ; le trimétaphan a la durée d’action
la plus courte, choisi pour une hypotension modérée.

iii.Effets secondaires:
- Cardiovasculaires : la vasodilatation recherchée pendant l’opération peut être à l’origine d’hémorragie
interne
- TD et vessie : constipation et rétention urinaire
- Sécrétions : bouche sèche

iv.Contre – Indications:
- Sujets âgés, risque de diminution du débit cardiaque et chute tensionnelle : ramollissement cérébral
- Adénome de la prostate
- Glaucome étroit

2. CURARISANTS :
Ils bloquent la transmission de l’influx nerveux au niveau de la plaque motrice, ce sont des myorelaxants
qui agissent par blocage du Rc cholinergique nicotinique postsynaptique sur la jonction neuro - musculaire.
L’Ach stimule la membrane de la plaque motrice en permanant l’apparition du potentiel musculaire
postsynaptique ou potentiel de plaque. Il y’ a entrée de Na+ et dépolarisation suivie d’une sortie de K+.
Le pA se propage le long de la fibre musculaire et provoque sa contraction. Le blocage de la transmission
neuromusculaire se fait avec ou sans dépolarisation :

a. Curarisants non dépolarisants :

d-tubocurarine, extraite du curare
Vecuronium
Atracurium
- Encore appelés pachycurares car de structure rigide et massive
- Agissent par blocage compétitif

Page 54 | 65
 Ont 3 effets possibles, dose-dépendants :
- Effet histaminolibérateur (d-tubo et atracurium)
- Effet ganglioplégique (d-tubo)
- Effet atropinique limité au système cardiaque (gallamine, alcuronium et pancuronium)
Ils sont antagonisés par les anticholinestérasiques (néostigmine, éserine).

b. Curarisants Dépolarisants :
Ils sont représentés par la succinylcholine ou suxamethonium CELOCURINE* de structure linéaire
et symétrique (1 acide succinique/2 choline), d’où l’appellation leptocurares.
- Fixation Rc
- Dépolarisation permanente : fasciculation initiale
- Membrane post – synaptique inexcitable : disparition des réponses à la stimulation.
Courte durée d’action de la succinylcholine, élimination rapide (sensibilité aux cholinestérases plasmiques).
Les myorelaxants ne sont pas antagonisés par leq antiAchE.

c. Utilisation Thérapeutique des Curarisants :

Ils sont employés pour produire un relâchement musculaire recherché en anesthésiologie. Ils suppriment
les contractions musculaires réflexes en bloquant la plaque motrice et permettent donc de réduire
la quantité d’anesthésique nécessaire. Entrent dans la composition de nombreux cocktails chirurgicaux.
Un bloc neuromusculaire apparait d’abord sur les muscles du visage, yeux, lèvres, extenseurs des membres,
tronc, m. respiratoires.
Les curarisants induisent une paralysie d’abord périphérique puis centrale.
L’effet toxique le plus important est le bloc respiratoire : respiration artificielle indispensable.
Antidote pour les myorelaxants non dépolarisants : anticholinestérasique néostigmine PROSTIGMINE*

i.But de la curarisation:
- Obtenir une myorelaxation qui permette L’acte opératoire en évitant une profondeur d’anesthésie telle que
le système circulatoire soit trop déprimé (notamment pour les patients à grand risque circulatoire)
- Permettre l’intubation endotrachéale dans les conditionnons optimales

ii.Effets indésirables :
- Curarisants Dépolarisants : production de chaleur, douleurs musculaires post-opératoires,
choc anaphylactique, hypertension intragastrique, hyperpression intraoculaire
- Curarisants Non dépolarisants : Nausées, vomissements, tachycardie (gallamine, pancuronium),
urticaire, érythème localisé (d-tubo, atracurium), œdème pulmonaire (pancuronium).

III. INHIBITEURS DE LA LIBERATION DE L’Ach

La toxine botulinique produite par le bacille G ‐ Clostridium botulinum (anaérobie et sporulant) se fixe sur les
terminaisons cholinergiques notamment neuromusculaires (pénétration par endocytose). Elle inhibe
la libération d’Ach, c’est le botulisme (intoxication) : parésie ou paralysie des m.oculaires, de déglutition,
de l’élocution, de la posture et de la locomotion, sécheresse de la bouche.
Utilisation thérapeutique : en administration locale, elle pénètre dans les terminaisons cholinergiques
présynaptiques et inhibe la libération d’Ach par exocytose. Il y’a dénervation des muscles qui s’atrophient.
Utilisée dans le traitement de différentes dystonies, blépharospasmes (fermeture des paupières), torticolis
spasmodique, hémispasme facial, strabisme.
En injection dans le sphincter inférieur de l’œsophage, elle améliore un trouble de la motilité de l’œsophage
ou achalasie. Son effet apparait en 2 à 3 jours et dure 3 mois.
! : injectée localement, elle peut diffuser au niveau des muscles voisins de ceux que l’on veut inhiber et qui seront
paralysés. Réservés aux spécialistes.
BOTOX* Inj DYSPORT* Inj VISTABEL*
EI: maux de tête, chute de la paupière, faiblesse musculaire locale

Page 55 | 65
 S. CHAPITRE 7.3 : SYSTEME SYMPATHIQUE ET
TRANSMISSION ADRENERGIQUE
A. BIOSYNTHESE ET LIBERATION DES CATECHOLAMINES
PhénylaAlanine – Tyrosine Extracellulaire – Tyrosine Intracellulaire – Dopa – Dopamine –NorAdrénaline –
Adrénaline
3 catécholamines neurotransmetteurs à part entière
Métabolites principaux :
- Noradrénaline : Acide VanilMandélique AVM
- Dopamine : Acide HomoVanillique AHV
Enzymes de dégradation :
- Catéchol - O - MéthylTransférase COMT : produits NorMétadrénaline et Métadrénaline
- MonoAmineOxydase MAO : produits aldéhydes

B. RECEPTEURS ADRENERGIQUES
Ahlquist, 1948, établit une première classification basée sur la différence d’action entre Nad, Ad et isoprénaline
ou isoprotérénol, produit de synthèse (1940) à partir de l’Ad .
Existence d’antagonistes spécifiques pour 2 groupes de Rc :
- Rc α-adrénergiques : α1 et α2
- Rc beta β-adrénergiques : β1, β2 et β3
- α1: postsynaptique
- α2: présynaptique, interviennent dans la libération de Nad
- β1: essentiellement cardiaques, leur stimulation a des effets chronotropes et inotropes
- β2: au niveau des muscles lisses et glandes
- β3: au niveau des adipocytes, responsables de la lipolyse (déficiences en Rc β3 en cas d’obésité ?)

Page 56 | 65
C. SYMPATHOMIMETIQUES
I. DIRECTS
1. STIMULANTS : -ADRENERGIQUES :
α1: vasoconstriction, traitement de l’hypotension Phenylephrine NEOSYNEPHRINE*, etilefrine EFFORTIL*,
midodrine GUTRON*
traitement de la migraine: ergotamine GYNERGENE*
α1: contractions utérines
Methylergometrine METHERGIN* utilisé après la délivrance
- α1: mydriase
Phenylephrine NEOSYNEPHRINE* Collyre
- α2 périphériques:
▪ Effet postsynaptique : vasoconstriction
▪ Effet présynaptique : diminution de la libération des catécholamines
- α2 centraux: diminution du tonus sympathique de la libération des catécholamines à la périphérie
(traversent la BHE): antihypertenseurs centraux
Clonodine CATAPRESSAN*
Guanfacine ESTULIC*
α-methyldopa ALDOMET*

2. STIMULANTS β-ADRENERGIQUES :
Ils agissent directement sur les Rc:
- β1 cardiaques : dobutamine DOBUTREX*
- β2 des fibres musculaires lisses: terbutaline BRICANYL*, salbutamol VENTOLINE*, salmeterol SEREVENT*,
fenoterol BEROTEC*
- β1 et β2 (non spécifiques): isoprénaline ISUPREL*, orciprenaline ALUPENT*
- β3: en cours de développement

3. STIMULANTS  ET β-ADRENERGIQUES :
Ce sont les 3 catécholamines Dopamine, Nad et Adrénaline

II. INDIRECTS
Ils agissent par libération des catécholamines endogènes, sont lipophiles donc stimulants Centraux.
Ephedrine
Amphétaminiques

III. EFFETS PHARMACOLOGIQUES DES SYMPATHOMIMETIQUES

1. EFFETS DE LA Nad ET DE L’Ad :
Nad représente 20% de la sécrétion médullosurrénale et 80% du transmetteur aux synapses. Elle a des effets
ponctuels alors que l’Ad a des effets plus généraux, il n’y a pas de Nad circulante.
L’Ad circulante augmente la glycogénolyse d’où action hyperglycémiante.
Elle induit une augmentation du métabolisme due à une augmentation du catabolisme des triglycérides.
Sur le SNC, elle augmente le degré de vigilance, diminue les besoins en sommeil et les temps de réaction.
Elle a un effet central de type amphétaminique.
- Sur le cœur : actions très semblables de l’Ad et de la Nad. Elles augmentent la fréquence du nœud sinusal,
la conduction de l’oreillette et diminuent le délai atrioventriculaire et la période réfractaire des oreillettes :
fibrillation ventriculaire favorisée.
Elles augmentent la force de contraction des oreillettes et des ventricules.
Elles sont chronotropes + et inotropes +.
L’augmentation de la vitesse de conduction couplée à une diminution de la période réfractaire induit
l’apparition d’extrasystoles et de fibrillation ventriculaire.
- Sur les vaisseaux : la Nad est toujours vasoconstrictrice sauf sur deux territoires : Cérébral et pulmonaire.
Elle agit différemment de l’adrénaline : elle est vasoconstrictrice sur les territoires au repos et
vasodilatatrice sur les territoires dont l’activité métabolique est augmentée. Elle est vasoconstrictrice
ou vasodilatatrice sur la peau au début d’un effort (muscle froid) ou pendant un effort musculaire important.
Elle favorise un meilleur rendement de l’organisme.
Elle agit sur les Rc α1, α2 et β1.

Page 57 | 65
 L’Adrénaline présente un ordre de sélectivité des Rc adrénergiques : Affinité Rc β2 > Rc β1 > Rc α1
- Sur les bronches : La Nad n’a qu’un effet discret. L’Adrénaline par contre induit une bronchodilatation
(effet β2).

a. Principales Indications de l’Adrénaline :

- Choc Anaphylactique et Arrêt cardiaque
- Glaucome à angle ouvert
- Adrénaline ou Epinéphrine : ADRENALINE AGUETTANT*, ANAHELP*, ANAPEN*

b. Principales Indications de la NorAdrénaline :

(rigoureusement par voie IV, plus alpha que bêta 1)
- Hypotension
NorAdrénaline ou NorEpinéphrine : NORADRENALINE AGUETTANT*

c. Effets Indésirables et Contre - Indications de l’Adrénaline e de la Noradrénaline :

i.Effets Indésirables:
- Adrénaline : troubles du rythme cardiaque, palpitations, douleurs angineuses, anxiété, agitation,
hyperglycémie.
- NorAdrénaline : mêmes troubles du rythme, hypertension, anxiété.

ii.Contre - Indications:
Hypertension , angine de poitrine, tachyarythmies, glaucome à angle fermé.

2. EFFETS DE L’ISOPROTERENOL :
Il a une action marquée sur les Rc β1 et β2 mais pas sur les Rc α (β agoniste non sélectif). Il induit une :
- Chute des résistances vasculaires : effet β2
- Augmentation du débit cardiaque, action inotrope+ et chrono trope + : effet β1
- Diminution du tonus de la musculature lisse (bronches, utérus) : réduit la crise d’asthme et les contractions
utérines chez la femme enceinte

a. Effets secondaires :
Vasodilatation et congestion du visage, rougeurs cutanées, céphalées, transpiration, tremblements,
nervosité, hyperglycémie, douleurs angineuses, arythmie ventriculaire

b. Contre-Indications :
Tachycardie, fibrillation ventriculaire

3. EFFETS DE LA DOPAMINE :
Neurotransmetteur à part entière, ne traverse pas la BHE, agit au niveau périphérique sur des Rc DA1
(vasculaires) et DA2 (neuronaux)
Rc Dop > β Ad > α Ad
Elle induit une vasorelaxation par effet dopaminergique qui se traduit par une augmentation du débit sanguin
rénal et mésentérique. Elle préserve donc la fonction rénale contrairement aux autres catécholamines.
Usage en réanimation, dans des états de choc, des états de dépression artérielle due à des hémorragies
et à des pertes de liquide. Administrée par voie IV, à faible dose (1 à 2 μg/kg/min) les effets sont
essentiellement rénaux.
De 2 à 6 μg/kg/min, effets β-adrénergiques puis α-adrénergiques à plus fortes doses : vasoconstriction
avec diminution des effets rénaux.

a. Effets Indésirables :
Nausées, vomissements, tachycardies, arythmies, douleurs angineuses, hypertension, céphalées.

b. Contre - indications :
Ce sont les mêmes que celles de l’AD et de la NorAd (hypertension, angine de poitrine, tachyarythmies,
glaucome à angle fermé)

Page 58 | 65
 4. AUTRES SYMPATHOMIMETIQUES α :
a. Phényléthylamines :
- Ephédrine : extraite de diverses plantes chinoises. (α et β) agoniste : bronchodilatation et mydriase
- Phényléphrine : très proche de l’Ad (seul manque un OH en position 4) ; utilisé surtout comme
décongestionnant nasal et par voie orale comme vasopresseur.
- Amphétamines : elles augmentent la libération de la dopamine et de la NorAd (ainsi que celle de la
sérotonine) et inhibent leur recapture. Plus liposoluble que l’éphédrine, c’est un stimulant central
très puissant, anorexigène.
- Retiré du Marché.
Autre inhibiteur de recapture de NorAd et Dopamine : methylphénidate RITALINE*, traitement
de l’hyperactivité chez l’enfant.

b. Benzylimidazolines :
Agonistes α – adrénergiques purs.
Décongestionants nasaux.

5. SYMPATHOMIMETIQUES β :
Les effets β1 sont cardiaques ou rénaux (augmentation de la sécrétion rénale).
Dobutamine DOBUTREX* inotrope +, utilise en perfusion dans le traitement des insuffisances cardiaques
aigues.
Les effets β2 portent sur les bronches, utérus, vaisseaux. Leurs effets secondaires sont souvent
des tachycardies, hypertension, nervosité et tremblements (même en spray).
Ils n’ont en fait qu’un certain degré de sélectivité β2 et peuvent entrainer des effets secondaires cardiaques
β1.
Salbutamol VENTOLINE*, salméterol SEREVENT*
Asthme, menace d’accouchement prématuré.

D. SYMPATHOLYTIQUES
Agissent directement en bloquant les Rc ou indirectement en diminuant la quantité de Nad au niveau des Rc
adrenergiques.

I. SYMPATHOLYTIQUES DIRECTS
1. ANTAGONISTES α- ADRENERGIQUES OU α- BLOQUANTS :
Ce sont principalement les alcaloides de l’ergot de seigle avec l’ergotamine qui ont été longtemps utilisés.
- Phénoxybenzamine, dibénamine, Phentolamine, tolazoline
Très actives car alkylants, antagonistes compétitifs irréversibles
Peu utilisés car non sélectifs, ils entrainent une chute de pression artérielle et par action α2- présynaptique,
ils augmentent la libération de Nad: tachycardie réflexe.
- Yohimbine α2‐, rawolscine α2- et corynanthine α1-
- Prazosine: anti-hypertenseur majeur; α ‐bloquant très actif et sélectif α1.
Pour le même degré d’hypotension induit par deux α-bloquants, la prazosine entraine moins
de tachycardie.
Dérivés : térazosine, trimazosine
Autres α1-:
- Urapidil EUPRESSYL* traitement de l’HTA
- Ifenprodil VADILEX* α1- et α2- traitement de l’artérite
- Raubasine α1- commercialisé en association avec la dihydroergocristine ISKEDYL* traitement
de l’ischémie cérébrale
Effets secondaires de la Prazosine:
- Hypotension orthostatique : risque de syncope lors de la première prise.
Les effets pharmacologiques et les indications thérapeutiques d’un α- bloquant donné sont fonction
de son affinité plus ou moins spécifique des Rc pré ou postsynaptiques.
La yohimbine touche préférentiellement les RC présynaptiques alors que la prazosine bloque presque
sélectivement les RC postsynaptiques.

Page 59 | 65
 Les actions postsynaptiques capables de réduire la vasoconstriction provoquée par les catécholamines
endogènes peuvent avoir d’importantes indications thérapeutiques :
▪ Traitement des artérites ou l’inhibition des Rc α a le même effet qu’une sympathectomie.
▪ Traitement des phéochromocytomes et des hypertensions avec augmentation du tonus sympathique.
- Nouvelles indications urologiques : traitement de l’hypertrophie de la prostate
Afluzosine XATRAL*
Térazosine DYSALFA*

2. ANTAGONISTES β-ADRENERGIQUES ou β-BLOQUANTS :

Le premier β -bloquant connu à éte le dichloroisoproterenol (1958), analogue de l’isoprenaline puis ont suivi
le propranolol, le labetalol….
RSA : ils ont tous en commun au moins un C* en β sur la chaine laterale, comme les agonistes naturels
ou synthetiques. Seuls les derives levogyres sont doues d’activite β-bloquante.

Propriétés pharmacologiques des β-bloquants :

- Activité intrinsèque : Ils sont pourvus d’une activité agoniste β-adrénergique, bénéfique. Elle permet
de maintenir un tonus minimal de base.
- Sélectivité, ici cardiosélectivité des β1-bloquants : acébutolol SECTRAL*, aténolol TENORMINE*.
Ils n’entrainent pas d’effets secondaires bronchiques et vasculaires.
Β2-bloquants sélectifs : butoxamine, sans application thérapeutique
- Activité stabilisatrice de membrane :
Action de type anesthésique local, mais elle existe aussi bien pour le mélange racémique que pour les deux
formes isométriques. Elle n’est donc pas liée à l’activité β-bloquante spécifiquement lévogyre.
Les effets stabilisants de membrane sont observables à des doses 100 fois supérieures aux doses
β-bloquantes : sans rôle thérapeutique.

a. Usage clinique des β-bloquants :

- Hypertension artérielle par diminution :
▪ Du débit cardiaque
▪ De la sécrétion de rénine
▪ De la libération de Nad
- Angor : par diminution des besoins en oxygène du myocarde
- Arythmies : restent des anti - arythmiques mineurs

b. Effets Secondaires et Indésirables des βbloquants :

- Bloc des Rc β1 : hyposystolies et diverses formes d’insuffisance cardiaque
- Bloc des Rc β2 : bronchospasme, asthme, artérites des membres inférieurs, phénomène de Raynaud
Les plus liposolubles (propranolol, alprénolol, pindolol) entrainent des troubles du sommeil
et des hallucinations visuelles. Ils sont aussi responsables de fatigue, troubles digestifs (diarrhée
ou constipation) et parfois sexuels (impuissance).
- Practolol : ulcérations cornéennes et cutanées
- Autres ; quelques réactions de psoriasis sont observées

c. Contre-Indications des β-bloquants :

- Absolues : Insuffisance cardiaque décompensée, bloc auriculoventriculaire de haut degré ; asthme ;
dépression ; syndrome de Raynaud
- Relatives : Insuffisance cardiaque traitée, bloc auriculoventriculaire du premier degré ; bronchopathie
chronique ; artérite ; diabète de type I ; sujets âgés.

3. ANTAGONISTES α ET β OU αβ-BLOQUANTS :
Antagonisme Compétitif
Labétalol TRANDATE*
Les propriétés β-bloquantes sont trois fois plus importantes que les α.
Β-bloquant non cardiosélectif, légère variation du débit cardiaque. Par contre, il entraine une chute de Pa
importante et rapide sans effet rebond.
Indiqué dans l’HTA, particulièrement chez la femme enceinte.
CI : asthme, insuffisance cardiaque, bloc auriculo-ventriculaire.

Page 60 | 65
II. SYMPATHOLYTIQUES INDIRECTS
1. INHIBITION DE LA SYNTHESE DE Nad :
- L’alphamethyltyrosine bloque la conversion de la tyrosine en Dopa par inhibition de la tyrosine hydroxylase,
déplétion en Nad.
- La méthylation en α de la dopa conduit à un faux neurotransmetteur, l’α-méthyl-Nad.

2. INHIBITION DU STOCKAGE DE Nad :

Réserpine
Fixation très peu réversible de la réserpine sur les protéines de stockage, déplétion en Nad.
La réserpine n’est pas spécifique, elle empêche également l’entrée de la dopamine dans les vésicules, et donc
la synthèse de La Nad comme le stockage.
EI: congestion nasale, crampes abdominales, diarrhée, impuissance.

3. INHIBITION DE LA LIBERATION DE Nad :

- Par action directe sur les vésicules de stockage : guanethidine et bretylium captés par la vésicule de stockage
de la même manière que la Nad.
- Par stimulation du rétrocontrôle inhibant la libération (α2-stimulants présynaptiques) : Clonidine
CATAPRESSAN*

Effets pharmacologiques des sympatholytiques indirects :

- Cœur : Bradycardie par suppression du tonus sympathique
- Vaisseaux : vasodialation et hypotension
- Œil : myosis passif
- SNC : sédation et dépression

Page 61 | 65
 S. CHAPITRE 7.4 : SNA ET OEIL
A. RAPPEL PHYSIOLOGIQUE
L’humeur aqueuse est produite au niveau du corps ciliaire dans l’iris (chambre postérieure de l’œil). Elle passe
dans la chambre antérieure à travers l’aire ou orifice pupillaire et s’élimine devant l’iris dans l’angle
irido - cornéen.
La pression intra-oculaire PIO dépend de :
- Débit d’écoulement de l’humeur aqueuse D
- Résistance à l’écoulement aqueux R
- Pression veineuse Pv
PIO = (D x R) + Pv
Valeur moyenne = 15 mm Hg + 2,5

L’iris a un diamètre fixe (11 à 13 mm) tandis que la pupille a un diamètre variable (mycose ou mydriase).
L’ouverture du diaphragme pupillaire, mydriase, est assurée par les fibres du muscle dilatateur innervées
par le sympathique. La fermeture, myose est assurée par le sphincter irien innervé par le parasympathique.
Selon l’anatomie de l’angle irido-cornéen, les conséquences d’une mydriase sont différentes :
- Si l’angle est ouvert ou normal : pas de conséquence, l’humeur aqueuse s’écoule
- Si l’angle est fermé ou étroit : le ratatinement du tissu irien engendre un comblement du fond de l’angle,
l’humeur aqueuse ne peut pas s’écouler, c’est la crise de glaucome (douleurs, troubles de la vision, cécité).
Vocabulaire :
Ce sera respectivement un glaucome chronique (écoulement limité) ou aigu (écoulement bloqué).
Les deux glaucomes sont appelés primitifs, par rapport à des glaucomes secondaires qui, eux, sont dûs
à des affections oculaires (choc, post traumatique, post- chirurgical, post- inflammatoire, cortisonique ….).
Notion de myosis actif, passif, mydriase active, passive.

B. SYSTEME NERVEUX PARASYMPATHIQUE

I. PARASYMPATHOMIMETIQUES
Myosis actif et spasme de l’accomodation
La richesse de l’œil en AchE empêche l’utilisation de l’Ach.
- Carbacholine MIOSTAT* Collyre
- Pilocarpine CHIBROPILOCARPINE*, seule ou en association avec l’éserine ou avec un β- bloquant :
pilocarpine timolol PILOBLOQ* Collyre
- Acéclidine GLAUCOSTAT* Collyre

II. PARASYMPATHOLYTIQUES
Mydriase passive et Cycloplégie
Atropine, ATROPINE ALCON* Collyre
Tropicamide MYDRIATICUM* Collyre
Cyclopentolate CYCLOCOL* Collyre
Indiques dans les examens du fond de l’œil et dans quelques glaucomes secondaires

C. SYSTEME NERVEUX SYMPATHIQUE

I. SYMPATHOMIMETIQUES α
Mydriase active (si l’angle est étroit, crise de glaucome aigu)
Il y a diminution de la vitesse de formation de l’humeur aqueuse.
Phénylephrine NÉOSYNÉPHRINE FAURE* Collyre
Naphtazoline en association
Indiqués dans les examens du fond de l’œil et dans le traitement du glaucome à angle ouvert

II. SYMPATHOMIMETIQUES β
Isoprénaline ALEUDRINE* Collyre : effet β1 et β2 stimulant, diminution de la PIO sans induire de mydriase
ni de vasoconstriction mais par une vasodilatation qui dure de 1 à 2h. Cependant, elle provoque une tachycardie
importante, ce qui a rendu son utilisation impossible.

Page 62 | 65
 III. SYMPATHOLYTIQUES α
Myosis passif
Guanéthidine ISMELINE* Collyre

IV. SYMPATHOLYTIQUES β
Les β- bloquants sont préconisés dans la maladie glaucomateuse depuis 1977.
Timolol TIMOPTOL* Collyre
Effets secondaires des β- bloquants en collyre :
- SNC : dépression, fatigue, désorientation, perte de mémoire après quelques mois de traitement.
- Système cardiovasculaire : bradycardie, hypotension
- Système respiratoire : bronchoconstriction
- Effets locaux : très faibles, sinon une anesthésie cornéenne qui motive le retrait de la spécialité.
Contre- Indications :
Insuffisance cardiaque, asthme, même si leur passage systémique et leur concentration plasmatique sont faibles.
Les mêmes CI absolues que lors de la voie générale sont à retenir, ne garder que les β- bloquants sélectifs β1
chez les asthmatiques.

D. MEDICAMENTS UTILISES DANS LE TRAITEMENT DES GLAUCOMES

I. CRISE AIGÜE DE GLAUCOME PAR FERMETURE DE L’ANGLE
C’est une urgence, il faut obtenir un myosis immédiat.
- Parasympathomimétiques : pilocarpine et conjointement :
▪ Des inhibiteurs de l’anhydrase carbonique (diminuent la PIO en modifiant l’élimination de certains
électrolytes comme les bicarbonates).
Acétazolamide DIAMOX*
Dorzolamide TRUSOPT*
▪ Des agents osmotiques : urée, mannitol glycérol par voie IV : élimination accrue d’eau de la chambre
antérieure de l’œil par la différence de pression osmotique qu’ils provoquent.

II. GLAUCOME CHRONIQUE A ANGLE LARGE

- Parasympathomimétiques :
Acéclidine + αβ- stimulant : épinéphrine (pad de mydriase mais diminution de la formation de l’humeur
aqueuse) :
GLAUCADRINE* Collyre
- Sympatholytiques :
Carteolol CARTEOL Timolol TIMOPTOL
- Parasympathomimétiques + Sympatholytiques :
Pilocarpine + Carteolol : CARPILO* Collyre
- Inhibiteurs de l’Anhydrase carbonique :
DIAMOX*
! : diurétique, pb au long cours.
- Dérivés des prostaglandines :
Latanoprost

E. MEDICAMENTS UTILISES POUR L’EXAMEN DU FOND DE L’ŒIL

- Parasympatholytiques : mais le risque est très important si on suspecte un glaucome. Le parasympatholytique
doit, être choisi en fonction de as durée d’action :
Mydriase Atropine : durée 24h
Mydriase Tropicamide : durée 1 à 2h
- Sympathomimétiques :
Néosynéphrine : mydriase moins importante et plus fugace mais pas moins dangereuse.

DYSAUTONOMIE et Tests d’exploration, du SNA

Page 63 | 65
www.uiass.ma