TOXON - Ademe

TOXON MANUEL DE TOXICOLOGIE
lusage des chefs de projet Sites et Sols Pollus de lADEME
Direction de lIndustrie Dpartement Impacts et Sites pollus
Mars 2002
Toxon - Manuel de toxicologie
Le prsent document a t labor par :

Docteur Isabelle TRON et Odile PIQUET Observatoire Rgional de Sant de Bretagne (ORS Bretagne) 4, avenue Charles Tillon - CS 14235 - 35042 RENNES CEDEX Docteur Alain BAERT Centre antipoison CHU Pontchaillou - 2, rue Henri le Guilloux - 35033 RENNES CEDEX 9
En collaboration avec :
Claude MOUTON, Ingnieur - Dpartement Impacts et Sites Pollus, ADEME Centre dAngers
Remerciements :
Franck MAROT, Ingnieur - Dpartement Impacts et Sites Pollus, ADEME Centre dAngers.
Prambule
Les actions des chefs de projet Sites et Sols Pollus sinscrivent pleinement dans le champ de la sant publique tant sur les aspects lis aux effets des polluants sur la sant humaine que sur la sant des travailleurs. Dans lvaluation dtaille des risques (EDR), dmarche retenue pour quantifier les risques sanitaires sur un site industriel pollu, le rsultat est exprim sous forme dun excs de risque individuel (ERI) ou dun indice de risque (IR) calculs partir de VTR (Valeurs Toxicologiques de Rfrence) tablies par des instances internationales le plus souvent anglo-saxonnes. Laccs aux VTR et plus largement aux effets des substances chimiques sur lorganisme humain suppose de consulter des bases de donnes toxicologiques de rfrence (disponibles sur internet pour la plupart dentre elles) ; cependant elles sont peu nombreuses et la pertinence de leurs donnes doit tre soigneusement value. Dans le domaine de la sant au travail les donnes toxicologiques de lINRS restent une ressource incontournable mais il existe dautres bases documentaires qui prsentent des avantages divers. Le manuel TOXON est un document pratique qui a pour unique ambition de donner aux chefs de projet Sites et Sols Pollus des notions gnrales en toxicologie et de les guider dans le choix dune base de donnes toxicologiques ainsi que dans la slection des VTR quels que soient leurs domaines dapplication.
Claude Mouton Chef de Projet Sites et Sols Pollus
SOMMAIRE
PAGES
PREAMBULE
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .5
CHAPITRE 1 : NOTIONS GENERALES EN TOXICOLOGIE

Introduction
. . .11
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .13 . .15
Absorption, distribution, limination, biotransformation des toxiques
Principes gnraux . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .15 Caractristiques de labsorption des toxiques . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .16 Principes de la distribution des toxiques . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .19 Elimination des toxiques . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .19 Biotransformation des toxiques . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .20
Effets toxiques : Principes gnraux
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .23
Caractristiques gnrales . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .23 Cancrogense - Mutagense . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .24 Organes cibles . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .26 Mcanismes daction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .26 Facteurs lis lindividu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .27 Interactions chimiques . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .27 Effets seuil et effets sans seuil . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .28
Organes cibles
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .29
Lappareil respiratoire . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .29 Le foie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .32 Les reins . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .34 La peau . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .36 Loeil . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .38 Le systme nerveux . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .40 Le systme reproducteur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .42 Le systme cardio-vasculaire . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .43
Glossaire
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .45
SOMMAIRE (suite)
PAGES
CHAPITRE 2 : LES BANQUES DE DONNEES TOXICOLOGIQUES DE REFERENCE DISPONIBLES SUR INTERNET : DESCRIPTION ET PRINCIPES DUTILISATION . . . . . . . . . . . .51
Introduction
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .53 . . . . . . . . . . . . . . . .55
Les bases de donnes de lvaluation du risque sanitaire
Principes gnraux . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .55 IRIS : Integrated Risk Information System - http://toxnet.nlm.nih.gov . . . . . . . . . . . . . . . .56 RAIS : Risk Assessment Information System - http://risk.Isd.ornl.gov/rap_hp.shtml ITER : International Toxicity Estimates for Risk - http://www.tera.org/iter
. . . . . . . . .60
. . . . . . . . . . . .63 . . .67
ATSDR : Agency for Toxic Substances and Disease Registry - http://www.atsdr.cdc.gov INERIS : Institut National de lEnvironnement Industriel et des Risques
http://www.ineris.fr . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .70
Ressource complmentaire IPCS INCHEM : The International Programme on Chemical Safety - http://www.inchem.org . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .72 Recommandations
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .74
Les ressources utilisables pour lhygine et la scurit de lhomme au travail . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .75
Principes gnraux . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .75 Les Fiches Toxicologiques de lINRS - http://www.inrs.fr/indexnosdoss.html Les Cartes Toxicologiques ICSCs (International Chemical Safety Cards)
http://www.cdc.gov/niosh/ipcs/french.html . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .79
. . . . . . . . . . .77
NIOSH - Pocket Guide to Chemical Hazards

http://www.cdc.gov/niosh/npg/npgd0000.html . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .81
HSDB : Hazardous Substances Data Bank - http://toxnet.nlm.nih.gov
. . . . . . . . . . . . . . .83
Les ressources complmentaires . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .86 Un grand portail : CHEMFINDER . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .86 Les fiches de donnes de scurit - MSDS (Material Safety Data Sheet) . . . . . . . .87 Dversement accidentel dune substance : GMU 2000 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .90 CHEMINFO . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .91 Ractions chimiques dangereuses : Chemical Reactivity Worksheet . . . . . . . . . . . .92
Sigles
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .93
CHAPITRE 3 : ORGANISMES DE REFERENCES DANS LE DOMAINE DE LA TOXICOLOGIE EN FRANCE . . . . . . . . . .95

Introduction
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .97
Organismes chargs de rpondre la demande davis ou de conseil . . . . . . . . . . . . .99 Centres antipoison . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .99 Centres de toxicovigilance . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .101 Organismes chargs de la surveillance sanitaire, de la recherche sant - environnement et sant - travail . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .103 Institut National de Veille Sanitaire . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .103 Institut National de la Sant et de la Recherche Mdicale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .107 Institut National de Recherche et de Scurit pour la prvention des accidents du travail et des maladies professionnelles . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .109 Ecole Nationale de la Sant Publique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .111 Observatoires Rgionaux de la Sant . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .114 Organismes dtudes et de conseils en toxicologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .115 Institut National de lEnvironnement Industriel et des Risques . . . . . . . . . . . . . . . .115 Association pour le Dveloppement, lEtude et le Conseil en Toxicologie . . . . .116 Association pour la Recherche en Toxicologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .116 Facult de Pharmacie de Nantes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .117 Socit de Toxicologie Clinique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .117
ANNEXES

Annexe 1 : Classifications des substances cancrognes . . . . . . . . . . . . . . . .121 Annexe 2 : Ouvrages de rfrence . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .127
10
Chapitre 1 : Notions gnrales en toxicologie
Toxon - Manuel de toxicologie Chapitre 1. 11
12
Toxon - Manuel de toxicologie Chapitre 1.
Introduction
L'objectif de ce chapitre est de fournir aux chefs de projet Sites et Sols Pollus, une synthse des donnes gnrales en toxicologie, ncessaires leurs activits. Ce chapitre s'appuie sur l'ouvrage de Frank C. LU 1 et sur le document Gestion des sites pollus 2 (pour la prsentation des effets seuil et des effets sans seuil). Sont abordes les diffrentes tapes de la prise en charge du toxique par lorganisme, les effets nfastes sur la sant et les facteurs pouvant les modifier et enfin les effets toxiques observs sur les organes cibles. Un glossaire situ en fin de chapitre permet de retrouver rapidement la dfinition des notions spcifiques voques dans le texte. Les termes du glossaire sont signals dans le texte par leur caractre en italique.
1 . FC. LU -TOXICOLOGIE Donnes gnrales, procdures dvaluation, organes cibles, valuation du risque - MASSON - 1992
. MATE - BRGM - INERIS, gestion des sites pollus, Juin 2000
14
Absorption, distribution, limination, biotransformation des toxiques.
Principes gnraux
Ds lors quun organisme humain est expos un produit toxique, diffrentes phases se succdent. Elles vont varier selon les types de toxiques, mais dune manire gnrale, les lments suivants sont retenir :
Les toxiques produisent des effets au niveau de l'organisme humain partir du

moment o ils ont t absorbs, principalement au niveau de la peau, du tube digestif et des poumons.
Les effets des produits toxiques sur l'organisme sont lis leur concentration
dans les organes cibles qui dpend de : la dose administre lors de lexposition l'absorption la distribution la fixation l'excrtion.
Les diffrentes tapes que sont absorption, distribution, fixation et excrtion

supposent le passage des molcules chimiques travers des membranes cellulaires, ce passage peut se faire selon diffrents mcanismes : Diffusion passive : le passage des molcules est li au gradient de concentration de part et d'autre de la membrane et la lipophilie. Filtration : les toxiques peuvent tre transports travers les pores des capillaires sanguins. Transport actif : il se caractrise par l'existence d'un transporteur qui coupl la molcule chimique permet son passage membranaire.
Endocytose : dans ce passage, retrouv au niveau des alvoles pulmonaires, une cellule phagocytaire (phagocyte) englobe la molcule toxique et en assure la pntration dans lorganisme. La nature et lintensit des effets dun produit toxique dpendent de sa concentration au site daction. Ceci introduit la notion de dose efficace, diffrente de la dose administre tout en lui tant lie. Le toxique est distribu dans lorganisme, donc aux organes cibles, par le sang. Plus la concentration dans le sang sera leve plus lorganisme pourra retenir la substance toxique.
Caractristiques de labsorption des toxiques

Trois voies principales permettent l'absorption des toxiques : La voie digestive La voie pulmonaire La voie cutane
Voie digestive
En gnral les toxiques pntrent dans le tube digestif avec l'eau, les aliments ou isolment. En dehors de produits particulirement caustiques, les effets ne se produisent qu'aprs absorption. Au niveau du tube digestif ce sont l'estomac et l'intestin (duodnum, intestin grle) qui sont les sites d'absorption principaux. Dans l'estomac les acides faibles, l'inverse des bases faibles, sont facilement diffusibles. Dans l'intestin ce sont les bases faibles qui sont les plus facilement absorbes. D'autre part ce niveau, des phnomnes de transport actif peuvent intervenir pour certains toxiques (thallium, plomb).
Voie pulmonaire
Les toxiques absorbs ce niveau peuvent se trouver sous diffrentes formes : gaz, vapeurs de liquides volatils, arosols liquides et particules atmosphriques. Les alvoles respiratoires constituent le principal site d'absorption des voies respiratoires, en particulier pour les gaz (monoxyde de carbone, oxydes d'azote, dioxydes de soufre) et les vapeurs de liquides volatils (benzne, ttrachlorure de carbone). L'absorption est d'autant plus rapide que le gaz est soluble dans le sang. Les particules atmosphriques quant elles sont diffremment absorbes et limines en fonction de leur dimension.
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Le schma suivant rsume les diffrents niveaux d'absorption et d'limination des particules : Schma 1 : Absorption des particules selon leur taille
Nez
> 10m
Mouchage, ternuements Rhinopharynx Tube digestif
0,01m 10 m Trache, bronches, bronchioles <0,01m Toux Voies lymphatiques, sang
Particules
Absorption
Transfert
Elimination
Source : ORS Bretagne (d'aprs FC.LU 1992)
Selon leur taille, les particules peuvent atteindre diffrents niveaux de l'arbre respiratoire, les plus grosses sont rapidement limines au niveau du tractus suprieur, alors que les plus petites sont soit aspires vers le haut et limines par la toux, soit absorbes dans les voies lymphatiques ou le sang. On retient communment que 25% des particules inhales sont exhales, 50% dposes dans les zones suprieures et 25% dans les zones profondes des voies respiratoires.
Voie cutane
La peau constitue une barrire efficace entre l'organisme et les agressions extrieures, cependant quelques substances chimiques peuvent tre absorbes par la peau et produire des effets cutans. Labsorption percutane se fait essentiellement au niveau de lpiderme et du derme. Le tableau suivant rsume les caractristiques de labsorption selon les diffrentes zones cutanes. (Cf schma 6 page 36).
Tableau 1 : Les diffrents niveaux d'absorption cutane
Zones d'absorption
Follicules pileux Glandes sudoripares Glandes sbaces Derme Couche corne de l'piderme Couche corne de l'piderme
Caractristiques
Zones d'absorption mineures
Barrire moins slective Barrire slective Barrire slective Absorption diffrente selon les les rgions corpscorps diffrente selon rgions du du Absorption augmente si si abrasion suppression augmente abrasion ou ou supression de la couche corne la couche corne
Les toxiques comme les acides, les bases, le gaz moutarde vont augmenter l'absorption dermique par lsion de la couche corne de l'piderme.
18
Principes de la distribution des toxiques

La distribution des toxiques est lie la fois aux particularits des barrires de l'organisme et aux caractristiques de fixation et de stockage des produits dans les tissus. Ainsi les cellules constitutives de la paroi des vaisseaux du cerveau ne permettent le passage que des toxiques liposolubles (mthylmercure). Aprs absorption, le produit toxique se fixe dans un tissu, la distribution va varier en fonction de la liaison entre la molcule toxique et le site de fixation selon qu'elle soit covalente donc irrversible ou non-covalente, rversible. Dans ce dernier cas, la distribution du toxique peut se faire dans diffrents organes. Le foie et le rein ont de fortes capacits de fixation. Le tissu adipeux est un site de stockage pour les substances liposolubles (DDT, dieldrine, biphnyles polychlors); une mobilisation rapide des lipides entrane une augmentation forte des concentrations sanguines circulantes. Les os sont un site de stockage pour des toxiques comme le fluor, le plomb et le strontium.
Elimination des toxiques

L'limination des toxiques intervient aprs les phases d'absorption et de distribution, ils sont excrts soit sous leur forme initiale soit sous la forme de mtabolites et/ou de drivs conjugus. La voie urinaire constitue la principale voie d'limination, cependant certaines molcules sont limines par le systme biliaire et les poumons.
Voie urinaire
L'limination urinaire des toxiques rsulte de mcanismes identiques aux fonctions d'puration rnale physiologiques. La filtration glomrulaire concerne la plupart des toxiques hormis ceux de grande taille ou lis aux protines. Les toxiques sont excrts par diffusion et secrtion tubulaire.
Voie biliaire
Les composs polaires, les drivs conjugus lis aux protines plasmatiques sont limins par le foie. Une fois dans la bile, o ils sont rarement rabsorbs dans le sang, ils sont limins dans les selles.
Voie pulmonaire
Cette voie concerne plus particulirement les gaz et les liquides volatils. Llimination des toxiques se fait par diffusion travers les membranes cellulaires.
Autres voies
Certains toxiques peuvent tre limins par le tube digestif (estomac, intestin), l'excrtion se fait par diffusion. Le lait maternel est une voie d'limination des composs basiques du fait de l'acidit du lait et des composs lipophiles. La salive et la sueur sont des voies d'excrtion mineures.
Biotransformation des toxiques

Ds lors quils sont introduits dans lorganisme, les toxiques peuvent subir une transformation mtabolique appele biotransformation. Les ractions de biotransformation se produisent au niveau du foie, des poumons, de lestomac, de lintestin, de la peau et des reins. Deux types de ractions sont observes : Ractions de phase 1 : oxydation, rduction et hydrolyse Ractions de phase 2 : production dun conjugu ou dun mtabolite partir du toxique dorigine. Cette tape peut tre positive lorsquelle permet la dtoxication de lorganisme ou ngative lorsque les mtabolites sont plus toxiques que la molcule mre, dans ce cas on parle de bioactivation. La biotransformation des toxiques est lie la fois la dose du produit et aux facteurs environnementaux, physiologiques et chimiques. De plus, les ractions mtaboliques sont susceptibles dinterfrer avec le mtabolisme physiologique de lorganisme, et donc de modifier les effets des toxiques au niveau des organes cibles.
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Schma 2 : Synthse des voies dabsorption, de distribution et d'limination des toxiques chez lhomme
Exposition : contact de l'organisme avec le toxique
Absorption
Voie digestive
Voie pulmonaire
Voie cutane
Distribution Foie
Foie
Biotransformation
Peau
Rein
Poumons
Tissu adipeux
Tissus
Os
Estomac
Intestin
Rein
Elimination
Voie pulmonaire Voie urinaire
Voie biliaire
Source : ORS Bretagne
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Effets toxiques : Principes gnraux
Les effets toxiques qui rsultent dinteractions biochimiques entre la molcule toxique et des structures de lorganisme, varient selon les produits, lorgane cible, les mcanismes daction, les facteurs lis lindividu et les interactions chimiques. Nous aborderons succinctement les principes gnraux en lien avec ces diffrents points, les effets sur les organes cibles faisant pour leur part lobjet dun paragraphe particulier.
Caractristiques gnrales
Effet local et effet systmique
Leffet local correspond une action immdiate du produit au niveau de la zone de contact : tube digestif, peau, appareil respiratoire. Leffet systmique rsulte de laction du toxique aprs absorption et distribution dans diffrentes parties de lorganisme humain.
Effet rversible et effet irrversible

Les effets rversibles disparaissent ds que lexposition la molcule toxique cesse. Les effets irrversibles persistent voire progressent aprs la phase dexposition.
Effet immdiat ou aigu et effet retard
ou chronique
Contrairement aux effets immdiats ou aigus qui apparaissent rapidement aprs lexposition, certains effets apparaissent tardivement, comme par exemple leffet cancrogne qui survient plusieurs annes aprs lexposition, dans ce cas il sagit deffet retard ou chronique.
Cette chronologie variable dans les effets est lie la fois la dose de toxique et au niveau dexposition. Le terme deffet subaigu est employ pour dcrire un tat intermdiaire entre les effets aigus et les effets chroniques.
Effet morphologique, fonctionnel
ou biochimique
Leffet morphologique conduit une modification tissulaire comme par exemple une ncrose ou une noplasie. Il est gnralement irrversible. Leffet fonctionnel correspond un changement des fonctions dun organe. Il est en gnral rversible comme par exemple la statose hpatique ou lhpatite. Leffet biochimique est conventionnellement considr comme ne donnant pas de modifications morphologiques visibles.
Raction allergique et idiosyncrasique

La raction allergique survient sil y a eu exposition pralable au toxique, une rintroduction du toxique dans lorganisme conduit une raction antigne-anticorps qui se manifeste par des phnomnes allergiques : urticaire, dme de Quincke La raction idiosyncrasique correspond une sensibilit anormale, dorigine gntique, une molcule toxique.
Cancrogense-Mutagense
Cancrogense
Le terme cancrogense chimique sapplique linduction ou laugmentation de la formation de lsions noplasiques par des produits chimiques. La rponse dun organisme un cancrogne peut prendre lune des formes suivantes : Augmentation dans une population expose de la frquence dun ou plusieurs types de tumeurs qui existent aussi chez les tmoins Dveloppement de tumeurs qui nexistent pas chez les tmoins Apparition prcoce de tumeurs par rapport aux tmoins Augmentation du nombre de tumeurs par individu, par rapport aux tmoins. Les preuves de cancrogense sont issues de lexprimentation animale et humaine, les donnes humaines solidement tablies ayant un poids plus important. Les preuves sont renforces par le caractre malin de la tumeur, des donnes positives provenant dtudes sur diffrentes espces, lapparition de cancers des doses faibles, et le caractre gnotoxique.
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Selon ces principes, les produits chimiques sont classs dans les cinq catgories suivantes (EPA : Environmental Protection Agency, 1986), Groupe A : cancrogne humain : les donnes chez lhomme sont une preuve suffisante Groupe B : cancrogne humain probable : quelques donnes humaines (B1) ou pas de preuves chez lhomme mais des donnes animales (B2) Groupe C : cancrogne humain possible : donnes limites chez lanimal et absence de donnes chez lhomme Groupe D : cancrogense humaine non tablie : critre inadquat ou absence de donnes Groupe E : absence de cancrogense humaine tablie : dmonstration ngative chez au moins deux espces. Pour sa part le CIRC (Centre International de Recherche sur le Cancer) prend en compte les quatre premires catgories prcdentes (IARC, 1999) en les dtaillant : Groupe 1 : Lagent est cancrogne pour lhomme. Groupe 2 : Cancrogne probable ou possible pour lhomme : - Groupe 2A : Lagent est probablement cancrogne pour lhomme, - Groupe 2B : Lagent est peut-tre cancrogne pour lhomme Groupe 3 : Lagent ne peut pas tre class quant sa cancrognicit pour lhomme. Groupe 4 : Lagent nest probablement pas cancrogne pour lhomme. LUnion europenne quant elle dfinit une classification rglementaire en trois catgories : Catgorie 1 : Substances que lon sait tre cancrognes pour lhomme Catgorie 2 : Substances devant tre assimiles des substances cancrognes pour lhomme Catgorie 3 : Substances proccupantes pour lhomme en raison deffets cancrognes possibles. Les donnes humaines sont issues dtudes ralises auprs de populations professionnellement exposes. La cancrogense chimique rsulte de changements gntiques au niveau cellulaire qui induisent la formation de noplasmes puis de cancers. Classiquement on considre que la cancrogense s'effectue en trois tapes : Initiation : lsions de l'ADN qui rendent la cellule apte au dveloppement d'un cancer, elle survient la suite d'une mutation induite par une substance cancrogne. Promotion : multiplication des cellules inities jusqu' l'apparition d'une cellule cancreuse, cellule mre de la tumeur. Les promoteurs stimulent la prolifration cellulaire. Progression : multiplication des cellules malignes Les substances toxiques cancrognes sont gnralement initiateur et promoteur.
Mutagense
Le phnomne de mutagense rsulte dinteractions entre des agents mutagnes et le matriel gntique des organismes. Laction se traduit par des mutations gntiques et/ou des modifications chromosomiques, les gnes se situant en un point prcis dun chromosome. Les mutations au niveau du gne correspondent des modifications au niveau des molcules dADN. Le gne peut tre morcel ou recombin au niveau des segments dADN. Les modifications chromosomiques correspondent des anomalies de nombre (augmentation ou diminution) ou de structure (dltions, duplications, translocations) des chromosomes. Il y a une corrlation importante entre effets mutagnes et cancrognes pour une mme molcule.
Organes cibles
Les diffrents organes nont pas la mme sensibilit aux toxiques du fait de leurs particularits mtaboliques. La concentration du produit et/ou de ses mtabolites intervient au niveau des spcificits daction. La concentration dans les organes-cibles rsulte des diffrentes tapes envisages dans le sous-chapitre : absorption, distribution, biotransformation. Quand les cellules ont une grande affinit pour des molcules dtermines, cette particularit entrane une absorption slective de certains produits au niveau de certains organes Le foie et les reins du fait de leur forte mobilisation sanguine sont des sites de distribution importants. Le foie, site privilgi des biotransformations est sensible laction dun plus grand nombre de toxiques : molcules initiales, mtabolites, conjugus.
Mcanismes daction
Les toxiques interviennent au niveau des sites cellulaires et agissent sur des cibles molculaires dont la nature chimique est variable. Les protines de structure (membranes), les enzymes, les transporteurs comme lhmoglobine, les coenzymes, les lipides, les acides nucliques sont souvent atteints, en revanche les sucres sont rarement affects par les molcules toxiques. Les effets spcifiques rsultent de la prsence de rcepteurs qui interviennent dans les mcanismes daction des molcules toxiques.
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Facteurs lis lindividu

Les manifestations toxiques observes dans un organisme dpendent de la substance, de la dose et de la dure dexposition, mais galement de diffrents facteurs lis lindividu : sexe, ge, tat nutritionnel et hormonal, facteurs environnementaux et exposition simultane ou antrieure dautres produits chimiques. Ces facteurs propres chaque individu, peuvent modifier labsorption, la distribution, lexcrtion, les transformations mtaboliques et la sensibilit du rcepteur dans lorgane cible.
Interactions chimiques
La toxicit dune molcule peut tre augmente ou diminue par lexposition simultane ou conscutive une autre molcule. Si leffet combin est gal la somme des effets individuels, linteraction est dite additive, par exemple effet des organophosphors sur lactivit de la cholinestrase (enzyme inhibitrice de lactylcholine) quils bloquent. Si leffet du mlange est plus grand que la somme des effets individuels, linteraction est dite synergique, par exemple les effets du ttrachlorure de carbone et de lthanol sur le foie, ou de lexposition lamiante et la fume de cigarette sur le poumon. On parle de potentialisation pour dcrire laugmentation de toxicit dune substance par une autre substance non toxique, par exemple lisopropanol na pas deffet sur le foie, mais peut augmenter lhpatotoxicit du ttrachlorure de carbone.
Lexposition dun organisme une molcule peut rduire la toxicit dun autre produit chimique. Lantagonisme chimique se manifeste dans la situation o la raction entre deux molcules produit un driv moins toxique, par exemple la chlation des mtaux lourds par le dimercaprol. Lantagonisme fonctionnel se manifeste quand deux produits chimiques produisent des effets opposs sur les mmes paramtres physiologiques. Lantagonisme comptitif se manifeste quand deux molcules deffets opposs agissent sur le mme rcepteur. Lantagonisme non-comptitif se manifeste quand leffet toxique dun produit chimique est bloqu par un autre nagissant pas sur le mme rcepteur. Les interactions chimiques sont la consquence de divers mcanismes qui peuvent mettre en jeu les sites de liaison, les sites de transport, les rcepteurs, la biotransformation, linduction enzymatique
Effets seuil et effets sans seuil

Lestimation de la relation entre le niveau dexposition une substance chimique et la gravit des effets indsirables induits repose sur deux approches distinctes : lune o lon parle deffets seuil est dite dterministe ou toxicologique; pour une substance donne on dispose dune dose sans effet nfaste observ et/ou de la dose la plus faible ayant entran un effet nfaste, lautre dite stochastique o lon considre quil ny a pas de niveau dexposition sans risque ; on parle alors deffets sans seuil (effets cancrignes). On distingue en consquence deux grandes familles de substances chimiques dangereuses, les substances seuil (effet non cancrigne) et les substances sans seuil (gnralement cancrignes - cf paragraphe Cancrogense supra).
Effets seuil
Les effets seuil (non cancrignes) sont estims de faon quantitative : par une dose journalire tolrable (DJT) exprime en mg/kg/jour pour la voie orale, par une concentration tolrable dans lair exprime en mg/m3 pour linhalation.
Effets sans seuil (effets cancrignes)

La relation entre le niveau dexposition et la probabilit de dvelopper un effet (cancer) est exprime sous la forme dun indice reprsentant un excs de risque unitaire (ERU). LERU est la probabilit supplmentaire, par rapport un sujet non expos, quun individu a de dvelopper leffet (cancer) sil est expos une unit de dose (ou de concentration) de la substance toxique. Les effets (cancrignes) sont estims laide des ERU suivants : lexcs de risque unitaire li la voie dexposition orale : ERUo (dnomm Slope Factor (SF) par lUS EPA). Il sexprime comme linverse dune dose dexposition en (mg/kg/jour) -1. lexcs de risque unitaire par inhalation : ERUi (dnomm Air Unit Risk par lUS EPA). Il sexprime comme linverse dune concentration de substance dans lair en (mg/m3) -1. Pour ces deux approches, les valeurs de rfrences toxicologiques sont dfinies pour des dures dexposition bien spcifiques : aigu : ce sont des expositions de courte dure, de quelques secondes, minutes ou heures quelques jours. Les effets apparaissent rapidement, subchronique : ce sont des expositions allant de quelques jours quelques annes, chronique : ce sont des expositions allant de quelques annes la vie entire.
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Organes cibles
Lappareil respiratoire
Donnes gnrales
Lappareil respiratoire est constitu des fosses nasales et du pharynx, de la tracheartre, des bronches et des lobules pulmonaires composs des bronchioles, des canaux alvolaires et des alvoles pulmonaires. La rgion nasopharynge sert liminer les grosses particules prsentes dans lair inhal. La trache et les bronches conduisent aux alvoles pulmonaires. Les lobules pulmonaires sont les sites dchange de loxygne et du dioxyde de carbone entre le sang et lair : ce sont les sites principaux d'absorption des toxiques sous forme de gaz et de vapeurs. Lappareil respiratoire permet galement lexcrtion de toxiques absorbs par les poumons ou dautres voies et il intervient dans la biotransformation.
Schma 3 : Lappareil respiratoire
R gion nasopharyng e
Trach e
Bronches
Lobules pulmonaires
Effets toxiques
Beaucoup de toxiques sous forme de particules solides, vapeurs ou gaz affectent lappareil respiratoire et induisent des effets systmiques ou locaux.
Effets systmiques
De nombreux produits chimiques prsents dans lair inspir peuvent tre absorbs et transports par le sang dans diffrentes rgions du corps o ils exerceront leurs effets. Labsorption des gaz toxiques peut se faire aux diffrents niveaux de lappareil respiratoire, les alvoles tant le principal site dabsorption.
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Effets pulmonaires
Irritation locale
Les gaz irritants par exemple, lammoniac et le chlore entranent des effets locaux de type bronchoconstriction, dme et dyspne.
Lsions cellulaires et dme

Ces effets surviennent aprs inhalation de toxiques sous forme de particules de petite taille (drivs du bryllium, du bore, et du nickel) Des solvants organiques aprs absorption sont distribus dans diffrentes parties du corps, biotransforms dans le foie pour regagner le poumon par le sang o ils causent des lsions cellulaires et de ldme.
Fibrose et emphysme
La fibrose pulmonaire est occasionne par des formes cristallines (quartz), des fibres minrales (amiante) et dautres substances fibrognes (kaolin, talc, aluminium) Laluminium, loxyde de cadmium, les oxydes dazote et lozone peuvent occasionner lemphysme pulmonaire.
Allergie
Certains toxiques en se liant aux protines sanguines et pulmonaires forment des antignes qui entranent la formation danticorps. Lasthme est la principale rponse. Les expositions prolonges peuvent induire bronchite chronique ou fibrose.
Cancer du poumon
Arsenic, chromates, nickel, uranium, amiante augmentent lincidence des cancers du poumon.
Effets sur les voies respiratoires suprieures

Les particules de grandes tailles dposes dans les fosses nasales peuvent entraner des lsions locales : congestion, mtaplasie, hyperplasie, ulcrations, carcinomes. Le larynx, la trache, les bronches peuvent tre irrits par linhalation de vapeurs toxiques.
Effets aprs exposition par dautres voies

Certains toxiques, comme le paraquat (herbicide), peuvent entraner des lsions pulmonaires secondaires.
Le foie
Donnes gnrales
Cet organe particulirement complexe, est impliqu dans le mtabolisme des nutriments, des mdicaments et des toxiques qui y sont dtoxifis ou bioactivs et de ce fait y deviennent plus actifs. Schma 4 : Structure du foie
Capillaire radi
Plaque limitante Canalicule biliaire Triade portale Canal biliaire Branche de la veine porte Hpatocytes
Branche de l'artre hpathique
Veine centrolobulaire
Vaisseaux prilobulaires
Lame d'hpatocytes
Source : ORS Bretagne Les hpatocytes, cellules du parenchyme hpatique, forment la masse de l'organe et sont responsables du mtabolisme central, ils sont situs entre capillaires sanguins et canaux biliaires. Le sang arrive au foie par la veine porte et l'artre hpatique, par les veines centrales puis rejoint la veine hpatique et la veine cave. Les canaux biliaires et en particulier le canal hpatique constituent une voie d'excrtion des produits du mtabolisme qui rejoignent la vsicule biliaire.
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Les atteintes du foie sont complexes et diverses. Cet organe est une cible frquente des toxiques qui aprs pntration dans l'organisme par le tube digestif, sont absorbs et transports par la veine porte vers le foie. Dautre part, le foie a une forte concentration en sites de liaison et en enzymes de mtabolisation des xnobiotiques qui rendent la plupart des toxiques moins actifs et plus hydrosolubles, et donc plus facilement excrtables.
Effets toxiques
La toxicit hpatique se manifeste diffremment selon ses niveaux dintervention sur les cellules hpatiques. Le tableau suivant rsume les principaux effets observs. Tableau 2 : Manifestations hpatiques de lexposition aux toxiques
Lsions hpatiques
Statose
Caractristiques
Elle correspond lenvahissement tissutissu des graisses. correspond lenvahissement du du par par des graisses. Les toxiques agissent en bloquant llimination des triglycrides toxiques agissent en bloquant llimination des triglycrideslehpatiques dans le sang. hpatiques dans sang. Elle suppose lala destruction des hpatocytes, suppose destruction des hpatocytes et correspond gnralement une lsion aigu. et correspond gnralement une lsion aige.
Diminution ou arrt de l'coulement la la par Diminution ou arrt de l'coulement dede bilebile modification de l'excrtion biliaire par modification de l'excrtion biliaire
Ncrose
Cholestase
Cirrhose Hpatite Cancrognse
Prsence d'infiltrations de collagne dans la masse hpatique Manifestations cliniques de l'inflammation du foie. Tumeurs primitives malignes du foie.
Source : ORS Bretagne (d'aprs FC.LU 1992) Certains toxiques peuvent entraner plusieurs types datteintes hpatiques. A titre d'exemples, la statose, la ncrose, la cirrhose et les noplasmes peuvent rsulter de l'exposition aux produits tels que les aflatoxines. Les dioxines peuvent entraner ncrose, cirrhose et noplasmes. Le bromobenzne est un inducteur de ncrose et de cirrhose, le phosphore de statose, ncrose et cirrhose. Les diffrentes lsions hpatiques sont plus ou moins graves. En dehors des atteintes malignes irrversibles, les cellules ncroses peuvent tre remplaces par de nouveaux hpatocytes. La statose ne bloque pas totalement le mtabolisme hpatique.
Les reins
Donnes gnrales
Les reins constituent une cible importante pour les substances toxiques. La principale fonction du rein est d'liminer les dchets du mtabolisme nergtique, les xnobiotiques et leurs mtabolites, grce la production de l'urine, transporteur de dchets chimiques, qui est achemine 24h/24 par les uretres vers un lieu de stockage : la vessie. Lurine est la voie principale dexcrtion de la plupart des toxiques. Les reins sont constitus par des units de base : les nphrons. Chaque nphron est form d'un glomrule et de tubules. Le glomrule est aliment par des capillaires sanguins dont il extrait un produit de filtration appel filtrat, celui-ci s'coule travers les tubules rnaux. La production d'urine rsulte de la filtration glomrulaire. Par ailleurs les substances vitales pour l'organisme sont rabsorbes par les tubules. Schma 5 : Structure du nphron
Glomrule de Malpighi Tube contourn proximal Tube contourn distal Tubule collecteur
Branche paisse de l'anse de Henl
Tube droit proximal
Tube de Bellini Branche grle de l'anse de Henl
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Effets toxiques
Toutes les zones du nphron peuvent tre altres par les toxiques, les manifestations pathologiques allant de dysfonctionnements mineurs de la fonction rnale linsuffisance rnale par mort cellulaire. Les effets concernent principalement le glomrule en diminuant la filtration, mais galement les tubules proximaux qui concentrent les toxiques du fait de leur forte activit dabsorption et de secrtion. D'autre part leur forte teneur en cytochrome P450 leur permet de dtoxifier ou d'activer les toxiques. Les principaux nphrotoxiques sont les mtaux lourds, les antibiotiques, les analgsiques et certains hydrocarbures halogns (drivs chlors). Le rein a un fort pouvoir de compensation qui lui permet de retrouver un fonctionnement normal aprs dimportantes perturbations morphologiques et/ou mtaboliques.
La peau
Donnes gnrales
La peau est particulirement expose aux produits toxiques, ceci peut entraner des lsions cutanes mais galement des effets systmiques. Schma 6 : Structure de la peau
Couche corne
Glande sbace
Epiderme
Capillaire
Derme
Fibre nerveuse
Vaisseau sanguin Tissu sous-cutan Follicule pileux
Glande sudoripare
Lpiderme et le derme sont les deux couches de la peau, elles sont spares par une membrane basale. L'piderme renferme galement des cellules impliques dans la rponse immunitaire. Les cellules de lpiderme se renouvellent continuellement, lpiderme joue un rle protecteur important dans lorganisme.
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Le derme permet le maintien de la structure de la peau. Le derme superficiel contient les anses vasculaires terminales et de nombreuses terminaisons nerveuses. Le derme moyen et profond est form de fibres collagnes et lastiques, du rseau artrio-veineux et nerveux ; il comprend les glandes sudoripares et sbaces et les follicules pileux. Le tissu sous-cutan ou hypoderme est constitu de cellules adipeuses, spares par des traves conjonctivo-lastiques.
Effets toxiques
La majorit des toxiques agissent sur la peau et entranent les manifestations rsumes dans le tableau 3. Tableau 3 : Manifestations cutanes de l'exposition aux toxiques
Lsions cutanes
Irritation primaire
Caractristiques
Raction de la peau allant lhyperhmie l'ulcration. Raction de la peau allant de de l'hyperhmiel'ulcration. Elle se produit aux sites de contact. Elle se produit aux sites de contact.
Phnomnes immunitaires : ractions de lade la lors d'une nouvelle exposition au produit Phnomnes immunitaires : ractions peau peau lors d'une nouvelle exposition au produit Ractions induites par la lumire : Ractions induites par la lumire : La phototoxicit se se traduit un rythme, unehyperpigmentation ou une desquamation. phototoxicit traduit par par rythme, hyperpigmentation et desquamation. La photo-allergie se manifeste par un urticaire ou un eczma. Raction au niveau de la zone de contact. Diffrents degrs de malignit.
Sensibilisation
Phototoxicit Photoallergie
Urticaire Cancers cutans
Source : ORS Bretagne (d'aprs FC.LU 1992) D'autres structures pidermiques peuvent tre altres : cheveux (mdicaments), glandes sbaces (hydrocarbures aromatiques chlors), glandes sudoripares. L'irritation est la raction de la peau aux produits comme les bases fortes, les acides, les solvants et les dtergents, l'arsenic ; elle se produit au niveau du site de contact. Les ractions de sensibilisation rsultent souvent d'application topique d'antibiotiques, antihistaminiques, antiseptiques ainsi que du contact avec les drivs mtalliques, les colorants et certains produits industriels. La phototoxicit rsulte par exemple de l'exposition aux drivs de l'acide aminobenzoque, aux drivs de goudrons de houille Les substances voisines de la suie comme les goudrons, les huiles de coupe, les huiles de schiste, les drivs de la crosote sont responsables de cancers cutans chez l'homme. Les composs htrocycliques et polycycliques induisent des cancers cutans chez l'animal.
Lil
Donnes gnrales
Du fait de sa complexit tant anatomique que fonctionnelle, l'il prsente des ractions aux toxiques trs varies. Schma 7 : Structure de l'il
Scl rotique
Humeur vitr e
Humeur aqueuse Conjonctive Corn e
R tine
Nerf optique
Iris Choro de Cristallin
L'il est recouvert de 3 membranes principales : la sclrotique, la chorode et la rtine. Au niveau de la face antrieure de l'il, la sclrotique fait place la corne. Le cristallin, situ derrire la corne est contenu dans une capsule ; l'iris se situe devant le cristallin, la pupille en constitue une ouverture centrale. L'humeur aqueuse remplit l'espace entre le cristallin et la corne. La rtine qui rpond aux stimulis lumineux est constitue de plusieurs couches cellulaires, parmi lesquelles des lments spcifiques prsentent des connections neuronales dont les longs prolongements vont former le nerf optique.
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Effets toxiques
Les effets toxiques varient selon la zone atteinte, les diffrentes lsions selon les sites sont prsentes dans le tableau 4. Tableau 4 : Manifestations oculaires de l'exposition aux toxiques
Sites lsionnels
Corne
Caractristiques
Zone la plus expose aux toxiques. Lsions superficielles rparables. Perforations.
Iris-humeur aqueuse
Modifications tissulaires importantes. Modifications tissulaires importantes. Blocage des mcanismes d'coulement de l'humeur aqueuse, Blocage des mcanismes d'coulement de l'humeur aqueuse, source d'augmentation d'augmentation de la pression intra-occulaire. source de la pression intra-oculaire.
Opacification : effets cataractognes Rtinopathies - Dcollements partiels - Hmorragies Lsions nerveuses
Cristallin Rtine Nerf optique
Source : ORS Bretagne (d'aprs FC.LU 1992) Les produits qui affectent la corne sont principalement les acides, les alcalis, les dtergents, les solvants organiques. Certains toxiques comme le 2,4 dinitrophnol, le triparanol, le thallium... ont des effets cataractognes dont les mcanismes complexes diffrent selon les produits. Certains composs polycycliques induisent des rtinopathies chez l'homme et chez l'animal, altrant en particulier l'acuit visuelle. De nombreux mcanismes sont impliqus dans les lsions de la rtine. Diffrents toxiques altrent le nerf optique : mthanol, mthylmercure dont les mcanismes d'action sont peu connus.
Le systme nerveux
Donnes gnrales
Le systme nerveux prsente la particularit d'tre protg des toxiques prsents dans le sang par la barrire hmato-encphalique et la barrire nerveuse priphrique. Cependant, les cellules nerveuses (neurones), subissent des attaques membranaires par les toxiques. Le systme nerveux est constitu de deux parties : le systme nerveux central SNC qui regroupe cerveau et moelle pinire, le systme nerveux priphrique qui regroupe nerfs crniens, rachidiens, sensoriels et moteurs ainsi que le systme nerveux sympathique et le systme parasympathique. Les neurones, cellules conductrices de l'influx nerveux, sont entours par les cellules gliales, cellules de soutien, qui participent la constitution de la gaine de myline, isolant lectrique.
Schma 8 : Structure du neurone

Corps cellulaire
Dendrites
Axone
Dendrites
Cellules
Neurone
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Effets neurotoxiques
Ils diffrent selon les sites d'action : neurones (corps cellulaires et axones), cellules gliales ou systme vasculaire Tableau 5 : Effets neurotoxiques
Effets toxiques
Neuronopathies
Caractristiques
Certains toxiques agissent en provoquant anoxie et hypoglycmie, au niveau du cortex toxiques agissent en provoquant anoxie et hypoglycmie, au niveau du cortex crbral cervelet crbral de l'hippocampe et du de l'hippocampe et du cervelet Atteinte des corps cellulaires neuronaux des corps cellulaires neuronaux Lsions dans les zones proximales ou distales des Lsions dans les zones proximales ou distales des axones axones Atteintes proximales : dmylinisation Atteintes proximales : dmylinisation Atteintes distales : dgnrescence, perturbations enzymatique Atteintes distales : dgnrescence, perturbations enzymatiques Interfrence avec la conduction nerveuse Interfrence avec la conduction nerveuse Dmylinisation Oedmes extracellulaires et cellulaires
Axonopathie
Cellules gliales et myline Vaisseaux sanguins et oedme
Un toxique peut atteindre plusieurs sites. Le mthylmercure atteint le corps cellulaire des neurones ce qui conduit sa dsintgration ; certaines molcules peuvent atteindre les neurones en agissant sur les molcules d'ADN. L'axone neuronal peut tre atteint au niveau proximal ou distal, des composs organophosphors ou des solvants hexacarbons peuvent par exemple induire des axonopathies distales. Par ailleurs de nombreux toxiques peuvent interfrer avec la conduction nerveuse. Le plomb agit sur les cellules gliales et la myline, il peut galement entraner des oedmes extracellulaires.
Le systme reproducteur
Donnes gnrales
Les toxiques peuvent intervenir en agissant au niveau du cycle reproducteur ou de l'embryon. Le cycle reproducteur consiste en la multiplication des cellules germinales (gamtes) mles (spermatogense) et femelles (ovogense). Contrairement l'ovaire, le testicule est protg par une barrire hmato-testiculaire. D'autre part il contient des systmes enzymatiques qui peuvent augmenter ou diminuer la toxicit des molcules. Les cellules initiales (spermatogonies) ont la possibilit de rparer l'ADN.
Effets toxiques
Le systme reproducteur mle peut tre affect par des toxiques diffrents niveaux : spermatogense : pesticides, mtaux, solvants organiques qualit des spermatozodes : agents alkylants rgulation hormonale du testicule : pesticides Au niveau du systme reproducteur femelle, les ovocytes peuvent tre altrs par les toxiques. D'autres fonctions reproductrices peuvent tre modifies : implantation et croissance de l'embryon. La tratogense correspond lapparition de malformations congnitales la suite dexposition aux toxiques.
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Le systme cardio-vasculaire
Donnes gnrales
Il est constitu de deux parties : le cur et les vaisseaux sanguins. Le cur n'est pas une cible frquente, mais il peut tre ls par des toxiques. Le myocarde, tissu cardiaque contractile, est la zone la plus sensible aux toxiques. Le systme vasculaire (artres, artrioles, capillaires, veinules et veines) peut tre atteint, les effets varient avec l'importance vitale de la zone irrigue.
Effets toxiques
Au niveau cardiaque : Les effets se traduisent principalement par des myocardiopathies et des troubles du rythme cardiaque. Au niveau des vaisseaux sanguins : Les effets varient selon les organes, il peut s'agir d'dme crbral, de gangrne par vasoconstriction, dathrosclrose, de fibrose rnale, dinflammation capillaire, de tumeurs hpatiques.
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Glossaire * A
Absorption : Les toxiques produisent des effets dans lorganisme partir du moment o ils ont t absorbs : labsorption correspond la premire tape de pntration du toxique dans lorganisme. 15, 16, 17, 18, 35. Acide dsoxyribonuclique ADN : Molcules gantes qui constituent les chromosomes et dont les diffrents segments forment les gnes, supports des caractres hrditaires. 26, 41, 42. Acide ribonuclique ARN : Cette molcule a pour rle de transmettre aux cellules de lorganisme, grce lARN messager et lARN de transfert, le code gntique de la molcule dADN. Aflatoxines : Toxines dorigine naturelle appartenant la famille des mycotoxines. Elles sont produites par certains champignons et peuvent se retrouver dans les produits alimentaires. Les aflatoxines sont considres comme des carcinognes du foie chez lhomme. 33. Allergie : Modification de l'organisme provoque par l'apparition, en son sein, d'une substance capable de se comporter comme un antigne. 31. Anoxie : Diminution de la quantit doxygne distribue aux tissus par le sang. 41. Antagonisme chimique : Se manifeste dans la situation o la raction entre deux molcules produit un driv moins toxique. 27. Antagonisme fonctionnel : Se manifeste quand deux produits chimiques produisent des effets opposs sur les mmes paramtres physiologiques. 27. Antagonisme comptitif : Se manifeste quand lagoniste et lantagoniste agissent sur le mme rcepteur. 27. Antagonisme non-comptitif : Se manifeste quand leffet toxique dun produit chimique est bloqu par un autre nagissant pas sur le mme rcepteur. 27. Application topique : Se dit dun mdicament appliqu lextrieur du corps (peau, muqueuses). 37. Axone : Long prolongement cylindrique situ au niveau du neurone. 40, 41.
* Les chiffres nots pour chaque dfinition renvoient aux pages o les mots ou expressions sont utiliss.
B
Barrire : Ensemble de structures tissulaires sparant deux milieux de l'organisme. 42. Bioactivation : Lors de la biotransformation des toxiques on parle de bioactivation lorsque les mtabolites sont plus toxiques que la molcule mre. 20. Biotransformation : Transformation mtabolique des toxiques introduits dans lorganisme. 20, 21, 26, 29. Bronchoconstriction : Contraction des bronches. 31.
C
Cancrogense : Induction ou augmentation de la formation de cellules noplasiques. 24. Cancrigne : Se dit de tout ce qui peut provoquer le dveloppement dun cancer ou dune lsion qui peut tre le point de dpart dun cancer. Syn. cancerogne, carcinogne. 28. Carcinome : Tumeur prsentant un caractre de malignit. 31. Cellule cancreuse : Cellule qui devient cancrigne du fait dun dsquilibre entre les mcanismes de dfense de lorganisme et les facteurs provoquant le dysfonctionnement cellulaire. 25. Cellules gliales : Cellules protectrices du systme nerveux, elles entourent les neurones et participent la constitution de la gaine de myline. 40, 41. Chlation : Processus physico-chimique de captation dions positifs multivalents (calcium, cuivre, plomb, mercure, fer, chrome) par certains corps appels agents chlateurs. Lagent chlateur forme avec le mtal dont on veut dbarrasser lorganisme un complexe soluble, stable, non ionis, non toxique, rapidement limin par le rein. 27. Chromosomes : Elments du noyau de la cellule, constitus par une double chane dADN. Ce sont les supports des gnes (voir ce terme), leur nombre est fixe. Ils sont de deux sortes : les chromosomes somatiques ou autosomes qui nont pas daction sur la dtermination du sexe, il en existe 22 paires chez lhomme et les chromosomes sexuels ou gonosomes qui dterminent le sexe, il en existe 1 paire : XX ou XY. 26. Coenzyme : Correspond la partie de lenzyme dpourvue de spcificit, participe la raction enzymatique. 26. Composs polaires : Anions ou cations rsultant de la dcomposition lectro-chimique dune substance (lectrolyse). 19. Covalente (liaison) : Liaison de deux atomes par un lectron commun de leur couche priphrique. 19.
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D
Drivs conjugus ou conjugus : Produits de transformation rsultant dune conjugaison du toxique (ou de ses mtabolites) avec des molcules prsentes dans lorganisme afin den assurer sa neutralisation ou son limination (ex : gluronoconjugaison, sulfoconjugaison, mthylation, actylation...) 19, 20. Diffusible : Capacit dune substance diffuser travers une membrane cellulaire. 16. Distribution : Cette phase fait suite labsorption, elle correspond la mobilisation du toxique dans les tissus. 15,19. Dyspne : Difficult respirer. 31.
E
Elimination : Cette phase intervient aprs absorption et distribution du toxique, elle tend faire disparatre le produit de lorganisme. 17, 19. Emphysme : Dilatation et destruction des bronchioles respiratoires et des lments conjonctivo-lastiques de la paroi des alvoles. 31. Endocytose : Pntration l'intrieur du phagocyte de particules trangres. 16. Enzyme : Substance de nature protique, labore par un tre vivant et capable, par ses proprits catalytiques dactiver une raction chimique dfinie. 26, 33.
F
Fibrose pulmonaire : Dveloppement de tissu conjonctif dans le parenchyme pulmonaire. 31. Filtration glomrulaire : Fonction du glomrule rnal qui conduit lextraction dun filtrat partir des capillaires sanguins. 19, 34.
G
Gne : Particule situe en un point dfini dun chromosome (locus) et dont dpend la transmission et le dveloppement des caractres hrditaires de lindividu. 26. Glomrule : Elment de structure du rein situ au niveau des nphrons et participant aux fonctions de filtrage sanguin. 34, 35.
Gradient de concentration : Variation de concentration. 15.
H
Hpatocyte : Cellule du parenchyme hpatique qui assure les fonctions mtaboliques du foie. 32, 33. Hippocampe : Cinquime circonvolution temporale du cerveau jouant un rle primordial dans les processus de mmorisation. 41. Hyperhmie : Excs sanguin dans les vaisseaux dun organe ou dune partie dorgane. 37. Hyperplasie : Dveloppement exagr dun tissu. 31.
I
Immunitaire : Qui se rapporte limmunit. 37. Immunit : Proprit que possde un organisme d'tre rfractaire certains agents pathognes. L'immunit peut tre naturelle ou acquise, spontane ou provoque. Interaction additive : Leffet combin de deux toxiques est gal la somme des effets individuels. 27. Interaction synergique : Leffet du mlange de deux produits est plus grand que la somme des effets individuels. 27. Irritation : Manifestation locale tissulaire en raction une agression par un agent extrieur. 31, 37.
L
Lipophilie : Capacit dune molcule se solubiliser dans les graisses. 15. Liposoluble : Se dit des substances solubles dans les graisses.19.
M
Malin : Se dit dune tumeur susceptible de se gnraliser et damener la mort de lindividu.
48
Mtabolite : Substance forme au cours du mtabolisme de la molcule initiale sans addition dautre molcule. Le mtabolite contrairement au driv conjugu peut conserver des proprits toxiques. 19, 20, 26, 34. Mtaplasie : Apparition au sein dun tissu dlments inhabituels prsentant des caractristiques physico-chimiques qui leur sont propres. 31. Mutagne : Qui provoque une mutation. 26. Mutation : Modification de la molcule dADN qui constitue le chromosome et pouvant intresser une fraction de gne, un ou plusieurs gnes, un segment de chromosome ou un chromosome entier. 25, 26. Myocardiopathies : Affections du muscle cardiaque se traduisant par une augmentation de volume du coeur ou une hypertrophie des parois ventriculaires. 43.
N
Ncrose : Arrt pathologique et dfinitif des processus vitaux dans une cellule, un groupe cellulaire ou un tissu, au milieu des autres lments rests vivants. 33. Noplasie : Formation dun tissu nouveau dont les lments se substituent ceux du tissu antrieur. Ce terme semploie le plus souvent pour dsigner les tumeurs. Noplasme : Tissu morbide qui rsulte du processus noplasique. 25, 33.
O
Oedme : Infiltration sreuse de divers tissus. 31, 41. Organe cible : Se dit dun organe prsentant une sensibilit particulire certains produits et devenant un site privilgi dabsorption, et/ou de distribution et/ou de mtabolisation, et/ou dlimination. 16, 23, 26.
P
Phagocyte : Nom donn des cellules capables denglober des corps trangers, elles participent au systme de dfense de lorganisme. 16. Plasma sanguin : Partie liquide du sang qui vhicule les cellules sanguines (globules rouges, globules blancs, plaquettes). Potentialisation : Elle correspond laugmentation de toxicit dune substance par une autre substance non toxique. 27.
Promoteur : Substance toxique cancrogne qui entrane la multiplication des cellules inities jusqu lapparition dune cellule cancreuse. 25.
R
Raction allergique : Elle survient lorsqu'il y a eu exposition pralable au toxique. Une rintroduction du toxique dans lorganisme conduit une raction antigneanticorps qui se manifeste par des phnomnes allergiques : urticaire, oedme de Quincke 24. Raction idiosyncrasique : Elle correspond une sensibilit anormale, dorigine gntique, une molcule toxique. 24. Rponse immunitaire : Elle correspond aux ractions de dfense de lorganisme lintroduction dun agent pathogne. 36.
T
Tratogense : Formation et dveloppement in utero d'anomalies aboutissant des malformations. 42. Tissu adipeux : Varit de tissu conjonctif caractris par des cellules dont le cytoplasme contient des gouttelettes de lipides. Cest un tissu de soutien et de rserve lipidique. 19. Transport actif : Passage membranaire dune molcule caractris par la formation dun complexe entre la molcule et un transporteur. 15. Transporteur : En formant un complexe avec la molcule toxique, le transporteur permet le passage membranaire du toxique, libre la molcule et retourne ensuite sa localisation initiale afin que le processus puisse recommencer. 15, 26, 34.
X
Xnobiotique : Substance trangre un organisme vivant. 33, 34.
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Chapitre 2 : Les banques de donnes toxicologiques de rfrence disponibles sur internet : description et principes dutilisation
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Introduction
Les banques de donnes constituent des outils importants de lvaluation du risque et le dveloppement du rseau Internet offre de nouvelles possibilits de consultation des connaissances en toxicologie. Ces sources ne constituent cependant que des ressources et fournissent des informations dont la pertinence doit tre soigneusement value. Dune manire globale : on ne trouve jamais directement ce que lon cherche dans ces documents, les informations sont essentiellement en anglais ce qui au del de la langue constitue une gne par lutilisation de mesures inhabituelles en France et dabrviations peu communes, les donnes font souvent rfrence (pour la cancrogense par exemple ou les troubles de la reproduction) des classifications peu usites en France. En ce qui concerne les produits chimiques, la plupart des banques requirent un accs par le nom chimique ce qui ncessite den assurer une traduction fiable. Cest pourquoi il est judicieux de dcrire les substances par leur numro CAS (Chemical Abstracts Service Registry Index). En toxicologie il est souvent fait rfrence pour leur dtermination au manuel MERK INDEX (Merk & CO ed RAHWAY, N.J, USA). Lutilisation dune source documentaire doit tenir compte : de la qualit intrinsque des informations quelle contient en privilgiant les donnes qui sont issues de sources identifies et valides (revues Comit de Lecture, rapports dAgences Gouvernementales, avis de Comits dExperts reconnus et indpendants), de la facilit daccs, du cot dutilisation (accs libre ou sur abonnement), de la convivialit, mme si les dveloppements du matriel informatique amliorent les consultations. En tenant compte de ces considrations gnrales, lobjectif de ce chapitre est de prsenter, parmi les outils disponibles, ceux qui apparaissent les mieux adapts aux besoins des chefs de projet "Sites et Sols Pollus".
Le prsent chapitre est divis en deux parties : Les bases de donnes orientes vers lvaluation du risque sanitaire : ce sont les ressources qui permettent de sengager dans la procdure de lvaluation du risque. On y trouve donc les Valeurs Toxicologiques de Rfrence (VTR) (doses de rfrence et excs de risque unitaire). Les valeurs sont soit prsentes de manire dtaille et critique (IRIS), soit rsumes dans un tableau avec renvois des notes trs courtes (RAIS et ITER). Les ressources utilisables pour lhygine et la scurit de lhomme au travail : il sagit ici plus dune gestion du risque, cette phase devant classiquement tre prcde par celle de lvaluation du risque. Cependant, linsuffisance de donnes conduit parfois, si ce nest souvent, assurer la gestion du risque en situation dincertitude quant son valuation. Ceci est le cas des accidents survenant loccasion de la manipulation ou du transfert de substances dangereuses. Les ressources prsentes permettent galement dapprcier la pertinence des mesures proposes par les chefs dentreprise pour la protection de leurs travailleurs. (Les documents peuvent aussi tre utiliss dans la phase danalyse des risques).
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Les bases de donnes de lvaluation du risque sanitaire

Principes gnraux
En matire dvaluation du risque quatre bases de donnes sont utilisables, toutefois la base de donnes IRIS en constitue loutil essentiel. Elles sont en langue anglaise. Les autres bases de donnes sont orientes la fois vers lvaluation du risque et sa gestion. Le schma suivant rsume la dmarche : Schma 9 : Dmarche dutilisation des bases de donnes dans lvaluation du risque
1 : IRIS
Integrated Risk Information System http: //toxnet.nlm.nih.gov
500 substances
2 : RAIS
Risk Assessment Information System http: //risk.Isd.ornl.gov/rap_hp.shtml
600 substances
3 : ITER
International Toxicity Estimates for Risk http: //www. tera.org/iter
500 substances
4 : ATSDR
Agency for Toxic Substances and Disease Registry http: // www.atsdr.cdc.gov
286 substances
Les outils dvaluation du risque sont peu nombreux et sappuient souvent sur des donnes identiques. La base de donnes de rfrence dans ce domaine est IRIS en raison de la qualit des donnes exposes, du choix explicit des facteurs de scurit ou modles appliqus, du nombre de substances tudies et de la qualit reconnue de lorganisme qui assure la gestion de la base. Dans la dmarche propose, les autres sources de donnes ont t classifies en tenant compte de la lisibilit des rsultats, de la justification des donnes et du nombre de substances tudies.
IRIS : Integrated Risk Information System

http://toxnet.nlm.nih.gov
Gnralits
IRIS est la base de donnes utiliser en priorit. Elle regroupe une somme de connaissances toxicologiques ordonnes et contrles par lUS Environnemental Protection Agency via la National Library of Medicine. Son objet est de fournir les donnes ncessaires lvaluation du risque chez lhomme. Un peu plus de 500 substances sont tudies en se proccupant de lidentification des dangers et de lvaluation des relations dose - rponse. Les informations prsentes le sont aprs rvision par des groupes de travail de lEPA et reprsentent le consensus de ces experts. IRIS est accessible via TOXNET (Toxicology Data Network). Cliquer sur IRIS.
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Contenu
Les lments cls fournis par IRIS concernent : la classification cancrogne, les excs de risque unitaire (effets sans seuil), les doses de rfrence par voie orale et par inhalation (effets avec seuil). Lensemble des conclusions est soutenu par des tudes critiques dont le poids et la pertinence sont souligns. La bibliographie est prcise et la dernire date de rvision des donnes est indique. Les informations disponibles ne portent pas toujours la fois sur la toxicit chronique et la cancrognse. Selon limportance ou la pertinence des travaux, un des deux aspects peut ne pas tre trait (ex : benzne).
Utilisation
Entrer dans le cadre de la page de recherche IRIS : soit le nom chimique, complet ou partie, soit le numro CAS (Chemical Abstract Service Registry Number). Slectionner alors, en cas de choix multiple, la substance souhaite : le rsultat apparat sous forme de cadres qui comprennent gauche le plan du document et droite le texte. Les rubriques suivantes sont accessibles directement en cliquant sur les repres du cadre de gauche : Document Complet (Full Record) qui permet limpression de tout le document. Descriptif des sections. Donnes disponibles (Status) : permet de visualiser les valeurs de rfrences disponibles. Identification de la substance (Substance identification) : nom, numro CAS, synonymes. Evaluation du risque chronique non cancrigne (Chronic Health Hazard Assessment for Non-carcinogenic Effects) qui se subdivise habituellement en : - dose de rfrence (voie orale) (Reference Dose for Chronic Oral Exposure (RfD)), - concentration de rfrence (inhalation) (Reference Concentration for Chronic Inhalation Exposure (RfC)).
Evaluation du risque cancrigne pour une exposition vie entire (Carcinogenicity Assessment for Lifetime Exposure) - arguments en faveur du caractre cancrigne chez lhomme (Evidence for Human Carcinogenicity), - valuation du risque de cancer pour une exposition orale (Quantitative Estimate of Carcinogenic Risk from Oral Exposure), - valuation du risque de cancer par inhalation (Quantitative Estimate of Carcinogenic Risk from Inhalation Exposure), - rsum des valuations de risque (Summary of Risk Estimates), - commentaires additionnels (Additionnal Comments), - discussion du poids des donnes (Discussion of Confidence). Bibliographie Dates de rvision des informations (Revision History)
Si la prsentation reste peu prs identique par substance, limportance de chacun des chapitres est variable en fonction des tudes qui ont t ralises. Chaque conclusion est explicite, ainsi labsence de telle ou telle donne disponible est justifie, les facteurs de scurit sont critiqus, Les valeurs proposes dans IRIS sont reprises dans les autres bases de donnes dcrites ci-aprs.
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En pratique : Exemple du Benzne

La fiche IRIS concernant le benzne est ainsi prsente : Category (section) ----------------------------------------Oral RfD Assessment (I.A.) Inhalation RfC Assessment (I.B.) Carcinogenicity Assessment (II.) Status -------no data no data on-line Last Revised ------------
01/19/2000
Ceci signifie quil nexiste pas ( lheure actuelle) de RfD et de RfC pour les effets non cancrignes. Par contre le chapitre Carcinogenicity contient des informations quantitatives sous forme dun Oral Slope Factor et/ou dun Air Unit Risk. On se rapporte donc la section II.C. II.C. QUANTITATIVE ESTIMATE OF CARCINOGENIC RISK FROM INHALATION EXPOSURE II.C.1. SUMMARY OF RISK ESTIMATES II.C.1.1. Air Unit Risk: A range of 2.2 X 10-6 to 7.8 X 10-6 is the increase in the lifetime risk of an individual who is exposed for a lifetime to 1 g/m 3 benzene in air. Dans le cas du benzne le document indique une fourchette dExcs de Risque Unitaire. La voie de pntration est la voie respiratoire. Une concentration mesure dans latmosphre de 0,5 g/m3 serait lorigine dun risque excdentaire de cancer de 1 3,5 pour un million de personnes exposes. II.C.1.2. Extrapolation Method : Low-dose linearity utilizing maximum likelihood estimates (Crump, 1992, 1994). Air Concentrations at Specified Risk Levels : Risk Level E-4 (1 in 10,000) E-5 (1 in 100,000) E-6 (1 in 1,000,000) Concentration 13.0 to 45.0 g/m3 1.3 to 4.5 g/m3 0.13 to 0.45 g/m3
Si un excs de cancer de 1 pour 100 000 personnes exposes est considr comme acceptable, la concentration maximale tolrable de benzne dans lair correspondant cet objectif de sant communautaire serait comprise dans lintervalle 1,3 4,5 g/m3.
RAIS : Risk Assessment Information System

http://risk.lsd.ornl.gov/rap_hp.shtml
Gnralits
RAIS est financ par le Dpartement de lEnergie (DOE) des USA, le bureau du Management Environmental (structure du DOE) et le bureau de Oak Ridge Operations (ORO). Cette base de donnes est une synthse de valeurs toxicologiques de rfrence et de valeurs physico-chimiques, ainsi quune source de donnes relatives la mthodologie utilisable pour lvaluation des risques sanitaires. Elle inclut des outils utiles aux calculs ncessaires lvaluation de lexposition. Le menu est facile daccs et en dehors des donnes brutes, plusieurs liens permettent daccder des explications bien faites sur les dfinitions et la mthodologie de lvaluation des risques. RAIS a la particularit dintgrer des informations relatives aux produits chimiques et aux radionuclides. Les informations (substances non radioactives) sont extraites de IRIS ainsi que dautres sources prcises chaque fois. Il est rappel aux utilisateurs que lexploitation des valeurs proposes se conoit dans le respect de la procdure prcise par lEPA dans le document Risk Assessment Guidance for Superfund : volume I Human Health Evaluation Manual (RAGS). Environ 600 substances sont contenues dans la base.
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Contenu
La base de donnes permet daccder : des outils utiliss dans la procdure dvaluation des risques (Risk Tools), des exposs critiques de lutilisation des valeurs toxicologiques (Risk Assessment Guidance), des informations sur les effets toxiques de certaines substances chimiques (dans le menu du bas de page cliquer sur Tox Profiles et choisir sa substance), aux valeurs toxicologiques de rfrence : dose de rfrence chronique et subchronique par voie orale, concentration de rfrence chronique et subchronique, excs de risque unitaire (oral, inhalation), aux valeurs physico-chimiques utiles dans lvaluation du risque comme le facteur dabsorption gastro-intestinale, le facteur dabsorption dermique, le coefficient de partition sol/eau, le facteur de bioaccumulation dans le poisson,
Les toxicology profiles concernent environ 75 substances. Malgr ce faible nombre ils prsentent lintrt dtre rapide daccs et dune forme simple. Leur prsentation est la suivante : 1 INTRODUCTION 2. METABOLISM AND DISPOSITION 2.1 absorption 2.2 distribution 2.3 metabolism 2.4 excretion 3. NONCARCINOGENIC HEALTH EFFECTS 3.1 oral exposures 3.2 inhalation exposures 3.3 other routes of exposure 3.4 target organs/critical effects 4. CARCINOGENICITY 4.1 oral exposures 4.2 inhalation exposures 4.3 other routes of exposure 4.4 epa weight-of-evidence 4.5 carcinogenicity slope factors 5. REFERENCES
Utilisation
Sur la page daccueil : Cliquer sur "Tox Values" dans le menu du bas de page, Cliquer dans la rubrique "Nonradionuclides" sur "Search the Database", Slectionner alors les rubriques souhaites, Choisir le mode de prsentation (tableau, lecture au fil de leau), Cliquer sur "RETRIEVE" : les donnes saffichent, Cliquer si besoin sur les indices (a,b,c) pour lire des notes associes aux valeurs.
Ldition des rsultats sous forme de tableau ncessite une modification de la mise en page. Cette base de donnes prsente galement les valeurs des paramtres physicochimiques utiliss pour valuer les transferts des polluants dans les diffrents milieux (air, eau, sol). Les donnes issues de IRIS sont cites mais elles ne sont pas, faute de place, accompagnes des explications compltes.
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ITER : International Toxicity Estimates for Risk

http://www.tera.org/iter
Gnralits
ITER est une base de donnes toxicologiques dveloppe par un organisme priv amricain Toxicology Excellence for Risk Assessment (TERA (Cincinnati)) fond en 1995. TERA sest donn pour missions daider les industriels, les agences gouvernementales et les spcialistes (de la sant publique et de lenvironnement) la bonne pratique de lvaluation des risques sanitaires. Loriginalit de ITER rside dans la prsentation des informations concernant quelques 500 substances chimiques sous une forme de tableaux (Levels 1 et 2) synthtiques qui permettent de comparer, au cas par cas, les valeurs (pour les effets cancrignes et non cancrignes) et donnes (classification cancrogne, organe cible,) toxicologiques issues de diffrentes sources (nationales et internationales). Ces sources proviennent essentiellement des organismes suivants : lUS. Environmental Protection Agency (EPA) (avec les valeurs de la base de donnes IRIS : RfC (Reference Concentration), RfD (Reference Dose), Slope Factor (excs de risque unitaire) et Air Unit Risk), Health Canada (avec les valeurs du Canadian Environmental Protection Act (CEPA) : TDO5 (Tumourigenic Dose (05)) et TCO5 (Tumourigenic Concentration (05)) : dose (mg/kg/j) et concentration (mg/m3) associes une augmentation de 5% de lincidence des tumeurs (ou de la mortalit lie aux tumeurs), Agency for Toxic Substances and Disease Registry (ATSDR) (avec les Minimal Risk Levels (mg/kg/j)). Des donnes de lOMS (Organisation Mondiale de la Sant)/International Programme on Chemical Safety (WHO/IPCS)) et du Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu (RIVM) (institut national nerlandais de sant publique) complteront terme la base ITER.
Contenu
Dans le premier tableau intitul Level 1 (exemple de larsenic ci-dessous) figurent : en colonnes, le nom des six organismes ressources : ATSDR, Health Canada, ITER, RIVM, US.EPA et WHO/IPCS, en lignes, les quatre types deffets toxicologiques (effet non cancrigne par voie orale (noncancer oral), effet cancrigne par voie orale (cancer oral), effet non cancrigne par inhalation (noncancer inhalation) et effet cancrigne par inhalation (cancer inhalation). En cliquant sur ces rubriques on accde aux tableaux intituls Level 2.
(Les points de couleur rouge indiquent lexistence dune valeur de rfrence et /ou dun commentaire).
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Interprtation : Les valeurs toxicologiques disponibles dans le tableau Level 2 de larsenic (rubrique Risk Value) sont celles de : lUS.EPA, la dose (RSD : Risk Specific Dose) de 6,7.10-6 mg/kg/j correspond un excs de risque cancrigne de 1 pour 100 000, Health Canada : la dose (TD 05 : Tumourigenic Dose) de 1,8 10-2 mg/kg/j correspond un excs de risque de 5.10-2. Cette dose doit tre divise par 5 000 pour correspondre un excs de risque de 1 pour 100 000 (=3,6.10-6 mg/kg/j) et tre ainsi compare celle de lUS. EPA.
Un glossaire des termes utiliss (glossary of ITER definitions) complte la base de donnes.
Utilisation
A partir de la page daccueil ci-dessous :
Cliquer sur Search ITER, Entrer dans le cadre de recherche le nom de la substance chimique (ou son numro CAS) et cliquer sur search, Slectionner la substance dans View Chemical (ou le numro CAS dans CAS_Reg_Num), le tableau Level 1 saffiche, Cliquer sur les points ou sur les rubriques de couleur rouge pour accder aux tableaux de rsultats (Levels 2).
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ATSDR : Agency for Toxic Substances and Disease Registry

http://www.atsdr.cdc.gov
Gnralits
LATSDR est une agence fdrale amricaine situe Atlanta en Gorgie, cre en 1980. A son origine se trouvent deux vnements : la dcouverte en 1978 du site pollu de Love Canal dans ltat de New York et lincendie dun site industriel Elisabethtown (New Jersey). Sa mission est de prvenir lexposition de la population aux effets de substances dangereuses provenant de dcharges, de sites pollus ou de toutes autres sources potentielles de pollution. Deux types de documents sont utiliser : les Toxicological Profiles et les Minimal Risk Levels for Hazardous Substances ou MRLs (286 substances).
Contenu
Les toxicological profiles (275 substances) sont des documents qui reprennent mthodiquement les donnes toxicologiques disponibles tant animales quhumaines. Ce sont des documents trs consquents, soutenus par une bibliographie abondante, qui se prsentent en plusieurs chapitres tlchargeables : Prface Rsum pour le public Effets sur la sant Donnes physico-chimiques Production, importation, usage et limination Potentiel dexposition pour lhomme Mthodes d analyse Rglementation et recommandations Bibliographie Glossaire Annexes (notamment fiche MRL)
Il sagit toujours dune revue de la littrature dexcellente qualit (en contre-partie les nombreuses donnes ne permettent pas une lecture rapide). Les Minimal Risk Levels sont des estimations de lexposition journalire maximale dune substance qui peut tre tolre sans risque apprciable deffet non cancrigne pour une dure de temps donne. Les MRLs sont, pour linhalation, exprimes en ppm pour les gaz et vapeurs, en mg/m3 pour les particules. Les MRLs sont, pour la voie orale, exprims en mg/kg/j. Les MRLs sont tablis partir dune valeur correspondant un niveau dexposition sans effet nfaste observ (No Observed Adverse Effect Level) laquelle sont appliqus des facteurs de scurit. Ils sont calculs pour tenir compte des personnes les plus sensibles la substance considre, partir dexpriences se rapportant des dures courtes (1 14 jours), intermdiaires (15 364 jours) ou longues (365 jours et plus). Ces valeurs ont pour objectif de servir doutils pour aider les dcideurs choisir les sites pollus traiter en priorit et identifier les sites qui ne devraient pas poser de problmes sanitaires. Deux points sont essentiels : les effets cancrignes ne sont pas pris en compte, et les MRLs nont pas pour usage la fixation de normes ou valeurs rglementaires.
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Utilisation
Une fois connect au site de lATSDR, dans le cadre "Hazardous Substances": Cliquer sur "Toxicological Profiles". Faire dfiler les substances puis cliquer sur la substance choisie, Slectionner ensuite la rubrique dsire. Si lon souhaite obtenir un MRLs, dans le cadre "Hazardous substances": Cliquer sur "Minimal Risk Levels", Faire dfiler le tableau. Celui-ci indique outre le nom de la substance chimique : - la voie dexposition - la valeur du MRLs - la valeur du facteur de scurit - leffet critique (ou lorgane cible)
INERIS : Institut National de lEnvironnement Industriel et des Risques

http://www.ineris.fr
Gnralits
LInstitut National de lEnvironnement Industriel et des Risques ralise de nombreuses tudes scientifiques et techniques la demande dindustriels ou de ladministration. Sur son site internet, les rapports des recherches effectues sont disponibles en ligne.
Contenu
Deux rubriques (accessibles dans la rubrique "recherche, publications") retiennent particulirement lattention : dune part le catalogue des concentrations prvisibles sans effet dans lenvironnement aquatique des substances chimiques existantes ayant fait lobjet dune valuation dans le cadre du rglement CEE 793/93 et du programme OCDE ; dautre part les fiches de donnes toxicologiques et environnementales des substances chimiques (dix-huit fiches disponibles en novembre 2001). Ces fiches sont bien construites, suffisamment dveloppes et documentes. La mthodologie suivie pour leur laboration est prcise. On trouve dans ces fiches, outre des donnes valides concernant la toxicologie humaine et animale, la liste de lensemble des valeurs toxicologiques de rfrence disponibles.
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Utilisation
Pour accder aux fiches toxicologiques et environnementales : soit partir du site de lINERIS cliquer sur Recherche, publications puis sur Les rapports scientifiques, soit taper www.ineris.fr/recherches/som_rapport.htm. Dans la rubrique Fiches de donnes toxicologiques et environnementales des substances chimiques choisir Listes des fiches disponibles. Tlcharger la fiche aprs avoir cliqu sur le nom de la substance.
Ressource complmentaire IPCS INCHEM : The International Programme on Chemical Safety

http://www.inchem.org
Gnralits
Cr en 1980 cest un programme conjoint de lOrganisation des Nations Unies (ONU), du Bureau International du Travail et de lOrganisation Mondiale de la Sant (OMS) dont lun des objectifs est de mettre la disposition de tous (organismes gouvernementaux, bureaux dtudes, industriels,...) les informations relatives aux effets des substances chimiques sur la sant humaine et sur la qualit de lenvironnement.
72
Contenu
Dans le cadre de ce projet un nombre consquent de documents issus dorganismes internationaux (OMS, ONU par exemple) a t regroup et organis. Deux documents sont plus particulirement utiles : Les Environmental Health Criteria sont des monographies qui prsentent pour chaque substance chimique : proprits chimiques et physiques, mthodes danalyses, sources dexposition, conditions dabsorption, de distribution et dlimination dans lorganisme, niveaux dexposition dans lenvironnement (air, eau, sols) et sur les lieux de travail, effets sur la sant humaine Les Health and Safety Guides sont rdigs dans un langage peu technique, facilement accessible et rpondent aux proccupations des hyginistes et mdecins du travail. Dune manire gnrale deux critiques peuvent tre formules : dune part le nombre limit de substances tudies dautre part certaines informations sont anciennes et nont pas t rvises.
Recommandations
Les ressources disponibles et pertinentes pour lvaluation du risque sanitaire sont peu nombreuses et quantitativement dficientes. Elles sont par ailleurs volutives : il convient de connatre la date de rdaction ou de rvision des documents que lon utilise. La base mme du processus dvaluation du risque sanitaire reste lapproche scientifique, rigoureuse, des liens entre les effets toxiques dune substance et lhomme. Certaines ressources vont apporter une fraction des connaissances de ces relations. Elles seront les seuls lments utilisables en labsence de consensus ou de synthse ralise par les grands organismes de rfrence.
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Les ressources utilisables pour lhygine et la scurit de lhomme au travail

Principes gnraux
Les informations fournies permettent : de dfinir ou de juger de la pertinence des mesures de protection des travailleurs exposs, de proposer en cas dincident, avec ou sans exposition, les mesures adquates, de mettre en uvre une mtrologie environnementale ou biologique et de linterprter. Il existe des bases de donnes destines une recherche initiale et d'autres dont l'exploitation requiert un niveau de connaissance en risques chimiques lev. Elles sont de qualit ingale et il faut savoir finalement ce que lon cherche y trouver. La consultation des bases doit permettre de disposer dinformations suffisantes pour juger de la pertinence des recommandations en terme dhygine et de scurit des travailleurs exposs une substance.
Dans cette logique, quatre sources principales dinformation peuvent tre utilises selon la dmarche suivante : Schma 10 : Dmarche dutilisation des bases de donnes dans la gestion du risque
1 : INRS
Institut National de Recherche et de Scurit http: //www. inrs.fr/indexnosdoss.html
240 substances
ICSs
International Program on Chemical Safety International Chemical Safety Cards - ICSCs http: //www.cdc.gov/niosh/ipcs/french.html
2000 substances
NIOSH
700 substances
HSDB
National Institute for Occupational Safety and Health Hazardous Substance Data Bank Pocket Guide to Chemical Hazards and Health http: // toxnet.nlm.nih.gov http: //www.cdc.gov/niosh/npg/npgd0000.html 4500 substances
Dans le domaine de lhygine et la scurit, lINRS reste une ressource incontournable en raison de la qualit des donnes compiles, de la prsentation adapte lhygine et de la prise en compte de la rglementation franaise. Les autres bases documentaires ont des avantages divers : ICSCs est constitu de documents brefs (deux pages) rdigs en franais et comprend environ 2000 substances. Ce sont surtout des informations utiles en cas de dversement accidentel. Le guide NIOSH rsume en anglais les informations utiles lhyginiste, en rfrence aux rglementations nord-amricaines. Une partie seulement de la banque de donnes HSDB concerne lhygine et la prvention. Elle contient un peu plus de 4500 substances ce qui en fait une source connatre.
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Les Fiches Toxicologiques de lINRS

http://www.inrs.fr/indexnosdoss.html
Gnralits
Ces fiches sont disponibles sur support papier, sur CD-ROM ou sur le site internet de lINRS (Institut National de Recherche et de Scurit). Elles apportent en franais une information de qualit, bien documente et parfaitement adapte lobjectif de protection des travailleurs, dans leur milieu de travail. Les fiches toxicologiques (au nombre de 240) constituent une synthse technique et rglementaire des informations concernant les risques lis un produit ou un groupe de produits. Elles sont tablies par une quipe de chimistes, toxicologues et mdecins de lINRS, partir des donnes de la littrature internationale.
Contenu
La prsentation type inclut les rubriques suivantes : utilisation, proprits physiques, proprits chimiques rcipients de stockage, mthodes de dtection, risques dincendie, pathologie toxicologie exprimentale et toxicit sur lhomme, valeurs limites dexposition (VLE, VME) dans lair des locaux de travail, rglementation (hygine et scurit du travail, protection de lenvironnement, protection de la population, transport), recommandations (technique et mdicale), bibliographie.
Utilisation
Dans le menu gnral risque chimique, cliquer sur fiches toxicologiques. La liste des fiches toxicologiques est prsente sous forme dun tableau comportant le nom du produit, le numro de la fiche, la date dtablissement ou de rvision. Cliquer sur le nom de la substance (ou le numro de la fiche).
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Les Cartes Toxicologiques ICSCs (International Chemical Safety Cards)

http://www.cdc.gov/niosh/ipcs/french.html (version internationale en franais)
Ds lors quune substance nexiste pas dans la base des fiches toxicologiques de lINRS, cette source constitue une documentation rapidement utilisable.
Gnralits
Ce site est entretenu par le NIOSH (National Institute for Occupational Safety and Health), organisme Nord-Amricain dHygine et Sant au Travail, qui met en ligne des fiches en franais. Les ICSCs sont issues dun programme international (sur la scurit des substances chimiques) de coopration entre les membres du programme IPCS (cit prcdemment IPCS INCHEM) savoir lONU, le Bureau International du Travail, lOMS et lUnion Europenne. Ces documents synthtisent lessentiel des informations en hygine et sant au travail utilisables par les travailleurs et leurs employeurs.
Il ne sagit pas de documents vocation rglementaire mais dune srie de connaissances standardises, collectes et valides par des groupes dexperts reconnus, tenant compte des informations et recommandations manant des industriels et des centres antipoison.
La prsentation est claire, synthtique et relativement complte. Il ny a pas de rfrences bibliographiques. Les valeurs limites dexposition des travailleurs sont celles des USA. La traduction tant assure par un organisme belge, des donnes propres la Belgique peuvent y tre associes.
Contenu
Un grand nombre de substances sont concernes et laccs se fait par plusieurs fichiers (nom chimique, numro CAS, numros ONU, numros RTECS, ). A terme, environ 2000 cartes seront ralises. La prsentation des donnes est la suivante : identification chimique, composition/formule, risques en cas dincendie, explosion, inhalation, contact peau et muqueuses, ingestion, mesures de prvention et protection individuelle, mesures de premiers secours, conduite en cas dincendie, dversement, stockage, emballage, tiquetage et transport, limites dexposition professionnelle dans lair (ACGIH - American Conference of Governmental Industrial Hygienists), proprits physiques, donnes environnementales, commentaires, informations complmentaires.
Utilisation
Laccs la substance se fait directement partir de lindex des noms chimiques (ou des numros CAS).
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NIOSH- Pocket Guide to Chemical Hazards

http://www.cdc.gov/niosh/npg/npgd0000.html
Gnralits
Le National Institute for Occupational Safety and Health a t cr en 1970. Cest lorganisme fdral nord-amricain responsable de la recherche et des recommandations pour la prvention des maladies et accidents lis au travail. Cest une agence de recherche dpendant du Department of Health and Human Services charge didentifier les causes des affections et accidents lis au travail, dvaluer les risques associs aux nouvelles technologies et nouveaux procds. Les donnes prsentes sont trs synthtiques et orientes vers la mdecine du travail ; de nombreuses abrviations sont utilises ncessitant une certaine habitude. Les valeurs de protection des travailleurs sont celles proposes par les administrations amricaines. Lobjectif est de prsenter sous forme de tableaux les informations cls utiles la matrise de lhygine au travail.
Contenu
Les informations comprennent : le nom chimique et la formule dveloppe, les codes didentification, les synonymes, les valeurs limites dexposition, les proprits chimiques et physiques, les incompatibilits et ractions chimiques dangereuses, les mthodes de mesure, les caractristiques des protections respiratoires recommandes, les symptmes observs au cours des expositions, les mesures durgence.
Utilisation
Laccs la substance se fait directement partir de lindex (of chemical names and synonyms). A noter que la signification des nombreuses abrviations est accessible en cliquant sur la rubrique introduction situe en bas des fiches.
Accs complmentaires du guide NIOSH

Le NIOSH dite galement des documents synthtiques : Occupational Health Guidelines for Chemicals Hazards sur les substances dangereuses. Plus labores que les fiches toxicologiques du guide NIOSH, ces donnes sont parfois un peu anciennes. Laccs ces documents se fait ladresse suivante : http://www.cdc.gov/niosh/chem-inx.html
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HSDB : Hazardous Substances Data Bank

http://toxnet.nlm.nih.gov
Gnralits
HSDB est une base de donnes entretenue par la National Library of Medecine et lU.S. Environmental Protection Agency (EPA).
Cest une base gnraliste de donnes toxicologiques contenant un peu plus de 4500 substances dangereuses. Elle contient des informations relatives lexposition humaine et ses consquences, lhygine et la scurit au travail, aux procdures durgences en cas de dversement, feu, coulement ou contact humain, au devenir dans lenvironnement et la rglementation (nord amricaine). Son intrt rside notamment dans le nombre de substances tudies, et dans la qualit de prsentation des donnes.
Le niveau de "crdibilit" des donnes est valid par lapprciation dun comit dexpertise : Scientific Review Panel : la mention "Peer Reviewed" indique une donne valide par le comit ou un groupe quivalent, la mention "QC Reviewed" indique une donne qui bien que non valide par le comit est estime solide, la mention "Unreviewed" indique des informations qui nont pas donn lieu une validation (comme les propositions des industriels par exemple). Les rsultats sont facilement lisibles. La quantit dinformations est importante. Les rfrences des articles, documents ou ouvrages dont sont extraites les donnes sont toujours indiques. Les valeurs existantes dans IRIS, celles proposes par les dlgations de lEPA (dans les Etats) et les MRLS de lATSDR sont reprises dans les documents.
Contenu
Les rubriques proposes sont les suivantes : Effets sur lhomme (Human Health Effects). Traitement dUrgence (Emergency Medical Treatment) Etudes de Toxicit Animale (Animal Toxicity Studies) Mtabolisme / Pharmacocintique (Metabolism/pharmacokinetics) Pharmacologie (Pharmacology) Devenir dans Environnement / Exposition (Environmental Fate & Exposure) Legislation (environnement) et limites (Environmental Standards and Regulations) Proprits Physico-chimiques (Chemical/Physical Properties) Hygine et Scurit (Chemical Safety & Handling) Limites dexposition professionnelle (Occupational Exposure Standards) Usage / fabrication (Manufacturing / Use Information). Mthodes de dosage (Laboratory Methods). Rfrences particulires (Special References) Synonymes (Synonyms and Identifiers) Au total, compte tenu du nombre et de la qualit des donnes proposes, il sagit dun outil trs utile dans la gestion des risques et dans une moindre mesure dans lvaluation du risque. Les documents proposs sont le plus souvent trs dvelopps et peu synthtiques. Les aspects pathologiques et physiopathologiques humains sont galement dvelopps.
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Utilisation
A partir du portail TOXNET (Toxicology Data Network) : Cliquer sur HSDB Entrer le nom de la substance (ou le numro CAS) Lancer la recherche en cliquant sur "search" Slectionner la substance choisie si plusieurs choix sont affichs Slectionner dans le cadre de gauche contents la rubrique dsire.
Les ressources complmentaires

Les ressources complmentaires permettent une recherche de seconde intention lorsque la demande dinformations concerne des recherches plus gnrales (ex : CHEMFINDER) ou est oriente vers des donnes simplifies (ex : les fiches du GMU 2000) .
Un grand portail : CHEMFINDER

Lexploration des sites accessibles par Internet est ralisable par le biais du site http://www.chemfinder.com
Il suffit dentrer le nom chimique et le serveur ouvre un cran qui confirme lidentification de la substance, propose sa formule chimique dveloppe, indique quelques caractristiques physico-chimiques et dresse une liste de liens hypertextes directement accessibles. Il renvoie essentiellement vers des documents issus dagences nord-amricaines, de dpartements scientifiques duniversits, dindustriels. Les matires traites ne se rsument pas la toxicologie mais balayent la chimie, la physique,. ce qui rend difficile son exploitation rapide, sauf connatre les sites proposs.
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Les fiches de donnes de scurit -
MSDS (Material Safety Data Sheet)

Lorsque les informations valides par des organismes reconnus manquent, il est ncessaire de recourir aux informations donnes par le fabricant ou le fournisseur de la substance. Ces informations rdiges sous la responsabilit du fabricant ou du fournisseur, donnent : les principales caractristiques physico-chimiques, les dangers potentiels, les moyens dintervention recommands en cas dincident, les prcautions de manipulation, les dangers pour lhomme (de manire trs succincte), les premires mesures durgence, les informations rglementaires. Ces documents sont les Fiches de Donnes de Scurit, dnommes MSDS (Material Safety Data Sheet en anglais). Ds lors que la substance est mal connue par la littrature et les rfrences prcdentes, elles constituent la seule source dinformation rapidement exploitable. Toute substance commercialise possde une fiche de donnes de scurit. Leur qualit est trs ingale, les informations contenues ne sont pas sous-tendues par des rfrences identifies, la mise jour est alatoire. Il ny a pas de site gnral en langue franaise (seulement des sites de fiches de donnes de scurit socit par socit).
Parmi les nombreux sites de MSDS (ou fiches de donnes de scurit), citons :
SIRI MSDS Index
http://hazard.com/msds
Cest un site qui rpertorie des fiches de donnes de scurit de socits anglosaxonnes. La slection de la fiche se fait en choisissant le fabricant ou plus souvent en tapant le nom de la substance (ou son numro CAS). Si la substance est rpertorie un ou plusieurs choix sont proposs. Ils correspondent aux fiches des divers fabricants. Cest pourquoi il faut lire avec attention les fiches. La prsentation nest pas trs loigne dune fiche de donnes de scurit franaise.
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Chemical Health and Safety Data
http://ntp-server.niehs.nih.gov/Main_Pages/Chem-HS.html
Plus "scientifique", un trs bon site d'une agence nord amricaine est accessible par nom chimique ou numro CAS. Il permet d'accder aux ressources du NTP (National Toxicology Program), tabli en 1979 par le Department of Health and Human Services pour coordonner au sein de ce service les programmes exprimentaux de toxicologie et renforcer la recherche fondamentale. NTP est un programme inter-agences auquel participent le National Institute of Environmental Health Science, le National Institute for Occupational Safety and Health, le National Center for Toxicological Research. La prsentation des donnes est assez proche dune fiche de donnes de scurit. Laccs se fait de la faon suivante : Cliquer sur Search the entire H &S database, Entrer le nom chimique (ou le numro CAS), Slectionner la substance parmi la liste propose.
Dversement accidentel dune substance :
GMU 2000 (Guide des Mesures dUrgence 2000)

http://www.tc.gc.ca/canutec/erg_gmu/gmu2000_menu.htm
Elabor par Transports Canada, le Dpartement aux Transports des Etats-Unis et le Secrtariat aux Communications et aux Transports du Mexique, ce guide est destin aux pompiers, aux services de police et au personnel dautres services durgence qui peuvent tre les premiers arriver sur les lieux dun incident mettant en cause des substances dangereuses. Dans une telle situation si la dispersion des fumes de lincendie ou des vapeurs en cas de dversement sont susceptibles datteindre les populations avoisinantes, il est utile de dfinir a priori des actions rflexes. Cest lintrt du Guide Nord Amricain des Mesures dUrgence destin aux premiers intervenants sur lincident et leur permettant de dcrire les dangers, de recommander des moyens dextinction ou de neutralisation du dversement, les premiers soins apporter aux intoxiqus, de fixer les distances cest--dire de dlimiter les zones dans lesquelles des mesures spcifiques de protection doivent tre prises. Chacune des substances rpertories renvoie une fiche type en deux petites pages.
Utilisation
Cliquer sur nom du produit, puis dans le tableau cliquer sur une lettre de lalphabet (premire lettre du nom de la substance), Rechercher le nom de la substance dans la liste, puis cliquer sur le numro de la page guide correspondante (affiche en rouge). (Chaque page - guide est conue de faon sappliquer un groupe de substances qui possdent des caractristiques chimiques et toxicologiques similaires).
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CHEMINFO
http://www.ccohs.ca/products/databases/cheminfo.html
CHEMINFO est une base de donnes toxicologiques du Centre Canadien pour la Sant et lHygine au Travail (CCOHS-Canadian Center for Occupational Health and Safety) disponible soit sur support informatique (CD-ROM) soit par abonnement sur Internet. Elle prsente une conjugaison dinformations relatives la toxicit, lhygine et la scurit au travail de bonne qualit, adaptes la mdecine du travail et utilisables en toxicologie environnementale.
Ractions chimiques dangereuses :
Chemical Reactivity Worksheet

http://response.restoration.noaa.gov/chemaids/react.html
Ce programme tlchargeable permet de prdire les ractions entre 6 000 substances chimiques. Il a t dvelopp par le CAMEO Team (Office of Response and Restoration, National Ocean Service) et le Chemical Emergency Preparedness and Prvention Office.
Utilisation
Aprs installation du programme : Slectionner dans le tableau Mixture Worksheet la rubrique Add a chemical, Entrer le nom de la substance (ou son numro CAS). Appuyer sur Start search, Choisir le compos dsir parmi la liste propose et cliquer sur Add this chemical to mixture, La liste des ractions chimiques dangereuses entre deux substances (inflammation, explosion) apparat dans un encadr.
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Sigles
ATSDR : Agency for Toxic Substances and Disease Registry CAS : Chemical Abstract Service Registry Number CCOHS : Canadian Center for Occupational Health and Safety CEPA : Canadian Environmental Protection Act EPA : Environmental Protection Agency HSDB : Hazardous Substances Data Bank ICSCs : International Chemical Safety Cards INERIS : Institut National de lEnvironnement Industriel et des Risques INRS : Institut National de Recherche et de Scurit IPCS INCHEM : International Programme on Chemical Safety IRIS : Integrated Risk Information System ITER : International Toxicity Estimates for Risk MRLs : Minimal Risk Levels for Hazardous Substances MSDS : Material Safety Data Sheet NIOSH : National Institute for Occupational Safety and Health NTP : National Toxicology Program ORO : Oak Ridge Operations
RAGS : Risk Assessment Guidance for Superfund RAIS : Risk Assessment Information System RfC : Reference Concentration for Chronic Inhalation Exposure RfD : Reference Dose for Chronic Oral Exposure RIVM : Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu TERA : Toxicology Excellence for Risk Assessment TOXNET : Toxicology Data Network WHO/IPCS : World Health Organization/ International Programme on Chemical Safety
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Chapitre 3 : Organismes de rfrences dans le domaine de la toxicologie en France
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96 Chapitre 3.
Introduction
Ce chapitre prsente des organismes auxquels il est possible davoir recours en cas de besoin concernant lexposition dune population des polluants dans lenvironnement. Ces organismes sont classs en diffrentes catgories selon le type de rponse quils ont pour but de fournir : mission de service public, surveillance sanitaire, recherches dans les domaines sant - environnement, sant - travail, etc.
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98 Chapitre 3.
Organismes chargs de rpondre la demande davis ou de conseil

Centres antipoison
En France, dix centres antipoison sont chargs de rpondre dans le court terme et titre gracieux aux demandes concernant des intoxications humaines provoques par des substances dangereuses. Les missions des centres antipoison sont dfinies dans le code de la sant publique: dcret n 96-833 du 17 septembre 1996 paru au Journal Officiel du 22 septembre 1996 (http://www.legifrance.gouv.fr). Les articles D711-9-1 D711-9-4 de ce dcret prcisent les domaines dintervention des centres antipoison.
Article D711-9-1
Les centres antipoison sont chargs de rpondre, notamment en cas d'urgence, toute demande d'valuation des risques et toute demande d'avis ou de conseil concernant le diagnostic, le pronostic et le traitement des intoxications humaines, accidentelles ou volontaires, individuelles ou collectives, aigus ou non, provoques par tout produit ou substance d'origine naturelle ou de synthse, disponible sur le march ou prsent dans l'environnement. Lorsqu'il s'agit d'effets indsirables d'un mdicament ou d'un produit usage humain mentionn l'article L. 511-1, d'un produit mentionn l'article L. 658-11 ou d'un mdicament ou produit contraceptif mentionn l'article 2 du dcret n 69-104 du 3 fvrier 1969, le centre antipoison informe, conformment l'article R. 5144-14, le centre rgional de pharmacovigilance.
Article D711-9-2
Conformment l'article L. 711-9, les centres antipoison participent au dispositif d'aide mdicale urgente prvu par la loi n 86-117 du 6 janvier 1986 ; ils peuvent tre sollicits et intervenir, la demande des autorits comptentes, lors de situations d'urgence prsentant un danger pour la sant publique.
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Article D711-9-3
Les missions dfinies aux articles D. 711-9-1 et D. 711-9-2 sont assures vingtquatre heures sur vingt-quatre.
Article D711-9-4
Les centres antipoison participent la toxicovigilance. A ce titre : 1. Ils suivent l'volution des intoxications pour lesquelles ils ont t consults et recueillent leur sujet toutes les donnes utiles ; 2. Ils procdent la collecte d'informations sur les autres cas d'intoxications qui se sont produits dans leur zone d'intervention ; 3. Ils ont une mission d'alerte auprs des services du ministre charg de la sant et des autres services comptents, notamment ceux qui sont chargs de la consommation et de la rpression des fraudes ; 4. Ils remplissent une mission d'expertise auprs des autorits administratives et des instances consultatives. Pour l'excution de la mission dfinie au 2 ci-dessus, tout centre hospitalier rgional comportant un centre antipoison passe, dans chacun des dpartements faisant partie de sa zone d'intervention, une convention avec un tablissement public de sant dot d'un service d'aide mdicale urgente ; cette convention dfinit le rle et les modalits d'activit du correspondant dpartemental du centre antipoison, qui doit tre un praticien hospitalier de cet tablissement.
Coordonnes des centres antipoison

CAP ANGERS CHRU - 4 rue Larrey - 49033 ANGERS cedex 01 Tl : 02 41 48 21 21 - Fax : 02 41 35 55 07 CAP BORDEAUX Hpital Pellegrin Tripode - Place Amlie Raba-Lon 33076 BORDEAUX cedex - Tl : 05 56 96 40 80 - Fax : 05 56 79 60 96 CAP LILLE CHRU - 5 av Oscar Lambret - 59037 LILLE cedex Tl : 825812822 - Fax : 03 20 44 56 28 CAP LYON Hpital Edouard Herriot - 5 place d'Arsonval 69437 LYON cedex 03 - Tl : 04 72 11 69 11 - Fax : 04 72 11 69 85 CAP MARSEILLE Hpital Salvator - 249 bd Ste Marguerite 13274 MARSEILLE cedex 09 - Tl : 04 91 75 25 25 - Fax : 04 91 74 41 68
100 Chapitre 3.
CAP NANCY Hpital Central - 29 av du Mal de Lattre de Tassigny 54035 NANCY CEDEX - Tl : 03 83 32 36 36 - Fax : 03 83 85 26 15 CAP PARIS Hpital Fernand Widal - 200 rue du Fbg St Denis 75475 PARIS cedex 10 - Tl : 01 40 05 48 48 - Fax : 01 40 05 41 93 CAP RENNES Hpital Pontchaillou - rue Henri le Guillou - 35043 RENNES cedex Tl : 02 99 28 42 22 - Fax : 02 99 28 42 30 CAP STRASBOURG Hpital civil - 1 place de l'hpital 67091 STRASBOURG Cedex - Tl : 03 88 37 37 37 - Fax : 03 88 11 54 75 CAP TOULOUSE Hpital Purpan - Place du Dr Baylac - 31059 TOULOUSE cedex Tl : 05 61 77 74 47 - Fax : 05 61 77 25 72
Centres de toxicovigilance
Les trois centres de toxicovigilance actuellement oprationnels sont des centres antipoison partir desquels est organise la toxicovigilance. Cest le dcret n 99-841 du 28 septembre 1999 qui dfinit la toxicovigilance. Les articles R145-5-3 et R1455-4 tablissent les dispositions gnrales de la toxicovigilance.
Article R145-5-3
La toxicovigilance a pour objet la surveillance des effets toxiques pour l'homme d'un produit, d'une substance ou d'une pollution aux fins de mener des actions d'alerte, de prvention, de formation et d'information.
Article R145-5-4
La toxicovigilance comporte : a) Le signalement par les professionnels de sant et les organismes mentionns l'article R. 145-5-14 de toute information relative aux cas d'intoxications aigus ou chroniques et aux effets toxiques potentiels ou avrs rsultant de produits ou de substances naturels ou de synthse ou de situations de pollution, l'exception de celles relevant du systme national de pharmacovigilance ; b) L'expertise, l'enregistrement et l'exploitation de ces informations scientifiques et statistiques ainsi que de celles dtenues par l'organisme agr prvu l'article L. 626-1 du prsent code ; c) La ralisation et le suivi d'tudes ou de travaux dans le domaine de la toxicit pour l'homme d'un produit, d'une substance ou d'une pollution.
Coordonnes des centres de toxicovigilance

Toxicovigilance GRENOBLE Hpital Albert Michallon BP 217 38043 GRENOBLE cedex 9 Tl : 04 76 76 56 46 Fax : 04 76 76 56 70 Toxicovigilance REIMS Hpital Maison Blanche 51092 REIMS cedex Tl : 03 26 06 07 08 Fax : 03 26 78 41 36 Toxivigilance ROUEN Hpital Charles Nicolle 1 rue de Germont 76031 ROUEN Cedex Tl : 02 35 88 44 00 Fax : 02 32 88 81 28
102 Chapitre 3.
Organismes chargs de la surveillance sanitaire, de la recherche sant environnement et sant - travail

Institut National de Veille Sanitaire
http://www.invs.sante.fr Adresse postale : Institut de Veille Sanitaire 12, rue du Val d'Osne 94415 Saint-Maurice Cedex - France tel : 33 (0) 1 41 79 67 00 (Standard) fax : 33 (0) 1 41 79 67 67 Service Documentation : tel : 33 (0) 1 41 79 67 54 fax : 33 (0) 1 41 79 68 65 e-mail : documentation@invs.sante.fr LInstitut National de Veille Sanitaire (InVS) est un tablissement public de lEtat qui a t cr par la Loi n98-535 du 1er juillet 1998 afin de renforcer le dispositif de scurit et de veille sanitaire en France. LInstitut de Veille Sanitaire - qui succde au Rseau National de Sant Publique - est plac sous la tutelle du Ministre charg de la Sant. La mission gnrale de lInstitut de Veille Sanitaire est de surveiller, en permanence, ltat de sant de la population et son volution. Cette mission repose plus spcifiquement sur des activits de surveillance pidmiologique, dvaluation de risques, et dobservation de la sant. Les thmes daction ou champs de comptences de lInVS incluent : - les maladies infectieuses (SIDA, hpatites virales, maladies vitables par la vaccination, infections dorigine alimentaires, maladie de Creutzfeldt-Jakob), - la sant environnementale (risques lis la pollution de lair, expositions aux polluants chimiques, aux missions radioactives), - la sant au travail (risques dorigine professionnelle), - les maladies chroniques (surveillance des cancers, des risques lis la nutrition). LInstitut comprend cinq dpartements scientifiques : appui aux missions, maladies chroniques et traumatismes, maladies infectieuses sant environnement sant travail
Le dpartement sant environnement comprend lunit sant environnement dont le responsable est Philippe QUENEL, Epidmiologiste. Tl : 01 41 79 67 53 - e-mail : p.quenel@invs.sante.fr Le dpartement sant travail dont la responsable est Ellen IMBERNON, Mdecin Epidmiologiste. Tl : 01 41 79 67 64 - e-mail : e.imbernon@invs.sante.fr
Les cellules Inter Rgionales dEpidmiologie

Laction de lInVS est dcentralise grce aux Cellules Inter Rgionales dEpidmiologie qui sont places sous la responsabilit scientifique de lInstitut et installes au sein des DRASS (Direction Rgionale des Affaires Sanitaires et Sociales). CIRE SUD DRASS PACA - 23-25 Rue Borde - 13285 MARSEILLE CEDEX 08 Tl : 04 91 29 93 87 - Fax : 04 91 29 94 20 E-mail : cirei.marseille@wanadoo.fr Mdecin Inspecteur de Sant Publique : Alexis ARMENGAUD Ingnieur en Gnie Sanitaire : Jean-luc LASALLE CIRE SUD OUEST DRASS Midi-Pyrnes - 71 bis alle Jean Jaurs 31050 TOULOUSE CEDEX - Tl : 05 62 73 94 16 - Fax : 05 62 73 94 35 E-mail : hemery@cict.fr Mdecin Inspecteur de Sant Publique : Charles HEMERY CIRE LYON DRASS Rhne Alpes - 107 Rue Servient - 69418 LYON CEDEX Tl : 04 72 34 31 15 - Fax : 04 78 95 18 77 E-mail : cirei.lyon@wanadoo.fr Mdecin Inspecteur de Sant Publique : Sylvie REY Ingnieur en Gnie Sanitaire : Bruno FABRES CIRE OUEST DRASS Bretagne - 20 Rue dIsly - 35042 RENNES CEDEX Tl : 02 99 35 29 58 - Fax : 02 99 35 29 61 E-mail : cschvoerer@imaginet.fr Mdecin Inspecteur de Sant Publique : Claire SCHVOERER Ingnieur en Gnie Sanitaire : Philippe GLORENNEC CIRE NORD DRASS Nord Pas de Calais - 62 Boulevard de Belfort - BP 605 59024 LILLE CEDEX - Tl : 03 20 62 66 57 - Fax : 03 20 86 02 38 E-mail : cirenord@wanadoo.fr Mdecin Inspecteur de Sant Publique : Danile ILEF Ingnieur en Gnie Sanitaire : Christophe HEYMAN
104 Chapitre 3.
CIRE ANTILLES - GUYANE DRISS- Centre Degrs - Les Hauts de Dillon BP 656 - 97262 FORT DE FRANCE Tl : 05 96 71 75 67 - Fax : 05 96 63 85 98 E-mail : pchaudt@outremer.com Mdecin Inspecteur de Sant Publique : Pascal CHAUD Ingnieur en Gnie Sanitaire : Alain BLATEAU CIRE CENTRE EST DRASS Bourgogne - 11 Rue de lhpital BP 1535 - 21035 DIJON CEDEX Tl : 03 80 44 31 41 - Fax : 03 80 49 96 45 e-mail : marc.di-palma@sante.gouv.fr Mdecin Inspecteur de Sant Publique : Marc DI PALMA Ingnieur en Gnie Sanitaire : Sylvia CARBONEL CIRE CENTRE OUEST DRASS Centre - 25 boulevard Jean Jaurs 45044 ORLEANS CEDEX 1 Tl : 02 38 77 47 81 - Fax : 02 38 77 47 41 E-mail cire_orleans@caramail.com Mdecin Inspecteur de Sant Publique : Vronique SERVAS Ingnieur en Gnie Sanitaire : Daniel RIVIERE CIRE EST DRASS de Lorraine - Immeuble Les Thiers - 4 Rue Piroux 54036 NANCY CEDEX Tl : 03 83 39 29 43 - Fax : 03 83 39 28 95 E-mail : dr54cire@yahoo.fr Mdecin Inspecteur de Sant Publique : Franoise DESHAYES Ingnieur en Gnie Sanitaire : Marielle SCHMITT
Rapports dtude mens au sein du dpartement
Sant - Environnement
Ces rapports dtude sont disponibles sur le site internet de lInVS la rubrique Publications. Impact sanitaire des oprations de nettoyage conscutives la pollution engendre par le naufrage de l'Erika : valuation et prvention (18 juillet 2000). Etude sur les dioxines et les furanes dans le lait maternel en France (30 juin 2000). Protocole - Evaluation du risque sanitaire rsiduel pour les populations frquentant les plages pollues par le fioul rejet par lERIKA, aprs dpollution. Guide pour l'analyse du volet sanitaire des tudes d'impact. Volet sanitaire des tudes d'impact - Bilan de l'enqute auprs des DDASS. Evaluation de l'impact sanitaire de la pollution atmosphrique urbaine - Guide mthodologique - juillet 1999. Exposition au mercure de la population amrindienne Wayana de Guyane Enqute alimentaire. Risques neurotoxiques chez l'enfant lis l'exposition au mthylmercure en Guyane Franaise. Pics de pollution atmosphrique et sant publique - La place de l'pidmiologie. Surveillance des effets sur la sant lis la pollution atmosphrique en milieu urbain - Synthse de ltude - mars 1999. Evaluation de l'impact sanitaire de la pollution atmosphrique. Une dmarche d'analyse de risque l'chelle locale pour les plans rgionaux de la qualit de l'air. Surveillance du saturnisme infantile en France : bilan des activits de dpistage. Etude des effets court terme sur la sant d'une source locale de pollution atmosphrique. Impact de la pollution atmosphrique urbaine de type acido-particulaire sur la mortalit quotidienne Lyon et dans l'agglomration parisienne. Trmolite et cancers respiratoires en Nouvelle-Caldonie. Enqute sur lexposition de la population aux polluants dorigine industrielle (rgion de Salsigne). Evaluation de lexposition des enfants aux polluants industriels dans une commune des Ardennes.
106 Chapitre 3.
Institut National de la Sant
et de la Recherche Mdicale (INSERM)

http://www.inserm.fr Quelques units de recherche de lINSERM ont pour objet dtude les facteurs de risques prsents dans lenvironnement. Les ditions INSERM ont publi rcemment dans la collection expertise collective, des monographies importantes : Ethers de glycol, quels risques pour la sant ? 1999. Plomb dans lenvironnement, quels risques pour la sant ? 1999. Dioxines dans lenvironnement, quels risques pour la sant ? 2000. Sur le site Internet de lINSERM, la Banque dInformation sur les Recherches et les Publications informe sur les quipes de recherche et les thmes de recherche. Unit 170 : recherches pidmiologiques et statistiques sur lenvironnement et la sant INSERM U 170 Btiment INSERM 16 Avenue Paul Vaillant-Couturier 94807 VILLEJUIF CEDEX Tl : 01 45 59 50 37 Fax : 01 45 59 51 51 E-mail : u170@vjf.inserm.fr Directeur : Denis HEMON
Unit 420 : Epidmiologie, sant, travail. Laboratoire : Expositions, marqueurs biologiques et risques environnementaux. INSERM U 420 Facult de Mdecine 54505 VANDOEUVRE LES NANCY CEDEX Tl : 03 83 59 25 97 Fax : 03 83 59 25 96 E-mail : u420@nancy.inserm.fr Directeur : Jean-Marie MUR Site Internet : http://www.grand-est.nancy.inserm.fr/U420/
Unit 425 : Neuroimmunopharmacologie pulmonaire Laboratoire : Toxicologie pulmonaire de lenvironnement. U 425 ULP - Facult de pharmacie 67400 ILLKIRCH CEDEX Tl : 03 90 24 42 02 E-mail : nelly.frossard@pharma.u-strasbg.fr Directeur : Nelly FROSSARD
Unit 88 : Epidmiologie, sant publique et environnement professionnel et gnral : mthodes et applications Laboratoire : Etudes pidmiologiques sur les facteurs de risques professionnels et environnementaux des cancers. U 88 Hpital national Saint-Maurice 94415 SAINT-MAURICE CEDEX Tl : 01 45 18 38 74 Fax : 01 45 18 38 89 E-mail : unite88@st-maurice.inserm.fr Directeur : Marcel GOLDBERG
108 Chapitre 3.
Institut National de Recherche et de
Scurit pour la prvention des accidents du travail et des maladies professionnelles (INRS)
http://www.inrs.fr C'est une association loi de 1901, sans but lucratif et soumise au contrle financier de l'tat, constitue sous l'gide de la CNAMTS. Il a t cr en 1947 sous le nom d'Institut national de scurit (INS) et devient l'Institut national de recherche et de scurit (INRS) en 1968.
Un objectif
La sant et la scurit de l'homme au travail
Des missions
Anticiper Du risque toxique au bien-tre physique et psychologique, l'INRS conduit des programmes d'tudes et recherches pour amliorer la sant et la scurit de l'homme au travail. Le bilan de ses actions concrtes lui permet galement de dterminer les besoins futurs en prvention. Sensibiliser L'Institut conoit de nombreux produits d'information : 4 revues, 300 brochures, 150 affiches, 70 vidos, des cdroms. Ils sont diffuss auprs d'un large public, compos de chargs de scurit, mdecins du travail, ingnieurs, oprateurs, formateurs... Certaines actions ponctuelles font l'objet de campagnes grand public de prvention. Accompagner L'INRS propose une aide technique et documentaire : 40 000 demandeurs font appel chaque anne ses services d'assistance pour rsoudre un problme de prvention. Il transmet son savoir-faire et ses comptences par 70 offres de formation ou d'aides pdagogiques adaptes aux besoins des animateurs de la prvention en entreprise. Ses experts participent de nombreux groupes de travail, nationaux, europens ou internationaux, pour la rdaction de textes caractre rglementaire ou normatif.
Un organisme spcifique
Un maillon essentiel du systme franais de prvention des risques professionnels L'INRS exerce ses activits au profit des salaris et des entreprises du rgime gnral de la Scurit sociale. Il s'appuie sur les Caisses rgionales d'assurance maladie (CRAM) et les Caisses gnrales de Scurit sociale (CGSS). Il apporte ses comptences d'autres acteurs de la prvention tels que les mdecins du travail et les services de l'Inspection du travail. Il dispose en interne de comptences trs varies qu'il met au service de la matrise des risques professionnels : chargs d'tudes scientifiques, ingnieurs, mdecins, formateurs et spcialistes de l'information (du documentaliste au journaliste sur le terrain).
Plus de 600 personnes y travaillent. Son programme d'activits est tabli dans le cadre des directives de la Caisse nationale de l'assurance maladie des travailleurs salaris (CNAMTS) et des orientations politiques du Ministre de l'Emploi et de la Solidarit. Centre de Paris 30 rue Olivier Noyer 75680 Paris Cedex 14 Tl. : (33) (0)1 40 44 30 00 Fax : (33) (0)1 40 44 30 99 Centre de Lorraine Avenue de Bourgogne - B.P. 27 54501 Vandoeuvre Cedex Tl. : (33) (0)3 83 50 20 00 Fax : (33) (0)3 83 50 20 97
110 Chapitre 3.
Ecole Nationale de la Sant Publique

http://www.ensp.fr L'Ecole Nationale de la Sant Publique (ENSP), place sous la tutelle du Ministre de l'Emploi et de la Solidarit, est un tablissement public qui exerce prioritairement une double mission de formation et de recherche en sant publique et action sociale. Avenue du Pr Lon Bernard CS 74312 - 35043 Rennes cedex - Tlphone : 02 99 02 22 00 Les futurs cadres suprieurs de lEtat, en formation lEcole Nationale de la Sant Publique, sont prpars notamment des missions de surveillance sanitaire, de prvention, dinvestigation concernant des agents pathognes de lenvironnement. Ces futurs cadres effectuent une recherche personnelle sous forme dun mmoire. Ces travaux dsigns mmoires ENSPsont consultables sur le site internet. La rfrence ci-dessous donne un exemple : Titre : Evaluation de lexposition des enfants au plomb dorigine industrielle : le cas de lusine Octel de Paimboeuf. Auteur : PHILIPPON Jean-Franois Mmoire ENSP de mdecin inspecteur de sant publique. avril 2000, 97 pages. La recherche dans le domaine sant environnement est effectue par le dpartement dnomm EGERIES (Evaluation et gestion des risques lis lenvironnement et au systme de soins) et le laboratoire dtude et de recherche en environnement et sant (LERES). Dans le domaine de la formation destine aux acteurs de la sant publique et de lenvironnement, un programme de formation Ecorisque est propos.
Dpartement EGERIES (Evaluation et gestion des
risques lis lenvironnement et au systme de soins)

Responsable du dpartement : Rmi DEMILLAC e-mail : rdemillac@ensp.fr Tl : 02 99 02 26 70 Le dpartement EGERIES, cr fin 1995, a pour mission de dvelopper les enseignements, l'expertise et la recherche relatifs la prvention, l'analyse et la gestion des risques sanitaires lis l'environnement et au systme de soins. Ces missions sont dveloppes sur trois axes : concevoir et mettre en uvre des formations initiales et continues, adaptes aux besoins des professionnels de sant publique forms l'cole Nationale de la Sant Publique ; concevoir et mettre en uvre, en partenariat, des formations dans les domaines de la scurit sanitaire, de l'analyse et de la gestion des risques, ouvertes un public interministriel ainsi quaux secteurs parapublic et priv ;
raliser des activits dtude, de recherche, de conseil et dexpertise en collaboration avec le LRES. Expertise, conseil, tude et recherche En 1999, les comptences des enseignants du dpartement sont reconnues par leur implication dans de nombreux programmes d'tudes et de recherche, d'expertise en ingnierie pdagogique, et dans le fonctionnement de conseils ou groupes de travail (GT) de niveau international, national, rgional, dpartemental ou local :
Le LERES (Laboratoire dtude et de recherche
en environnement et sant) est un centre de
recherche et d'expertise de l'cole nationale de la sant publique

Directeur : Ren SEUX e-mail : rseux@ensp.fr Tl : 02 99 02 29 21 Il dveloppe en parallle trois types d'activits : une activit de recherche laquelle participent les tudiants de 3e cycle des deux DEA auxquels le laboratoire est associ [ DEA de chimie et microbiologie de l'eau (Poitiers-Pau-Nancy) et DEA de biologie des populations et co-thologie (RennesTours- INAPG)], une activit d'analyse au titre de laboratoire agr pour le contrle sanitaire des eaux et des effluents par le Ministre charg de la Sant ainsi que par le Ministre de l'Environnement, une activit d'enseignement en accueillant les travaux pratiques des lves de l'ENSP (IGS et IES). Il a pour missions de : dvelopper une large expertise dans le domaine de l'analyse des contaminants de l'environnement. Cette activit permet son service analyses de proposer un ventail tendu de dterminations analytiques notamment pour le dosage des micropolluants organiques et minraux, conduire des programmes de recherche dont l'objectif commun est la mise au point de mthodes d'valuation de l'exposition des populations quelques groupes de contaminants de l'environnement et l'laboration d'une politique de prvention. Recherche et tudes Les objectifs : - mise au point de mthodes d'valuation de l'exposition des populations quelques groupes de contaminants de l'environnement (produits chimiques ou micro-organismes potentiellement pathognes),
112 Chapitre 3.
- modlisation des niveaux d'exposition des populations et valuation des risques.
La dmarche :
- amlioration de l'identification de l'lment dangereux mal connu ou dtection et quantification du contaminant connu, - description des variations de concentration ou de densit en fonction des facteurs environnementaux afin d'aboutir une modlisation.
Les prolongements oprationnels :

- applications professionnelles immdiates pour l'laboration de plans de surveillance de la qualit des milieux ou des produits, - laboration d'actions de prvention : rduction de la dispersion ou de l'amplification du contaminant, mesures de limitation de l'exposition.
ECORISQUE
Ce programme de formation organis par lEcole Nationale de la Sant Publique en partenariat avec lInstitut de Veille Sanitaire, aborde lanalyse de problmes de sant lis lenvironnement par des investigations pidmiologiques et toxicologiques. Trois axes structurent cette formation : lco-pidmiologie, lvaluation des risques, la gestion des risques.
Observatoires Rgionaux de la Sant :
le suivi des facteurs de risque environnementaux

http://www.fnors.org Fdration Nationale des Observatoires Rgionaux de Sant (FNORS) 62 Boulevard Garibaldi - 75015 PARIS e-mail : info@fnors.org
Les Observatoires Rgionaux de Sant, prsents dans chaque rgion et chaque dpartement dOutre-Mer, ont pour mission : damliorer linformation sur ltat de sant de la population, de valoriser les connaissances disponibles en les rendant accessibles ceux qui peuvent les utiliser dans leurs prises de dcisions, de raliser des observations, des analyses, des valuations objectives, destines aux diffrents acteurs du champ sanitaire et social. Parmi les travaux des ORS, la base de donnes SCORE Sant fournit des indicateurs de sant rgionaux. Cette base de donnes est disponibles sur le site Web. Le suivi dindicateurs de sant relatifs aux risques environnementaux est organis sur deux thmes : leau et la sant, lair et la sant.
114 Chapitre 3.
Organismes dtudes et de conseils en toxicologie

Institut National
de lEnvironnement Industriel et des Risques (INERIS)

http://www.ineris.fr Parc Technologie ALATA BP 2 - 60550 VERNEUIL EN HALATTE Tl : 03 44 55 66 77 Fax : 03 44 55 66 99 E-mail : ineris@ineris.fr Antenne de Paris 9 rue de Rocroy - 75010 PARIS Tl : 01 55 07 95 00 Fax : 01 55 07 95 01 LInstitut a pour mission dvaluer et de prvenir les risques accidentels ou chroniques pour lhomme et lenvironnement lis aux installations industrielles, aux substances chimiques et aux exploitations souterraines. Cr en 1990, lINERIS est un tablissement public caractre industriel et commercial, plac sous la tutelle du Ministre de lAmnagement du Territoire et de lEnvironnement. Institut pluridisciplinaire, lINERIS effectue des activits de recherche et dexpertise la demande des Pouvoirs Publics et des industriels. Il regroupe des quipes dingnieurs, de chimistes, de physiciens, de mdecins, dcotoxicologues, de vtrinaires, dconomistes, de statisticiens et de spcialistes de lvaluation des risques, soit 450 personnes dont 200 ingnieurs et chercheurs. LINERIS conjugue lapproche exprimentale, la modlisation, lapproche mthodologique des risques, ainsi que le retour dexprience pour une meilleure comprhension des phnomnes lorigine des risques. LINERIS est dot de laboratoires danalyses physico-chimiques et de moyens dessais parmi les plus importants au plan national.
Association pour le Dveloppement,
lEtude et le Conseil en Toxicologie (ADEC TOX)

http://www.lptc.u-bordeaux.fr Laboratoire de Physico-Toxico Chimie des systmes naturels de lUniversit de Bordeaux 1 120, rue Quintin - 33000 Bordeaux - FRANCE Tel : 05 56 84 87 20 Fax : 05 56 84 87 19 L'ADEC Tox est une association loi 1901 cre en 1990 (n 18875). Elle regroupe une trentaine de spcialistes des diffrentes disciplines impliques dans la toxicologie (biochimie, chimie, microbiologie, physiologie, toxicologie, pharmacie, mdecines vtrinaire et humaine,...). Environ 50% de ces experts sont membres de comits d'valuations nationaux et/ou internationaux.
Association pour la Recherche
en Toxicologie (ARET)
http://www.aret.asso.fr/ e-mail : aret@aret.asso.fr 18 rue de la Procession 75015 Paris Tl. et fax 01 45 66 80 68 L'association a t cre en 1989 par un groupe constitu autour d'enseignants et d'anciens tudiants du 3me cycle de Toxicologie. Depuis, l'origine de ses membres s'est fortement diversifie: organismes publics de recherche, universits, industrie et laboratoires privs, collectivits. Ses membres se rpartissent par moiti entre : - les organismes publics de recherche tels que CEA, CNRS, ENV, INRA, INSERM, Universits ...; - l'industrie : agroalimentaire, chimie, cosmtique, environnement, mdicament, sant
116 Chapitre 3.
Facult de Pharmacie de Nantes (Service
Toxicologie et Hygine Industrielle)

http://www.sante.univ-nantes.fr/pharma/toxico Facult de pharmacie Laboratoire de toxicologie - BP 53508 - 44035 NANTES CEDEX 1 Tl : 02 40 41 28 55 Responsable : Professeur Alain PINEAU Prestataire de service Analyse : Dosage la demande de minraux pour des tudes de relargage, d'imprgnation des individus ,de contamination des sols... Identifications de poudres suspectes, de stupfiants, de tranquillisants ou de boissons alcoolises, la demande de particuliers.
Socit de Toxicologie Clinique

http://www.toxicologie-clinique.org/ 200 rue du Faubourg Saint-Denis Paris - France La STC est une association rgie par la loi du 1er juillet 1901. Les membres de cette association, qui regroupe actuellement mdecins, pharmaciens, biologistes et vtrinaires, contribuent, grce leurs connaissances et leur exprience propres, promouvoir une discipline qui traite des intoxications sous tous leurs aspects, qu'il s'agisse de leur traitement, de leur pidmiologie ou de leur prvention. Tous les ans, l'Association organise un Congrs national et tous les trois mois, une runion scientifique thme. Un bulletin d'information, INFOTOX, est publi trois fois par an, disponible sur le site web.
118 Chapitre 3.
Annexes
Toxon - Manuel de toxicologie Annexes. 119
120 Annexes.
Annexe 1 : Classifications des substances cancrognes
Compte tenu de limportance des problmatiques de cancrogense, un paragraphe particulier est consacr ce sujet qui dcrit les classifications actuellement utilises par les diffrents organismes et prcise les adresses Internet o les documents sont accessibles. Plusieurs systmes de classification ont t labors. Ils rsument le jugement scientifique qui normalement prend en compte lensemble des donnes disponibles relatives aux essais in vivo chez lanimal, aux tests in vitro de toxicit gntique, aux enqutes et tudes pidmiologiques. Deux systmes de classification sont couramment utiliss : lun dvelopp par lEPA, lautre par lIARC. La classification de lUnion Europenne fait galement rfrence. Dautres systmes sont proposs par le NTP, lOSHA, le NIOSH et lACGIH. 1 - Classification de lEPA (http://www.epa.gov/ncea/cancer.htm) Elle consiste ranger les substances dans un des cinq groupes dsigns par une lettre de A E. Les critres sont les suivants : Groupe A / Cancrogne chez lHomme. Rserv aux substances pour lesquels existent des donnes pidmiologiques claires dassociation entre la substance et un processus cancreux. Groupe B / Cancrogne Probable chez lHomme. Ce groupe est subdivis en deux sous-groupes B1 et B2. Le groupe B1 indique quil existe des donnes consistantes et suffisantes pour le caractre cancrogne chez lanimal et des donnes limites de leffet chez lhomme. Le groupe B2 indique lexistence de donnes qualitativement et quantitativement suffisantes mais que le poids des certitudes est faible ou insuffisant.
Groupe C / Cancrogne Possible chez lHomme. Lusage de ce groupe est rserv aux situations o existent des donnes limites souvent partielles de cancrogense chez lanimal et absence deffet repr chez lhomme. Groupe D / Pas classable comme Cancrogne chez lHomme. Dans ce groupe on retrouve les composs pour lesquels il ny a pas de donnes disponibles. Groupe E / Non Cancrogne pour lhomme. Rserv aux substances qui dans au moins deux tudes correctement conduites utilisant diverses espces nont pas mis en vidence de caractre cancrogne. Cette classification a t propose en 1986 [Guidelines for Carcinogen Risk Assessment (51FR33992)]. En avril 1996 lEPA a propos une nouvelle approche qui diffre sensiblement de cette classification (Proposed guidelines for carcinogen risk assessment /EPA/600 P-92/003C). Trois nouvelles catgories descriptives remplaceraient les catgories prcdentes (A E) : "Connu/Probable" [Known/Likely], "Ne peut tre dtermin" [Cannot be Determined], "Improbable" [Not likely] : Connu/Probable : utilis quand les donnes disponibles sur les effets tumorignes et dautres points cls du dveloppement dun cancer apportent des arguments convaincants pour la potentialit cancrogne chez lhomme. Cela inclut les cas o les substances sont connues pour induire des cancers chez lhomme du fait de donnes pidmiologiques, et/ou dexpriences dmontrant la relation causale entre lexposition et le cancer. Sont aussi incluses les substances pour lesquelles existent des donnes pidmiologiques rendant lhypothse causale plausible (mais non dmontre) et des conclusions exprimentales fortes. On y ajoute aussi les substances pour lesquelles la possibilit de produire un cancer est probable du fait dun mode daction associ un mcanisme reconnu pour produire des cancers chez lhomme. Ne peut tre Dtermin : utilis lorsque les donnes suggrent une potentialit, ou sont discordantes, ou insuffisantes quantitativement. Ds lors la dmonstration ne peut tre apporte avec suffisamment de poids. Improbable : utilis lorsquen labsence de donnes humaines suggrant un potentiel carcinogne, les donnes exprimentales non humaines permettent de ne pas retenir la cancrogense chez lhomme comme pertinente. Cest le cas des substances qui, dans deux tudes bien conduites chez deux espces animales choisies de manire adquate, nont pas deffet cancrogne. Sont concernes les substances correctement values chez lanimal et qui ne montrent quun effet carcinogne non transposable lhomme (par exemple cancrisation uniquement dpithlium non prsent dans lespce humaine). Bien sr sont concernes les substances pour lesquelles les donnes cliniques humaines sont qualitativement et quantitativement suffisantes pour dmontrer labsence deffet. 2 Classification de lIARC (International Agency for Research on Cancer) (CIRC) (http://www.iarc.fr) LIARC est un dpartement de lOrganisation Mondiale de la Sant. Le processus de classification est identique celui de lEPA (ce dernier a dailleurs t dvelopp partir de celui de lIARC). Les substances sont classes en quatre groupes qui refltent limportance des donnes animales, pidmiologiques ou autres dans le processus dvaluation de lhypothse.
122 Annexes.
Groupe 1 Cancrogne pour lHomme. Cette catgorie nest utilise que lorsquon
dispose dindications suffisantes de cancrognicit pour lhomme. Exceptionnellement, une substance peut tre place dans cette catgorie lorsque les indications de cancrognicit pour lhomme ne sont pas tout fait suffisantes, mais quil existe des indications suffisantes de sa cancrognicit chez lanimal de laboratoire et de fortes prsomptions que la substance agit suivant un mcanisme de cancrognicit reconnu.
Groupe 2 : Cancrogne Probable ou Possible chez lHomme. Cette catgorie comprend les substances pour lesquelles, au maximum, on a obtenu des indications de cancrognicit pour lhomme presque suffisantes et, au minimum, on ne dispose daucune donne concernant lhomme mais on dispose dindications suffisantes de cancrognicit pour lanimal de laboratoire. Comme pour lEPA il y a deux sous-groupes (2A et 2B). Le groupe 2A regroupe les cancrognes probables, le groupe 2B les cancrognes possibles. Groupe 2A : Cette catgorie concerne les substances pour lesquelles on dispose dindications limites de cancrognicit chez lhomme et dindications suffisantes de cancrognicit chez lanimal de laboratoire. Dans certains cas, une substance peut tre classe dans cette catgorie lorsque lon dispose dindications insuffisantes de cancrognicit pour lhomme et dindications suffisantes de cancrognicit pour lanimal de laboratoire et de fortes prsomptions que la cancrogense seffectue par un mcanisme qui fonctionne galement chez lhomme. Exceptionnellement, une substance peut tre classe dans cette catgorie si lon ne dispose que dindications limites de cancrognicit pour lhomme. Groupe 2B : Cette catgorie concerne les substances pour lesquelles on dispose dindications limites de cancrognicit chez lhomme et dindications insuffisantes de cancrognicit chez lanimal de laboratoire. On peut galement y faire appel lorsque lon dispose dindications insuffisantes de cancrognicit pour lhomme mais que lon dispose dindications suffisantes de cancrognicit pour lanimal de laboratoire. Dans certains cas, peut tre classe dans ce groupe une substance pour laquelle on a des indications insuffisantes dune action cancrogne chez lhomme, mais pour laquelle on dispose dindications limites de cancrognicit chez lanimal de laboratoire, corrobores par dautres donnes pertinentes.
Groupe 3 : Non Classable. La substance ne peut pas tre classe quant sa cancrognicit pour lhomme. Cette catgorie comprend essentiellement des substances pour lesquelles les indications de cancrognicit sont insuffisantes chez lhomme et insuffisantes ou limites chez lanimal de laboratoire. Exceptionnellement, les substances pour lesquelles les indications de cancrognicit sont insuffisantes chez lhomme mais suffisantes chez lanimal de laboratoire peuvent tre classes dans cette catgorie lorsquil existe de fortes prsomptions que le mcanisme de la cancrognicit chez lanimal de laboratoire ne fonctionne pas chez lhomme. On classe aussi dans cette catgorie les substances qui ne correspondent aucune des autres catgories.
Groupe 4 : Probablement non Cancrogne chez lHomme. La substance nest probablement pas cancrogne pour lhomme. Relvent de cette catgorie les substances pour lesquelles on dispose dindications suggrant une absence de cancrognicit chez lhomme ainsi que chez lanimal de laboratoire. Dans certains cas, peuvent tre classes dans ce groupe des substances pour lesquelles les indications de cancrognicit pour lhomme sont insuffisantes, mais pour lesquelles on dispose dindications suggrant une absence de cancrognicit chez lanimal de laboratoire, constamment et fortement corrobores par une large gamme dautres donnes pertinentes.
3 Classification des cancrognes dans la Rglementation de lUnion Europenne (http://europa.eu.int/index_fr.htm) LUnion Europenne propose une classification pragmatique en trois catgories par valuation des donnes humaines et animales disponibles : Premire catgorie : Substances que l'on sait tre cancrognes pour l'homme. On dispose de suffisamment d'lments pour tablir l'existence d'une relation de cause effet entre l'exposition de l'homme de telles substances et l'apparition d'un cancer. Deuxime catgorie : Substances devant tre assimiles des substances cancrognes pour l'homme. On dispose de suffisamment d'lments pour justifier une forte prsomption que l'exposition de l'homme de telles substances peut provoquer un cancer. Cette prsomption est gnralement fonde sur des tudes appropries long terme sur l'animal et/ou d'autres informations appropries. Troisime catgorie : Substances proccupantes pour l'homme en raison d'effets cancrognes possibles, mais pour lesquelles les informations disponibles ne permettent pas une valuation satisfaisante. Il existe des informations issues d'tudes adquates sur les animaux, mais elles sont insuffisantes pour classer la substance dans la deuxime catgorie. De manire superposable, lUnion Europenne classe galement les substances en trois catgories selon leur caractre mutagne (ou gnotoxique) : Premire catgorie : Substances que l'on sait tre mutagnes pour l'homme. On dispose de suffisamment d'lments pour tablir l'existence d'une relation de cause effet entre l'exposition de l'homme de telles substances et des dfauts gntiques hrditaires. Deuxime catgorie : Substances devant tre assimiles des substances mutagnes pour l'homme. On dispose de suffisamment d'lments pour justifier une forte prsomption que l'exposition de l'homme de telles substances peut entraner des dfauts gntiques hrditaires. Cette prsomption est gnralement fonde sur des tudes appropries sur l'animal ou sur d'autres informations appropries. Troisime catgorie : Substances proccupantes pour l'homme en raison d'effets mutagnes possibles. Des tudes appropries de mutagnse ont fourni des lments, mais ils sont insuffisants pour classer ces substances dans la deuxime catgorie. 4 Classification du NTP (National Toxicology Program) (http://ntp-server.niehs.nih.gov) Cet organisme amricain est charg dlaborer des rapports sur les cancrognes qui rpondent un objectif dinformation. Les substances tudies le sont soit parce quelles sont dcrites comme cancrognes, soit il est raisonnable de lenvisager, soit une fraction significative de la population y est expose. Depuis 1996 les conclusions du jugement port sur lanalyse des tudes se trouvent rsumes dans une classification en deux groupes :
124 Annexes.
Groupe 1 / Cancrogne chez lHomme. Rserv aux substances pour lesquelles il existe des donnes suffisantes et convaincantes chez lhomme qui indiquent une relation causale entre lexposition une substance et un cancer chez lhomme. Groupe 2 / Peut tre raisonnablement considr comme probablement cancrogne chez lhomme. Divis en deux groupes 2A et 2B. Groupe 2A Donnes limites en faveur de lhypothse rsultant dtudes humaines qui indiquent quune relation causale est crdible mais dautres explications comme le hasard, un biais ou des facteurs de confusion ne peuvent tre formellement limines. Groupe 2B Les donnes exprimentales animales apportent des arguments suffisants du fait dune augmentation de lincidence des tumeurs malignes, et/ou dune combinaison de tumeurs malignes ou bnignes, dans des tissus varis ou diffrentes espces (par de multiples voies ou selon une frquence inhabituelle au regard de lincidence, du type de tumeur, de son site ou de lage dapparition). La substance appartient une classe chimique connue pour tre cancrigne chez lhomme ou agir de la mme manire que des composs que lon peut raisonnablement considrer comme cancrignes du fait de leur mcanisme daction. 5 Classification de lOSHA (Occupational Safety and Health Administration) (http://osha.gov/SLTC/carcinogens/index.html) Les cancrognes professionnels sont classs par cette institution en deux grandes catgories I et II en fonction de la nature et de limportance des donnes disponibles. Catgorie I : Elle inclut les substances qui, en fonction des donnes disponibles values par un comit, rpondent aux critres du cancrogne professionnel potentiel ou ont montr un potentiel cancrogne dans une seule espce de mammifre au cours d'un essai de longue dure associ dautres donnes exprimentales concordantes. Catgorie II : La substance rpond aux conditions de la catgorie I sauf les rsultats concordants. 6 Classification du NIOSH (National Institute for Occupational Safety and Health) (http://www.cdc.gov/niosh/homepage.html) La classification du NIOSH est simple : il existe une catgorie. A lintrieur de cette catgorie le NIOSH dcrit le site du cancer et si leffet a t observ chez lhomme ou lanimal. Un cancrogne professionnel potentiel est une substance qui cause une augmentation de frquence des noplasies bnignes et/ou malignes, ou une diminution notable de lintervalle de temps sparant lexposition et la survenue du cancer soit chez lhomme soit chez une ou plusieurs espces de mammifres (exposition par voie orale, respiratoire ou cutane), ou toute exposition entranant une tumeur sur un site diffrent de celui de ladministration. La dfinition inclut les substances dont les mtabolites sont considrs comme cancrognes. Le NIOSH recommande que lexposition professionnelle aux cancrognes se limite la plus faible concentration ralisable.
7 Classification de lACGIH (American Conference of Governmental Industrial Hygienists) (http://www.acgih.org) Elle prend en compte les potentialits cancrognes et co-cancrognes lies lexposition professionnelle une substance chimique. Cinq catgories sont dfinies. A1 Cancrogne confirm chez lhomme. La classification se fonde sur le poids des donnes pidmiologiques humaines et/ou des donnes cliniques convaincantes. A2 Cancrogne suspect chez lhomme. La substance est cancrogne chez lanimal des doses, selon des voies dexposition, au niveau de sites, avec des types histologiques ou selon des mcanismes qui sont considrs comme pertinents dans un scnario dexposition professionnelle. Les donnes pidmiologiques sont insuffisantes ou non concordantes pour confirmer une augmentation du risque de cancer chez les sujets exposs. A3 Cancrogne chez lanimal. La substance est cancrogne chez lanimal mais des doses, selon des voies dexposition, au niveau de sites, avec des types histologiques ou selon des mcanismes qui ne sont pas considrs comme pertinents dans un scnario dexposition professionnelle. Les donnes pidmiologiques ne montrent pas daugmentation du risque de cancer. La substance est considre comme probablement non cancrogne chez lhomme exception faite de voies dexposition ou de niveaux dexposition inhabituels ou improbables. A4 Inclassable. A5 Non suspect dtre cancrogne chez lhomme. Les tudes pidmiologiques de puissance statistique satisfaisante, pour un suivi long terme, selon une exposition value, pour des doses suffisantes, autorisent conclure que lexposition la substance nest pas associe une augmentation de risque de cancer chez lhomme. Labsence de caractre cancrogne chez lanimal sera pris en considration si dautres donnes supportent cette hypothse.
126 Annexes.
Annexe 2 : Ouvrages de rfrence

Slection douvrages
MINISTRE DE LAMNAGEMENT DU TERRITOIRE ET DE LENVIRONNEMENT (MATE) BRGM - INERIS Gestion des sites pollus. Edition Juin 2000, 404 pages. Propos sous forme de classeur, ce document prsente les outils relatifs au diagnostic approfondi et lvaluation dtaille des risques pour la sant, les ressources en eau, les cosystmes et les biens matriels. Ces outils ont t labors dans le cadre de la mise en oeuvre de la politique nationale en matire de gestion et de rhabilitation des sites et sols pollus. LU F.C. Toxicologie : donnes gnrales, procdures dvaluation, organes cibles, valuation du risque Paris : Masson, 1992. 360 pages. Cet ouvrage compte quatre parties : les donnes de base de la toxicologie, les procdures d'valuation, les organes cibles et l'valuation du risque li aux molcules toxiques. LAUWERYS R.R. Toxicologie industrielle et intoxications professionnelles Paris : Masson, 1999 . 960 Pages. L'valuation et le contrle des risques pour la sant des divers toxiques industriels ont connu, ces dernires annes, des avances notables. C'est la lumire de ces nouvelles connaissances que cet ouvrage prsente l'ensemble des aspects toxicologiques des substances chimiques utilises dans l'industrie ou libres dans l'environnement. Ce livre traite des mthodes modernes d'valuation de la toxicit des substances chimiques ainsi que des effets cliniques des polluants sur la sant des travailleurs qui y sont exposs de manire aigu ou prolonge. Pour chaque substance prsente, sont indiqus les usages et sources d'exposition, le mtabolisme, la toxicit, le diagnostic, le traitement, l'volution et la prvention.
Liste complmentaire
ACADEMIE DES SCIENCES Contamination des sols par les lments en traces : les risques et leur gestion (Rapport de lAcadmie des sciences n 42) Editions TECHNIQUE & DOCUMENTATION, 1998, 438p. MINISTRE DE LEMPLOI ET DE LA SOLIDARIT DIRECTION GNRALE DE LA SANT, INSTITUT DE VEILLE SANITAIRE Rapport d'activit 2000 des CIRE : Cellules Interrgionales dpidmiologie. Saint-Maurice : Institut de Veille Sanitaire, dcembre 2001, 188 pages. BONVALLOT Nathalie, DOR Frdric, Valeurs toxicologiques de rfrence : mthodes d'laboration. Saint-Maurice : Institut de Veille Sanitaire - Dpartement Sant Environnement, fvrier 2002, 84 pages. Cet ouvrage a pour objet de dcrire et expliquer les bases thoriques et mthodologiques de la construction des VTR (Valeurs toxicologiques de rfrence), afin d'intgrer cette dimension dans le choix dune VTR lors d'une valuation de risque. La meilleure connaissance des donnes, de leur qualit, et de leur mode de production conduit des valuations de risques menes dans les meilleures conditions possibles, en accord avec la sant publique. Rivire Jean-Louis Evaluation du risque cologique des sites pollus - Association RECORD Tec & doc, 1998. Bismuth. C. Toxicologie Clinique 5me Ed Medecine Science Flammarion, 1997 General and Applied Toxicology 2me Ed (3 vol) Ballatyne, 1997 Pattys Industrial Hygine 5me Ed (4 vol) Robert L Harris , 1998 Casaretts Doulls Toxicology : the basic science of Poisons 5me Ed Louis J Casarett, 1998 Environmental Toxicants : human exposure and their health effects Morton Lippman, 1992 The Principles of Toxicology. Environmental and industrial applications Phillip L Williams, 1998 Hazardous materials toxicology : clinical principles in environmental health JB Sullivan & al, 1992 Hazardous chemical desk reference 4me Ed RJ Lewis, 1996
128 Annexes.

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Toxon - Manuel de toxicologie

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Toxon - Manuel de toxicologie

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Toxon - Manuel de toxicologie

CHAPITRE 1 : NOTIONS GENERALES EN TOXICOLOGIE

Absorption, distribution, limination, biotransformation des toxiques

Effets toxiques : Principes gnraux

Toxon - Manuel de toxicologie

Les bases de donnes de lvaluation du risque sanitaire

Les ressources utilisables pour lhygine et la scurit de lhomme au travail . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .75

NIOSH - Pocket Guide to Chemical Hazards

Toxon - Manuel de toxicologie

HSDB : Hazardous Substances Data Bank - http://toxnet.nlm.nih.gov

CHAPITRE 3 : ORGANISMES DE REFERENCES DANS LE DOMAINE DE LA TOXICOLOGIE EN FRANCE . . . . . . . . . .95

Toxon - Manuel de toxicologie

Toxon - Manuel de toxicologie

Chapitre 1 : Notions gnrales en toxicologie

Toxon - Manuel de toxicologie Chapitre 1. 11

Toxon - Manuel de toxicologie Chapitre 1.

. MATE - BRGM - INERIS, gestion des sites pollus, Juin 2000

Toxon - Manuel de toxicologie Chapitre 1. 13

Toxon - Manuel de toxicologie Chapitre 1.

Absorption, distribution, limination, biotransformation des toxiques.

Les toxiques produisent des effets au niveau de l'organisme humain partir du

Les diffrentes tapes que sont absorption, distribution, fixation et excrtion

Toxon - Manuel de toxicologie Chapitre 1. 15

Caractristiques de labsorption des toxiques

Toxon - Manuel de toxicologie Chapitre 1.

Mouchage, ternuements Rhinopharynx Tube digestif

0,01m 10 m Trache, bronches, bronchioles <0,01m Toux Voies lymphatiques, sang

Source : ORS Bretagne (d'aprs FC.LU 1992)

Toxon - Manuel de toxicologie Chapitre 1. 17

Tableau 1 : Les diffrents niveaux d'absorption cutane

Source : ORS Bretagne (d'aprs FC.LU 1992)

Toxon - Manuel de toxicologie Chapitre 1.

Principes de la distribution des toxiques

Elimination des toxiques

Toxon - Manuel de toxicologie Chapitre 1. 19

Biotransformation des toxiques

Toxon - Manuel de toxicologie Chapitre 1.

Voie pulmonaire Voie urinaire

Source : ORS Bretagne

Toxon - Manuel de toxicologie Chapitre 1. 21

Toxon - Manuel de toxicologie Chapitre 1.

Effets toxiques : Principes gnraux

Effet rversible et effet irrversible

Effet immdiat ou aigu et effet retard

Toxon - Manuel de toxicologie Chapitre 1. 23

Effet morphologique, fonctionnel

Raction allergique et idiosyncrasique

Toxon - Manuel de toxicologie Chapitre 1.

Toxon - Manuel de toxicologie Chapitre 1. 25

Toxon - Manuel de toxicologie Chapitre 1.

Facteurs lis lindividu

Toxon - Manuel de toxicologie Chapitre 1. 27

Effets seuil et effets sans seuil

Effets sans seuil (effets cancrignes)

Toxon - Manuel de toxicologie Chapitre 1.