Antibiotiques 1

Chimie Pharmaceutique
ère
Systématique 1 partie
ANTIBACTERIENS
ANTIMYCOSIQUES
ANTIPROTOZOAIRES
ANTIHELMINTHIQUES
ANTISEPTIQUES INTESTINAUX
DESINFECTANTS ET ANTISEPTIQUES DE CONTACT
ANTIVIRAUX
ANTITUMORAUX
PESTICIDES
IMMUNITE
Troisième baccalauréat en pharmacie

Année académique 2011-2012
1
TABLE DES MATIÈRES
1 Antibactériens..................................................................................................................................................7
1.1 DÉFINITIONS...........................................................................................................................................7
1.2 RAPPELS.................................................................................................................................................8
1.3 LES SULFAMIDES ANTIBACTÉRIENS......................................................................................................15
1.3.1 Historique........................................................................................................................................15
1.3.2 Relations structure-activité.............................................................................................................16
1.3.3 Mécanisme d'action.........................................................................................................................18
1.3.4 Synthèse...........................................................................................................................................25
1.3.5 Propriétés physico-chimiques.........................................................................................................27
1.3.6 Classification systématique.............................................................................................................27
1.3.6.1 Sulfamidés systémiques.........................................................................................................................27
1.3.6.2 Sulfamidés urinaires...............................................................................................................................29
1.3.6.3 Sulfamidés intestinaux...........................................................................................................................29
1.3.7 Positionnement des sulfamidés et effets indésirables......................................................................32
1.4 LES PÉNICILLINES.................................................................................................................................33
1.4.1 Généralités sur les antibiotiques.....................................................................................................33
1.4.1.1 Spectre d’activité...................................................................................................................................33
1.4.1.2 Résistance et usage raisonné des antibiotiques......................................................................................34
1.4.1.3 Choix de l’antibiotique..........................................................................................................................35
1.4.1.4 Choix du traitement en fonction du tableau clinique.............................................................................36
1.4.2 Historique de la péniciliine.............................................................................................................36
1.4.4 Acidorésistance...............................................................................................................................43
1.4.5 Sensibilité aux -lactamases...........................................................................................................44
1.4.7 Synthèse des pénicillines.................................................................................................................45
1.4.8.1 Pénicillines sensibles aux pénicillinases et acido-sensibles...................................................................47
1.4.8.2 Pénicillines sensibles aux pénicillinases et acido-résistantes................................................................48
1.4.8.3 Pénicillines résistantes aux pénicillinases et acido-résistantes..............................................................50
1.4.8.4 Pénicillines à spectre élargi....................................................................................................................50
1.4.8.4.1 Aminopénicillines.............................................................................................................................51
1.4.8.4.2 Carboxypénicillines..........................................................................................................................52
1.4.8.4.3 Acyluréidopénicillines......................................................................................................................53
1.4.9 Positionnement des pénicillines : résumé.......................................................................................53
1.4.10 Effets indésirables principaux des pénicillines..........................................................................54
1.5 LES CÉPHALOSPORINES.........................................................................................................................55
1.5.1 Historique........................................................................................................................................55
1.5.3 Synthèse des céphalosporines.........................................................................................................56
1.5.4.1 Groupe I.................................................................................................................................................58
1.5.4.2 Groupe II................................................................................................................................................60
1.5.4.3 Groupe III...............................................................................................................................................62
1.5.4.4 Groupe IV..............................................................................................................................................64
1.5.5 Positionnement des céphalosporines : résumé...............................................................................64
1.5.6 Effets indésirables principaux des céphalosporines.......................................................................64
1.6 AUTRES ANTIBIOTIQUES DE TYPE -LACTAME....................................................................................65
1.6.1 Les carbapénèmes...........................................................................................................................65
1.6.2 Les monobactames..........................................................................................................................67
1.6.3 Les inhibiteurs de -lactamases......................................................................................................68
1.7 CHLORAMPHÉNICOL ET THIAMPHÉNICOL.............................................................................................69
1.7.1 Le chloramphénicol.........................................................................................................................69
1.7.2 Le thiamphénicol.............................................................................................................................70
1.7.3 Mécanisme d’action du chloramphenicol et thiamphenicol...........................................................72
1.7.4 Toxicité du chloramphenicol et du thiamphenicol..........................................................................74
1.8 LES TÉTRACYCLINES............................................................................................................................74
1.8.1 Historique et préparation................................................................................................................74
2
1.8.5 Analogue de téracyclines : les glycylcylines...................................................................................77
1.8.6 Positionnement des tétracyclines : résumé.....................................................................................78
1.8.7 Effets indésirables...........................................................................................................................78
1.9 LES ANTIBIOTIQUES OSIDIQUES............................................................................................................79
1.9.1 Les macrolides................................................................................................................................79
1.9.1.1 Généralités.............................................................................................................................................79
1.9.1.2 Mécanisme d’action...............................................................................................................................79
1.9.1.3 Classification systématique....................................................................................................................79
1.9.1.3.1 L’érythromycine...............................................................................................................................79
1.9.1.3.2 Les néomacrolides............................................................................................................................80
1.9.1.3.3 Les autres macrolides : spiramycine, miocamycine, télithromycine................................................81
1.9.1.4 Positionnement des macrolides : résumé...............................................................................................84
1.9.1.5 Effets indésirables..................................................................................................................................85
1.9.2 Les amino(glyco)sides.....................................................................................................................86
1.9.2.1 Généralités.............................................................................................................................................86
1.9.2.2 Propriétés physico-chimiques................................................................................................................86
1.9.2.4 Classification systématique....................................................................................................................86
1.9.2.5 Pharmacocinétique.................................................................................................................................88
1.9.2.6 Positionnement des amino(glyco)sides : résumé...................................................................................89
1.9.2.7 Effets indésirables principaux................................................................................................................89
1.9.3 Les lincosamides.............................................................................................................................89
1.10 LES SYNERGISTINES (RETIRÉS DU MARCHÉ BELGE).............................................................................91
1.11 LES ANTIBIOTIQUES POLYPEPTIDIQUES................................................................................................92
1.11.1 Tyrothricine................................................................................................................................93
1.11.2 Bacitracine.................................................................................................................................93
1.11.3 Polymyxines................................................................................................................................93
1.12 AUTRES ANTIBIOTIQUES.......................................................................................................................94
1.12.1 Acide fusidique...........................................................................................................................94
1.12.2 Les rifamycines...........................................................................................................................95
1.12.2.1 Généralités.............................................................................................................................................95
1.12.2.3 La rifamycine et la rifampicine..............................................................................................................95
1.12.3 L’acide pseudomonique..............................................................................................................98
1.12.4 Les glycopeptides.......................................................................................................................98
1.12.5 Les oxazolidinones.....................................................................................................................98
1.13 LES ANTISEPTIQUES DES VOIES URINAIRES........................................................................................100
1.13.1 Généralités...............................................................................................................................100
1.13.2 Les quinolones..........................................................................................................................101
1.13.2.1 Généralités...........................................................................................................................................101
1.13.2.2 Mécanisme d’action.............................................................................................................................103
1.13.2.3 Les générations de quinolones.............................................................................................................104
1.13.2.3.1 Quinolones de première génération................................................................................................104
1.13.2.3.2 Quinolones de seconde génération.................................................................................................105
1.13.2.3.3 Quinolone de troisième génération ?..............................................................................................107
1.13.2.4 Positionnement des quinolones : résumé.............................................................................................108
1.13.2.5 Effets indésirables................................................................................................................................109
1.13.3 Les nitrofurannes......................................................................................................................109
1.13.4 La fosfomycine..........................................................................................................................110
1.14 LES ANTITUBERCULEUX.....................................................................................................................112
1.14.1 Généralités...............................................................................................................................112
1.14.2 Tuberculostatiques...................................................................................................................113
1.14.2.1 Tuberculostatiques majeurs.................................................................................................................113
1.14.2.2 Tuberculostatiques alternatifs..............................................................................................................115
1.14.3 Vaccin contre la tuberculose....................................................................................................116
1.15 LES ANTILÉPREUX..............................................................................................................................118
2 ANTIMYCOSIQUES................................................................................................................................119
2.1 LA GRISÉOFULVINE.............................................................................................................................119
2.2 LES POLYÈNES....................................................................................................................................121
3
2.2.1 Amphotéricine B............................................................................................................................122
2.2.2 Nystatine........................................................................................................................................123
2.3 LES DÉRIVÉS AZOLIQUES....................................................................................................................123
2.3.1 Généralités....................................................................................................................................123
2.3.2 Les imdazolés................................................................................................................................125
2.3.3 Les triazolés..................................................................................................................................128
2.3.4 Effets indésirables des dérivés azoliques......................................................................................130
2.4 AUTRES ANTIMYCOSIQUES.................................................................................................................131
3 ANTIPROTOZOAIRES...........................................................................................................................135
3.1 LES AMOEBICIDES...............................................................................................................................135
3.1.1 Les amoebicides tissulaires...........................................................................................................135
3.1.2 Les amoebicides de contact...........................................................................................................136
3.1.3 Les amoebicides mixtes.................................................................................................................136
3.2 LES ANTITRICHOMONAS.....................................................................................................................139
3.3 MÉDICAMENTS ACTIFS CONTRE LA TRYPANOSOMIASE......................................................................139
3.4 LES ANTIMALARIQUES........................................................................................................................140
3.4.1 Généralités....................................................................................................................................140
3.4.2 Cycle du Plasmodium....................................................................................................................140
3.4.3 Les antimalariques........................................................................................................................142
3.4.3.1 Antimalariques actifs sur les formes érythrocytaires...........................................................................142
3.4.3.2 Antimalariques actifs sur les formes exoérythrocytaires.....................................................................146
3.4.4 Traitements antimalaréiques : zones géographiques et posologies..............................................149
4 MÉDICAMENTS ANTHELMINTHIQUES..........................................................................................151
5 ANTISPETIQUES INTESTINAUX........................................................................................................154
5.1 LES HALOGÉNO-HYDROXY-QUINOLÉINES...........................................................................................154
5.2 LES NITROFURANNES..........................................................................................................................155
6 DÉSINFECTANTS ET ANTISEPTIQUES DE CONTACT................................................................156
6.1 PRODUITS D’UTILISATION FRÉQUENTE...............................................................................................156
6.1.1 Alcool éthylique ou éthanol...........................................................................................................156
6.1.2 Formaldéhyde (formol).................................................................................................................157
6.1.3 Acide borique................................................................................................................................157
6.1.4 Borax.............................................................................................................................................157
6.1.5 Peroxyde d’hydrogène et peroxyde d’urée...................................................................................157
6.1.6 Permanganate potassique.............................................................................................................159
6.1.7 Iode................................................................................................................................................159
6.1.8 Hypochlorite..................................................................................................................................160
6.1.9 Chloramine T ou tosylchloramide sodique...................................................................................160
6.1.10 Chlorhexidine...........................................................................................................................161
6.1.11 Hexamidine...............................................................................................................................162
6.1.12 Hexétidine.................................................................................................................................162
6.1.13 Halogénophénols : chloroxylénol et hexachlorophène............................................................162
6.1.14 Ammoniums quaternaires.........................................................................................................163
6.1.15 Dérivés mercuriels : thiomersal, merbromine et éosine..........................................................165
6.1.16 Dérivés de l'argent...................................................................................................................166
7 ANTIVIRAUX...........................................................................................................................................171
7.1 GÉNÉRALITÉS.....................................................................................................................................171
7.2 SIDA ET VIRUS DU VIH.....................................................................................................................173
7.3 LES ACIDES NUCLÉIQUES : RAPPEL DES STRUCTURES DE BASE..........................................................177
7.3.1 Principe des antimétabolites.........................................................................................................177
7.3.2 Rappel des structure de base.........................................................................................................177
7.4 CLASSIFICATION SYSTÉMATIQUE........................................................................................................181
7.4.1 Antiviraux actifs contre les virus des affections respiratoires (influenza)....................................181
7.4.2 Antiviraux actifs contre les virus herpétiques (Herpes simplex, varicella)..................................185
7.4.3 Antiviraux actifs contre les rétrovirus (VIH, virus à ARN)...........................................................189
7.4.3.1 Inhibiteurs de la transcriptase réverse..................................................................................................189
7.4.3.1.1 Inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase réverse....................................................................189
4
7.4.3.1.2 Inhibiteurs nucléotidiques de la transcriptase réverse....................................................................193
7.4.3.1.3 Inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase réverse.............................................................194
7.4.3.2 Les inhibiteurs des protéases virales....................................................................................................195
7.4.3.3 Les inhibiteurs de fusion......................................................................................................................198
7.4.3.4 Antagoniste du co-récepteur CCR5.....................................................................................................200
7.4.3.5 Inhibiteurs d’intégrase.........................................................................................................................202
7.4.4 Antiviraux divers...........................................................................................................................202
8 ANTITUMORAUX...................................................................................................................................204
8.1 GÉNÉRALITÉS.....................................................................................................................................204
8.2 LA CHIMIOTHÉRAPIE ANTICANCÉREUSE : LES AGENTS ANTITUMORAUX...........................................208
8.2.1 Introduction...................................................................................................................................208
8.2.2 Les agents antitumoraux...............................................................................................................210
8.2.2.1 Les agents alkylants.............................................................................................................................210
8.2.2.1.1 Généralités......................................................................................................................................210
8.2.2.1.2 Mécanisme d'action........................................................................................................................211
8.2.2.1.3 Classification systématique............................................................................................................212
8.2.2.1.3.1 Moutarde à làzote et dérivés...................................................................................................212
8.2.2.1.3.2 Dérivés du N-nitrosourée.........................................................................................................214
8.2.2.1.3.3 Dérivés du platine.....................................................................................................................214
8.2.2.1.3.4 Autres agents alkylants.............................................................................................................216
8.2.2.1.3.5 Produits associés : amifostine et mesna...................................................................................217
8.2.2.2 Les antimétabolites..............................................................................................................................217
8.2.2.2.1 Antagonistes de làcide folique: méthotrexate...............................................................................217
8.2.2.2.2 Analogues de la purine...................................................................................................................220
8.2.2.2.3 Analogues de la pyrimidine............................................................................................................223
8.2.2.2.4 Autres antimétabolites....................................................................................................................226
8.2.2.3 Les intercalants....................................................................................................................................227
8.2.2.3.1 Les antracyclines............................................................................................................................228
8.2.2.3.2 La bléomycine................................................................................................................................230
8.2.2.3.3 La dactinomycine...........................................................................................................................230
8.2.2.3.4 Les psoralènes (psoriasis et vitiligo)..............................................................................................231
8.2.2.4 Les inhibiteurs de topoisomérase.........................................................................................................232
8.2.2.4.1 Inhibiteurs de la topo-isomérase I..................................................................................................232
8.2.2.4.2 Inhibiteurs de la topo-isomérase II.................................................................................................233
8.2.2.5 Inhibiteurs des microtubules................................................................................................................235
8.2.2.5.1 Les alcaloïdes de la pervenche (Vinca rosea).................................................................................235
8.2.2.5.2 Les alcaloïdes de l’if (Taxus sp.)...................................................................................................236
8.2.2.6 Les inhibiteurs de l’aromatase.............................................................................................................238
8.2.2.7 Anticorps monoclonaux.......................................................................................................................239
8.2.2.8 Les inhibiteurs de tyrosine kinase........................................................................................................241
8.2.2.8.1 Introduction....................................................................................................................................241
8.2.2.8.2 Traitement de la leucémie myéloïde chronique, chromosome Philadelphie positive....................242
8.2.2.8.3 EGF, facteur de croissance épidermique........................................................................................245
8.2.2.8.4 Autres tinibs....................................................................................................................................246
8.2.2.9 Les inhibiteurs de protéasome.............................................................................................................247
8.2.2.10 Les antitumoraux divers.......................................................................................................................249
9 PESTICIDES.............................................................................................................................................251
9.1 LES PESTICIDES CHLORÉS..................................................................................................................251
9.2 LES PESTICIDES ORGANOPHOSPORÉS..................................................................................................252
9.3 LES PYRÉTHRINES...............................................................................................................................254
10 IMMUNITÉ...............................................................................................................................................256
10.1 VACCINS, IMMUNOGLOBULINES ET SÉRUMS......................................................................................256
10.1.1 Les vaccins...............................................................................................................................256
10.1.2 Les sérums et les immunoglobulines........................................................................................258
10.2 IMMUNOMODULATEURS ET IMMUNOSUPPRESSEURS..........................................................................258
10.2.1 Immunomodulateurs.................................................................................................................258
10.2.1.1 Les interférons.....................................................................................................................................258
10.2.1.1.1 IFN-..............................................................................................................................................258
10.2.1.1.2 IFN-..............................................................................................................................................259
10.2.1.1.3 IFN-...............................................................................................................................................259
10.2.1.2 Quelques immunomodulateurs divers..................................................................................................259
10.2.2 Immunosuppresseurs................................................................................................................260
5
10.2.2.1 Azathioprine.........................................................................................................................................261
10.2.2.2 Ciclosporine.........................................................................................................................................261
10.2.2.3 Tacrolimus, sirolimus et évérolimus....................................................................................................262
10.2.2.4 Acide mycophénolique et mycophénolate mofétil..............................................................................263
10.2.2.5 Anticorps immunosuppresseurs...........................................................................................................263
6
1 Antibactériens
1.1 Définitions
Cette classe de médicaments est une des rares capable de supprimer la cause de la pathologie.
La difficulté de la conception de telles substances réside dans la toxicité sélective de ces
drogues. Il faut en effet que la molécule utilisée soit fatale à l'organisme pathogène sans être
toxique pour les cellules hôtes. Dans cette section, nous nous intéresserons à la structure
chimique des différents agents antibactériens.
Parmi les agents antibactériens, on retrouve des produits naturels, des produits hémi-
synthétiques et des produits de synthèse totale. A proprement parler, les antibiotiques (du
grec anti : « contre », et bios : « la vie ») sont des substances produites naturellement par des
champignons ou des bactéries pour se combattre mutuellement. Le terme « antibiotique » est
réservé à l'action sur les bactéries. Pour les autres micro-organismes, nous devons employer le
terme d'« antifongique » pour lutter contre les champignons, ou d'« antiviral » pour lutter
contre les virus. Les agents antibactériens de synthèse, à l’opposé, sont des produits de
synthèse conçus sur base de modèles naturels (antibiotiques) ou non.
Une substance antibiotique est donc un produit qui a pour effet soit d'empêcher la
prolifération des bactéries, soit de les tuer de façon ciblée. Le mode d’action d’une substance
antibiotique sera également mentionné. A cet effet, il convient de distinguer parmi les agents
antibactériens les agents bactéricides des agents bactériostatiques. Les premiers tuent les
bactéries et les exterminent jusqu’à la dernière (d’où l’intérêt d’un traitement de durée
adéquate !) ; les seconds les empêchent de se diviser, ce qui peut suffire pour traiter une
infection chez les patients immunocompétents1.
Un antibiotique se distingue d’un antiseptique qui détruit tout germe (bactérie, virus, etc.) et
parfois même la cellule, de manière non ciblée. Un antiseptique est donc une substance qui
tue ou prévient la croissance de bactéries, de champignons et de virus sur les surfaces
externes du corps (peau, intestin).
Les antiseptiques sont à distinguer :
 des antibiotiques qui agissent uniquement sur les bactéries aussi bien sur les surfaces
externes du corps (antibiotique en usage externe) qu’à l'intérieur du corps (antibiotique
à usage interne).
 des désinfectants qui opèrent sur des objets inanimés tels des surfaces inertes comme
par exemple le matériel à usage médical, les surfaces (sols, murs, conduites d'eau,
sièges, poignées de porte, brancards, intérieurs d'ambulance…).
1
Les antiseptiques peuvent agir sur trois types de germes : bactéries, champignons microscopiques, virus. Ce
sont des bactéricides, fongicides ou virucides quand ils tuent les germes, et ce sont des bactériostatiques et des
fongistatiques quand ils inhibent leur croissance, laissant au système immunitaire l'occasion de débarrasser
l'organisme de l'invasion microbienne.
7
Par rapport à la « désinfection » et l’ « antiseptie », la stérilisation consiste à éliminer tout
germe microbien d'une préparation, principalement par des méthodes physiques (traitement
thermique) et dans une moindre mesure par des méthodes chimiques (oxyde d’éthylène). La
stérilisation est un procédé utilisé dans le domaine bio-industriel pour éliminer les germes
viables ou revivifiables, potentiellement infectieux, des médicaments ou des dispositifs
médicaux.
Procédé Définition Agents
Stérilisation Détruire toute forme de vie Agents Physiques

microbienne de médicaments Agents chimiques
ou de dispositifs médicaux.
Désinfection Eliminer ou tuer les

microorganismes et/ou
inactiver les virus présents
sur une surface inerte Agents Chimiques
Agents physiques
Antiseptie Eliminer ou tuer les

microorganismes et/ou
inactiver les virus présents
sur un tissu vivant
1.2 Rappels
Quelques rappels de base concernant la structure des bactéries et leur classification

s’imposent. En effet, la sélectivité d’action des antibactériens dépend de la sélectivité de leur
cible. Nous verrons dans la classification systématique que les agents antibactériens peuvent
agir sur deux cibles principales :
Cible Effet
La paroi bactérienne : Action bactéricide; à la division cellulaire,

les bactéries filles ne survivent pas.
La réplication (ADN) ou la traduction Action bactéricide ou bactériostatique.

bactérienne (action protéique : ARNm,
ARNt, ribosomes) :
8
Les bactéries présentes dans le sol, dans l'eau, dans l'air et comme parasites des autres
organismes vivants. Elles sont à l'origine de beaucoup de maladies non héréditaires.
Les bactéries sont des organismes vivants unicellulaires, caractérisés par une structure
cellulaire particulière, la structure procaryote, qui est caractérisée par une absence de noyau
et d'organites. Ils comportent un chromosome unique et de forme arrondie. De plus, certaines
bactéries possèdent de plus petites molécules d’ADN (habituellement circulaires) appelés
plasmides.
Structure schématique d’une bactérie. Éléments constants : la paroi, élément

responsable de la forme et assure la protection de la bactérie (absente chez les
mycoplasmes), la membrane plasmique siège, le cytoplasme, l'appareil nucléaire
caractérisé par sa forme circulaire composé d'ADN, des ribosomes assurant la synthèse
des protéines. Éléments facultatifs : des plasmides constitués d'ADN, une capsule
support de la virulence, des flagelles responsables de la mobilité et des pili (pilus
commun, pilus sexuel).
La plupart sont entourées d’une paroi cellulaire solide riche en peptidoglycane qui entoure
la membrane cellulaire, dite plasmique. La paroi bactérienne est un élément de la structure
bactérienne présent chez toutes les bactéries (sauf les Mycoplasmes) : elle leur confère
notamment leur forme. Le peptidoglycane est un polymère de glycosaminopeptide où la N-
acétylglucosamine (NAG) et l'acide N-acétylmuramique (NAM) sont liés par des liaisons
osidiques  (1→4).
9
La N-acétylglucosamine est un glucose lié en C2 par un acétyle;
L'acide N-acétylmuramique = NAG + acide lactique lié par une liaison osidique au C 3 du
glucose ;
Le peptide liant les NAM entre eux sont liés par une liaison peptidique par l'acide lactique du
NAM.
Selon leur mode de vie, les bactéries peuvent être classées en trois groupes :
les aérobies strictes peuvent vivre uniquement en présence d’oxygène (O2) ;

les aérobies facultatives peuvent vivre en présence ou en absence d’oxygène ;
les anaérobies ne peuvent vivre qu'en absence d’oxygène.
Différents éléments sont utilisés pour classer les bactéries en différents groupes.
On peut utiliser la forme, on distingue :
Les coccis : bactéries de forme arrondie. Exemple : les streptocoques (angine).

Les bacilles : bactéries en forme de bâtonnets allongés. Exemple : les salmonelles.
Les autres :
-Les spirochètes (exemple : Treponema pallidum, responsable de la syphilis)

-Les mycoplasmes : ne possèdent pas de paroi cellulaires (exemple : Mycoplasma
pneumoniae, responsable d’infections respiratoires)
-Les bactéries intracellulaires
10
La structure de la paroi peut être également utilisée, et l'on distingue les bactéries gram
positives (Gram+) et gram négatives (gram-), d'après la méthode de coloration développée par
Hans Christian Gram. La coloration de Gram est la méthode de coloration la plus utilisée en
bactériologie médicale; elle permet de colorer les bactéries et de les distinguer à l'examen
direct par leur aptitude à fixer le violet de gentiane (Gram +) ou la fuschine (Gram -). L'intérêt
de cette coloration est de donner une information rapide et médicalement importante. Voici
succinctement les différentes étapes de cette coloration :
 Coloration par le violet de gentiane ou cristal violet ;

 Mordançage au lugol (Solution d'iode iodo-iodurée) ;
 Décoloration (rapide) à l'alcool (+acétone) ;
 Recoloration à la safranine ou à la fuschine.
Ainsi, dans un premier temps, les bactéries sont colorées en violet par un colorant basique tel
que le violet de gentiane puis par une solution de lugol (mordançage).
Dans un deuxième temps, qualifié de temps de différenciation, les bactéries sont soumises à
l'action de l'alcool ou d'un mélange alcool + acétone. Les bactéries se répartissent en deux
catégories :
Bactéries à Gram positif : conservent la coloration violette : leur paroi s'est opposée (du fait
de son épaisseur) au passage de l'alcool et ont donc conservé leur coloration violette.
Bactéries à Gram négatif : se sont décolorées : paroi, plus fine et plus riche en lipides
(phospholipides, LPS) laisse l'éthanol (molécule lipophile) pénétrer dans les cellules et les
décolore.
Dans un troisième temps, afin de mieux visualiser les bactéries décolorées, on procède à un
traitement par la fuchsine ou par la safranine. Les bactéries à Gram positif apparaissent alors
violettes et les bactéries à Gram négatif se recolorent en rouge ou en orange.
Structures de la membrane et de la paroi de peptidoglycane chez les bactéries

Gram+/Gram-
11
Ainsi, les Gram+ possèdent une couche épaisse de peptidoglycane située au-dessus leur
membrane. Au contraire, les bactéries Gram-, qui ne sont pas ou peu colorées, possèdent une
mince couche de peptidoglycane entourée par une membrane interne et une externe rendue
perméable par la présence de porines.
Structures de la membrane et de la paroi de peptidoglycane chez les bactéries

Gram+/Gram- (2).
Exemples de bactéries gram-positives : genres Staphylococcus, Lactococcus, Lactobacillus,

Micrococcus, Streptococcus…
Exemples de bactéries gram-négatives : genre Salmonella, espèce Escherichia coli, espèce

Yersinia pestis (responsable de la Peste), espèce Vibrio cholerae (responsable du choléra).
12
CLASSIFICATION DES PRINCIPALES BACTERIES RENCONTRES EN PATHOLOGIE
HUMAINE2
Cocci Gram positifs
 Staphylococcus aureus
 Staphylococcus epidermidis et autres staphylocoques coagulase-négatifs
 Staphylococcus saprophyticus
 Streptococcus pyogenes (groupe A, β-hémolytique) et groupes C et G
 Streptococcus agalactiae (groupe B, β-hémolytique)
 Streptococccus viridans
 Streptococcus bovis groupe D
 Peptostreptococcus (streptocoque anaérobie)
 Streptococcus pneumoniae (pneumocoque)
 Enterococcus species (groupe D)
Cocci Gram négatifs
 Neisseria gonorrhoeae (gonocoque)

 Neisseria meningitidis (méningocoque)
 Moraxella catarrhalis
Bacilles Gram positifs
 Aérobies
 Bacillus anthracis
 Corynebacterium diphtheriae
 Listeria monocytogenes
 Anaérobies
 Clostridium difficile
 Clostridium perfringens
 Clostridium tetani
Bacilles Gram négatifs
 Aérobies
o Entérobactéries
 Citrobacter species
 Enterobacter species
 Escherichia coli
 Klebsiella pneumoniae
 Proteus mirabilis (indole négatif)
 Providencia rettgeri, Morganella morganii, Proteus vulgaris et
Providencia stuartii
 Salmonella typhi et autres salmonellae
 Serratia species
 Shigella species
 Yersinia enterocolitica
2
Répertoire Commenté des Médicaments (2009).
13
o Autres bacilles Gram négatifs
 Acinetobacter species
 Bordetella pertussis
 Brucella
 Calymmatobacterium granulomatis
 Campylobacter spp.
 Francisella tularensis
 Gardnerella vaginalis
 Haemophilus ducreyi
 Haemophilus influenzae
 Helicobacter pylori
 Legionella pneumophila
 Pseudomonas aeruginosa
 Vibrio cholerae
 Anaérobies
 Bacteroides fragilis et non-fragilis
 Fusobactéries
 Prevotella species
 Porphyromonas species
Bacilles acido-résistants
 Mycobacterium tuberculosis
 Mycobactéries atypiques
 Mycobacterium leprae
Actinomycètes
 Actinomyces israelii
 Nocardia species
Chlamydia
 Chlamydophila pneumoniae
 Chlamydophila psittaci
 Chlamydia trachomatis
Spirochètes
 Borrelia burgdorferi
 Borrelia recurrentis
 Leptospira
 Leptotrichia buccalis
 Treponema pallidum
14
1.3 Les sulfamides antibactériens
1.3.1 Historique
Il était connu de longue date que certains colorants utilisés pour l’identification des
microorganismes (gram + / gram -) pouvaient exercer un pouvoir antiseptique. En 1935,
Domagk, qui étudie les colorants azoïques, constate que, lors d'une infection streptococcique,
les souris ayant reçu du sulfamidophényldiamino-diazobenzène ne meurent pas.
Cette drogue fut alors commercialisée sous le nom de PRONTOSIL ® ou de RUBIAZOL®. Il

y a quelques années, le COLLUBIAZOL ®, sel sodique du dérivé carboxylique correspondant,
a été retiré du marché. Cette substance était plus soluble dans l'eau que son composé parent et
était utilisée comme collutoire ou gargarisme dans les affections bucco-pharyngées.
Gerhard Domagk est un

bactériologiste allemand. Il a reçu le
Prix Nobel de physiologie ou
médecine en 1939 pour la découverte
du premier antibactérien
commercialisé, le
Sulfonamidochrysoidine (KI-730) ou
sulfamidophényldiamino-
diazobenzène (Prontosil®).
Le portrait du père de la chimiothérapie, par Otto Dix en 1953.

Gerhard Domagk (1895-1964) est représenté avec à la fois les
attributs du bactériologiste (le microscope) et ceux du chimiste
(le tube à essai).
15
On s’aperçut rapidement que ces drogues, actives in vivo, étaient dépourvues d'activité in
vitro. Elles étaient métabolisées en 4-aminobenzènesulfonamide et en dérivé
triaminobenzénique.
Ces deux molécules ayant été préparées séparément, seul le 4-aminobenzènesulfonamide se

révéla être actif tant in vitro qu'in vivo. Le PRONTOSIL® est donc un "pro-drug". Cette
molécule appelée sulfanilamide est par ailleurs toujours commercialisée. On la retrouve en
association avec d’autres principes actifs dans le SULFA-SEDEMOL ® utilisé pour des bains
de bouche. Elle est également présente dans une pommade antiseptique, le POLYSEPTOL ®.
1.3.2 Relations structure-activité
La demi-vie (T1/2) de la sulfanilamide étant très brève (prise répétée toutes les 4 heures) et son
activité relativement faible (≥ 10 gr/jour), des centaines de sulfamidés ont été préparés. Les
relations « structure-activité » de cette classe de molécules sont résumées ci-dessous :
Le noyau aromatique :
-les substituants (SO2NH2 et NH2) du noyau aromatique doivent impérativement être

positionnés en para.
- l'ajout d'un substituant supplémentaire et/ou le remplacement du benzène par un hétérocycle

supprime ou réduit drastiquement l'activité biologique de la molécule.
16
Le groupement NH2 :
- le groupement NH2 doit rester "primaire". La présence d'un NH2 porteur d'un groupement
labile éliminé lors de la métabolisation reste envisageable (-N=N-, -NH-CO-R).
Le groupement sulfonamide :
- la monosubstitution du groupement sulfamoyle par un hétérocycle aromatique (5-6

chaînons, 1-3 hétéroatomes) augmente généralement l'activité. L'ajout de OCH 3 sur le cycle
augmente considérablement le T1/2 (jusqu'à une semaine pour la sulfaméthoxydiazine).
- la disubstitution de l'azote du groupement sulfamoyle inactive généralement la molécule.
L'effet hypoglycémiant des sulfamides a été découvert à Montpellier vers 1942 par Janbon
qui observa l'effet hypoglycémiant d'un sulfamide utilisé comme antibactérien. Ainsi, Janbon
en étudiant l'action d’un sulfamidé (glyprothiazole) sur la fièvre typhoïde, remarque
l'apparition d'hypoglycémie consécutive à l'administration de ce produit. Cette constatation
sera à l'origine de la découverte des sulfamidés hypoglycémiants (Tome III).
La découverte des sulfamides hypoglycémiants3
En effet ce fut en 1942, à Montpellier, que fut reconnuet étudié le premier sulfamide ayant des
propriétés hypo-glycémiantes, le 2254 RP ou p-amino-benzène-sulfa-mido-
isopropylthiodiazol. C’était la période de la Seconde Guerre mondiale et les sulfamides
antibactériens, dont la découverte était récente, étaient largement utilisés dans le traitement
des maladies infectieuses. Or il existait dans la région de Montpellier une grande pénurie
alimentaire et nombreux étaient ceux qui consommaient des aliments ne présentant pas de
garantie sanitaire, voire même contaminés pardes bactéries pathogènes comme ce fut le cas
pour certains coquillages, qui constituaient alors un apport alimentaire non négligeable. Les
cas de fièvre typhoïde étaient fréquents et le Professeur Marcel Janbon, qui dirigeait la
Clinique des Maladies Infectieuses, traita plusieurs patients par un nouveau sulfamide
(appelé VK 57), qui avait été synthétisé en 1941 par Von Kennel et Kim-mig, et qui fut ensuite
référencé sous le nom de 2254 RP; ce sulfamide recommandé par la Société Rhône-Poulenc
3
Marie-Madeleine Loubatières-Mariani. Journal de la Société de Biologie, 201 (2), 121-125 (2007)
17
avait in vitro un effet bactériostatique sur le bacilled’Eberth. Au printemps 1942, une
trentaine de patients furent traités avec des doses élevées de ce nouveau sulfamide. Au cours
de ces traitements, l’attention de M. Janbon et de ses collaborateurs fut attirée par
l’apparition, chez ces patients peu alimentés, de troubles particulièrement graves. Trois
d’entre eux décédèrent sans que l’on ait pu déterminer la cause de leur décès. Quelques
sujets présentèrent des convulsions et même un coma prolongé. Chez certains on put observer
une chute importante de la glycémie, et dans quelques cas une amélioration du tableau
clinique fut obtenue par administration de glucose. Marcel Janbon, ayant connaissance des
travaux sur l’hypoglycémie réalisés au laboratoire de Physiologie dela Faculté de Médecine,
vint exposer aux physiologistes les accidents thérapeutiques qu’il avait observés, et exprima
le souhait qu’ils soient interprétés. Le 13 juin 1942, lors d’une expérience réalisée sur le
chien normal éveillé, l’administration orale répétée de 2254 RP provoquait une baisse
progressive, profonde et durable de la glycémie. Ces expériences, plusieurs fois répétées,
établissaient définitivement l’effet hypoglycémiant du sulfamid.
1.3.3 Mécanisme d'action
L'acide folique (vitamine B9) est une vitamine hydrosoluble aussi appelée vitamine M. Il est
un donneur de groupement monocarboné essentiel au métabolisme. Il joue un rôle
indispensable de coenzyme dans la synthèse des purines et des pyrimidines, constituants
les acides nucléiques (ADN et ARN). L’acide folique intervient également dans la
synthèse d'acides aminés (méthionine, histidine, sérine).
Le terme d'acide folique ou de folates désigne parfois l'acide folique lui-même. D’un point
de vue chimique, l’acide folique est constitué de trois éléments :
-un cycle ptéridine

-l’acide para-aminobenzoïque
-le glutamate
18
Les mammifères (et donc, l’homme) sont incapables de synthétiser l’acide folique
(vitamine !). En effet, les mammifères sont capables de synthétiser le cycle ptéridine mais pas
de lui greffer les deux autres éléments.
Par conséquent, l’acide folique est une vitamine essentielle (vitamine B9) chez l’homme
qu’il retrouve dans l’alimentation. Ainsi que l'indique son nom (folium: feuille en Latin), on
les trouve principalement dans les feuilles (notamment les épinards). Ce sont les bactéries et
les plantes qui sont capables de le synthétiser… pour nous.
Les aliments riches en vitamine B9 sont, entre autres, les pois (350 µg / tasse), toutes les fèves
(125 à 290 µg / tasse), les épinards (265 µg / tasse), le foie de bœuf (180 µg / 90 g), les
asperges (175 µg / tasse), le brocoli (80 µg / tasse), la laitue romaine (75 µg / tasse) ainsi que
le cantaloup (45 µg / 1/2 cantaloup), les poires (10 µg / 100 g).
Les microorganismes ne peuvent résorber la molécule et doivent la synthétiser à partir de ses

différents fragments constitutifs (ptéridine + ac. p-aminobenzoïque + acide glutamique).
L’acide folique subit deux réductions pour être transformée successivement en acide
dihydrofolique puis en acide tétrahydrofolique qui est la forme active. Cette seconde
réduction est réalisée par la dihydrofolate réductase.
19
20
Les folates sous forme réduite, acide tétrahydrofolique, sont impliqués dans les réactions
enzymatiques de transfert des groupes monocarbonés. L'acide tétrahydrofolique, après avoir
fixé un groupe monocarboné, le cède à un substrat au cours d'une réaction enzymatique.
Les effets de l’acide folique et principalement de son produit de réduction sont repris ci-
dessous :
 Synthèse d'une base pyrimidique : la déoxythymidine
C'est sous forme de dérivés de l'acide tétrahydrofolique que les folates exercent leur action de
coenzymes dans de nombreuses réactions de transfert d'unités monocarbonées (en C1), dont la
synthèse de novo des purines ou de la dTMP (2'-déoxythymidine-5'-phosphate) à partir de la
dUMP (2'-déoxyuridine-5'-phosphate).
L'activité de la thymidylate synthase est très importante en phase de croissance cellulaire, ceci
explique l'impact de la déficience en folate, sur l'hématopoïèse notamment. Un déficit en
folates entraîne essentiellement une anémie qui se caractérise par une taille augmentée des
hématies (anémie macrocytaire).
 Synthèse des bases puriques
La transformation du 5-phosphoribosyl-pyrophosphate, 5-PRP, en inosine 5'-monophosphate,

IMP, comporte dix étapes métaboliques. Deux d'entre elles nécessitent la présence de
tétrahydrofolate. L'IMP est à l'origine de la synthèse des bases puriques, adénosine, AMP,
ADP, ATP, et de GMP, GDP, GTP.
 Autres effets
Le THF intervient également dans la synthèse d'acides aminés tels que la méthionine,
l'histidine et la sérine. Enfin, Dans la méthylation des amines biologiques, le CH3-THF, ou
plus probablement la S-adénosyl méthionine, est le donneur de méthyl.
21
La déficience en acide folique (lors de troubles de la résorption, durant les deuxième et
troisième trimestres de la grossesse, lors d’un traitement chronique, p. ex. par la phénytoïne et
le phénobarbital) se traduit dès lors par des troubles hématologiques, apparition d'une anémie
mégaloblastique par perturbation de la synthèse de DNA (et donc, d’hémoglobine), par divers
troubles neurologiques peu spécifiques et par des troubles digestifs.
La déficience en acide folique chez la femme enceinte augmente le risque d'avortement ou de

malformations, du tube neural notamment.
L'acide folique seul (FOLAVIT®) ou en association avec du fer (GESTIFERROL®) est

utilisé pour traiter les états de carence se manifestant le plus souvent par une anémie
macrocytaire. Les autres indications de l’acide folique sont les suivantes :
 Traitement des états de carence se manifestant le plus souvent par une anémie
macrocytaire.
 Prévention des anomalies congénitales au niveau du tube neural. La supplémentation
de la femme enceinte en acide folique réduit le risque d'anomalie par défaut de
fermeture du tube neural (spina bifida) de l'enfant. Elle est indispensable si la femme
enceinte reçoit un traitement susceptible de provoquer une déficience
(antiépileptiques) et pourrait même être conseillée systématiquement, à une dose
d'environ 0,5 mg/jour.
 Lors de l’utilisation de méthotrexate à faibles doses dans la polyarthrite rhumatoïde et
le psoriasis grave.
 Traitement chronique par des antiépileptiques (phénytoïne et phénobarbital) pouvant
mener à une carence.
Les inhibiteurs de la synthèse d'acide folique comme les sulfamides, les sulfones et l'acide
para-aminosalicylique sont des analogues structuraux de l'acide para-aminobenzoïque (APAB
ou PABA) avec lequel ils entrent en compétition lors de la synthèse d'acide folique qu'ils
perturbent. Par analogie de structure évidente, elle prend la place de l'acide p-aminobenzoïque
dans ce processus.
Ils inhibent la dihydroptéroate synthétase, enzyme microbienne responsable de

l'incorporation de l'acide para-aminobenzoïque pour former l'acide folique nécessaire à la
croissance de certaines bactéries.
Les sulfamidés empêchent donc la croissance et la multiplication des microorganismes;

ils sont donc bactériostatiques mais non bactéricides.
Outre les bactéries, le plasmodium (protozoaire parasite) synthétise également l'acide folique
et l'inhibition de cette synthèse inhibe leur replication. Les inhibiteurs de la synthèse d'acide
folique ont dès lors également des propriétés antibiotiques et antipaludiques.
22
D'autres substances sont capables d'inhiber de manière préférentielle la dihydrofolate
réductase bactérienne. C'est le cas du triméthoprim dont la sélectivité bactérie / homme
est d'environ 40.000 (la dihydrofolate réductase humaine est différente de la dihydrofolate
réductase bactérienne). Il est utilisé parfois dans le traitement d’infections urinaires
(entérobactéries).
23
L'association du triméthoprim et d'un sulfamidé agira à deux niveaux: le triméthoprim
empêchera la réduction de l'acide dihydrofolique, et le sulfamidé préviendra la synthèse de
l'acide folique chez les microorganismes. C'est le cas du BACTRIM®, CO-TRIMOXAZOLE
EG®, EUSAPRIM® qui contiennent à la fois du triméthoprim et du sulfaméthoxazole dans un
rapport 1 : 5 (sulfaméthoxazole 400 mg + triméthoprime 80 mg ou sulfaméthoxazole 800 mg
+ triméthoprime 160 mg).
Cette association possède un spectre d’action plus large que le sulfamidé seul.
Signalons que les anesthésiques locaux dont la structure est dérivée de l'APAB sont contre-
indiqués dans le cas de sulfamidothérapie.
Remarque:
L'acide folinique (Rescuvolin®, Vorina®, Leucovorin Calcium®, Folinate EG®) et son isomère
actif l'acide lévofolinique (Elvorine®, Levofolic®) sont utilisés pour contrecarrer les effets
toxiques du méthotrexate à doses élevées (rescue): ils ne sont administrés que quelques
heures après le méthotrexate, et ce, afin de ne pas neutraliser les effets antitumoraux de ce
dernier.
24
1.3.4 Synthèse
Cas général
25
Sulfamidés acylés sur le SO2NH2
26
1.3.5 Propriétés physico-chimiques
Les sulfamidés sont des poudres blanches, peu solubles dans l'eau, l'alcool et les solvants
organiques. Ils sont assez solubles dans l'acétone. Ils sont amphotères. En effet, ils
possèdent un caractère acide (-SO2NH-R) et basique (-NH2). Ils sont donc solubles dans les
acides et les bases diluées. Le caractère acide est influencé par la nature du groupement R,
tandis que le caractère basique est perdu lorsque le NH 2 est substitué (cas des sulfamidés à
usage intestinal). Les sels d'acides minéraux ont un caractère acide prononcé (acides
conjugués de bases faibles), tandis que les sels Na + possèdent un caractère alcalin marqué
(bases conjuguées d’acides faibles).
1.3.6 Classification systématique
Les sulfamides utilisés actuellement peuvent être classés en fonction de leurs caractéristiques
pharmacocinétiques, selon leur application thérapeutique et leur durée d'action. Nous
distinguerons ainsi :
- les sulfamidés systémiques - à action courte (1-2 gr / 2-4 h)

- à action moyenne (0,5 - 1 gr / 2x par jour)
- à action longue (200-500 mg / 1x par jour -> 2 gr / semaine)
- les sulfamidés urinaires
- les sulfamidés intestinaux
- les sulfamidés à usage externe
1.3.6.1 Sulfamidés systémiques
Très largement utilisés par le passé, un grand nombre de sulfamides ont été retirés du
commerce en raison de l'apparition d'une résistance à leur effet. Cette résistance s'explique
par divers mécanismes, dont une production accrue d’acide para-aminobenzoïque par certains
germes. Ils ne sont plus que quelques uns aujourd’hui à trouver des indications en usage
systémique.
Action courte
Ces sulfamidés sont à l’heure actuelle plutôt utilisés en usage externe (sulfathiazol +
sulfacétamide + sulfabenzamide, voir plus loin).
27
Les patients traités par ces substances doivent consommer d'importantes quantités d'eau pour
éviter la cristallisation dans les tubulis rénaux de ces drogues peu solubles dans l'eau. Un de
leurs métabolites, le dérivé N-acétylé, qui est excrété par voie urinaire l'est encore moins. Des
associations renfermant plusieurs sulfamidés ont été utilisées de manière à conserver le
pouvoir bactériostatique tout en diminuant le risque de cristallisation.
Action moyenne
Le sulfaméthoxazole n'est plus utilisé qu'en association avec le triméthoprim dans les
spécialités suivantes : BACTRIM®, CO-TRIMOXAZOLE EG®, EUSAPRIM®.
Action longue
La présence de un ou deux -OCH3 sur le cycle diazine de la fonction sulfonamide serait

responsable d’une augmentation considérable de la demi-vie de la molécule. Le dernier
représentant de cette classe a avoir été utilisé était le sulfalène (LONGUM®). Il a été retiré du
marché.
28
1.3.6.2 Sulfamidés urinaires
Les sulfamidés urinaires sont des substances rapidement résorbées, et excrétées par le rein
sous une forme active. L'association sulfaméthoxazole / triméthoprim est la seule encore
utilisée.
1.3.6.3 Sulfamidés intestinaux
Ce type de sulfamidé est très peu résorbé, et donc éliminé par l'intestin où son action
bactériostatique se manifeste. Les sulfamides comme la sulfaguanidine ont été utilisés
comme antidiarrhéique et désinfectant intestinal. Elle n'est plus commercialisée.
La sulfasalazine (SALAZOPYRINE®) est la molécule actuellement utilisée.
29
La sulfasalazine est hydrolysée dans l'intestin en sulfapyridine, sulfamidé antibactérien et en
acide 5-aminosalicylique (5-ASA) ou mésalazine qui a un effet anti-inflammatoire. Son
mécanisme d'action est complexe et encore mal connu : outre les cyclooxygénases, elle
inhiberait les lipooxygénases (voir TOME II : les AINS).
C'est la mésalazine qui est efficace dans le traitement de la colite ulcéreuse. La sulfasalazine
n'en est que le vecteur (pro-drug) qui en empêche la résorption dans la partie haute de
l'intestin. La sulfasalazine est utilsée dans la colite ulcéreuse, l’arthrite rhumatoïde et
spondylarthrite ankylosante4 et enfin, de la maladie de Crohn5.
On tend aujourd'hui à utiliser l'acide 5-aminosalicylique seul, non estérifié par la

sulfapyridine. La mésalazine est actuellement commercialisée seule sous forme de lavements,
de suppositoires ou de comprimés gastro-résistants pour éviter qu'elle ne soit résorbée avant
d'atteindre sa cible (CLAVERSAL®, COLITOFALK®, MESALAZINE TEVA®, PENTASA®,
MEZAVANT®).
4
La spondylarthrite ankylosante, aussi connue sous le nom de morbus Bechterew (Morbus signifie en latin
maladie et Bechterew, du nom du neurologe russe Vladimir Bechterew, qui au début du XIXe siècle fit une
analyse scientifique de la maladie), est une spondylarthropathie (maladie inflammatoire de la colonne vertébrale)
atteignant surtout le bassin et la colonne vertébrale.
5
La maladie de Crohn est une affection inflammatoire chronique pouvant toucher tout le tube digestif avec une
prédilection pour l'iléon, le côlon et la région anale.
Elle peut s'accompagner de manifestations extra-intestinales (articulaires, cutanées, oculaires...) et parfois même
de localisations extra-digestives. Les principales manifestations cliniques observées au cours des poussées
évolutives de la maladie dépendent du siège (grêle, côlon, autre segment digestif) et de l'étendue des lésions. Il
s'agit surtout de la diarrhée avec ou sans syndrome dysentérique, des douleurs abdominales parfois de type
subocclusif, des manifestations anopérinéales, de l'altération de l'état général avec ou sans fièvre, des
manifestations extra-intestinales. Les poussées évolutives peuvent être émaillées de complications, dont certaines
peuvent nécessiter une intervention chirurgicale : occlusion, perforation, colectasie, abcès, fistule, manifestations
hépato-biliaires. Il existe, après 10 ans d'évolution, une majoration du risque de cancer colo-rectal.
Le traitement d'attaque repose surtout sur les corticoïdes (poussées sévères), les salicylés (poussées minimes) ou
Infliximab (immunomodulateur, anti-TNF). Le traitement préventif se partage entre les salicylés (sulfasalazine
ou mésalazine) et les immunosuppresseurs (azathioprine).
30
Sulfamidés à usage externe
La sulfanilamide est utilisée en usage externe dans une pommade antibiotique

(POLYSEPTOL®) et le SULFA-SEDEMOL® pour des bains de bouche.
Composition du SULFA-SEDEMOL® : borax 12,5 mg + chloral hydrate 50 mg + fluorure de

sodium 0,375 mg + guimauve racine décocté 25 mg + pavot décocté 25 mg + phénol 6,25 mg
+ sulfanilamide camsilate 25 mg/5 g.
La sulfacétamide sodique et la sulfadiazine argentique sont les sulfamidés les plus utilisés
en usage externe.
La sulfacétamide sodique est utilisé :
-en solution pour le traitement de l’acné sous le nom d’ANTEBOR®.

-en collutoire spray comme antimicrobien dans les affections bucco-pharyngées sous le nom
de ANGINAMIDE®.
La sulfadiazine argentique est majoritairement utilisée dans le traitement des brûlures

infectées sous les noms de FLAMMAZINE®, SEDOFLAM® et SULFASIL®.
31
1.3.7 Positionnement des sulfamidés et effets indésirables
Le spectre des sulfamidés couvre des bactéries Gram positives et Gram négatives, de même
que les chlamydia. La plupart des souches de ces espèces sont cependant devenues résistantes
de sorte que l'emploi de sulfamidés est dépassé, surtout dans les infections systémiques.
L’association d'un sulfamidé et de triméthoprime n'a également plus que de rares indications,
telle la pneumonie à Pneumocystis carinii. Les infections banales des voies urinaires et du
système respiratoire ne sont plus des indications pour cette association, étant donné la
résistance des bactéries aux sulfamidés et les effets indésirables.
La sulfasalazine est utilisée principalement dans la colite ulcéreuse et la maladie de Crohn.
Les sulfamidés ne sont pas dénués d’effets indésirables :
Réactions cutanéo-muqueuses le plus souvent banales (éruptions cutanées) mais parfois

graves, de type Stevens-Johnson ou Lyell par exemple.
Les associations d’un sulfamidé et de triméthoprime peuvent provoquer, outre les effets
indésirables des sulfamidés, des troubles hématologiques dus à une interférence dans le
métabolisme de l’acide folique. Les effets indésirables sont plus fréquents chez les patients
infectés par le virus VIH.
Grossesse
 Un effet tératogène du co-trimoxazole ne peut être exclu vu l'interférence dans le
métabolisme de l'acide folique.
 Lorsqu’ils sont administrés en fin de grossesse, les sulfamidés augmentent le risque
d’ictère nucléaire chez le nouveau-né.
32
1.4 Les pénicillines
1.4.1 Généralités sur les antibiotiques
Comme nous l’avons mentionné précédemment, un antibiotique est une substance chimique
produite par un organisme vivant qui a la propriété d’inhiber, en solution diluée, la croissance
d’autres organismes.
Généralement, les microorganismes qui secrètent des molécules antibiotiques sont résistants à
leur propre production. Par définition, ils doivent être fatals pour l'organisme pathogène et
peu ou pas toxiques chez l'homme car ils seront le plus souvent administrés par voie générale.
1.4.1.1 Spectre d’activité
Chaque antibiotique possède un spectre d'activité qui lui est propre. Ce spectre est constitué
par les différentes souches de microorganismes qui lui sont sensibles. Pour une souche
définie, chaque antibiotique est caractérisé par sa concentration minimale qui inhibe
visuellement la croissance de ce microorganisme : c'est la CMI (concentration minimale
inhibitrice). Elle est exprimée en mg/l.
Une souche bactérienne sera dite résistante à un antibiotique lorsqu’après administration de la

dose maximale d'antibiotique, la concentration plasmatique de la drogue ne peut atteindre
la CMI du microorganisme visé.
33
1.4.1.2 Résistance et usage raisonné des antibiotiques
Certaines souches dites "sensibles" deviennent résistantes6 vis-à-vis d'un antibiotique lorsque
la CMI ne suffit plus à détruire l'organisme pathogène.
Les commentaires de l’article intitulé « Résistance aux antibiotiques, un défi pour les
médecins et les pharmaciens » paru dans folia pharmacothérapeutica d’octobre 2000 sont
repris ci-dessous :
« En moins de 50 ans d’antibiothérapie, pratiquement tous nos germes commensaux typiques

(staphylocoques, streptocoques, pneumocoques, entérocoques, colibacilles...) ont acquis une
résistance croissante à presque toutes les classes d’antibiotiques connues. Ces germes
commensaux peuvent dans certaines circonstances être à l’origine d’infections graves
(méningites, pneumonies, septicémies, pyélonéphrites), et transmettre leurs facteurs de
résistance à des germes commensaux encore sensibles ainsi qu’à des agents pathogènes.
Le risque d’augmentation de la résistance est surtout élevé lorsqu’une population importante

de patients est traitée simultanément par des antibiotiques. Cela se produit typiquement dans
les périodes d’exacerbations aiguës de bronchite chronique. Lorsque des dizaines de milliers
de personnes sont traitées simultanément par des antibiotiques, la flore bactérienne sensible
est appauvrie et ce sont principalement des micro-organismes résistants qui seront échangés
dans l’environnement, même avec des individus non traités.
L’apparition de résistances est également favorisée par l’administration d’une trop faible
dose d’antibiotique ou par un intervalle de temps trop long entre deux administrations. Les
antibiotiques restent alors trop longtemps en dessous du seuil de concentration active, et les
bactéries moins sensibles peuvent continuer à proliférer ou peuvent à nouveau récupérer.
L’usage rationnel d’antibiotiques dans des infections graves ne joue qu’un rôle mineur dans
l’augmentation de la résistance dans la population générale. La résistance est surtout
favorisée par l’usage massif inutile et injustifié d’antibiotiques dans des situations dans
lesquelles ils n’ont aucun effet ou un effet à peine démontrable sur le processus de la maladie.
Les antibiotiques sont dès lors de loin les principaux médicaments utilisés à mauvais escient.
Tant qu’il y aura une utilisation incontrôlée d’antibiotiques, cette résistance continuera à
croître de plus en plus rapidement, et dans une dizaine d’années, l’ère des antibiotiques sera
définitivement révolue. La régression de la résistance est un processus qui se produit
beaucoup plus lentement que son apparition. Ce n’est que par une réduction drastique de
l’usage des antibiotiques dans la population générale que l’on peut espérer ralentir
l’évolution de la résistance et obtenir un répit de quelques décennies encore pour trouver une
nouvelle prise en charge du problème infectieux. Il est grand temps que les médecins et les
patients prennent conscience de la gravité du problème de résistance afin de ne pas se
6
Pour information, voir les articles dans folia pharmacothérapeutica : article, octobre 2000 intitulé : Résistance
aux antibiotiques, un défi pour les médecins et les pharmaciens. D’autres articles traitant du sujet de l’usage
rationnel des antibiotiques sont parus également dans les numéros suivants : février 2006, octobre 04, février 01,
février 01, janvier 01. le 18 novembre 2008, une « journée européenne sur le thème des antibiotiques » tous les
pays européens avec une consommation élevée d’antibiotiques en pratique ambulatoire et des chiffres élevés de
résistance ont été invités à participer (plus d’informations sur http://antibiotic.ecdc.europa.eu/). La Belgique a
profité de cette initiative européenne pour lancer la nouvelle campagne nationale
(www.usagecorrectantibiotiques.be).
34
retrouver dans une situation de type "Titanic" où chacun dénie les faits jusqu’au moment où il
n’y a plus de solution ».
La surconsommation d’antibiotiques constitue dès lors un réel problème de santé publique

dont le pharmacien doit être conscient.
Les spécialistes critiquent dans ce contexte la prescription parfois trop légère de certains
antibiotiques. Le phénomène serait aussi amplifié par l’usage de doses trop faibles (y compris
dans des médicaments en vente libre) ou sur une durée trop courte (moins de 8 jours), ainsi
que par la présence d'antibiotiques dans les viandes d'élevage industriel (ils sont utilisés
massivement pour accélérer la croissance des bovins par exemple).
Les résistances mènent parfois les épidémiologistes à préconiser un usage raisonné des
antibiotiques. Ainsi, les antibiotiques sont sans effet sur les virus ; toutefois, il arrive que
ceux-ci soient prescrits dans le cas où l’organisme est affaibli, pour éviter que celui-ci ne
devienne vulnérable à des bactéries. Malheureusement, encore nombreux sont les utilisations
d’antibiotiques pour des affections virales, alors qu'ils ne seront pas efficaces et qu'ils ne font
que renforcer la résistance des bactéries aux antibiotiques.
Ces résistances aux antibiotiques deviennent extrêmement préoccupantes, elles sont l'objet
d'avertissement régulier des agences gouvernementales et internationales. Par exemple plus
d'un tiers des affections au staphylocoque doré sont désormais impossibles à traiter avec les
antibiotiques.
1.4.1.3 Choix de l’antibiotique
Le choix de l'antibiotique sera donc guidé par son profil d'activité et par la nature du germe
pathogène à éliminer. Il peut être orienté par l'antibiogramme : le germe responsable est
mis en culture dans une boîte de gélose contenant plusieurs pastilles d’antibiotiques qui vont
inhiber plus ou moins le développement du micro-organisme, ce qui permet de comparer la
sensibilité des bactéries à tel ou tel antibiotique.
Le siège de l'infection est également important puisque certains antibiotiques possèdent un

tropisme marqué pour certains organes. Ainsi, lors d'une infection urinaire, le choix se
portera sur un antibiotique éliminé sous forme active par voie rénale.
35
Antibiogramme
1.4.1.4 Choix du traitement en fonction du tableau clinique
En ce qui concerne le choix du traitement en fonction du tableau clinique, nous renvoyons au

"Guide belge de traitement anti-infectieux en pratique ambulatoire”, édité par la Commission
Belge de Coordination de la Politique Antibiotique ("Belgian Antibiotic Policy Coordination
Committee” ou BAPCOC). Ce guide peut être consulté à l’adresse suivante : via
www.health.fgov.be/antibiotics (cliquer successivement à gauche sur "Pratique ambulatoire”
et à droite sur "Recommandations (HTML)”), et peut être obtenu en version imprimée via
BAPCOC (voir "Adresses utiles” dans l’Introduction).
1.4.2 Historique de la péniciliine
Le 3 septembre 1928, Alexander Fleming découvre la pénicilline…

Ce jour là, le docteur Alexander Fleming, 47 ans, de retour de vacances, retrouve son
laboratoire de Saint-Mary's Hospital, à Londres. Avant de partir en vacance, il avait laissé
une culture bactérienne dans une boite de Pétri sans son couvercle, c’est-à-dire à l’air libre
durant plusieurs semaine. Il a la surprise de voir les boîtes de Pétri où il faisait pousser des
staphylocoques envahies par des colonies cotonneuses d'un blanc verdâtre. Ses boîtes ont été
contaminées par les souches d'un champignon microscopique, le Penicillium notatum,
qu'utilise son voisin de paillasse ! Des spores de Penicillium avaient visiblement été emportés
par des courants d’air.
36
Alexander Fleming La fameuse boîte de Pétri de Fleming
montrant le Penicillium inhibant la
croissance de colonies de Staphylococcus
aureus
Avant de jeter ces boîtes, Fleming y jette un coup d'oeil et s'aperçoit qu'autour des colonies,
le staphylocoque ne pousse pas. Il émet l'hypothèse qu'une substance sécrétée par le
champignon en est responsable. Il l'appelle aussitôt... «pénicilline» ! L'année suivante,
Fleming publie le compte-rendu de sa découverte sans en mesurer toute la portée. Fleming
montre peu d'intêret à une application thérapeutique et utilise surtout les extraits de ce
Penicillium pour fabriquer des milieux sélectifs. Néanmoins, son collaborateur Craddock
essaie sans succès de traiter par ce "jus" une infection nasale chronique. Un jeune étudiant
du groupe est par contre traité avec succès d'une conjonctivite due à des pneumocoques. La
découverte de Fleming n'intéresse pas grand monde. Fleming recherche d'autres
microorganismes producteurs d'antibiotiques mais il ne publiera pas ses travaux.
La puissance thérapeutique de la pénicilline ne sera mise en évidence qu'aux débuts des

années 1940.
En 1936, Howard Walter Florey, 48 ans, professeur de pathologie à Oxford, engage un

biochimiste allemand de 30 ans qui a fui le nazisme, Ernest Boris Chain. Ce dernier saisit
l'intérêt de la pénicilline pour la santé humaine. Le groupe d'Oxford s'attaque dès lors au
problème du rôle des antibiotiques. Ils se concentrent alors sur la pénicilline. Avec Florey et
deux bactériologistes, Edward P. Abraham et Norman Heatley, il entreprend de purifier la
pénicilline en vue de l'utiliser au mieux de ses possibilités. Le premier extrait est testé sur des
souris le 25 mai 1940. Florey injecte une dose mortelle de streptocoques à huit souris. Il en
traite deux avec une injection de pénicilline et deux autres avec plusieurs injections répétées
de pénicilline. Au bout de dix heures, ces dernières survivent ainsi que l'une de celles qui ont
reçu une seule dose. A 3h 45 du matin, le jeune savant note fébrilement en marge de son
cahier de laboratoire : «It looks like a miracle !» (Ca a l'air d'un miracle !). Il est actif bien
37
que la concentration en pénicilline ne soit encore que de 1%. Par chance aucune des
substances formant les 99% restant ne se montre toxique.
Ils décident de produire la pénicilline en plus grande quantité ce qui se révèle très difficile
dans cette période de guerre.
En toute hâte, l'équipe publie ses résultats dans la revue Lancet le 24 août 1940... et, comme
l'on peut s'y attendre, leur article tombe à plat; l'Angleterre est bombardée par l'aviation
allemande et menace d'être envahie d'un moment à l'autre. Autant dire que le public a
d'autres sujets de préoccupations que les vertus de la pénicilline.
Qu'à cela ne tienne, les chercheurs guérissent un adolescent de 15 ans présentant une
suppuration du col de fémur, mais leurs progrès se heurtent à la difficulté de produire la
pénicilline en quantité suffisante... et du fait de la guerre, ils ne peuvent guère compter sur
l'appui des pouvoirs publics et des industriels.
Florey et Hardley quittent pour les Etats-Unis l'Angleterre où les conditions de travail sont
devenues trop dures. Hardley poursuit ses travaux à Peoria, dans le département fédéral de
l'agriculture où existait une expérience remarquable dans la culture de microorganismes.
Une contribution importante fut faite par une dame de Peoria, Mary" (mold = champignon)
pour son enthousiasme à chercher de nouvelles souches fongiques. Elle rapporte du marché
un melon infecté par un champignon qui a un bel aspect jaune. Les chercheurs ont garde de
jeter le melon. Ils analysent la moisissure, du nom de penicillium chrysogenum et découvrent
qu'elle a la faculté de produire 200 fois plus de pénicilline que le Penicillium notatum !
Durant la guerre, les recherches sur les techniques de production, sur la formule, et sur la
synthèse chimique sont interdites de publication. Les informations circulent en grand secret
entre Anglais et Américains sous le nom de code "Pen".
Il est dès lors possible de produire la pénicilline à l'échelle industrielle. Les laboratoires
américains Merck, Pfizer et Squibb se lancent les premiers dans l'aventure et vont la produire
en grandes quantités dès 1943. Très vite, la pénicilline est mise à profit pour guérir les
malades victimes de maladies microbiennes et d'infections.
Première d'une nouvelle famille de médicaments qualifiés d'antibiotiques, elle participe au

sauvetage de nombreux blessés sur le front. La pénicilline va sauver la vie de milliers de
soldats puis de millions de personnes. Pendant la guerre, avant l'utilisation de la pénicilline,
soldats et civils meurent d'infection par milliers. Les « grandes tueuses » sont des bactéries
qui pénètrent dans les plaies et provoquent une infection généralisée, notamment la mortelle
gangrène gazeuse. A la fin de la guerre, l'utilisation de la pénicilline sera généralisée. Elle
ouvre aussi la voie à la guérison de nombreuses maladies comme la tuberculose ou la syphilis.
On estime que les antibiotiques, découverts par inadvertance par Alexander Fleming, ont
permis de prolonger d'une dizaine d'années l'espérance de vie des hommes. En 1945, Fleming,
Florey et Chain reçoivent le prix Nobel et seront ensuite anoblis.
L’établissement de la structure précise de la pénicilline a été très difficile et ne fut achevée

qu’en 1945, lorsque Dorothy Hodgkin (prix nobel de chimie 1964) apporta les preuves
définitives grâce à des travaux de diffraction des rayons X. Ainsi, la détermination de la
structure de la pénicilline sera un des premiers succès de la cristallographie aux rayons X.
38
Structures de la pénicilline V et de la pénicilline G
La molécule pénicilline contient un système bicyclique apparemment fort instable et qui est
constitué d’un cycle -lactame à quatre pièces accolé à un cycle à cinq pièces de type
thiazolidine. Le squelette moléculaire laisse entrevoir qu’il dérive probablement de deux
acides aminés, en l’occurrence la cystéine et la valine, ce qui est bel et bien prouvé.
La valine et la cystéine semblent être les précurseurs de la pénicilline
La synthèse de la pénicilline représentait un défi majeur. C’est Sheelan qui réussit la synthèse
totale en 1957. Néanmoins, cette synthèse et ne sera jamais industriellement rentable. Or,
l’année suivante, les chercheurs de chez Beecham isolèrent un intermédiaire biosynthétique
de la pénicilline appelé acide 6-aminopénicillanique (6-APA), lequel semblait relativement
39
facile à isoler. Celui-ci allait permettre de synthétiser un nombre important d’analogues de la
pénicilline selon un procédé hémi-synthétique. Cette opération impliquait seulement
l’acylation du 6-APA avec toute une série de chlorures d’acides.
Actuellement, le 6-APA est produit en hydrolysant la pénicilline G ou la pénicilline V à

l’aide d’une enzyme particulière découverte en 1957 par Sakaguchi et Muca, la pénicilline
amidase d’un Penicillium chrysogenum. Cette enzyme est capable de scinder la pénicilline G
en 6-APA et en acide phénylacétique.
Cette technique permet d’obtenir les pénicillines très utilisées actuellement, notamment les
pénicillines résistantes aux pénicillinases et acido-résistantes comme les aminopénicillines.
Ainsi, l’amoxicilline est un des antibiotiques les plus vendus en Belgique. Il est d’ailleurs
commercialisé sous de multiples noms : AMOXI®, AMOXICILLINE®, CLAMOXYL®,
NOVABRITINE®, etc. (voir plus loin).
Les -lactames (les pénicillines et céphalosporine) agissent en empêchant la biosynthèse de

la paroi bactérienne (sont sans effet sur les organismes dépourvus de paroi, comme les
mycoplasmes !). Cette paroi est constituée d'un peptidoglycane dont la face externe est
recouverte d'une membrane externe (essentiellement des lipopolysaccharides) pour les
bactéries Gram - (coloration rose). Les germes Gram + (coloration violette) en sont
dépourvus.
Dans les bactéries Gram positif, les différentes -lactames atteignent les transpeptidases à
travers la paroi de peptidoglycane déjà constituée ou en cours de constitution. Par contre, dans
les bactéries Gram négatif, elles n'atteignent ces enzymes qu'après pénétration à travers les
canaux porines de la membrane externe (membrane absente chez les Gram positives). C’est
ce qui explique que certaines -lactames qui pénètrent peu dans la membrane sont
moins actives contre les Gram- que les Gram+.
Le peptidoglycane ou muréine est un polymère formé de molécules de N-acétyl-D

glucosamine et d'acide N-acétyl-muramique sur lesquelles se fixe une chaîne peptidique
comportant la L-alanine, l'acide D-glutamique, la L-lysine et une D-alanine.
40
Le stade ultime de la synthèse du peptidoglycane consiste en l’incorporation de précurseurs de
peptidoglycane dans le peptidoglycane déjà existant. Cet assemblage s’effectue sur la surface
externe de la membrane cytoplasmique par l’intervention de plusieurs types d’enzymes dont
une ou plusieurs DD-transpeptidases. Ces précurseurs de peptidoglycane portent un
fragment oligopeptidique terminé par un résidu D-Ala-D-Ala C-terminal. Les DD-
transpeptidases effectuent le pontage du chaînon oligopeptidique du précurseur sur la chaîne
peptidique du peptidoglycane préexistant au niveau de l’acide aminé dibasique (L-Lysine).
Cette opération s’accompagne de la libération du fragment D-Ala terminal du précurseur et de
la fixation du deuxième D-Ala sur l’acide aminé dibasique (L-Lysine). Dans certains cas, une
DD-carboxypeptidase intervient pour hydrolyser le lien D-Ala-D-Ala du précurseur sans qu’il
y ait fixation au chaînon oligopeptidique du peptidoglycane préexistant.
41
Les pénicillines agissent en prévenant la réticulation de la paroi, et plus particulièrement en
inhibant les DD-transpeptidases et les DD-carboxypeptidases. En fait, ces enzymes à sérine
confondent les pénicillines avec leur substrat naturel, le précurseur de peptidoglycane.
Il existe en effet une analogie structurale évidente entre le résidu terminal D-Ala-D-Ala
de ce précurseur et les pénicillines.
Le mécanisme d'action moléculaire des pénicillines passe par une attaque nucléophile d'une
sérine présente dans le site catalytique de l’enzyme.
Les pénicillines et céphalosporines sont toutes deux des bactéricides.
42
1.4.4 Acidorésistance
Certaines pénicillines (notamment la pénicilline G) se caractérisent par une sensibilité aux

acides qui rend leur administration per os impossible (dégradation par l’acidité gastrique).
Elles sont alors administrées par la voie parentérale.
La sensibilité aux acides est due au fait qu'il existe une forte tension cyclique et que la
protonation de l'azote lactamique provoque l'apparition de deux centres + voisins avec rupture
favorisée par la présence de -O- de l'amide externe qui attaque le carbone -lactamique
fortement électrophile. Le proton acide catalyse en quelque sorte la rupture du lien amide
intracyclique.
On comprendra dès lors que plus le radical R est attracteur (donc plus l'acide R-COOH est
fort), plus l'induction sur le CO-NH exocyclique s'opposera à la dégradation du noyau ß-
lactame puisque l’oxygène -O- est rendu moins nucléophile.
Cette sensibilité aux acides des premières pénicillines a fait que très rapidement s’est trouvée
la nécessité de produire de nouveaux représentants administrables per os. C’est ainsi que le
remplacement de l’acide phénylacétique de la pénicilline G acidosensible par l’acide
phénoxy-acétique, acide plus fort, fournit la pénicilline V ou phénoxyméthylpénicilline
(PENI-ORAL®) acidorésistante et administrable per os.
43
1.4.5 Sensibilité aux -lactamases
Dans l'espace périplasmique de différentes espèces bactériennes, les pénicillines peuvent

rencontrer des -lactamases (ou pénicillinases) qui sont capables d'hydrolyser la fonction
lactame pour produire l'acide pénicilloïque inactif en tant qu’antibiotique. Ce dernier est
dégradé en D-pénicillamine et en acide pénaldique, ou éventuellement décarboxylé en acide
pénilloïque.
La production de -lactamases par certaines souches de bactéries est la raison majeure de

l’apparition de résistances aux pénicillines. Dès lors, l’un des pôles de développement de
cette classe de médicaments a été axé sur la préparation de pénicillines peu sensibles aux -
lactamases.
44
Les pénicillines sont généralement des poudres blanches peu solubles dans l'eau. Sous forme
acide (2,5 < pKa < 2,75), elles sont solubles dans les bases, même faibles. A l'exception des
aminopénicillines, leur solubilité dans les solvants organiques est bonne.
Elles sont dégradées et dosées par l'iode. Les identifications spécifiques sont réalisées par la
mesure du pouvoir rotatoire, par spectrométrie de masse, UV ou IR et par HPLC.
1.4.7 Synthèse des pénicillines
Les premières pénicillines (pénicilline G, pénicilline V, par exemple) furent obtenues par
production à grande échelle de cultures de Penicillium enrichies en un “précurseur” (acide
phénylacétique, acide phénoxyacétique en l’occurence) suivi de l’extraction de la pénicilline
produite dans des conditions particulières.
Cette méthode de production ne permettait pas de faire varier très facilement le type de
chaîne latérale fixée en position 6.
La découverte en 1957 par Sakaguchi et Mucao d’une enzyme particulière, la pénicilline

amidase d’un Penicillium chrysogenum, capable de scinder la pénicilline G en acide 6-
aminopénicillanique (6-APA) et en acide phénylacétique, a ouvert la voie vers l’ensemble
des pénicillines semi-synthétiques actuellement utilisées. Ces nouvelles pénicillines sont
simplement obtenues par amidification du groupe NH 2 en position 6 du 6-APA par un
chlorure d’acide ou un anhydride adéquat.
45
46
Les nombreuses pénicillines semi-synthétiques préparées peuvent être classées selon leur
résistance aux acides et aux -lactamases. Nous distinguerons ainsi :
1) les pénicillines sensibles aux pénicillinases et acido-sensibles

2) les pénicillines sensibles aux pénicillinases et acido-résistantes
3) les pénicillines résistantes aux pénicillinases et acido-résistantes
4) les pénicillines à spectre élargi
5) les amidinopénicillines
1.4.8.1 Pénicillines sensibles aux pénicillinases et acido-sensibles
La pénicilline G ou benzylpénicilline (PENICILLINE®) fut la première utilisée. Elle est

administrée exclusivement par voie parentérale car acido-sensible (et donc détruite en acide
pénicillénique lors du séjour dans l'estomac !).
Les espèces productrices de pénicillinases sont résistantes à la pénicilline G, c'est le cas de

nombreux staphylocoques et des bacilles Gram -. Ainsi, son spectre est relativement étroit
puisqu'elle n'est efficace que sur les germes Gram +.
En outre, sur le plan pharmacocinétique, l'absorption digestive de la pénicilline G est

médiocre, inférieure à 30%, car elle est détruite par le suc gastrique acide. Sa demi-vie
plasmatique est courte, de l'ordre de 30 minutes. Sa diffusion est essentiellement
extracellulaire. Elle pénètre mal dans le liquide céphalorachidien.
Pour être efficace, la pénicilline G doit être administrée plusieurs fois par jour par voie
intramusculaire ou en perfusion intraveineuse continue. Elle possède une durée d'action très
courte compte tenu de son élimination rapide.
Pour obtenir une action prolongée, la pénicilline G a été associée à la benzathine pour former
un sel peu soluble (PENADUR L.A. ®). La résorption après injection intramusculaire est lente
et s'étale sur 2-4 semaines.
47
La pénicilline reste le traitement de choix des angines aiguës à streptocoques, le traitement
devant être poursuivi pendant dix jours.
1.4.8.2 Pénicillines sensibles aux pénicillinases et acido-résistantes
Comme nous l'avons signalé précédemment, le remplacement du benzyle de la pénicilline G

par un groupement de type phénoxyméthyle s'opposera à l’attaque nucléophile de l’oxygène
du C=O exocyclique sur le carbone lactamique, et donc à la formation de l'acide
pénicillénique. Cette substitution a donné naissance à la phénoxyméthylpénicilline ou
Pénicilline V (PENI-ORAL®) active per os.
La présence sur le carbone en  du fragment phénylacétique d'un groupement inductif

attracteur (OCH3) empêche la destruction du noyau -lactame par l'acidité gastrique. C'est le
cas de la clométocilline (RIXAPEN®).
48
Outre son activité par voie orale, sa durée de vie est plus longue. L'alourdissement du noyau
aromatique pourrait dès lors donner lieu, dans certains cas, à une augmentation de la durée
d'action du produit.
La pénicilline V et la clométocilline sont acidorésistantes; elles peuvent être données par voie
orale mais leur résorption est incomplète. Elles sont un premier choix dans la pharyngite due
aux streptocoques β-hémolytiques du groupe A lorsque l’on décide de traiter avec un
antibiotique.
Remarque:
La pénicilline V peut être prescrite en magistrale sous forme d’un sirop, p. ex. en utilisant la
formule suivante.
Sirop de pénicilline pour enfants ("Sirop sans sucre pour enfants à 50.000 U.I. de
phénoxyméthylpénicilline potassique/ml FTM”)
R/ Phénoxyméthylpénicilline potassique 3,25 g (5.000.000 U.I.)
Arôme de banane 100 mg
Saccharine sodique 10 mg
Eau conservante 50 ml
Sorbitol liquide non cristallisable q.s. ad 100 ml (=113,5 g)
S/ 50.000 UI/kg/jour en 3 ou 4 prises (p. ex. enfant de 20 kg: 4 x 5 ml p.j.)
Sirop de pénicilline pour adultes ("Sirop sans sucre pour adultes à 200.000 U.I. de
phénoxyméthylpénicilline potassique/ml FTM”)
R/ Phénoxyméthylpénicilline potassique 13,00 g (20.000.000 U.I.)
Arôme de banane 100 mg
Saccharine sodique 10 mg
Eau conservante 50 ml
Sorbitol liquide non cristallisable q.s. ad 100 ml
S/ 3 x 1.000.000 UI par jour (3 x 5 ml par jour)
La quantité de phénoxyméthylpénicilline potassique et la quantité de sirop peuvent être

adaptées en fonction du poids corporel du patient. On peut dissoudre jusqu’à 50 millions
d’UI de phénoxyméthylpénicilline potassique (32,5 g) dans 100 ml de sirop.
49
1.4.8.3 Pénicillines résistantes aux pénicillinases et acido-résistantes
L'utilisation abusive des pénicillines a eu pour conséquence la sélection de souches capables

de produire des -lactamases. Il était donc impératif de concevoir de nouvelles pénicillines
capables de résister à l’hydrolyse enzymatique par les -lactamases. Le but fut atteint en
protégeant la fonction lactame de cette attaque enzymatique par des groupements
encombrants, tout en conservant une résistance aux acides liée à l’emploi d’un radical acyle
électrocaptant.
L'oxacilline (PENSTAPHO®) et ses dérivés halogénés : la cloxacilline et la flucloxacilline

(FLOXAPEN®, STAPHYCID®) en sont des exemples. Leur spectre d'activité est similaire à
celui de la pénicilline G.
Leurs principales indications en pratique ambulatoire sont les infections cutanées (cellulite,
abcès...) par des staphylocoques producteurs de pénicillinases nécessitant une antibiothérapie
systémique.
DCI R R’
Oxacilline H H
Cloxacilline H Cl
Flucloxacilline F Cl
1.4.8.4 Pénicillines à spectre élargi
L’augmentation de l’hydrophilie de la chaîne latérale s’accompagne d’un élargissement du

spectre. Les molécules ainsi obtenues sont actives contre les germes Gram + et contre de
nombreux Gram -. Elles ont en commun de posséder sur le carbone  du noyau benzylique
de la pénicilline G une fonction hydrophile de type :
50
1.4.8.4.1 Aminopénicillines
L’introduction d’un groupement NH2 sur la pénicilline G fournit l’ampicilline

(PENTREXYL®). Ce groupement élargit le spectre d'activité et renforce la stabilité aux
acides par effet inductif.
Les aminopénicillines sont très sensibles aux -lactamases et ne sont donc pas actives sur
les staphylocoques producteurs de -lactamases et certaines souches d'Haemophilus influenza
et d'Escherichia coli.
L’ampicilline prise per os n’est résorbée qu’à raison de 25 à 40 % et ce pourcentage diminue

encore avec la dose; son utilisation per os ne se justifie plus. L'amoxicilline (CLAMOXYL®)
qui provient de l'hydroxylation en para du noyau aromatique de l'ampicilline est résorbée à
raison d'environ 80%.
Cet antibiotique est un des plus vendus en Belgique et commercialisé sous les noms de
AMOXICILLINE EG®, AMOXICILLINE SANDOZ®, AMOXICILLINE TEVA®,
AMOXICILLINE-RATIOPHARM®, AMOXYPEN®, BACTIMED®, CLAMOXYL®,
DOCAMOXICI®, FLEMOXIN®.
51
Vu son efficacité contre le pneumocoque, le germe le plus fréquent et le plus dangereux,
l’amoxicilline est encore toujours le premier choix dans les infections respiratoires aiguës
(otite moyenne, rhinosinusite, trachéobronchite, exacerbation de BPCO
(bronchopneumopathie chronique obstructive), et pneumonie chez les patients de moins de 60
ans sans co-morbidité), si un antibiotique est indiqué. La dose doit toutefois, en raison de la
résistance partielle, être suffisamment élevée.
1.4.8.4.2 Carboxypénicillines
Le prototype de cette classe de molécules est la carbenicilline. L'effet inducteur du COOH

n'est cependant pas suffisant pour obtenir un composé gastro-résistant.
Parmi les produits apparentés, la ticarcilline (in TIMENTIN® avec acide clavulanique : voir
inhibiteur de -lactamases) et la témocilline (NEGABAN®) ne sont d’ailleurs administrées
que par voie parentérale sous forme de sel disodique. Notons que la témocilline est une
pénicilline méthoxylée en 6.
L'estérification de la fonction COOH augmente l'induction et rend possible, dans

certains cas, une administration orale.
Le spectre d'action de ces substances s'étend à de nombreux germes Gram -. Ils ne devraient
être réservés qu'aux infections dues aux germes Gram - insensibles aux aminopénicillines.
52
1.4.8.4.3 Acyluréidopénicillines
La pipéracilline est le seul représentant commercialisé dans notre pays. Il s’agit d’une
acyluréidopénicillines. Il n'est administrable que par voie parentérale car il est acido-sensible.
Il est associé au tazobactam (voir inhibiteur de -lactamases) dans la spécialité injectable
TAZOCIN®. Différents produits génériques reprenant cette association ont étaglement été
mis sur le marché.
Le spectre d'activité et les indications des uréidopénicillines sont semblables à ceux des
carboxypénicillines.
1.4.9 Positionnement des pénicillines : résumé
Dans de nombreuses infections, les pénicillines restent les antibiotiques de premier choix.
Les pénicillines naturelles G et V ont un spectre antibactérien étroit; les amino-, carboxy-,
amidino- et acyluréidopénicillines semi-synthétiques ont un spectre plus large.
La plupart des pénicillines sont sensibles aux enzymes qui ouvrent le cycle -lactame et font
disparaître ainsi l’activité antibactérienne (-lactamases, sous-groupe des pénicillinases);
l’oxacilline et ses dérivés ainsi que la témocilline sont résistantes.
Principales indications en pratique ambulatoire :

 Dans les infections pharyngées à streptocoques -hémolytiques du groupe A, la
pénicilline V reste le premier choix.
53
 Pour la plupart des autres infections aiguës des voies respiratoires, l’amoxicilline,
éventuellement à doses élevées, est encore toujours le premier choix; l’association à
un inhibiteur des -lactamases (voir plus loin) n’apporte souvent aucun avantage
étant donné qu’il ne s’agit le plus souvent pas de micro-organismes producteurs de β-
lactamases.
 Lorsque le risque de micro-organismes producteurs de -lactamases est réellement
accru (p. ex. en cas de pneumonie chez des personnes à risque et des personnes âgées,
d’exacerbation aiguë sévère de BPCO et de morsures de chien et de chat),
l’association d’un inhibiteur des -lactamases à l’amoxicilline ou la pipéracilline peut
être indiquée.
 Dans les infections par des staphylocoques sensibles à la méticilline, les pénicillines
résistantes aux pénicillinases (oxacilline et dérivés) sont encore toujours le premier
choix.
1.4.10 Effets indésirables principaux des pénicillines
Les pénicillines sont peu toxiques mais peuvent cependant provoquer des manifestations
allergiques (y compris un choc anaphylactique, surtout en cas d’administration parentérale),
de la diarrhée et une infection à Candida.
Allergie aux pénicillines
L’incidence de l’allergie vraie aux pénicillines est souvent surestimée et atteint environ 1%:
seulement 10 à 20% des patients qui signalent des antécédents d’allergie aux pénicillines ont
une allergie médiée par des IgE. Seuls les antécédents de symptômes d’anaphylaxie (< 1 h
après la prise) ou de symptômes tels urticaire, oedème angioneurotique, oedème laryngé,
et/ou bronchospasme dans les 72 heures suivant la prise doivent faire renoncer à un
traitement par les pénicillines.
Chez les enfants, les réactions anaphylactiques après prise de pénicilline sont très rares.
D’autres réactions ne mettant pas la vie en danger sont des réactions d’hypersensibilité de
type II (anémie ou thrombopénie) ou de type III (maladie sérique), ou des réactions
idiopathiques (éruption maculo-papulaire ou morbilliforme).
Environ 10% des patients présentant une hypersensibilité aux pénicillines sont aussi
allergiques aux céphalosporines. La plupart des patients avec une allergie aux pénicillines
(sur base de l’anamnèse et/ou d’un test cutané positif) supportent un traitement par une
céphalosporine du troisième groupe par voie intraveineuse: une surveillance rapprochée
reste toutefois nécessaire.
54
1.5 Les céphalosporines
1.5.1 Historique
En 1945, au voisinage d'une bouche d'égout de Cagliari, G. Brotzu isola à partir de l'eau de
mer un champignon nommé Cephalosporinum acremonium dont le milieu de culture
possédait des propriétés antistaphylococciques. Cette activité antibiotique fut ensuite
attribuée à la présence de trois substances appelées céphalosporines N, P et C.
Les céphalosporines se distinguent chimiquement des pénicillines par le remplacement du

cycle thiazolidine par un cycle thiazine.
La céphalosporine C possède une activité modérée vis-à-vis des germes Gram + et Gram -.
Cependant, son profil pharmacologique et sa relative résistance aux pénicillinases vont
amener les chercheurs à réaliser une vaste pharmacomodulation, inspirée en bonne partie
des recherches menées dans la série des pénicillines, pour améliorer l'activité du modèle
naturel.
55
Les céphalosporines présentent un mécanisme d'action similaire à celui des pénicillines.

Même si le cycle thiazine est plus résistant que le cycle thiazolidine des pénicillines, les
céphalosporines sont également sensibles aux -lactamases qui, dans ce cas, sont appelées des
céphalosporinases.
1.5.3 Synthèse des céphalosporines
Parallèlement aux pénicillines, la préparation de nouvelles céphalosporines hémi-synthétiques

a été envisagée en modulant la chaîne latérale portée par le groupement 7-amino. Jusqu'en
1962, il n'existait cependant aucun procédé enzymatique par amidase ni aucun procédé
chimique rentable permettant d'hydrolyser la céphalosporine C en acide 7-
aminocéphalosporanique (7-ACA).
Le procédé développé par Morin en 1962 consiste à transformer la fonction 7-amide en

iminoéther par action du chlorure de nitrosyle dans l'acide formique. L'hydrolyse de celui-ci
donne le 7-ACA et l'acide 2-hydroxyadipique avec un rendement de 45-50%.
Le 7-ACA est alors acylé par action du chlorure d'acide correspondant en présence d'un
accepteur de proton (triéthylamine, pyridine...).
De nouvelles céphalosporines ont également été préparées par modulation du groupement

acétoxy en position 3. D'autres enfin, appelées céphamycines, sont porteuses d'un radical -
OCH3 en position 7 qui renforce la résistance aux -lactamases et élargit le spectre d'activité.
Les céphalosporines sont des poudres blanches à caractère acide (1,5 < pKa < 2,7), peu
solubles dans l'eau mais solubles dans les bases, même faibles.
56
57
Les céphalosporines sont classées en trois principaux groupes définis par leur spectre
d'activité.
- groupe I → actives sur Gram + mais 10x moins puissantes que la pénicilline G
→ actives sur quelques Gram -
→ sensibles aux céphalosporinases
- groupe II → moins actives sur Gram +

→ spectre étendu vis-à-vis des germes Gram -. Les Pseudomonas7 résistent.
→ résistance à certaines céphalosporinases
- groupe III → nettement moins actives sur les Gram +

→ actives contre la majorité des Gram -, y compris les Pseudomonas.
→ résistance à la plupart des céphalosporinases des Gram -.
Enfin, un groupe IV peut également être défini comprenant un seul représentant actuellement
(le céfépime) qui se différentie du groupe III par une sensiblilité nettement moindre à un
certain nombre de β-lactamases que les céphalosporines du troisième groupe.
Certaines céphalosporines sont résorbées par voie orale, elles seront notées p.o. (per os). Les
mentions i.m. et i.v. sont réservées à celles administrées par voie intramusculaire et
intraveineuse, respectivement.
La présence d’un NH2 en  du lien amide, l’estérification du COOH et la présence en 3

d’un -CH3 ou Cl permet souvent d’améliorer la biodisponibilité orale.
1.5.4.1 Groupe I
Trois céphalosporines commercialisées en Belgique appartiennent à ce groupe :
 Céfadroxil
 Céfalexine
 Céfazoline
 Céfradine
7
Le genre Pseudomonas de la famille des Pseudomonaceae comprend une centaine d'espèces. Ce sont des
bacilles à Gram négatif, aérobies stricts. L’espèce type est Pseudomonas aeruginosa. Elle est pathogène et
fréquemment rencontrée dans les infections nosocomiales chez les sujets fragiles surtout (insuffisants rénaux,
insuffisants respiratoires, diabétiques, cancéreux, leucémiques, paraplégiques, sujets âgés, opérés, brûlés,
porteurs d'escarres, malade des services de réanimation ou de soins intensifs et immunodéprimés...). Le terme
nosocomiale vient du grec nosos, maladie et de komein soigner. On parle également d'infection hospitalière. Elle
survient suite à des soins médicaux : Elle peut donc se produire dans nombre de cas : soins chez le dentiste, à
domicile, lors d'une hospitalisation.... Les formes de pathologie qu'elle engendre sont diverses : infection de
l'oeil, des plaies ou des brûlures, des urines, des poumons...
58
Le céfadroxil (DURACEF®, CEFADROXIL SANDOZ®, CEFADROXIL MYLAN®) et son
dérivé non hydroxylé sur le noyau benzène exocyclique, la céfalexine (KEFORAL®), sont
presque entièrement résorbés après administration orale.
La substitution du 3-CH3 de la céfalexine par un fragment 1H-1,2,3-triazol-4-ylthiométhyle a

donné la céfatrizine dont l'ester du propylèneglycol est utilisé per os. Il n’est plus
commercialisé en Belgique.
La céfazoline sodique (KEFZOL®, CEFAZOLINE SANDOZ®, CEFAZOLINE MYLAN®)

n’est utilisable que par voie parentérale.
59
Notons que la céfradine (VELOSEF®) qui est le dérivé partiellement saturé de la céfalexine
est bien résorbée par voie orale. Il n’est néanmoins plus disponible actuellement.
On remarquera que dans ce groupe, le chaînon introduit en position 7 est le plus souvent
comparable à celui des aminopénicillines (ampicilline, amoxicilline).
1.5.4.2 Groupe II
 Céfaclor
 Céfamandole
 Céfuroxime
60
Dans ce groupe, le céfaclor (DOCCEFACLO®) est actif par voie orale..
Le céfamandole (MANDOL®) porte en 3 le groupement tétrazolylthiométhyle.
Le céfuroxime sous forme de sel sodique (CEFURIM®, CEFUROXIM MYLAN®,

CEFUROXIM SANDOZ®, DOCCEFURO®, ZINACEF®) doit être administré en injection
intramusculaire ou en intraveineuse.
Par contre, l'ester acétoxyéthylique (axétil) du céfuroxime (ZINNAT®, DOC
CEFUROXIM®) est une prodrogue du céfuroxime administrable par la voie orale.
61
On observera au passage que le chaînon en position 7 du céfuroxime diffère radicalement de
ceux de la plupart des céphalosporines des groupes I et II (introduction d’un substituant
methoxyimino en  du C=O amide). En ce sens, il peut être considéré comme le précurseur
des céphalosporines de troisième génération (groupe III).
1.5.4.3 Groupe III
 Céfotaxime
 Ceftazidime
 Ceftriaxone
Toutes les céphalosporines de ce groupe ne sont majoritairement actives qu'après

administration parentérale. Elles sont réservées au traitement, le plus souvent en milieu
hospitalier, des infections graves résistant aux autres traitements.
Sur le plan de la structure, on notera la présence systématique (exception faite du céfotétan)

d’un radical aminothiazolylméthoxyiminométhyle (ATMO) sans doute responsable de
l’élargissement du spectre d’activité à certaines souches gram - difficilement traitables.
Les concentrations qui peuvent être atteintes par la céfotaxime sodique (CLAFORAN®,
CEFOTAXIM SANDOZ®, CEFOTAXIM TEVA®), la ceftazidime (KEFADIM®,
GLAZIDIM®) et la ceftriaxone (ROCEPHINE®, CEFTRIAXONE SANDOZ®,
CEFTRIAXONE MYLAN , CEFTRIAXONE DELTASELECT®, CEFTRIAXONE
®
FRESENIUS-KABI®) dans le liquide céphalo-rachidien permettent de traiter les méningites

bactériennes attribuées à Haemophilus influenzae.
62
La céftazidime est particulièrement soluble dans l'eau de par la présence d'un azote
quaternaire. La forme zwitterionique favoriserait le passage de la paroi bactérienne.
63
1.5.4.4 Groupe IV
Une céphalosporine commercialisée en Belgique appartient à ce groupe :
 Céfépime
Le spectre antibactérien du céfépime (MAXIPIME®) s'étend à différents germes Gram + et

Gram - résistants à d'autres céphalosporines du 3 ème groupe. On peut dès lors considérer
qu’elle appartient à un quatrième groupe de céphalosporine.
L’existence de la forme zwitterionique (au pH physiologique) serait aussi favorable au

passage de la paroi bactérienne.
1.5.5 Positionnement des céphalosporines : résumé
La plupart des céphalosporines du premier et du deuxième groupe passent difficilement la

barrière hémato-encéphalique et ne peuvent donc pas être utilisées dans les méningites. La
céfotaxime, la ceftazidime et la ceftriaxone atteignent des taux suffisants dans le liquide
céphalorachidien pour présenter un intérêt dans le traitement de la méningite bactérienne, où
elles sont utilisées à doses élevées. Les céphalosporines du troisième groupe ne sont
indiquées que pour des infections graves.
Les céphalosporines sont rarement un premier choix en pratique ambulatoire (principalement

i.v. et i.m.) et n’auront généralement une place qu’en présence d’une suspicion de résistance
à la pénicilline ou aux aminopénicillines.
1.5.6 Effets indésirables principaux des céphalosporines
64
Réactions allergiques (y compris un choc anaphylactique); environ 10% des patients
allergiques aux pénicillines seront également allergiques aux céphalosporines.
Troubles hématologiques (entre autres anémie hémolytique, décrite surtout avec la
ceftriaxone et le céfotétan) et rarement troubles hépatiques.
1.6 Autres antibiotiques de type -Lactame
De nombreuses autres structures -lactamiques ont été découvertes et synthétisées. Certaines

d'entre elles sont déjà commercialisées seules ou en association.
1.6.1 Les carbapénèmes
La structure de base de ces composés est le noyau carbapénème (acide 7-oxo-1-

azabicyclo[3.2.0.]hept-2-ène-2-carboxylique). Ce noyau ne possède pas d'atome de soufre et
présente une double liaison en position 2-3, comme les céphalosporines. Elles sont également
très instables chimiquement.
Les travaux de recherche portent sur les variations des chaînes latérales positionnées en 3 et
en 6.
Les trois carbapénèmes actuellement commercialisées sont l'imipénème, en association avec

la cilastatine sodique (TIENAM®), le méropénème (MERONEM®) et le doripénème. Ce
dernier a été reçu son autorisation de mise sur le marché (AMM) européenne en juillet 2008
sous le nom de DORIBAX®. Ils sont administrés par voie intraveineuse. Ces molécules
possèdent un spectre d'activité très large.
Il est intéressant d’observer que la nature et l’orientation de la chaîne latérale en position 6

sont totalement différentes de celles des pénicillines et des céphalosporines.
L'imipénème est métabolisée par ouverture du cycle -lactame durant la phase d'excrétion
urinaire, après la filtration glomérulaire. La cilastatine inhibe de manière réversible la
déhydropeptidase rénale responsable du catabolisme de l'imipénème.
Le méropénème est plus stable et peut être utilisé seul.
65
Ces antibiotiques à large spectre présentent une grande résistance à l’égard de la plupart
des -lactamases. Ils sont utilisés dans des infections par des micro-organismes Gram
positifs et Gram négatifs avec présence possible d'un agent anaérobie tel Bacteroides fragilis,
66
ainsi que dans des infections par des micro-organismes résistants aux céphalosporines du
troisième ou du quatrième groupe (p. ex. entérobacter, serratia, pseudomonas).
1.6.2 Les monobactames
C'est en 1976 qu'une équipe japonaise isole de nouvelles lactames monocycliques naturelles,
les nocardicines (A à G). Ces molécules sont caractérisées par la présence d’un noyau
azétidin-2-one. Leur activité antibiotique est faible mais cependant indiscutable. Ils
démontrent ainsi qu'une structure -lactamique bicyclique n'est pas un requis structural
indispensable à l’observation d’une activité antibiotique.
L'aztréonam (AZACTAM®) est un monobactame de synthèse actif sur de très nombreux

Gram -, y compris les pseudomonas. Il est actif par voie parentérale (i.m., i.v.).
Le risque d'allergie croisée avec les autres antibiotiques β-lactames est faible.
67
1.6.3 Les inhibiteurs de -lactamases
Les inhibiteurs de -lactamases ne sont pas des antibiotiques . Ils sont cependant associés
à un antibiotique -lactamique afin de potentialiser l’effet de ceux-ci et d’élargir leur
emploi au traitement de souches bactériennes devenues résistantes à ces antibiotiques par
production de -lactamases.
Le sulbactam sodique et l'acide clavulanique sont des -lactames dont l'activité antibiotique
est très faible mais qui sont de puissants inhibiteurs irréversibles des -lactamases produites
par les germes Gram + et Gram -.
L'acide clavulanique est utilisé en association avec l'amoxicilline (AUGMENTIN®,

CLAVUCID®, AMOXICLAV SANDOZ®, AMOXICLAV TEVA®, CO-AMOXI-
® ® ®
RATIOPHARM , DOCAMOCLAF , AMOCLANE, AMOXICLAV MYLAN ) ou avec la
ticarcilline disodique (anc. TIMENTIN®).
Le tazobactam est un dérivé de l'acide pénicillanique qui a des propriétés proches de celles
de l'acide clavulanique et du sulbactam. Il est associé à la pipéracilline (TAZOCIN®).
68
1.7 Chloramphénicol et thiamphénicol
Le chloramphénicol et le thiamphénicol ont une activité antibiotique de type

bactériostatique (voir mécanisme d’action) à large spectre. Ils sont actifs sur la quasi-totalité
des germes Gram négatif, Salmonella typhi, Brucella, ainsi que sur les cocci Gram positif
comme Clostridium.
1.7.1 Le chloramphénicol
Le chloramphénicol a été isolé en 1947 à partir de Streptomyces venezuelae. Le produit actif

est l'isomère D-thréo. Cette substance possède une activité antibiotique vis-à-vis de
nombreux germes Gram +, Gram -, et en particulier contre les rickettsies.
En raison de sa toxicité médullaire, il n'est plus utilisé que pour des cas bien précis
(thyphoïde, paratyphoïde, méningites). On le retrouve encore en usage externe :
69
-Dermatologie, en crème, sous le nom de CHLOAMPHENICOL®.
-Ophtalmologie, en collyre, sous les noms de CHLORAMPHENICOL®. Il est également
utilisé en association avec un corticoïde sous le nom de DE ICOL ® (chloramphénicol 4 mg +
dexaméthasone phosphate 1 mg/1 ml).
Remarque : Il est également utilisé en vrac dans les aquariums (1g/100litres) pour traiter
différentes affections chez les poissons.
Actuellement, il est préparé par synthèse.
Le palmitate (CH3-(CH2)14-COOR) de chloramphénicol est également utilisé par voie orale

pour masquer l'amertume du produit (prodrogue). Il est évidemment inactif en usage
externe.
1.7.2 Le thiamphénicol
C'est l’analogue méthylsulfonylé du chloramphénicol. Ces propriétés physico-chimiques sont

les mêmes que celles du chloramphénicol.
Le chloramphénicol n'est plus disponible en spécialité pour usage systémique. On utilise

encore le thiamphenicol. Son spectre d'activité et son mécanisme d'action sont identiques à
ceux de son composé parent (voir plus loin). Sa toxicité médullaire serait moindre. Ainsi, le
spectre du thiamphénicol englobe des micro-organismes Gram positifs et Gram négatifs, en
particulier salmonella ainsi que rickettsiae.
70
Il est utilisé en usage interne (per os, i.v., i.m.) sous le nom de URFAMYCINE ® et en usage
topique (aérosol) sous le nom de FLUIMUCIL ANTIBIOTIC® (thiamphénicol glycinate
acétylcystéinate). Ce dernier associe une antibiotique (thiamphenicol) avec de
l’acétylcystéine, un agent mucolytique (voire tome III). On retrouve en effet la présence
conjointe des propriétés bactériostatiques du thiamphénicol et mucolytiques de
l'acétylcystéine qui est capable de se lier aux groupements thiols et de réduire les ponts
disulfure des mucopolysaccharides.
71
Etant donné qu’un risque de toxicité médullaire ne peut être exclu, l’utilisation de
thiamphénicol doit être limitée à des infections graves par des micro-organismes résistants
aux autres antibiotiques.
1.7.3 Mécanisme d’action du chloramphenicol et thiamphenicol
Ils inhibent la synthèse protéique bactérienne en se fixant à la sous-unité 50 S ribosomale, sur

un site accepteur proche mais différent de celui de la clindamycine et des macrolides, ils
empêchent l'adjonction d'un amino-acyl-tRNA à la chaîne polypeptidique naissante. Ils
agissent donc comme inhibiteurs de la traduction (bactériostatique).
Rappels :
Les ribosomes, sont des organites intracellulaires présents dans les cellules eucaryotes et
procaryotes. Comportant des ARN dits ARN ribosomiques (ou ARNr) et des protéines
ribosomiques, ils ont deux sous-unités: une grande (L) et une petite (S) sous-unité. Le site
actif du ribosome qui catalyse la liaison peptidique est constitué d'ARN.
Structure d’un ribosome
Les eucaryotes et les procaryotes ont des ARNr différents.
Chez les eucaryotes :
Grande sous-unité du ribosome (60S) :
ARNr 28S (4800 nucléotides) pour les animaux et 25S pour les végétaux.
ARNr 5.8S (160 nucléotides) : Dans le ribosome, l'ARNr 5.8S est accroché au 28S
ARNr 5S (120 nucléotides) : il n'est pas accroché au 28S ni au 5.8S
Petite sous-unité du ribosome (40S) :
ARNr 18S (1900 nucléotides)
Chez les procaryotes :
Grande sous-unité du ribosome (50S) :
72
ARNr 23S (2300 nucléotides).
ARNr 5S (120 nucléotides) : il n'est pas associé au grand ARNr.
Petite sous-unité du ribosome (30S) :
ARNr 16S (1500 nucléotides)
Différences entre ribosomes eucaryotes et procaryotes
Ces différences vont permettre de concevoir des antibiotiques qui vont agir spécifiquement au
niveau des ribosomes des procaryotes sans avoir d’effet chez les eucaryotes. Les agents qui
perturbent le fonctionnement des ribosomes procaryotes sont donc des inhibiteurs de la
traduction.
Ainsi, les médicaments qui perturbent le fonctionnement des sous-unités ribosomales 50 S

ont des propriétés antibiotiques; ce sont les macrolides, le chloramphénicol et
thiamphénicol et l'acide fusidique.
Les inhibiteurs de la sous-unité ribosomale 30 S ont des propriétés antibiotiques. On y classe

les tétracyclines et les aminosides.
73
1.7.4 Toxicité du chloramphenicol et du thiamphenicol
Leurs principaux effets indésirables sont les atteintes de la moelle osseuse, anémies
aplastiques, agranulocytoses, thrombocytopénies8, parfois mortelles, mais le thiamphénicol
est mieux tolérés sur le plan hématologique que le chloramphénicol. En cas de prescription
de l'un de ces deux antibiotiques, une surveillance de l'hémogramme est nécessaire. On a
suspecté les formes locales, les collyres à base de chloramphénicol, d'être à l'origine
d'accidents hématologiques. Une étude récente semble indiquer que ce n'est pas le cas, ce qui
ne doit pas inciter à le prescrire lorsque ce n'est pas indispensable.
1.8 Les tétracyclines
1.8.1 Historique et préparation
C'est en 1947 que la première tétracycline, la chlortétracycline, a été isolée du milieu de

culture de Streptomyces Aureofaciens. D'autres tétracyclines seront ensuite isolées à partir de
souches mutantes. Toutes ces molécules possèdent en commun un noyau naphtacène
diversement substitué.
8
Le chloramphénicol a donné des preuves suffisantes de ses propriétés aplasiantes pour qu'il soit retiré du
marché (sous forme per os) dans l'UE en tout cas : les accidents sont rares (environ 0,1%) mais presque toujours
mortels. C’est un agent à action idiosyncrasique (Du grec idios, "propre, spécial" et sugkrasis, "mélange") :
l'idiosyncrasie est la disposition particulière d'un individu à réagir à un évènement extérieur. Ils se caractérisent
par :
* le caractère imprévisible de leur toxicité : non-toxique pour la plupart des personnes et, souvent d'un emploi
courant en médecine, ils se révèlent extrèmement dangereux chez certains sujets;
* l'absence de rapport entre la dose et l'effet idiosyncrasique : quelque fois une seule exposition peut être
fatale;
* l'absence de rapport entre l'effet et la durée d'exposition : dans certains cas, l'aplasie médullaire se développe
soudain après une longue période d'exposition apparemment bien tolérée; dans d'autres cas, elle peut
apparaître insidieusement, longtemps après la fin de l'exposition ou à l'occasion d'une réexposition.
Le mécanisme d'action de ces agents est mal connu. Peut-être s'agit-il, dans certains cas, d'une déficience
enzymatique constitutionnelle. Plus souvent, semble-t-il, l'idiosyncrasie évoque les caractères d'une auto-
sensibilisation (élaboration d'anticorps contre le médicament).
L'agranulocytose est un état anormal se caractérisant par la disparition aigüe et sélective de la lignée des
polynucléaires (l'un des types de globules blancs) dans le sang.
La thrombocytopénie ou thrombopénie est un abaissement du nombre deplaquettes sanguines dans le sang.
74
Les tétracyclines disponibles aujourd'hui sont soit directement isolées des milieux de culture
de différentes souches de Streptomyces, soit par hémisynthèse à partir d'un composé parent
isolé du milieu de fermentation.
Les tétracyclines se concentrent dans le cytoplasme des microorganismes par un mécanisme

de transport actif transmembranaire qui n'existe pas chez les êtres supérieurs. Elles se fixent
ensuite aux ribosomes (la sous-unité ribosomale 30 S) et bloquent la traduction : Ils
s'opposent à la fixation de l'amino-acyl-tRNA sur l'accepteur constitué par le complexe
mRNA-ribosome, ce qui arrête la synthèse protéique. Les aminosides (voir plus loin)
possèdent le même mode d’action (bactériostatique).
Ce sont des antibiotiques à large spectre (Gram + et Gram-) mais beaucoup de micro-
organismes sont devenus résistants.
Elles sont actives par voie orale.
Ces substances ont une couleur jaune et donc absorbent dans le visible. Elles possèdent un
caractère amphotère. Cette propriété est due à la présence du groupement aminé (basique) en
position 4 et aux fonctions énols (ou plutôt vinylogues d’acide carboxylique) et phénol (acides
faibles).
En milieu alcalin (pH > 8,5), ces composés se dégradent rapidement.

En solution acide (4 < pH < 8), elles subissent une épimérisation du carbone 4 qui forme une
molécule peu active (épitétracycline).
75
Elles ont la propriété de former des chélates stables et difficilement résorbables avec des
cations trivalents (Fe3+) ou divalents (Cu2+, Zn2+, Ca2+....). On évitera donc de les administrer
simultanément avec des aliments riches en calcium.
Les formes orales de tétracyclines sont souvent associées à des agents complexants
(métaphosphates) qui complexent les métaux (protégeant ainsi les tétracyclines).
Les tétracyclines disponibles possèdent toutes le squelette commun représenté sur le tableau
ci-après.
DCI R7 R6’ R6 R5 R2
Tétracycline H CH3 OH H H
Doxycycline H CH3 H OH H
Oxytétracycline H CH3 OH OH H
Chlortétracycline Cl CH3 OH H H
Minocycline N(CH3)2 H H H H
Lymécycline H CH3 OH H CH2-NH-CH(COOH)-
(CH2)4-NH2
Par rapport à la tétracycline, la doxycycline (VIBRATAB®, DOXYTAB®, DOXYLETS,

DOCDOXYCY®, DOXYCYCLINE 3DDD®, DOXYCYCLINE EG®, DOXYCYCLINE
TEVA®, DOXYCYCLINE KELA®, DOXYCYCLINE SANDOZ®) possède un hydroxyle en
R5 au lieu de R6.
La doxycycline est de loin la tétracycline la plus utilisée.
L'oxytétracycline (+ polymyxine B in TERRAMYCINE ®, + hydrocortisone in TERRA-

CORTRIL®), en usage dermatologique et ophtalmique uniquement, possède un OH en R 5 et
R6.
La chlortétracycline (AUREOMYCIN(E)®), en usage dermatologique et ophtalmique

uniquement, est l'analogue 7-chloro de la tétracycline.
La minocycline (DOC MINOCYCLINE®, KLINOTAB®, MINO-50®, MINOCIN®,

MINOCYCLINE EG®, MINOCYCLINE SANDOZ®, MINOTAB®) possède un groupement
diméthylamino en R7.
La présence d'une lysine en R2 augmente la solubilité de la molécule dans l'eau au pH

physiologique, c'est le cas de la lymécycline (TETRALYSAL®). Ce composé peut être
considéré comme une prodrogue de la tétracycline.
Ces deux dernières substances sont parfois utilisées d'une manière prolongée, de un à
quelques mois, dans le traitement de l'acné.
76
1.8.5 Analogue de téracyclines : les glycylcylines
Cette classe comprend des analogues de tétracyclines spécifiquement développés pour

contrer les mécanismes de résistance aux tétracyclines (via notamment les pompes
d’efflux). La tigécycline (TYGACIL®), un dérivé de la minocycline, est le premier
antibiotique de la classe des glycylcyclines. Elle a été commercialisée aux USA courant 2005
et est disponible en Belgique depuis octobre 2007.
Elle possède le même mode d’action que les tétracyclines. Elle est active sur des germes gram
positifs et négatifs résistants aux tétracyclines classiques.
La tigécycline est proposée en intraveineux pour le traitement à l’hôpital des infections

bactériennes cutanées et intra-abdominales compliquées. Ses effets indésirables sont
comparables à ceux des tétracyclines La tigécycline est administrée par voie intra-veineuse 2
fois par jour.
D’un point de vue structure, ces analogues se caractérisent par l’ajout d’un groupement
encombré de type N,N-dimethylglycylamido en position 9 de la minocycline (les autres
substituants restant identiques). Cet encombrement réduit la susceptibilité aux mécanismes de
résistance aux tétracyclines classiques.
77
1.8.6 Positionnement des tétracyclines : résumé
Les tétracyclines sont actives sur des micro-organismes Gram positifs et Gram négatifs mais
beaucoup de micro-organismes sont devenus résistants.
Le spectre couvre les tréponèmes, les borrelia et divers anaérobies, les rickettsies,
Mycoplasma pneumoniae et les chlamydia.
De nombreux streptocoques étant résistants, les tétracyclines ne sont pas indiquées dans des
angines ou autres infections à streptocoques -hémolytiques du groupe A, ni dans des
pneumonies à pneumocoques.
Les pseudomonas, la plupart des proteus, les serratia et le Mycobacterium tuberculosis sont
résistants.
La doxycycline est parfois utilisée dans le paludisme, souvent en association à la quinine.
Principales indications en pratique ambulatoire
 La doxycycline est utilisée dans le traitement de la maladie de Lyme9, au stade

précoce.
 La doxycycline est utilisée pour la prévention du paludisme chez le voyageur en cas
de résistance, de contre-indication ou d'intolérance à la méfloquine.
 Les tétracyclines sont parfois utilisées à une posologie faible pendant plusieurs
semaines dans le traitement de certains types d'acné, surtout après échec d'un
traitement topique. La doxycycline et la lymécycline seraient à cette fin aussi efficace
et peut-être plus sûre que la minocycline.
1.8.7 Effets indésirables
Les tétracyclines, qui ont une grande affinité pour le tissu osseux, peuvent entraîner en cas
d'administration à l'enfant au dessous de huit ans des dyschromies dentaires ou des
hypoplasies de l'émail.
Elles peuvent également être à l'origine de troubles hématologiques (thrombopénie,
neutropénie), de réactions de phototoxicité et de troubles digestifs (apparition de diarrhées,
parfois à Clostridium difficile, hépatites).
9
La borréliose est une maladie infectieuse d'origine bactérienne transmise à l’homme par les tiques ou les poux.
L'une de ses formes concerne l'Europe où elle semble en plein développement, comme aux Etats-unis : c'est la
maladie de Lyme, du nom d'une ville du Connecticut où on l'a redécouverte en 1975, bien qu'elle ait été décrite
dès 1910 en Europe. L'autre forme est constituée des borrélioses tropicales, qui sont connues depuis plus
longtemps sous le nom de fièvres récurrentes.
Les bactéries responsables des borrélioses sont des spirochètes du genre Borrelia.
Elles se transmettent : - par morsure de poux ou de tiques pour les borrélioses tropicales (Borrelia recurrentis) ou
par des tiques (deux espèces principales) pour la maladie de Lyme (Borrelia burgdorferi).
Une éruption inflammatoire se produit parfois entre trois jours et un mois après la piqûre. Elle se traduit sur la
peau par une tache rouge qui s'étend de façon centrifuge à partir de la piqûre, rarement accompagnée de fièvre.
La lésion peut passer inaperçue. Une phase secondaire de la maladie peut alors apparaître quelques semaines à
quelques mois, voire des années plus tard, se manifestant par des atteintes articulaires, cutanées, cardiaques,
neurologiques ou une fatigue chronique. Des manifestations très diverses, souvent accompagnées de douleurs
articulaires (arthrites des grosses articulations) et de fatigue, les complications cardiaques peuvent s'avérer
mortelles (arrêt cardiaque, syncope, arythmies).
78
Les tétracyclines sont contre-indiquées chez la femme enceinte en fin de grossesse, ainsi que
chez la femme qui allaite, car il y a risque d'anomalies dentaires chez l'enfant. Le risque
d'atteinte hépatique serait plus élevé avec la minocycline qu'avec la doxycycline.
1.9 Les antibiotiques osidiques
1.9.1 Les macrolides
1.9.1.1 Généralités
Ce sont des drogues qui sont caractérisées par un macrocycle lactonique polyhydroxylé
comprenant un ensemble de 14, 15 ou 16 atomes. Dans tous les macrolides, à l'exception des
kétolides, ce cycle est substitué par un aminoose et un ose. Le premier est fixé sur le
macrocycle par une liaison osidique acétal), le second est fixé sur le macrocycle ou sur
l'aminosucre.
Ils sont actifs vis-à-vis des germes Gram + (très peu contre les gram -) et possèdent un
spectre analogue à celui de la pénicilline G. Ils sont actifs per os et peu toxiques.
1.9.1.2 Mécanisme d’action
Ils agissent comme le chloramphénicol (et le thiamphénicol) et l’acide fusidique : Ils se

fixent à la sous-unité ribosomiale 50S, empêchant la traduction. Ils agissent principalement
comme bactériostatique ou bactéricide (selon leur concentration).
1.9.1.3 Classification systématique
1.9.1.3.1 L’érythromycine
L'érythromycine est isolée à partir de Streptomyces erythreus.
Elle est peu soluble dans l'eau mais soluble dans l'acétone, l'alcool et les solvants organiques.
Elle est instable en milieu acide (inactivée en milieu gastrique). Des esters ou hémiesters
(estolate, éthylsuccinate, stéarate...) inactifs ont été proposés en tant que prodrogues plus
stables en milieu acide et mieux résorbés per os. Ils libèrent progressivement l'érythromycine
au niveau intestinal, voire tissulaire.
L’érythromycine existe sous les noms de ERYTHROCINE ® (sirop per os ou i.v.),

ERYTHROFORTE® (per os).
Elle est utilisée en usage externe comme antiacnéique :
79
-En association avec le benzoyle peroxyde (50 mg + érythromycine 30 mg/1 g)
(BENZADERMINE®).
-Seule, en crème ou en solution (ACNERYNE®, AKNEMYCIN®, INDERM®,
STIMYCINE®, ZINERYT®).
Dans la même optique, le pharmacien est souvent amené à réaliser des préparations
magistrales à base d’érythromycine.
1.9.1.3.2 Les néomacrolides
Les dérivés de l’érythromycine sont appelés les « néomacrolides ». Trois sont

commercialisés en Belgique :
 Roxithromycine
 Clarithromycine
 Azithromycine
La roxithromycine (ROXITHROMYCINE EG®, RULID®) est un dérivé hémisynthétique de

l’érythromycine dont la cétone en 9 est transformée en méthoxyéthoxyméthyloxime (CH 3O-
(CH2)2O-CH2-O-N=).
La clarithromycine (BICLAR®, CLARITHROMYCINE EG®, CLARITHROMYCINE

SANDOZ®, CLARITHROMYCINE-RATIOPHARM®, CLARITHROMYCINE TEVA®,
HELICLAR®, MACLAR®, MERCK-CLARITHROMYCINE®, etc.) possède un CH3O à la
place du OH en position 6. Ces deux dernières molécules ne possèdent pas d'avantage
fondamental par rapport au composé parent.
80
Cependant, l’association de deux antibiotiques à fortes doses (amoxicilline + clarithromycine)
et de l’oméprazole (un inhibiteur de la pompe à protons) est actuellement préconisée pour le
traitement de l’ulcère gastrique pour lequel la présence de Helicobacter pylori a été établie.
L’azithromycine (ZITROMAX®, AZITHROMYCINE MYLAN®, AZITHROMYCINE

EG®, AZITHROMYCINE SANDOZ®) et la dirithromycine sont des azamacrolides ou
azalides de demi vie beaucoup plus longue (une prise par jour, voire une prise unique).
L'azithromycine possède un hétérocycle de 15 atomes dont un azote hétérocyclique, tandis

que la dirithromycine possède un hétérocycle azoté supplémentaire.
La dirithromycine est inactive, mais c'est son produit d'hydrolyse, l'érythromycylamine, qui
est biologiquement actif. Elle n’est pas commercialisée en Belgique.
1.9.1.3.3 Les autres macrolides : spiramycine, miocamycine, télithromycine
La spiramycine (ROVAMYCINE®) est en réalité un mélange de 3 substances, les

spiramycines I (63%), II (24%) et III (13%) dont le noyau comporte 16 atomes. Elle est
obtenue à partir de Streptomyces ambofaciens.
Son spectre d'activité est analogue à celui de l'érythromycine. La spiramycine peut être utile
dans le traitement de la toxoplasmose pendant la grossesse.
81
La miocamycine (MERCED®) est le dernier macrolide en date introduit sur le marché.
Obtenu par hémi-synthèse, il s’apparente chimiquement à la spiramycine (cycle à 16 atomes).
Son spectre d’activité est comparable à celui des autres macrolides. Elle est active per os.
La télithromycine (KETEK®) est un dérivé semi-synthétique de l’érythromycine qui ne

semble pas présenter d’avantages par rapport aux autres macrolides; in vitro, elle est toutefois
plus active contre Streptococcus pneumoniae. Elle appartient à la classe des kétolides,
chimiquement apparentés aux macrolides. Une fonction cétone remplace un sucre dans la
structure de l’érythromycine.
La télithromycine apparaît comme celle possédant le plus d’effets indésirables graves :

hépatotoxicité, aggravation de la myasthénie gravis, troubles de l’accomodation et
allongement possible de l’intervalle QT. Par conséquent, etant donné ses effets indésirables
graves, il convient de bien peser les indications.
82
83
1.9.1.4 Positionnement des macrolides : résumé
Le spectre antibactérien des macrolides couvre de nombreux coques Gram positifs aérobies
et anaérobies, les neisseria, Bordetella pertussis, Legionella pneumophila, Mycoplasma
pneumoniae, les chlamydia, Campylobacter jejuni et Helicobacter pylori.
84
Un certain nombre de souches de streptocoques A -hémolytiques, et de nombreuses souches
de Streptococcus pneumoniae et de staphylocoques sont résistantes.
L’Haemophilus influenzae n’est pas ou que faiblement sensible aux macrolides.
Il existe une résistance croisée importante entre les différents macrolides.
Les macrolides peuvent avoir une place chez des patients allergiques à la pénicilline si un
antibiotique s’avère nécessaire dans une affection telle l’angine à streptocoques.
Les macrolides, y compris les plus récents, ne sont pas des médicaments de premier choix
pour le traitement empirique des infections dues aux pneumocoques et à Haemophilus
influenzae, qui sont généralement résistants à ces antibiotiques.
La clarithromycine est utilisée dans le traitement de diverses infections : sinusites, bronchites,

pneumopathies (Cp à 250 mg) et à posologie plus élevée (Cp à 500 mg) dans celui des
infections à Mycobacterium avium chez les patients infectés par le VIH ainsi que pour
l'éradication de Helicobacter pylori.
L'azithromycine en une prise unique de 1 g est efficace dans les infections uro-génitales à
Chlamydia trachomatis.
La télithromycine est utilisée dans le traitement des pneumonies, des bronchites et des
sinusites aiguës.
1.9.1.5 Effets indésirables
L’érythromycine (et la majorité des macrolides) est responsable de nombreux effets

indésirables :
 Malaises gastriques et, rarement, réactions allergiques.

 Altérations réversibles des tests fonctionnels hépatiques et plus rarement hépatite
cholestatique.
 Ototoxicité lors de l'utilisation de doses élevées.
 Effets centraux (réactions psychotiques, cauchemars).
 Allongement de l'intervalle QT avec risque de torsades de pointes, surtout en cas
d’injection intraveineuse trop rapide d'érythromycine (pour les facteurs de
risque généraux des torsades de pointes.
Elle est également responsable de nombreux risques d’interactions médicamenteuses : Par

inhibition du CYP3A4, ralentissement du métabolisme hépatique de substrats du CYP3A4
(entre autres théophylline, carbamazépine, ciclosporine, cisapride, disopyramide, ergotamine
et certains autres dérivés de l'ergot). Vasoconstriction et gangrène peuvent survenir plus
facilement en cas d'association d'érythromycine à l'ergotamine ou à certains autres dérivés de
l'ergot.
Télithromycine: hépatotoxicité, aggravation de la myasthénie gravis, troubles de

l’accomodation et allongement possible de l’intervalle QT.
85
1.9.2 Les amino(glyco)sides
Les aminosides sont des molécules constituées de polyols cycliques (cyclitols) dans lesquels
deux OH sont remplacés par une fonction amine ou guanidine.
Ils sont relativement mal résorbés et sont dès lors utilisés par voie parentérale ou locale.
Ces substances sont généralement oto- et néphrotoxiques. La dose toxique est proche de la
dose thérapeutique (index thérapeutique faible).
Ils sont actifs sur les germes Gram - et sur quelques Gram + pénicillo-résistants. Ils sont
d'ailleurs souvent associés aux pénicillines. Compte tenu de leur toxicité, les aminosides
sont réservés au traitement des infections à bactéries gram - très sévères.
1.9.2.2 Propriétés physico-chimiques
Ce sont des poudres blanches présentées sous forme de sel (sulfate, chlorhydrate, phosphate)
solubles dans l'eau. La fonction guanidine en présence de NaOH et d'-naphtol donne une
coloration rouge par ajout d'une goutte de NaClO.
Au même titre que les tétracyclines, les aminosides sont des inhibiteurs de la sous-unité
ribosomale 30 S ont des propriétés antibiotiques.
1.9.2.4 Classification systématique
La streptomycine est le premier antibiotique aminoside découvert en 1943 par Waksman.

Son intérêt résidait dans son action bactéricide de germes Gram - que la pénicilline ne
pouvait atteindre. Elle fut pendant un certain temps le seul traitement réellement efficace de
la tuberculose (bacille de Koch). La découverte des effets remarquables de l’isoniazide pour
le traitement de la tuberculose au début des années 1950 fit de la streptomycine un
antituberculeux de second choix.
Elle est obtenue à partir du milieu de culture de Streptomyces griseus et est le résultat de la
condensation de streptidine, de streptose et de N-méthylglucosamine.
86
La kanamycine, la gentamicine, l'amikacine, la dibékacine, la spectinomycine, la
tobramycine et la netilmicine sont des drogues chimiquement apparentées à la
streptomycine et dont les indications sont similaires. Elles sont constituées de deux
aminoglucosides reliés par un aminohydroxycyclohexane.
La gentamicine est utilisée en i.m. et i.v. sous le nom de GEOMYCINE®. Elle est également
utilisée en implant (DURACOLL®, SEPTOPAL®). En raison de ses risques d’effets
indésirable et de sa marge thérapeutique étroite, elle est utilisée en usage externe seule
(GEOMYCINE®) ou en association avec un corticoïde en usage ophtalmique
(fluorométholone 1 mg + gentamicine 3 mg/1 ml : INFECTOFLAM®).
87
L’amikacine est utilisé utilisée en i.m. et i.v. sous le nom de AMUKIN®.
La spectinomycine est utilisé utilisée en i.m. sous le nom de TROBICIN®.
La tobramycine est utilisé utilisée en i.m. ou i.v. sous les noms de OBRACIN® et
TOBRAMYCINE HOSPIRA®. Elle est également utilisée en solution pour nébuliseur sous le
nom de TOBI®. Enfin, au même titre que le gentamicine, en raison de ses risques d’effets
indésirable et de sa marge thérapeutique étroite, la tobramycine est utilisée comme
médicament ophtalmique seule (TOBREX®, TOBRAVISC®) ou en association avec un
corticoïde (dexaméthasone 1 mg + tobramycine 3 mg/1 g : TOBRADEX®) ou un
antiinflammatoire non-stéroïdien (diclofénac sodique 1 mg + tobramycine 3 mg/1 ml :
OCUBRAX®)
Les sulfates de néomycine et de paromomycine sont des aminosides constitués de deux

aminoglucosides, d'un sucre et d'un aminohydroxycyclohexane. Ils sont très mal résorbés et
trop toxiques par voie parentérale; seul le sulfate de paromomycine est encore utilisé comme
antiseptique intestinal (GABBRORAL®).
La néomycine sous forme de base ou de sulfate se retrouve également comme désinfectant :
En usage dermatologique :
MYCOLOG® (gramicidine 0,25 mg + néomycine 2,5 mg + nystatine 100.000 UI +
triamcinolone acétonide 1 mg/1 g)
En usage otique, en association :

PANOTILE® (fludrocortisone acétate 1 mg + lidocaïne chlorhydrate 40 mg + néomycine 7,5
mg + polymyxine B sulfate 10.000 UI/1 ml)
POLYDEXA® (dexaméthasone métasulfobenzoate sodique 1 mg + néomycine sulfate 6.500
UI + polymyxine B sulfate 10.000 UI/1 ml)
En usage ophtalmique, en association :

En association avec d’autres antibiotiques (NEOBACITRACINE®, STATROL®)
En association avec un corticoïde (MAXITROL®, PREDMYCIN P®)
1.9.2.5 Pharmacocinétique
Les aminosides sont ionisés dans les milieux biologiques sous forme de polycations, et ne
sont pas absorbés par le tube digestif, leur absorption étant inférieure à 1%.
Leur distribution est essentiellement extracellulaire : de fortes concentrations sont trouvées

dans le rein, l'endolymphe et la périlymphe de l'oreille interne, ce qui explique leur toxicité
rénale et cochléaire. La concentration atteinte dans le liquide céphalorachidien après
administration parentérale est faible, inférieure à 10% de celle que l'on trouve dans le plasma.
Leur élimination urinaire est largement prédominante et ils s'accumulent dans l'organisme en
cas d'insuffisance rénale. Dans la mesure où les aminosides ne diffusent pas dans les tissus
graisseux, l'adaptation de leur posologie devrait tenir compte seulement du volume de la
masse maigre.
88
Une seule administration par jour d'aminosides au lieu de deux suffirait pour obtenir un bon
effet antibiotique tout en réduisant leur toxicité. La détermination systématique des
concentrations plasmatiques (pics, vallées) au cours du traitement permet d'éviter les
intoxications et les concentrations insuffisantes.
1.9.2.6 Positionnement des amino(glyco)sides : résumé
Les amino(glyco)sides sont actifs sur les micro-organismes Gram négatifs aérobies, sur les
staphylocoques et sur certaines mycobactéries, mais pas sur la plupart des micro-organismes
Gram positifs ou sur les anaérobies.
Ils ne sont plus utilisés qu'exceptionnellement en monothérapie.
Ils sont utilisés en association à une pénicilline ou à une céphalosporine lors d'infections
graves dues à des entérobactéries ou à Pseudomonas aeruginosa, et dans certains cas
d'endocardite par des coques Gram positifs, surtout des streptocoques et des entérocoques.
1.9.2.7 Effets indésirables principaux
La marge thérapeutique-toxique est étroite.
Ototoxicité et néphrotoxicité, parfois très tardivement. L'unanimité n'est pas faite sur les
différences éventuelles de néphrotoxicité des différents aminoglycosides.
En raison de leurs effets toxiques (néphrotoxicité et ototoxicité), les amino(glyco)sides

doivent être évités pendant la grossesse.
1.9.3 Les lincosamides
La lincomycine (LINCOCIN®) est le premier antibiotique de ce groupe. Elle a été isolée en

1962 à partir de Streptomyces lincolnensis.
Son dérivé hémisynthétique chloré, la clindamycine (DALACIN C®), est d'usage beaucoup
plus répandu. Il est également utilisé en usage externe dans le traitement de l’acné
(DALACIN®, ZINDACLIN®)
Les lincosanides, clindamycine et lincomycine, ont un spectre d'action semblable à celui des
macrolides (même mécanisme d’action) et de l'érythromycine (gram +) mais une meilleure
activité contre les bactéries anaérobies. Elles ont des propriétés similaires, mais la
clindamycine serait plus active.
En dehors de quelques troubles gastro-intestinaux, ils sont peu toxiques.
89
Leurs principales indications en pratique ambulatoire sont les infections de la peau et des
tissus mous (streptocoques, staphylocoques), et (en association) dans les infections du pied
chez les diabétiques.
90
1.10 Les synergistines (retirés du marché belge)
Les synergistines sont encore appelées streptogamines ou antibiotiques peptoliques. Ce

groupe contient la pristinamycine, isolée de Streptomyces pristinaespiralis, et la
virginiamycine, extraite du milieu de fermentation de Streptomyces virginiae.
La pristinamycine est constituée de 5 molécules: les pristinamycines IA, IB et IC (groupe I

ou S), et les pristinamicynes IIA et IIB (groupe II ou M).
La virginiamycine est un mélange de pristinamycine IIA (ou virginiamycine M), de

pristinamycine IIB (ou virginiamycine M2) et de virginiamycine S (groupe I).
Les molécules du groupe I sont de structure complexe. Il s'agit d'un oligopeptide cyclique
incluant l’acide oxopipécolique (acide aminé particulier) et possédant une liaison avec l’acide
3-hydroxypicolique.
91
Ces molécules sont actives sur les germes Gram + et Gram -. Leur toxicité est limitée. En
raison de leur faible résorption intestinale, elles sont utilisées comme antibiotique de contact
(sphère ORL, peau...).
Elles agissent comme les macrolides sur la fraction 50S des ribosomes. La fixation
irréversible des facteurs du groupe II libèrerait un site où se lieraient les facteurs du groupe I
(effet synergique des facteurs M et S), d'où le nom de synergistines.
1.11 Les antibiotiques polypeptidiques
Il s'agit de mélanges de diverses substances de nature polypeptidique renfermant souvent des

acides aminés de la série D. Ils sont en général mal résorbés et relativement toxiques.
Ils sont donc utilisés en usage externe (nasal, ophtalmique...). Il s'agit de substances, solubles
dans l'eau, moins solubles dans l'alcool et insolubles dans les solvants organiques.
92
1.11.1 Tyrothricine
Il s'agit d'un mélange de tyrocidine A et B, et de gramicidine S, J1 et J2 isolées de Bacillus

brevis. Ces polypeptides cycliques possèdent de 6 (gramicidine J2) à 10 acides aminés
(tyrocidine A, B et gramicidine S). Elle est active contre les Gram +.
La tyrothricine est utilisée en usage bucco-pharyngé en association. Quelques exemples de

compositions de « pastilles à sucer » sont repris ci-dessous :
LEMOCIN® (cétrimide 2 mg + lidocaïne 1 mg + tyrothricine 4 mg)

TYROTHRICINE-LIDOCAINE® (lidocaïne chlorhydrate 1 mg + tyrothricine 1 mg)
1.11.2 Bacitracine
Elle est constituée d'un mélange de bacitracines A à F isolées de Bacillus licheniformis. Le

constituant principal est la bacitracine A dont la structure est un heptapeptide cyclique
possédant un pentapeptide linéaire qui par liaison H forme un pseudocycle. Elle est utilisée
en dermatologie et en gouttes ophtalmiques ou nasales (bacitracine +
néomycine : NEOBACITRACINE®) contre les Gram +.
1.11.3 Polymyxines
Ces polypeptides isolés de Bacillus polymixa et de Bacillus aerosporus ont une structure
constituée d'acides aminés (L ou D) et de substances plus particulières comme l'acide , -
diaminobutyrique, l'acide 6-méthylheptanoïque ou 6-méthyloctanoïque.
Les polymyxines B et E sont les plus utilisées; elles sont spécifiquement actives contre les
germes gram -. Ces substances, en particulier la polymyxine B, ne sont plus employées : en
dermatologique (in NEOBACITRACINE®, TERRAMYCINE + POLYMYXINE B®) ;
ophtalmique (in MAXITROL®, PREDMYCIN P®, TERRAMYCINE + POLYMYXINE B®);
otique (in PANOTILE®, POLYDEXA®).
93
1.12 Autres antibiotiques
1.12.1 Acide fusidique
L'acide fusidique est une molécule isolée à partir de Fusidium coccineum. Il possède une
structure stéroïdienne.
Il fait partie des médicaments qui perturbent le fonctionnement des sous-unités ribosomales
50 S au même titre que les macrolides, le chloramphénicol et le thiamphénicol. L'acide
fusidique exerce à faible concentration un effet bactériostatique, à plus forte concentration un
effet bactéricide sur les germes Gram positif, en particulier Staphylococcus aureus. Il est
inactif sur les germes Gram négatif.
La forme orale (FUCIDIN®) est le sel sodique. Le stéroïde est de forme trans-syn-trans, ce
qui n'est pas le cas des stéroïdes hormonaux (voir stéroïdes hormonaux).
Il est disponible pour un usage cutané seul (FUCIDIN® : crème ou compresses intertulle) ou
en association avec un corticoïde (in FUCICORT®, FUCIDIN HYDROCORTISONE®).
Il est également disponible en usage ophtalmique (FUCITHALMIC®).
94
1.12.2 Les rifamycines
Les rifamycines sont des antibiotiques macrocycliques produits par Streptomyces

mediterranei. Ce groupe d'antibiotiques comprend :
 la rifampicine
 la rifabutine
 la rifamycine SV.
Les rifamycines sont actives sur le Mycobacterium tuberculosis, les coques Gram positifs (à
l'exception des entérocoques), neisseria, chlamydia, legionella et brucella. Elles sont
modérément actives sur les bactéries Gram négatives.
Les rifamycines sont caractérisées par un mécanisme d’action différent des antibiotiques vus
précédemment (antibiotiques actifs sur la paroi bactérienne ou sur la traduction). En effets, les
rifamycines, antibiotiques macrocycliques produits par Streptomyces mediterranei, inhibent la
RNA polymérase bactérienne10 (voir chapitre sur le mécanisme d’action des médicaments),
en se fixant sur l'une des cinq sous-unités de l'enzyme : la sous-unité b. Ils ont peu d'action sur
la RNA polymérase humaine. Par conséquent, elles inhibent la transcription !
1.12.2.3 La rifamycine et la rifampicine
10
La transcription est la copie d'une molécule d'ADN en une molécule d'ARN. Cette réaction n'est possible que
par la présence d'une enzyme : l'ARN polymérase. L'ARN polymérase transcrit un premier brin d'ARN que l'on
nomme le transcrit primaire. Pour cela elle se fixe sur une séquence particulière appelé promoteur. La fixation et
l'activation de l'ARN polymérase sont contrôlées par des facteurs de transcription qui se fixent au niveau de
séquences cis-régulatrices, situées à des distances variables du site de démarrage de la transcription.
95
La rifampicine (RIFADINE®) qui est un produit d’hémisynthèse de la rifamycine SV est plus
active et est essentiellement utilisée dans le traitement de la tuberculose.
La rifampicine a deux indications majeures :
 la rifampicine est en principe réservée au traitement de la tuberculose, en principe en

association avec d'autres antituberculeux ;
 la rifampicine a une place dans la prophylaxie chez l'enfant après contact avec un
patient atteint d'une méningite à méningocoque.
Information : Sirop de rifampicine
Chez des personnes en contact étroit avec un patient atteint d'une infection à méningocoques,
des antibiotiques sont recommandés à des fins préventives.
Chez l'enfant, un traitement par la rifampicine, à la dose de 10 mg/kg toutes les 12 heures
pendant 2 jours (4 administrations au total) est recommandé. La rifampicine sous forme de
sirop n'existe pas en spécialité en Belgique. Afin de permettre la préparation magistrale d'un
sirop, la rifampicine est disponible depuis peu comme matière première chez les grossistes
pour les pharmaciens ainsi que dans les coffrets d'urgence nationaux et régionaux.
Une préparation de sirop a été proposée par le groupe de travail «Préparations magistrales»
créé au sein de l' Inspection Générale de la Pharmacie du Ministère des Affaires Sociales, de
la Santé Publique et de l' Environnement, qui a pour objectif de rédiger un formulaire
thérapeutique magistral validé.
R/ Rifampicine 1 g soit 2 %
Polysorbate 80 0,01 g 0,02 %
Métabisulfite de sodium 0,05 g 0,1 %
Excipient xanthane gomme Certa 25 ml 50 %
Saccharinate de sodium 0,005 g 0,01 %
Aqua conservans FN V q.s. ad 50ml q.s. ad 100%
Ces substances actives per os sont principalement éliminées par voie biliaire. Il s’établit
même un cycle entérohépatique et donc une action prolongée.
96
La rifampicine est responsable d’une induction des enzymes hépatiques (CYP1A2,
CYP2C9, CYP3A4) avec accélération de la biotransformation de nombreux autres
médicaments (anticoagulants coumariniques, antiépileptiques, contraceptifs, antidiabétiques
oraux, corticostéroïdes, antirétroviraux). Le risque d’interactions médicamenteuses avec ce
produit est par conséquent élevé.
Récemment a été introduite en Belgique la rifabutine (MYCOBUTIN®). Elle est obtenue par
hémisynthèse à partir de la rifamycine S (naphtoquinone correspondante de la rifamycine
SV). La rifabutine est utilisée dans les infections à mycobactéries atypiques, en particulier par
Mycobacterium avium chez les patients sidéens, et dans la tuberculose en cas de résistance
aux autres traitements.
Ce sont des produits orangés à rouges, à caractère acide pour la rifamycine (soluble dans les
bases; fonction phénol en para d’une fonction cétone, vinylogue d’acide carboxylique) et
amphotère pour la rifampicine et la rifabutine (soluble dans les acides et les alcalis). Ils sont
peu solubles dans l'eau, solubles dans l'alcool et les solvants organiques.
97
1.12.3 L’acide pseudomonique
L’acide pseudomonique ou mupirocine (BACTROBAN®), produit par Pseudomonas

fluorescens, est un antibiotique à spectre étroit (actif essentiellement sur staphyllocoques et
streptocoques). Son indication principale, en usage externe uniquement, est le traitement de
l’impétigo11.
1.12.4 Les glycopeptides
La vancomycine (VANCOCIN®, VAMYSIN®) et la teicoplanine (TARGOCID®) sont des

antibiotiques glycopeptidiques actifs essentiellement sur germes gram +. Leurs seules
indications sont le traitement d’infections graves à staphylocoques résistant aux pénicillines,
ainsi que dans la prévention des endocardites bactériennes lorsque les pénicillines ne peuvent
être administrées (allergies, résistances).
Dès lors qu’il s’agit de glycopeptides, ils ne sont pas actifs per os, mais par voie parentérale
(i.v., i.m.)
Leur mode d’action serait comparable aux macrolides. Ils perturbent le fonctionnement des
sous-unités ribosomales 50 S des bactéries.
1.12.5 Les oxazolidinones
Le linézolide (ZYVOXID®) est un antibiotique de structure chimique originale, actif contre

les germes Gram-positifs résistants à la plupart des antibiotiques dont on dispose
actuellement.
11
Surinfection bactérienne de lésions cutanées , due à un streptocoque ou à un staphylocoque .Ces bactéries
s'introduisent dans la peau à travers des lésions diverses. On peut ainsi voir apparaître l'impétigo à la faveur de
diverses maladies de peau (comme l'eczéma, la gale ou une pédiculose), ou simplement à la suite d'égratignures
et des piqûres d'insectes. Elles provoquent une éruption de vésicules ou petites bulles translucides qui, au bout de
quelques heures, se troublent et deviennent des pustules qui éclatent en libérant leur contenu qui forme une
croûte jaunâtre en se désèchant.
98
La structure chimique du linézolide est indiquée ci-dessous ; c'est une oxazolidinone
substituée obtenue par synthèse chimique en 1987 (et non par extraction à partir d'un
microorganisme comme un grand nombre d'autres antibiotiques).
Le linézolide, est actif sur les micro-organismes Gram positifs, y compris les entérocoques
résistants à la vancomycine et les Staphylococcus aureus méticillino-résistants.
Afin de limiter le risque de résistance, ce médicament ne peut être utilisé que dans les
infections graves par des coques Gram positifs résistants aux antibiotiques courants (p.
ex. les glycopeptides), ou en cas d’effets indésirables graves avec les glycopeptides. Il n'est
pas actif contre les germes Gram- négatifs dans lesquels il pénètre mal.
Il bloque la synthèse des protéines bactériennes en se liant aux ribosomes et en inhibant la

formation d’un complexe d’initiation 50S fonctionnel, comme les macrolides, le
chloramphénicol et l'acide fusidique.
99
1.13 Les antiseptiques des voies urinaires
1.13.1 Généralités
Plusieurs antibactériens à usage systémique décrits précédemment, et qui sont éliminés sous
forme active, peuvent être utilisés comme antiseptiques urinaires. En effet, on obtient
souvent des concentrations urinaires en drogue plus élevées dans le tractus urinaire que dans
le plasma. Parmi ces substances nous signalerons :
 certains sulfamidés antibactériens (sulfaméthoxazole)

 les pénicillines
 les céphalosporines
 le thiamphénicol
 les tétracyclines
La méthénamine, encore appelée urotropine, hexamine ou hexaméthylène tétramine, agit en

milieu acide sur de nombreux microorganismes. En effet, l'action antiseptique de la
méthénamide est due à la libération lente de formaldéhyde au niveau urinaire qui ne se fait
qu'en milieu acide. L'activité antiseptique de la méthénamine est la même que celle du
formaldéhyde.
Elle est donc administrée en association avec l'acide hippurique (C6H5-CONHCH2-COOH)

pour acidifier l'urine.
Sa puissance n’est pas suffisante pour lutter contre des infections aiguës. Elle est préparée par
condensation du formol avec l'ammoniaque.
La méthénamine est également utilisée en association dans le MICTASOL-P® (camphre

monobromé 20 mg + esculoside 4 mg + méthénamine 50 mg + noix de malva poudre 250 mg
+ rutoside 8 mg) pour augmenter le tonus veineux et/ou influencer la microcirculation.
On la retrouve également en association dans le CARBOBEL SIMPLEX® (charbon

adsorbant 300 mg + magnésium citrate 20 mg + méthénamine 40 mg), médicament utilisé
comme « absorbant » intestinal.
La méthénamine est une poudre blanche, soluble dans l'eau, l'alcool et les solvants
organiques. Par action des acides, surtout à chaud, elle se décompose en formol et NH4+.
100
Les quinolones et les nitrofurannes constituent les deux classes principales d’antiseptiques
urinaires.
1.13.2 Les quinolones
Introduit en thérapeutique en 1965, aujourd’hui retiré du marché, l'acide nalidixique

(NEGRAM®) est le chef de file historique des quinolones.
La découverte de cette drogue est à mettre en relation avec les propriétés antibactériennes de
la 7-chloroquinoléine. L'acide nalidixique présente une substitution de l'atome de carbone en
position 8 dans le noyau quinoléine par un atome d'azote, ce qui donne un noyau
naphtyridine. Il s’agit actif sur les germes gram - (d’où son nom).
101
Par la suite ont été développés essentiellement des dérivés de l’acide 1,4-dihydro-4-oxo-
quinoléine-3-carboxylique, à savoir les “quinolones” au sens strict.
Rapidement, d'autres dérivés furent synthétisés à partir du noyau naphtyridine de l'acide

nalidixique (exemple : acide pipémidique). Ce n'est que dans les années 80 que virent le jour
les fluoroquinolones, après incorporation d'un atome de fluor en position 6 et un retour au
noyau de type quinoléine. Ces composés ont montré une activité accrue envers les germes
Gram +. De nombreux dérivés ont ainsi été développés : la norfloxacine (1986), la
ciprofloxacine (1987), l'ofloxacine (1991), l'enoxacine (1992), la lomefloxacine (1992), la
levofloxacine (1997), la sparfloxacine (1997), la trovafloxacine (1997), la gatifloxacine
(1999), la moxifloxacine (1999), la gemifloxacine (2000)...
Actuellement, cinq quinolones sont commercialisées en Belgique :
 Norfloxacine
 Ciprofloxacine
 Ofloxacine
 Lévofloxacine
 Moxifloxacine
102
Les quinolones et les fluoroquinolones inhibent la topo-isomérase II, ou DNA-gyrase12.
La topo-isomérase II, composée chez Escherichia coli d'une sous-unité  et de deux sous-
unités , coupe les deux brins de DNA pour réduire leur surenroulement et permettre leur
séparation, nécessaire à la réplication et à la transcription. Cette enzyme assure ensuite la
réparation du DNA en position de surenroulement, ce qui rend le DNA beaucoup plus
compact à l'intérieur de la cellule.
Schéma de l’action de la topoisomérase I qui Schéma de l’action de la topoisomérase II

permet de cliver momentanément un brin du DNA
et libère ainsi les forces de torsion pour un accès du
DNA aux différents facteurs de transcription
Les quinolones s'intercalent sous forme de complexe de magnésium entre les deux brins
du DNA bactérien. Elles empêchent la soudure des brins de DNA dans un état sur-
enroulé, et donc la formation de chromosomes à l'état compact.
Les différences qui existent entre les chromosomes bactériens et humains sont susceptibles
d'expliquer l'absence habituelle d'effet des quinolones, dans les conditions thérapeutiques, sur
le fonctionnement du DNA humain alors que le DNA bactérien est perturbé.
12
Les ADN topoisomérases sont des enzymes qui contrôlent la structure topologique de l’ADN en générant des
coupures transitoires dans l’ADN et en catalysant le passage des segments d’ADN à travers ces coupures avant
de les refermer.
Les topoisomérases ont été classées en deux groupes : les ADN topoisomérases de type I (monomériques, et
hormis la reverse gyrase, ATP- indépendantes) qui coupent un seul des deux brins de la double hélice d’ADN ;
les topoisomérases de type II (multimériques, ATP-dépendantes) qui réalisent une coupure double- brin de
l’ADN.
103
1.13.2.3 Les générations de quinolones
1.13.2.3.1 Quinolones de première génération
Les quinolones de première génération sont caractérisées par un spectre d'activité assez étroit
puisqu'elles sont essentiellement actives sur les germes Gram -. Ces quinolones ont été
retirées du marché. Elles étaient exclusivement réservées aux infections des voies urinaires
inférieures.
On remarquera l’utilisation du concept de bioisostérie dans le développement de ces

antiseptiques urinaires.
L’acide pipémidique (anc. PIPRAM®) présente le substituant pipérazin-1-yle qui se

retrouvera presque systématiquement sur la structure des quinolones de seconde génération.
104
1.13.2.3.2 Quinolones de seconde génération
Les quinolones de seconde génération possèdent toutes un fluor en position 6 et conservent

généralement le fragment pipérazin-1-yle de l’acide pipémidique; elles sont appelées
fluoroquinolones. Leur spectre d'activité est plus large que celui des drogues de première
génération, puisqu'il s'étend à certains germes Gram + (staphyllocoques) et mycobactéries.
Les germes sensibles aux fluoroquinolones sont très nombreux : bacilles Gram négatif,
salmonelles, colibacilles, shigelles, gonocoques, Proteus, Enterobacter, Helicobacter, bacilles
Gram positif, staphylocoques, streptocoques...
En raison de leur très bonne diffusion cellulaire, elles agissent sur des infections à
localisations diverses, osseuses, prostatiques etc. Certaines d'entre elles qui sont indiquées
dans le traitement des infections urinaires s'éliminent dans l'urine à concentration élevée.
Par conséquent, en raison de leur spectre élargi, les fluoroquinolones sont indiquées dans le
traitement des infections vénériennes, intestinales, osseuses, et même de l'arbre respiratoire.
La pefloxacine et la fleroxacine ne sont plus commercialisées en Belgique.
La norfloxacine est en réalité le métabolite actif de la pefloxacine. Elle est commercialisée

comme antibactérien à usage interne sous les noms de ZOROXIN®, NORFLOXACINE EG®,
NORFLOXACINE TEVA®.
La ciprofloxacine13 est commercialisée sous les noms de CIPROXINE®, CIPROBEL®,

CIPROFLOXACINE MYLAN®, CIPROFLOXACINE EG®, CIPROFLOXACINE
SANDOZ®, CIPROFLOXACINE TEVA®, CIPROFLOXACINE-RATIOPHARM®,
®
DOCCIPROFLO , etc.
13
Lors les attentats du 11 septembre 2001 aux USA, l'arme biologique est utilisée. L'anthrax (maladie du
charbon en français) a été utilisé par envoi postal, sous forme de poudre. Plusieurs personnes ont été
contaminées. La maladie du charbon peut se transmettre par contact avec la bactérie responsable, Bacillus
Anthracis. Bacillus Anthracis peut dans certains cas se transformer en spores très résistants, ce qui permet de les
incorporer à une poudre. La bactérie est très sensible aux antibiotiques, mais sa manipulation génétique ou
biologique peut permettre de sélectionner des résistants. Des résistances à la pénicilline sont fréquentes. Le
traitement proposé à l’époque (prévention et/ou traitement) reposait sur les antibiotiques suivants :
ciprofloxacine, l'ofloxacine, la lévofloxacine ou la doxycycline. La ciprofloxacine était préférée.
105
La fluméquine, l'ofloxacine et la rufloxacine ont l'azote quinoléique internalisé au sein d'un
troisième cycle.
Seule l’ofloxacine est toujours commercialisée en Belgique (TARIVID®,

DOCOFLOXACINE®, OFLOXACINE MYLAN®, OFLOXACINE EG®, OFLOXACINE
SANDOZ®, OFLOXACINE TEVA®, OFLOXACINE-RATIOPHARM®).
L’isomère lévogyre de l’ofloxacine, la lévofloxacine (TAVANIC®), a été également mis sur

le marché (chiral switch). Le stéréo-isomère dextrogyre de l’ofloxacine est en principe inactif,
mais il a la même toxicité que le stéréo-isomère lévogyre actif.
106
1.13.2.3.3 Quinolone de troisième génération ?
La fluoroquinolone la plus récente est la moxifloxacine (AVELOX®, PROFLOX®). Elle se

distinguent des quinolones actuellement disponibles par une activité accrue contre les
bactéries Gram +, y compris le Streptococcus pneumoniae, et contre des germes atypiques,
tels le mycoplasme et le chlamydia.
107
Signalons que les quinolones de seconde génération sont également en usage ophtalmique
sous forme de collyres dans le traitement des infections bactériennes à gram - (Pseudomonas
aeruginosa en particulier) résistant à d’autres traitements.
La ciprofloxacine (CILOXAN® : aussi pour usage otique) et l’ofloxacine (TRAFLOXAL®)

sont ainsi disponibles en collyres.
La dernière quinolone qui n'est plus commercialisée en Belgique est réservée exclusivement à
l’usage ophtalmique est la loméfloxacine (anc. OKACIN®).
De manière générale, les quinolones sont des poudres blanches, peu solubles dans l'eau, mais
solubles dans les alcalis et dans les solvants organiques.
1.13.2.4 Positionnement des quinolones : résumé
Avec les anciennes quinolones, les concentrations plasmatiques étaient faibles, et elles
n’étaient indiquées que dans les infections urinaires basses; de ce groupe, seule la
norfloxacine est encore disponible. Les quinolones plus récentes ont des concentrations
plasmatiques et tissulaires plus élevées.
108
Les fluoroquinolones indiquées dans les infections générales (septicémie) ou à localisations
diverses (méningée, respiratoire, ostéoarticulaire, urogénitale) sont la ciprofloxacine et
l'ofloxacine.
Les fluoroquinolones plus récentes, la lévofloxacine mais surtout la moxifloxacine, sont plus
utilisées pour les infections respiratoires (pneumopathies) et ORL (sinusites).
La ciprofloxacine ou l’ofloxacine sont utilisées en prophylaxie chez les adultes ayant été en
contact avec un patient atteint d’une méningite à méningocoques. L’usage d’antibiotiques
dans la prévention d’une infection invasive à méningocoques n’est recommandé que pour les
personnes qui vivent en contact étroit avec le "cas-index": famille et personnes vivant sous le
même toit, "kissing contacts", personnes vivant en communauté fermée (par ex. dortoirs dans
les internats) et jeunes enfants allant en garderie ou à l’école gardienne.
Le schéma de l’antibiothérapie prophylactique est le suivant :
Chez l’adulte: une seule prise de 400 mg d’ofloxacine ou de 500 mg de ciprofloxacine.

Chez la femme enceinte, les quinolones ne peuvent être utilisées (voir effets indésirables des
quinolones), l’azithromycine (500 mg en une seule prise) ou la spiramycine (6.000.000 UI par
jour en deux prises pendant 5 jours) est recommandée.
1.13.2.5 Effets indésirables
Contre indication principale :
Il est important de signaler que l’administration de fluoroquinolones est contre indiquée en

cas de grossesse et d’allaitement, ainsi qu’en période de croissance corporelle (< 18 ans).
En effet, une atteinte du cartilage articulaire fut observée lors de l’administration de
fluoroquinolones chez l’animal pendant la période de croissance.
Parmi les effets indésirables des fluoroquinolones, outre des troubles neurosensoriels, vertiges
et céphalées, on peut signaler des leucopénies, thrombopénies, anémies et plus
particulièrement les tendinites conduisant parfois à la rupture du tendon d'Achille. Elles
peuvent également donner des photosensibilisations14, même après une exposition modérée à
la lumière. Cette photosensibilisation, particulièrement fréquente avec la sparfloxacine, a
conduit à son retrait du commerce dans la plupart des pays.
Une résistance aux fluoroquinolones par modification de la topo-isomérase à la suite

d'une mutation est possible.
1.13.3 Les nitrofurannes
14
Réaction de photosensibilisation : Elle correspond aux accidents cutanés déterminés par l'action combinée de
la lumière et d'une substance chimique appliquée sur la peau, ingérée ou injectée. Les rayons impliqués dans le
déterminisme des lésions sont les UVA, UVB. Elle intéressent les parties découvertes : visage, le décolleté, les
mains et les pieds, mais peuvent également intéresser d'autres régions. Parmi les médicaments
photosensibilisants, on retrouve les psoralènes, les sulfamides (antibactériens, antidiabétiques, diurétiques), les
tétracyclines, certaines phénothiazines, les quinolones, etc.
109
Ces substances possèdent un large spectre d'action (Gram + et Gram -, germes anaérobies),
sont éliminées dans les urines et sont plus actives en milieu acide (pH < 5,5).
Les nitrofurannes ont un large spectre d'activité tant sur les micro-organismes Gram positifs
que Gram négatifs, et même sur les anaérobies.
Les nitrofurannes, comme le triméthoprime, sont des médicaments de premier choix pour
les infections non compliquées des voies urinaires basses chez les femmes adultes.
Les nitrofurannes comportant un groupe NO2 fixé sur un noyau furane ont un effet. Les
bactéries réduisent les groupes NO2 d'une manière beaucoup plus rapide que les cellules de
l'organisme et ce sont les métabolites réduits qui lèsent le DNA. Ceci explique que les
nitrofurannes ont peu d'effets sur les cellules de l'hôte.
Les représentants de cette classe sont la nitrofurantoïne (FURADANTINE MC®) et

l'hydroxyméthylnitrofurantoïne ou nifurtoïnol (URFADYN PL®).
Ces produits sont pulvérulants, jaunes-orangés, peu solubles dans l'eau et dans la plupart des
solvants. La nitrofurantoïne est soluble dans les alcalis.
La nitrofurantoïne peut être à l'origine de quelques effets indésirables : troubles digestifs :

nausées, vomissements, diarrhée hépatite; troubles sanguins : leucopénie, anémie ; troubles
nerveux : céphalées, vertiges. La nitrofurantoïne colore les urines en rouge.
Des nitrofuranes à utilisation intestinale (car peu absorbés après administration orale) ont
largement utilisés, notamment le nifuroxazide, dans le traitement de diarrhées d'origine
bactérienne, comme celle que l'on observe au cours des voyages (voir chapitre sur les
antispetiques intestinaux).
1.13.4 La fosfomycine
La fosfomycine inhibe la pyruvyl transférase impliquée dans l'une des premières réactions de
la synthèse du peptidoglycane. Cette étape étant intracytoplasmique, la pénétration de la
110
fosfomycine à l'intérieur de la bactérie est nécessaire à son activité. Elle y pénètre par un
système de transport.
Sur le plan pharmacocinétique, la fosfomycine est ionisée à pH neutre et est mal absorbée par
le tube digestif. Elle s'administre le plus souvent par voie parentérale. L'adjonction à la
fosfomycine de trométamol appelé aussi trométhamine, produit utilisé en biologie comme
tampon, augmente son absorption digestive en formant avec elle une paire d'ions
(MONURIL®).
Elle ne se lie pas aux protéines plasmatiques, diffuse bien dans les tissus et n'est pas
métabolisée.
Comme elle s'élimine dans l'urine à forte concentration, elle est utilisée dans le
traitement des infections urinaires (cystite aiguë de la femme) à bactéries Gram positif
comme le staphylocoque, Gram négatif comme Proteus et Serratia, etc.
La fosfomycine injectable n'est pas utilisée seule mais en association à un autre antibiotique
dans le traitement de certaines infections dont le germe responsable est sensible à son action.
Elle a une teneur élevée en sodium et son administration peut entraîner une hypernatrémie.
111
1.14 Les antituberculeux
La tuberculose est une maladie infectieuse provoquée par le bacille de Koch 15

(Mycobacterium tuberculosis). Elle tue encore près de deux millions de personnes chaque
année dans le monde.
La tuberculose pulmonaire (phtisie) est de beaucoup la plus fréquente et la plus répandue,

mais il existe des atteintes osseuses (mal de Pott, tumeur blanche du genou...), rénales,
intestinales, génitales, méningées, cutanées (tuberculomes), etc.
La tuberculose est une maladie contagieuse. Comme un rhume banal, elle se propage par voie
aérienne. Seules les personnes dont les poumons sont atteints peuvent transmettre l’infection.
Lorsqu’elles toussent, éternuent, parlent ou crachent, elles projettent dans l’air les germes de
la maladie, appelés bacilles tuberculeux. Il suffit d’en inhaler quelques-unes pour être infecté.
En l’absence de traitement, une personne atteinte de tuberculose évolutive peut infecter en

moyenne 10 à 15 autres personnes en l’espace d’une année. Cependant, les sujets infectés ne
font pas nécessairement une tuberculose. Le système immunitaire oppose un « rempart » au
bacille tuberculeux qui, protégé par une épaisse couche cireuse, peut rester quiescent pendant
des années. Les sujets infectés dont le système immunitaire est affaibli sont plus susceptibles
de développer la maladie.
Lorsqu’elle se déclare, la tuberculose pulmonaire se manifeste par une toux, parfois

productive ou sanglante, des douleurs thoraciques, une asthénie, une perte de poids et des
sueurs nocturnes. Il est possible de traiter la tuberculose par la prise d’antibiotiques pendant
six mois. Selon l’OMS,
 on compte dans le monde une nouvelle infection par le bacille tuberculeux chaque
seconde ;
 un tiers de la population mondiale est actuellement porteur du bacille ;
 entre 5% et 10% des porteurs du bacille font une tuberculose.
Les personnes infectées à la fois par le VIH et le bacille tuberculeux sont beaucoup plus
susceptibles de développer la maladie.
En 2004, l’OMS a estimé le nombre annuel de nouveaux cas dans le monde à près de 9
millions (2004) dont seule moins de la moitié est officiellement déclarée, occasionnant 1,7
millions de décès.
La plupart des nouveaux cas (près de 50%) se situent dans les zones peuplées d'Asie :
Bengladesh, Pakistan, Inde, Chine et Indonésie. L'incidence a cependant clairement diminué
dans ces pays. Il existe par contre une forte augmentation dans les pays de l'Europe de l'est
15
A la suite des travaux de Pasteur, c'est un médecin de Silésie, Robert Koch, qui découvre le bacille, en 1882 : à
ce moment, la tuberculose était en Europe la cause d'un décès sur sept.
112
Le déclin économique et l'augmentation de la précarité sont des causes reconnues de
l'augmentation du nombre de cas16.
La résistance aux médicaments anti-tuberculeux classiques reste rare (moins de 3% des

nouveaux cas) mais atteint 10% dans certains pays de l'Europe de l'est.
Le traitement de cette pathologie dure plusieurs mois et comporte deux phases.
1. Une première période de traitement quotidien intense (2-3 mois) par une
association de 3 ou 4 substances (rifampicine et isoniazide associés à l'éthambutol ou
au pyrazinamide) tente d’éviter le développement d’une résistance au moment où le
nombre des germes dans le foyer infectieux est le plus élevé.
2. Une seconde période de traitement d’une durée de 4 mois ou plus est généralement
constituée d'une administration de deux drogues (l’isoniazide et la rifampicine) 2 à 3
fois par semaine. Chez les sujets à risque, une chimio-prophylaxie à base d'isoniazide
représente le traitement préconisé.
1.14.2 Tuberculostatiques
Parmi les tuberculostatiques, on distingue les médicaments de première intention (ou

majeurs) et les tuberculostatiques de seconde intention (ou alternatifs) qui sont utilisés
lorsque des phénomènes de résistance apparaissent.
En monothérapie, une résistance apparaît rapidement avec tous les antituberculeux. Afin
d'éviter le développement d'une telle résistance, on utilise trois voire quatre principes actifs
différents durant la phase d'instauration du traitement alors que le nombre de bactéries dans
les foyers infectieux est très élevé.
1.14.2.1 Tuberculostatiques majeurs
Outre la rifampicine, il existe d'autres tuberculostatiques majeurs chimiquement très

différents. La streptomycine n’est plus considérée comme un tuberculostatique de première
intention. Elle a été le premier antituberculeux efficace, 1945, suivie de l'isoniazide, 1951, qui
est le médicament essentiel
L'isoniazide et la rifampicine constituent généralement les médicaments de base auxquels

viennent s’ajouter soit le pyrazinamide, soit l'éthambutol, soit les deux.
16
Les conditions carcérales peuvent favoriser la propagation de la maladie par le surpeuplement, une mauvaise
ventilation, une mauvaise alimentation, le manque d’accès aux soins médicaux, etc. Les taux de tuberculose en
prison seraient jusqu’à 100 fois supérieurs à ceux que l’on observe dans la population civile. Les cas de
tuberculose en prison représenteraient jusqu’à 25% de la charge de la tuberculose dans un pays.
113
En dépit de leur efficacité indiscutable et reconnue depuis plus de quarante ans, les
mécanismes d'action des antituberculeux majeurs, comme l'isoniazide, sont encore très
mal connus. Un des mécanismes possibles serait l'inhibition de la synthèse des acides
mycoliques de la paroi des mycobactéries. Le mécanisme d'action de l'éthambutol et de la
pyrazinamide reste aussi mal élucidé.
L'isoniazide ou INH (NICOTIBINE®) souvent désigné par INH ou isoniazide, a été synthétisé
en 1912 par deux chimistes autrichiens. Il est resté inutilisé jusqu'en 1951 car on ne
connaissait pas ses propriétés antituberculeuses. A partir de 1945, divers travaux attirent
l'attention sur l'activité antituberculeuse de l'acide et de l'amide nicotiniques. Pour synthétiser
un dérivé de l'acide nicotinique, Fox et ses collaborateurs utilisent un intermédiaire, l'INH.
Cet intermédiaire avait, en fait, une activité antituberculeuse surprenante et une toxicité très
faible. En 1951, il a été introduit en thérapeutique et la tuberculose était vaincue au prix d'un
traitement correctement appliqué.
Il s’agit d’un produit blanc soluble dans l'eau, peu soluble dans l'alcool et insoluble dans les
solvants organiques.
Les effets indésirables de l'isoniazide sont :
 des troubles digestifs : nausées, vomissements, douleurs épigastriques, possibilité

d'hépatite ;
 des troubles neuropsychiatriques : hyperactivité, euphorie, neuropathies périphériques
par carence en pyridoxine.
Le chlorhydrate d'éthambutol (MYAMBUTOL®) exerce un effet bactériostatique sur

Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium kansasii et avium. Il est efficace contre la
plupart des germes résistants à l'isoniazide et à la streptomycine.
114
Son mécanisme d’action est méconnu. Les mycobactéries captent l'éthambutol lorsqu'elles
sont en phase de croissance exponentielle et l'éthambutol semble inhiber l'incorporation de
l'acide mycolique ou de l'arabinose dans la paroi bactérienne.
Il est à remarquer que l'éthambutol est un dérivé de l'éthylène diamine (NH 2-CH2-CH2-NH2),
dérivé de l’EDTA (acide éthylène diamine tétraacétique) chélateur bien connu, et que
l'éthambutol lui-même chélate des métaux comme le zinc.
Le pyrazinamide (TEBRAZID®) est, comme l'isoniazide, un dérivé de la nicotinamide, actif

sur les bacilles tuberculeux à localisation intracellulaire.
Il a une activité bactéricide vis-à-vis du bacille tuberculeux, mais les résistances se

développent très rapidement s'il est administré seul.
Son mécanisme d'action n'est pas connu.
1.14.2.2 Tuberculostatiques alternatifs
Parmi ceux-ci, nous citerons l'éthionamide et le protionamide qui sont des molécules issues
des recherches systématiques menées à partir de l'INH.
115
L'acide para-aminosalicylique (PAS) a également été utilisé.
La D-cyclosérine est une molécule élaborée par Streptomyces orchidacens, lavendulae ou

garyphalus. Elle est actuellement obtenue à partir de la D-sérine selon le schéma suivant.
Elle est active per os et est capable d'atteindre le système nerveux central.
1.14.3 Vaccin contre la tuberculose
116
Le bacille de Calmette-Guérin (BCG) est une souche vivante atténuée de Mycobacterium
bovis. L’efficacité de la vaccination par BCG se limite à la protection contre l’évolution
mortelle de la tuberculose, particulièrement la méningite tuberculeuse et la maladie
disséminée (miliaire). Le vaccin est plus efficace chez le nouveau-né et l'enfant que chez
l'adulte.
Il ne permet donc pas d'empêcher la transmission de la maladie et d'enrayer l'épidémie

mondiale. L'avenir est dans la recherche des gènes de virulence de la bactérie.
Le vaccin B.C.G. n'est pas disponible pour le moment en Belgique. Le vaccin offre une
protection d’environ 50% pendant 10 à 15 ans.
Etant donné le risque relativement faible de contamination en Belgique, la protection limitée
et les effets indésirables, les indications sont limitées. La vaccination est recommandée
uniquement chez des sujets ayant une intradermoréaction négative et exposés au niveau
familial ou professionnel à la tuberculose: certaines personnes travaillant dans le secteur des
soins de santé, dans les pays en voie de développement, les enfants d’immigrés qui retournent
fréquemment ou longtemps dans leur pays..
Chez les voyageurs, l’intérêt de la vaccination est limité; l’Organisation Mondiale de la Santé
recommande toutefois la vaccination chez les enfants et les jeunes adultes qui envisagent un
séjour prolongé (au moins quelques mois) dans un pays où cette affection reste endémique.
117
1.15 Les antilépreux
La lèpre (ou maladie de Hansen) est une maladie infectieuse chronique due à Mycobacterium
leprae (une bactérie proche de l'agent responsable de la tuberculose décrite par Hansen en
1873) touchant les nerfs périphériques, la peau et les muqueuses, et provoquant des infirmités
sévères. Elle est endémique dans certains pays tropicaux (en particulier d'Asie).
La lèpre fut longtemps incurable et très mutilante, entraînant en 1909 l'exclusion systématique
des lépreux et leur regroupement dans des léproseries comme mesure essentielle de
prophylaxie.
Aujourd'hui traitable par les antibiotiques, des efforts de santé publique sont faits pour le
traitement des malades, l'équipement en prothèse des sujets guéris, et la prévention.
On estime à près de 3 millions la population mutilée par la lèpre dans le monde (2,8 millions
en 2005).
La rifampicine et les sulfamidés à longue durée d'action peuvent être utilisés. Les
sulfones, et plus particulièrement la dapsone, sont cependant les plus utilisées.
La dapsone, ou 4,4'-diaminodiphénylsulfone, a le même mécanisme d'action que les

sulfamides mais son activité antibiotique touche essentiellement le bacille de la lèpre qui tend
actuellement à devenir résistant à son égard.
La dapsone est un inhibiteur de la synthèse d'acide folique comme les sulfamides et l'acide
para-aminosalicylique. Ils sont des analogues structuraux de l'acide para-aminobenzoïque ou
PABA avec lequel ils entrent en compétition lors de la synthèse d'acide folique qu'ils
perturbent. Ils inhibent ainsi la dihydroptéroate synthétase, enzyme microbienne responsable
de l'incorporation de l'acide para-aminobenzoïque dans l'acide dihydroptéroïque, précurseur
de l'acide folique (voir sulfamidés antibactériens).
118
2 Antimycosiques
La plupart des moisissures sont insensibles aux antibiotiques antibactériens. Leur

développement est en outre favorisé lors d'un traitement par ces antibiotiques ou par les
immunosuppresseurs qui détruisent l’équilibre naturel.
Les infections sont le plus souvent locales17, et généralement provoquées par Candida,
Epidermophyton, Microsporum, Trychophyton et Malassezia.
Les infections peuvent aussi être systémiques et sont alors souvent causées par Aspergillus,
Blastomyces, Candida, Coccidies...
En usage externe, les agents antimycosiques sont souvent associés aux antibiotiques et aux
stéroïdes. Les médicaments utilisés sont soit des antifongiques spécifiques, soit des produits
de synthèse à action plus générale. La plupart d'entre eux sont également actifs sur les
protozoaires18 dont les trichomonas, agents fréquemment responsables d'infections vulvo-
vaginales chez la femme.
2.1 La griséofulvine
La griséofulvine est élaborée par Penicillium griseofulvum. En raison de la présence de deux

atomes de carbones asymétriques, il y a 4 isomères possibles. Seul l'isomère naturel est actif.
Elle est active per os, mieux résorbée en présence de matières grasses (lipophile). La
griséofulvine a une activité fongistatique sur les dermatophytes, champignons qui se
développent au niveau des tissus « morts » de la peau et de ses annexes (couche cornée,
cheveux, ongles), Microsporum, Epidermophyton, Trichophyton, et peut être fongicide sur les
formes jeunes.
17
Les plus fréquentes de dermatomycoses: tinea pedis (pied d’athlète), onychomycose (mycose unguéale), tinea
corporis, tinea cruris, intertrigo à Candida (dans les plis cutanés) et le pityriasis versicolor. Voir fiche de
transparence du CBIP, janvier 2007 : prise en charge des dermatomycoses.
18
Les protozoaires sont des organismes unicellulaires eucaryotes (c'est à dire possédant un vrai noyau,
contrairement aux bactéries, dites procaryotes), très différenciée qui remplit de nombreuses fonctions nécessaires
à la vie et comportant des organites complexes : vacuoles pulsatiles, cils, flagelles... Ils ont conquis et se sont
adaptés à tous les milieux de vie, et certains sont des parasites qui peuvent être dangereux comme les amibes,
trichomonas et le plasmodium (malaria).
Certaines amibes sont capables d'un pouvoir pathogène. C'est le cas d’Entamoeba histolytica responsable de
dysenterie amibienne dans les milieux tropicaux.
Les trichomonas comprennent notamment Trichomonas vaginalis qui est un protozoaire flagellé Il s'agit d'un
parasite des cavités naturelles. Le trichomonas est fréquemment retrouvé chez la femme entre 16 et 35 ans et
touche environ 20 à 25 % d'entre elles pendant la période de fertilité. C'est à ce moment-là qu'il est à l'origine de
vaginites (inflammation de la muqueuse du vagin qui recouvre l'intérieur de cet organe creux). Il est également à
l'origine d'urétrite (inflammation de l'urètre : canal conduisant l'urine de la vessie vers l'extérieur) et parfois de
cystite (inflammation de la vessie).
119
Compte tenu de sa toxicité (risques d’effets tératogènes et autres : leucopénies, des céphalées
et des troubles neurosensoriels), la griséofulvine est maintenant, et depuis peu, retirée du
marché du médicament.
Il s’agit du premier exemple de médicament qui agit sur le cytosquelette. La griséofulvine

empêche la formation du fuseau mitotique et par conséquent la division cellulaire.
Rappel : protéines structurales et cytosquelette
En principe, les protéines structurales ne servent pas comme cibles pour les médicaments. Il
existe cependant une telle protéine qui fait exception, il s’agit de la tubuline. Dans le
cytoplasme des cellules, les molécules de tubuline polymérisent pour former de petits tubes
qu’on appelle des microtubules.
Un microtubule est un tube dont la paroi est constituée de plusieurs protofilaments de

tubuline. En général on en compte 13 par microtubule. Chaque protofilament est lui-même
constitué de dimères de tubuline, -tubuline et -tubuline. Cet assemblage polymérique est
extrèmement labile : les extrémités des microtubules polymérisent et dépolymérisent en
permanence.
Polymérisation de la tubuline
Les microtubules sont des fibres constitutives du cytosquelette, au même titre que les
microfilaments d'actine et que les filaments intermédiaires. Ils ont un diamètre d'environ 25
nm et une longueur variable du fait de leur dynamique (liée à leur fonction au sein de la
cellule et à leur labilité).
La tubuline joue dès lors un rôle fondamental dans la division des cellules (mitose). En effet,
lorsqu’une cellule est sur le point de se diviser, ses microtubules se dépolymérisent en
120
tubuline. Celle-ci se repolymérise ensuite, de manière à former une structure particulière
appelée fuseau. Le fuseau mitotique est une structure cellulaire éphémère constituée de
microtubules. Ce fuseau n'est présent que lors de la division cellulaire.
Les médicaments modifiant les fonctions de la tubuline et des microtubules, en fonction de

leurs caractéristiques pharmacocinétiques, absorption digestive ou non, et de leur affinité
tissulaire, sont utilisés comme :
 antinéoplasiques (ceux qui inhibent la polymérisation de la tubuline en microtubules,

comme les alcaloïdes de la pervenche ou Vinca rosea (vinblastine, vincristine,
vinblastine, vindésine), et ceux qui empêchent la dépolymérisation des microtubules,
comme les taxoïdes) ;
 antihelminthique benzimidazolés ;
 antigouteux (colchicine et podophyllotoxine) ;
 …antifongique (griséofulvine).
2.2 Les polyènes
Ce sont des macrolides possédant des enchaînements de doubles liaisons conjuguées et sur
lequel est souvent fixé un aminosucre.
Ils sont généralement utilisés en usage externe (pommades, ovules, comprimés vaginaux...).
Ils ne sont pas résorbés. Ils sont néanmoins utilisés en comprimés per os destinés au
traitement d’infections du tractus gastro-intestinal.
Lors d'infections systémiques, des injections intraveineuses sont possibles, mais la toxicité
de ces produits est alors très grande : majoritairement rénale.
Les deux principales substances de ce groupe sont l'amphotéricine B et la nystatine.
121
2.2.1 Amphotéricine B
L'amphotéricine B interagit avec l'ergostérol19 présent dans la membrane des levures et des
champignons sensibles pour former des pores, canaux perméables aux cations comme le
potassium qui sort du cytoplasme.
Administrée par voie buccale, son absorption est très faible et elle est surtout utilisée dans le
traitement des candidoses digestives. Elle n’est plus commercialisée avec cette indication.
Ses formes injectables sont encore utilisées malgré qu’il s’agisse d’un composé peu soluble
dans l'eau et dans les solvants, quel que soit le pH. Des formes galéniques spécifiques ont été
élaborées :
ABELCET® : en complexe lipidique

AMBISOME®: en liposomes.
Ces formes injectables sont particulièrement toxiques, notamment pour les reins. Une dose
test d’amphotéricine B est souvent administrée avant de débuter la perfusion intraveineuse.
Son administration intraveineuse est réservée au traitement des mycoses profondes à germes
sensibles. Les formes en liposomes semblent moins toxiques et ont un plus grand volume de
distribution.
Les nombreux effets indésirables de cette molécule sont les suivants:

19
L'ergostérol est un constituant essentiel de la membrane de certains germes, notamment des champignons. Les
imidazolés (voir plus loin) sont des antifongiques qui agissent comme inhibiteurs de la synthèse de l’ergostérol.
122
 Torsades de pointes lors de perfusion de doses élevées chez des patients en
insuffisance rénale. Pour les facteurs de risque généraux des torsades de pointes, voir
"Effets indésirables" dans l’Introduction.
 Néphrotoxicité dépendant de la dose totale et pouvant être partiellement contrecarrée
par l'administration de chlorure de sodium. En cas de néphrotoxicité croissante,
l’administration doit être temporairement ou définitivement interrompue.
 Toxicité hématologique, neuropathie périphérique, convulsions et hypokaliémie.
 L’utilisation d’amphotéricine en complexe lipidique ou en liposomes donne lieu à
moins d’effets indésirables, notamment rénaux.
2.2.2 Nystatine
La nystatine est une substance dont la structure ressemble à celle de l'amphotéricine B mais
elle est moins efficace qu'elle. Elle est utilisée dans les affections bucco-pharyngées en
suspension pour traiter les candidoses oropharyngées (NILSTAT®, NYSTATINE®). Les
candidoses oropharyngées sont fréquentes chez les patients immunodéprimés (VIH positifs,
sous corticoïdes, etc.).
Elle est également utilisée en dermatologie, dans le MYCOLOG®, une pommade composée
d’antibiotiques et d’un corticoïde (gramicidine 0,25 mg + néomycine 2,5 mg + nystatine
100.000 UI + triamcinolone acétonide 1 mg/1 g)
2.3 Les dérivés azoliques
Il s’agit des dérivés caractérisés par un noyau imidazole ou triazole.
Les dérivés imidazolés et triazolés, bloquent la synthèse de l'ergostérol, un constituant

essentiel de la membrane cellulaire des levures et autres champignons. Chez les mammifères,
c'est le cholestérol qui joue ce rôle.
123
Ils inhibent la stérol 14-déméthylase (forme présente chez le champignon), enzyme
dépendante du cytochrome P-450, qui permet la synthèse d'ergostérol nécessaire au maintien
de la structure de la membrane cytoplasmique de certains germes, en particulier des
champignons. Ils provoquent, de plus, une accumulation de 14-méthyl-stérols qui altèrent la
membrane.
124
Cible pharmacologique des principaux agents antimycosique au niveau de la synthèse de l’ergostérol.
Imidazolés et triazolés inhibent la stérol 14-déméthylase. Le terbinafine ne présente pas d’inhibition de la
14-déméthylase, mais inhibe la squalène époxydase. L’amorolfine inhibe deux enzymes intervenant dans
la transformation du zymostérol en ergostérol.
2.3.2 Les imdazolés
Les deux composés utilisés per os sont le kétoconazole et le miconazole. Les autres
composés sont utilisés en usage local.
Le clotrimazole est peu soluble dans l'eau, soluble dans les acides, l'alcool et les solvants
organiques. Il est utilisé en usage dermatologique seul (CANESTENE DERM
CLOTRIMAZOLE®) ou en association avec un corticoïde (+ bétaméthasone dipropionate in
125
LOTRIDERM®). Il est également utilisé en comprimé et crèmes vaginale (CANESTENE
GYN CLOTRIMAZOLE®).
Le bifonazole est utilisé en usage dermatologique (CANESTENE DERM BIFONAZOLE®)

ses solubilités sont analogues à celles du clotrimazole.
Ces deux premiers composés conservent des éléments de structure communs. Les autres qui
suivent présentent un carbone supplémentaire entre le noyau imidazole et un noyau benzène.
L'éconazole est utilisé en usage externe sous forme de nitrate, seul (PEVARYL ®) ou en
association avec un corticoïde (+triamcinolone acétonide in PEVISONE®).
Le sulconazole est utilisé en usage externe (MYK-1 ®). Il est le bioisostère soufré de
l'éconazole.
126
L'isoconazole présente les mêmes indications que l’éconazole. Il est utilisé en usage externe
sous forme de nitrate, seul (TRAVOGEN®) ou en association avec un corticoïde (+
diflucortolone valérate in TRAVOCORT®)
Le nitrate de miconazole qui est depuis longtemps utilisé en usage externe seul
(DAKTARIN®): dans la dermatite des langes due à Candida albicans) ou en association :
- avec l’oxyde de zinc (in DAKTOZIN® : la dermatite des langes)

- avec un corticoïde (+ hydrocortisone in DAKTACORT®)
- avec du peroxyde de benzoyle (in ACNEPLUS®).
Il est également utilisé en usage vaginal, en crème ou en ovules (GYNO-DAKTARIN®).
Comme nous l’avons mentionné préalablement, il est administré par voie orale
(DAKTARIN®, TIBOZOLE®) dans le traitement des candidoses oropharyngées et du tractus
digestif. Il est mal résorbé et ne peut être utilisé pour des affections systémiques.
Le kétoconazole (NIZORAL®) est le second imidazolé utilisable par voie orale. Puisqu’il est
bien résorbé, il est prescrit lors de mycoses généralisées et systémiques. Le kétoconazole, en
raison de son hépatotoxicité, n’est plus utilisé qu’exceptionnellement dans des infections
systémiques graves.
Il est également utilisé en crème et en shampooing (anti-pelliculaire, mycose du cuir

chevelu) : NIZORAL®, DOCKETORAL®.
127
Le butoconazole mononitrate (GYNOMYK®) est une poudre blanche insoluble dans l’eau, et
peu soluble dans les solvants organiques. Elle est utilisée en usage vulvo-vaginal (crème et
ovules).
2.3.3 Les triazolés
Les quatre composés utilisés per os sont les suivants:
 itraconazole
 posaconazole
 fluconazole
 voriconazole
128
L’itraconazole (SPORANOX®, DOC ITRACONAZOLE®, ITRACONAZOLE EG®,
ITRACONAZOLE MYLAN®) est actif par voie orale. Il est également chimiquement proche
du kétoconazole.
Le posaconazole (NOXAFIL®) est également un antimycosique à usage oral de la classe des

triazoles. Il est un des derniers antimycosiques à avoir été introduit sur le marché des
médicaments (disponible depuis janvier 2008 en Belgique). Il est utilisé dans le traitement
d’infections mycosiques graves. Sa structure chimique est proche de l’itraconazole et du
kétoconazole.
posaconazole
Le fluconazole (DIFLUCAN®, DOC FLUCONAZOL®, FLUCONAZOL EG®,

FLUCONAZOLE TEVA®, FLUCONAZOLE-RATIOPHARM®, FUNGIMED®,
129
FLUCONAZOLE MYLAN®, etc.) est un autre dérivé de type triazole, chimiquement plus
simple, administré par voie orale.
Le fluconazole et l'itraconazole sont réservés au traitement des mycoses systémiques graves

que l'on rencontre plus fréquemment chez les immunodéprimés. L'itraconazole est efficace
dans le traitement de l'aspergillose.
Le voriconazole (VFEND®) est chimiquement proche du fluconazole. Il a un large spectre

d'activité : il est actif contre toutes les espèces de candida et d'aspergillus et contre
Scedosporium.
2.3.4 Effets indésirables des dérivés azoliques
Les effets indésirables sont nombreux, notamment avec le kétoconazole ®: atteinte hépatique
grave, troubles gastro-intestinaux, céphalées, prurit, diminution des taux sériques de
testostérone et de cortisol.
130
Ils sont également susceptibles d’entraîner des interactions médicamenteuses: kétoconazole,
itraconazole et voriconazole: par inhibition du CYP3A4, ralentissement du métabolisme de
substrats du CYP3A4 avec augmentation de leur concentration plasmatique (la ciclosporine,
le triazolam et le midazolam, etc…).
2.4 Autres antimycosiques
Le terbinafine chlorhydrate est le seul représentant des allylamines commercialisé chez nous.
Il est utilisé par voie orale dans le traitement de mycoses cutanées et d'onychomycoses. Il
inhibe la biosynthèse de l'ergostérol, mais à un stade différent de celui bloqué par les dérivés
azoliques (pas d’inhibition de la 14-déméthylase, mais inhibition de la squalène époxydase).
La terbinafine par voie orale (LAMISIL®, TERBINAFINE MYLAN®, TERBINAFINE

TEVA®, TERBINAFINE SANDOZ®, DOC TERBINAFINE, FUNGSTER®) peut être
indiquée dans certaines mycoses cutanées graves (pas celles provoquées par Candida) et dans
les onychomycoses sévères.
Elle est également utilisée en usage externe (LAMISIL ®) en crème et en spray (mycose chez
le sportif).
L’amorolfine chlorhydrate (LOCERYL®) est également utilisé sous forme de vernis à ongle
dans le traitement d'onychomycoses.
131
Il s’agit d’un dérivé de la morpholine, donc chimiquement différent des dérivés imidazolés et
triazolés, qui inhibe deux enzymes intervenant dans la transformation du zymostérol en
ergostérol. Elle s'oppose ainsi à la biosynthèse d'ergostérol et au développement de divers
champignons comme les dermatophytes (trichophyton), les levures (Candida albicans), et
diverses moisissures.
L’acétate de caspofungine (CANCIDAS®) est un lipopeptide hémi-synthétique dont

l’activité antifongique résulte de l’inhibition de la 1,3--D glucane synthase, enzyme
intervenant dans la synthèse de la paroi cellulaire de nombreux champignons et de levures.
Ainsi, chez les champignons comme Candida albicans, Aspergillus, Cryptococcus, la

membrane plasmique est recouverte d'une paroi externe composée de chitine (homopolymère
de N-acétylglucosamine) et de glucane (glycosyl). Les inhibiteurs de la synthèse de chitine
d'une part et de glucane d'autre part ont des propriétés antifongiques.
132
La caspofungine agit en altérant la synthèse de bêta–(1,3)-D-glucane de la paroi des
champignons comme Aspergillus et Candida par inhibition de l'enzyme bêta-(1,3) -D-glucane
synthase. Ce mécanisme d'action rappelle celui des bêta-lactames chez les bactéries.
Il est utilisé en injectable et est réservée pour le traitement des infections invasives par
candida, et des infections invasives à aspergillus résistant aux autres traitements (au même
titre que le voriconazole : VFEND®).
Le chlorure de déqualinium est utilisé sous forme de pastilles (ANGIN-SAN®, ANGINOL®,

DEQUALID®, LARYNGARSOL®, ORO RHINATHIOL®) ou de spray (ANGINOL-
LIDOCAINE®) dans les affections bucco-pharyngées.
Cette substance est en réalité un antiseptique à large spectre, incluant les moisissures. C’est
une poudre blanche soluble dans l’eau, insoluble dans les solvants organiques.
133
L'acide undécylénique [CH2=CH-(CH2)8-COOH] est un antimycosique, utilisé sous forme de
sel de zinc insoluble dans l'eau. On l’utilise notamment en shampooing.
L'iode en teinture (I2 + KI + alcool) ou sous forme de complexe avec la

polyvinylpyrrolidone (ISOBETADINE®, BRAUNODERM®, BRAUNOL®, IODEX®)
possède des propriétés antispetiques (mycoses, bactéries). Il reste un antimycosique de choix.
L’ISOBÉTADINE® est utilisée en gel, savon, tulle, solution buccale et solution
gynécologique.
Enfin, le sulfure de sélénium (et le kétoconazole) est utilisé dans le Pityriasis versicolor 20, et
comme adjuvant dans le traitement de la séborrhée du cuir chevelu avec présence de
pityrosporum. Il est également utilisé en shampooing (SELSUN®).
Tableau de traitement pour la prise en charge des dermatomycoses
(Fiche de transparence DERMATOMYCOSE – JANVIER 2007)
20
Il s’agit d’un champignon présent dans des levures affectionnant particulièrement les peaux grasses, préférant
le thorax mais également le cou et les épaules, les membres supérieurs, rarement les membres inférieurs. Il a
l’aspect de taches du blanc au brun
134
3 Antiprotozoaires
Parmi les protozoaires qui infestent l'homme, nous décrirons des médicaments capables de
traiter les affections causées par les amibes (amibiases), les trichomonas (trichomoniases) et le
plasmodium malariae (malaria).
3.1 Les amoebicides
Parmi ces drogues, il convient de distinguer celles qui sont actives au niveau de l'intestin
(amoebicides de contact) et celles qui peuvent supprimer le parasite localisé au sein des tissus
(amoebicides tissulaires). Certaines substances agissent aux deux niveaux (amoebicides
mixtes).
3.1.1 Les amoebicides tissulaires
L'émétine et la déhydroémétine (moins toxique) sont des alcaloïdes isolés de la racine

d'Ipéca et possédant une action amoebicide. Ils sont cependant émétiques.
Ce sont des “alcaloïdes”, c'est-à-dire des substances d'origine naturelle possédant au

moins une fonction aminée, secondaire ou tertiaire, et une présentant le plus souvent une
structure hétérocyclique polycyclique.
De manière générale, les alcaloïdes sous forme de bases sont insolubles ou peu solubles dans
l'eau, solubles dans l'alcool et dans le chloroforme. Les sels d'alcaloïdes (halogénhydrate,
sulfate, phosphate, nitrate, tartrate...) sont généralement solubles dans l'eau, moins solubles
dans l'alcool, et insolubles dans les solvants organiques.
135
La chloroquine (NIVAQUINE®) possède des propriétés amoebicides. C’est un dérivé de la
quinine qui possède également des propriétés anti-inflammatoires et antimalariques qui seront
discutées ultérieurement.
3.1.2 Les amoebicides de contact
Actuellement, seules les oxyquinoléines halogénées (voir antiseptiques intestinaux) occupent

encore cette classe.
3.1.3 Les amoebicides mixtes
Ces substances sont actives tant par contact que de manière systémique. Il s’agit
principalement de dérivés de l’imidazole et plus particulièrement des nitroimidazolés: le
métronidazole, le nimorazole, l'ornidazole et le tinidazole.
Les nitroimidazolés sont actifs contre :
-les germes anaérobies comme Clostridium, Fusobacterium, Streptococcus, Bacterioides

-les parasites comme contre Trichomonas vaginalis, Entamoeba histolytica (traitement de
courte durée en cas de dysenterie amibienne, traitement de plus longue durée en cas d’abcès
amibien hépatique; toujours suivi d’un traitement par la paromomycine) et Giardia
intestinalis.
Ces bactéries et parasites possèdent un équipement enzymatique capable de transformer les

nitroimidazoles en dérivés réduits toxiques qui altèrent le DNA dont les brins se dissocient.
Les bactéries réduisent les groupes NO2 d'une manière beaucoup plus rapide que les cellules
de l'organisme et ce sont les métabolites réduits qui lèsent le DNA. Ceci explique que les
nitrofuranes ont peu d'effets sur les cellules de l'hôte. Ce mode d’action est identique à celui
des nitrofurannes.
Le métronidazole (FLAGYL®) est également actif contre les trichomonas et certains germes
anaérobies. Il est également utilisé dans le traitement de la colite pseudo-membraneuse à
Clostridium difficile, et, en association avec un antibiotique et un inhibiteur de la sécrétion
acide gastrique, pour l’éradication d’Helicobacter pylori.
136
Par ailleurs, ce composé est utilisé dans le traitement en usage externe de l’acné rosacée
(ROSACED®, ROZEX®) ou les affections vulvo-vaginales en ovule (FLAGYL®).
C'est un produit jaunâtre, peu soluble dans l'eau, l'alcool et les solvants organiques. Il est
soluble dans les acides.
L'ornidazole (TIBERAL®), le tinidazole (FASIGYN®) et le nimorazole (NAXOGIN®) ont

une activité similaire au métronidazole. Ils sont utilisés en usage oral. La demi-vie de
l'ornidazole et du tinidazole est toutefois beaucoup plus élevée (→ une prise par jour).
Ces molécules possèdent des caractéristiques physico-chimiques semblables à celles du

métronidazole.
Un autre produit possédant la même activité est le niridazole. Il est aussi utilisé contre les
bilharzioses et les dracunculoses21 qui sont des infestations par des vers de petite taille
affectant plusieurs centaines de millions de personnes dans les régions tropicales.
21
Les bilharzioses ou schistosomoses sont des maladies parasitaires humaines dues à des trématodes (vers) du
genre Schistosoma. Il existe deux groupes importants en pathologie humaine: Les douves hermaphrodites (ex:
Clonorchis sinensisou douve du foie) et les shchistosomes (ou Bilharzie) dont les sexes sont séparés.
137
Le praziquantel (DRONCIT®, us. vétérinaire en Belgique) est également utilisé.
La dracunculose est une filariose, maladie parasitaire également appelé ver de Guinée, ver d'Afrique ou filaire
de Médine. Le parasite responsable de cette maladie est le Dracunculus medinensis. Il est présent dans des
crustacés microscopiques, les cyclopes, vivant dans l’eau stagnante. Ce parasite est le plus gros qui puisse se
loger dans les tissus humain il peut mesurer jusqu'à un mètre de long et 2 mm de diamètre.
138
3.2 Les antitrichomonas
Parmi ces drogues, nous retiendrons les oxyquinoléines halogénées et les dérivés
nitroimidazolés mentionnés au paragraphe précédent.
3.3 Médicaments actifs contre la trypanosomiase
Les trypanosomiases sont des infections aux trypanosomes. On distingue deux types de
trypanosomiase :
 La trypanosomiase africaine, couramment appelée maladie du sommeil est une

forme de trypanosomiase, une maladie parasitaire provoquée par un trypanosome
(protozoaire flagellé), qui est transmis par la piqûre de la mouche tsé-tsé.
 La trypanosomiase américaine (brésilienne) ou maladie de Chagas est une forme de

trypanosomiase, une maladie parasitaire qui sévit dans les régions tropicales
d'Amérique du Sud et centrale. Elle est provoquée par Trypanosoma cruzii, un
trypanosome qui est transmis par des punaises hématophages. Selon l'OMS près de 13
000 personnes meurent du mal de Chagas et 300 000 nouveaux cas se déclarent
chaque année.
Ces affections des régions tropicales ne se rencontrent en principe pas dans nos régions.
Toutefois, un produit actif contre le trypanosome est vendu en Belgique, la pentamidine
(PENTACARINAT®) utilisé en injection i.m.
La pentamidine ainsi que l’atovaquone (WELLVONE® suspension orale) sont utilisés dans
la prévention (pentamidine en aérosol) et dans le traitement (atovaquone et pentamidine) de la
pneumonie à Pneumocystis carinii en cas de résistance ou de contre-indication au co-
trimoxazole, notamment chez les patients atteints du SIDA.
D’autres protozoaires que le Pneumocystis carinii, tels que les Toxoplasma gondii et le
Plasmodium falciparum (malaria) sont sensibles à l’atovaquone. Ainsi, l’atovaquone est
utilisée en association au proguanil dans la prévention et le traitement du paludisme (voir
chapitre 3.4. Les antimalariques).
139
L’atovaquone est une molécule ayant une analogie structurale avec l'ubiquinone. Elle inhibe
le transfert des électrons au niveau du complexe III de la chaîne respiratoire des parasites
comme Pneumocystis carinii, Plasmodium falciparum et Toxoplasma gondii. Elle peut être
utilisée dans le traitement des infections correspondantes. Ainsi, elle est également utilisée en
association au proguanil dans la prévention et le traitement du paludisme (MALARONE®).
3.4 Les antimalariques
Le paludisme (du latin palus, paludis, marais), appelé aussi malaria (de l'italien mal'aria,
mauvais air), est une parasitose due à un protozoaire transmis par la piqûre d'un moustique,
provoquant des fièvres intermittentes.
Le paludisme est la maladie parasitaire la plus répandue dans le monde : les estimations du
nombre de personnes contaminées varient entre 300 et 500 ou 660 millions et il tue plus d'un
million de personnes par an, la plupart en Afrique. C'est la première cause de mortalité des
enfants de moins de cinq ans en Afrique. Les femmes enceintes dans les zones endémiques,
sont aussi particulièrement touchées par le paludisme car elles développent un nouvel organe,
le placenta, où les parasites (Plasmodium falciparum) peuvent s'accumuler.
Le parasite Plasmodium (surtout P. falciparum et P. vivax, plus rarement P. ovale et P.

malariae) est transmis par la piqûre de la femelle d'un moustique appelé anophèle (genre
Anopheles), qui se reproduit dans les zones marécageuses. Le parasite sévit à l'état
endémique, infecte les cellules hépatiques de la victime puis circule dans le sang.
3.4.2 Cycle du Plasmodium
140
Le cycle de développement du Plasmodium comprend une phase de multiplication asexuée
qui se déroule chez l'Homme, et une phase de multiplication sexuée qui se déroule chez un
moustique (Anophèle).
Multiplication asexuée chez l’homme :
Lors d’un repas de sang, le moustique injecte le parasite à l'homme. Celui-ci se présente alors
sous la forme d'un sporozoïte. Il circule dans le sang pour pénétrer dans le foie une demi
heure après. Il s'y multiplie ensuite par divisions cellulaires pendant dix à quinze jours. Cette
phase va aussi permettre au parasite de survivre longtemps dans l'organisme, alors qu'il aura
disparu du sang. C'est ce qui explique les rechutes à longue échéance pour deux Plasmodium :
P. vivax et P. malariae.
Quand ils se libèrent du foie, les sporozoïtes ont changé de forme et deviennent des
mérozoïtes. Ceux-ci circulent dans le sang et vont infecter les globules rouges. Ils se
nourrissent de l'hémoglobine et se multiplient. Puis ils se diffusent en faisant éclater les
hématies. Ce sont ces éclatements brutaux et synchrones qui sont à l'origine des accès de
fièvre. Le temps qui s'est écoulé entre la pénétration d'un parasite dans un globule rouge et
l'éclatement de celui-ci atteint 48 heures pour Plasmodium vivax et P. falciparum (fièvre
tierce) et 72 heures pour P. malariae (fièvre quarte). La destruction des hématies provoque
une anémie et, dans le cas du paludisme cérébral, la mort intervient à la suite d'une
obstruction des vaisseaux sanguins du cerveau par les globules rouges infectés.
Les mérozoïtes libérés vont parasiter d'autres globules rouges et le cycle asexué continue.
Après quelques cycles asexués apparaissent des parasites de forme spéciale, les gamétocytes
qui restent dans le sang périphérique, ce sont des formes sexuées (mâles et femelles) produites
par le Plasmodium.
Multiplication sexuée chez l’Anophèle :
Les parasites lors de cette phase n'ont aucune chance de survie dans l'homme. Ils restent
vivants une vingtaine de jours puis disparaissent. Ils ne pourront poursuivre leur évolution que
chez le moustique. À ce moment, si un anophèle sain pique un individu infecté, il ingère ces
gamétocytes, qui se transforment en gamètes. Leur fécondation engendre un zygote, qui se
différencie en oocyste dans le tube digestif du moustique. Les oocystes produisent des
sporozoïtes, qui migrent vers les glandes salivaires du moustique. La piqûre de cet anophèle
porteur de la maladie pourra dès lors contaminer un homme sain.
141
 Les formes érythrocytaires sont responsables de l'accès fébrile et de l'anémie.
 Les formes exoérythrocytaires (hépatiques) sont responsables de rechutes à long
terme lorsque les schyzontes provenant de P. ovale et P. vivax (hypnozoïtes) sont en
latence dans les hépatocytes.
La difficulté du traitement de la malaria réside dans l’éradication de la forme

exoérythrocytaire (hépatique en latence).
3.4.3 Les antimalariques
La prévention consiste d'abord à prendre des mesures visant à réduire ou à supprimer le

contact avec les anophèles (moustiquaire, répellent). Signalons dans ce contexte que les
anophèles ne piquent qu'entre le coucher et le lever du soleil.
3.4.3.1 Antimalariques actifs sur les formes érythrocytaires
Le premier antimalarique connu fut l'écorce de quinquina (1620) duquel la quinine fut isolée
par Pelletier en 1820.
142
Elle est utilisée sous forme de sels (HCl, H 2SO4...) peu solubles dans l'eau, un peu plus
solubles dans l'alcool et le CHCl3.
La quinine est lévogyre, possède une amertume importante22, et la solution aqueuse d'un
sel oxygéné fluorise en bleu.
La quinine contenue dans certaines boissons gazeuses donne cet aspect fluorescent
22
La quinine est un composant aromatique de différentes boissons toniques (canada dry, schwepps, etc.).
Suivant la tradition, le goût amer de la quinine utilisée contre le paludisme incita les coloniaux britanniques en
Inde à la mélanger avec du gin, créant ainsi le cocktail Gin tonique. Cependant, le gin tonic actuel est très
différent de la boisson de cette époque, notamment parce que la dose de quinine employée n'est désormais
qu'environ le quart de ce qu'elle était.
143
Par opposition à la quinidine, son diastéréoisomère dextrogyre, la quinine ne précipite pas
avec KI. Elle est utilisée comme agent antiarythmique.
En Belgique, et pour le traitement de la malaria, la quinine est uniquement disponible en vrac

(préparation magistrale). La quinine possède, outre son action antipaludique, un effet
analgésique et antipyrétique, hypotenseur et myorelaxant des muscles striés. La quinine
peut toujours être utilisée pour traiter la malaria résistante, et traiter les crampes nocturnes
des jambes.
La chloroquine (NIVAQUINE®), chimiquement apparentée à la quinine, est un antipaludique

de synthèse.
La chloroquine est un médicament prophylactique contre les Plasmodium vivax, P. ovale et P.

malariae. Cette drogue est inactive vis-à-vis de Plasmodium falciparum. La chloroquine
n'empêche cependant pas la contamination ne peut plus être utilisée seule contre le
Plasmodium falciparum sauf dans les rares régions où il n'y a pas encore de résistance connue.
Dans les régions où des souches résistantes à la chloroquine sont décrites, la chloroquine doit
être associée au proguanil, ou un autre antimalarique doit être.
La chloroquine est aussi utilisée amoebicide tissulaire, dans le traitement du lupus

érythémateux disséminé et de certaines affections inflammatoires.
Posologie de la chloroquine :
Prévention: adulte: 300 mg par semaine; enfant: 5 mg/kg par semaine. Cette dose doit être
prise en une seule fois à un jour fixe de la semaine.
En association au proguanil (prise journalière de 200 mg), la chloroquine est administrée à
une dose journalière de 100 mg (enfant: 1,5 mg/kg par jour).
La prophylaxie est généralement débutée une semaine avant le départ, afin de dépister
d'éventuels effets indésirables. La prise doit être poursuivie pendant un mois après le
retour.
144
Le dichlorhydrate d’amodiaquine et le chlorhydrate de mépacrine, une acridine
structuralement apparentée à la chloroquine, sont deux produits qui ne sont plus
commercialisés en Belgique actuellement.
Le chlorhydrate de méfloquine (LARIAM®) est réservé au traitement des cas résistant à la

chloroquine. Il est actif contre les différents types de Plasmodium.
La méfloquine est préconisée pour la prophylaxie dans les régions à forte résistance à la
chloroquine et aux autres antipaludéens. Néanmoins, elle est responsable de nombreux effets
145
indésirables dont principalement : Risque de troubles psychiques (insomnie, cauchemars,
anxiété, confusion, hallucinations...). Pour les détecter, il est recommandé de commencer le
traitement au moins deux semaines avant le départ.
La doxycycline peut être une alternative dans la prophylaxie de la malaria dans des régions où
une résistance à la méfloquine a été rapportée, ou en cas d’intolérance à la méfloquine.
L'halofantrine est active vis-à-vis de P. falciparum, y compris des souches résistant à la

chloroquine. Elle n'est donc pas recommandée en prophylaxie.
3.4.3.2 Antimalariques actifs sur les formes exoérythrocytaires
Le proguanil (anc. PALUDRINE®, in MALARONE®) constitue une prodrogue utilisée dans

le traitement de la malaria. C'est en effet la forme triazinique, résultant de la cyclisation par
déhydrogénation, qui est active.
146
La forme commerciale est le chlorhydrate, qui est cependant difficilement soluble dans l'eau
et l'alcool. Il est évidemment insoluble dans les solvants organiques.
Le proguanil est exclusivement utilisé en complément à la chloroquine dans la prophylaxie

de la malaria, sauf si la chloroquine est contre-indiquée.
La résistance au proguanil est répandue en Asie du Sud-Est, et est croissante en Afrique,

notamment en Afrique de l'Est.
Le proguanil est également utilisé dans le traitement de la malaria en association fixe avec
l'atovaquone (MALARONE®) (également utilisée avec la pentamidine dans le traitement de
la pneumonie à Pneumocystis carinii : cfr. Chapitre 3.3.).
La pyriméthamine (DARAPRIM®) est un analogue de la forme active du proguanil. Il

possède un azote en moins et un groupement C 2H5 à la place du fragment diméhyle. La
pyriméthamine n'a plus de place dans la malaria. Associée à un sulfamidé, elle est encore
utilisée dans le traitement de la toxoplasmose symptomatique en dehors de la grossesse.
Ces molécules (proguanil et pyriméthamine) sont des inhibiteurs de la dihydrofolate

réductase plus actifs chez le parasite que chez l’homme. Ils ont donc le même mode d'action
que le triméthoprim.
L'artémisinine est un antipaludique qui a été extrait des feuilles de la plante Artemisia annua
L. en Chine où elle est appelée qinghaosu.
L'artémisinine elle-même est active mais il existe aussi des dérivés hémisynthétiques obtenus
par modifications chimiques: méthylation pour l'arthéméther (in RIAMET®), éthylation pour
l'artééther et fixation d'un sel sodique de l'acide succinique pour l'artésunate.
Ces dérivés sont des schizonticides, actifs sur des souches de Plasmodii résistantes aux
autres antipaludiques. Ils exercent leur effet grâce à leur pont peroxyde intramoléculaire
qui, en présence de fer, donne des radicaux libres qui détruisent le parasite
intraérythrocytaire. Les chélateurs du fer qui pénètrent dans les cellules inhibent l'effet
antipaludique de l'artémisinine.
147
148
3.4.4 Traitements antimalaréiques : zones géographiques et posologies
Carte
Durée de OMS de
Adulte Enfant
traitement la
malaria*
à partir d’une
semaine avant le 300 mg par semaine en une prise
5 mg/kg par semaine en une
Chloroquine départ jusqu’à 4 Zone A (considéré comme sûr pendant la
semaines après le prise
grossesse et la période d’allaitement)
retour
 Proguanil: 200 mg par jour

en une ou deux prises
(considéré comme sûr pendant
la grossesse; en cas de prise
à partir du jour avant
prolongée: prise
le départ jusqu’à 4
semaines après le supplémentaire d’acide  Proguanil: 3mg/kg
retour (jusqu’il y a folique 0,5 mg p.j.; considéré par jour
Proguanil + comme sûr pendant la période
peu, il était Zone B
chloroquine
recommandé de d’allaitement)
débuter à partir d’une
 Chloroquine: 1,5
semaine avant le mg/kg par jour
départ)  Chloroquine: 100 mg par jour
en une prise (considéré
comme sûr pendant la
grossesse et la période
d’allaitement)
Méfloquine à partir de 3 Zone C 250 mg par semaine en 1 prise  < 3 mois ou < 5 kg:
semaines avant le (considéré comme sûr pendant le
149
non recommandé
deuxième et troisième trimestres de la

départ jusqu’à 4 grossesse, et pendant la période  5 mg/kg par semaine
semaines après le d’allaitement; est déconseillé pendant en une prise
retour** le premier trimestre de la grossesse en (préparation
raison du manque d’expérience ***) magistrale à base de
la spécialité
Lariam®)
 < 5 kg: non

recommandée
 5-8 kg: ½ compr.
Junior par jour
 8-10 kg :¾ compr.
Junior par jour
 11-20 kg : ¼ compr.
pour adulte ou 1
à partir du jour
Association 1 compr. par jour (au cours du repas) compr. Junior par
précédent le
fixe (contre-indiquée pendant la grossesse jour
Zone B + C
atovaquone + départ jusqu’à 7 et la période d’allaitement en raison du  21-30 kg: ½ compr.
proguanil jours après le
manque d’expérience) pour adulte ou 2
retour ****
compr. Junior par
jour
 31-40 kg: ¾ compr.

pour adulte ou 3
compr. Junior par
jour (au cours du
repas)
 < 8 ans: contre-

indiqué
à partir du jour 100 mg par jour en une prise (contre-
précédent le départ
Doxycycline Zone C indiquée pendant la grossesse et la  ≥ 8 ans: 2 mg/kg par
jusqu’à 4 semaines
après le retour période d’allaitement) jour en une prise
(mais pas plus que la
dose adulte)>
*Voir carte de l’Organisation Mondiale de la Santé via www.itg.be/itg/Uploads/MedServ/malariaworld2005.jpg

**Cette recommandation a pour objectif de tester la tolérance à la méfloquine. Si ce délai n’est plus possible, le traitement doit être débuté le
plus rapidement possible. Au besoin, la méfloquine peut être prise à raison d’un comprimé par jour pendant les deux jours précédant le
départ, puis 1 comprimé par semaine.
*** Les Centers for Disease Control américains ne mentionnent pas de contre-indication pendant le premier trimestre de la grossesse, vu les
données encourageantes.
**** Si la prise de Malarone® ne débute que durant le séjour dans une région où la malaria est endémique, il convient de le prendre jusqu’à
4 semaines (et non pas 7 jours) après le retour.
150
4 Médicaments anthelminthiques
Sous nos latitudes, les vers parasites (helminthes) les plus répandus sont :
 des nématodes (vers ronds: ascaris, oxyures, ankylostomes, nécators et

trichocéphales) ;
 des cestodes (vers plats segmentés: taenia).
Ils infestent le plus souvent le tube digestif. Si, par le passé, de nombreuses substances
toxiques et/ou mal tolérées ont été utilisées, actuellement, seuls des produits de synthèse sont
employés. Ces molécules sont en général mal résorbées et agissent donc de façon locale.
La pipérazine est utilisée sous forme d'hydrate ou de sel d'acide citrique ou adipique (HOOC-
(CH2)4-COOH). Ils sont solubles dans l'eau et dans l'alcool, mais insolubles dans les solvants
organiques.
Parmi les dérivés du noyau benzimidazole, seul le mébendazole (VERMOX®,

DOCMEBENDA®) est commercialisé à usage humain chez nous. Le flubendazole (usage
vétérinaire : FLUBENOL®) et l’albendazole (usage vétérinaire : VALBAZEN®) sont
commercialisés pour un usage vétérinaire.
Le mébendazole est contre-indiqué pendant le premier trimestre de la grossesse en raison

d'une suspicion de tératogénicité.
Les antihelminthiques benzimidazolés inhibent chez certains parasites du tube digestif la

polymérisation de la tubuline en microtubules (Après la griséofulvine, il s’agit du deuxième
exemple de médicaments qui agissent sur le cytosquelette). Cette inhibition réduit chez le
parasite la libération de médiateurs au niveau neuromusculaire et l'absorption de glucose, ce
qui entraîne son immobilisation et son élimination passive dans les selles.
Toutes les drogues précipitées sont plus actives sur les nématodes (vers ronds) que sur les
cestodes (vers plats). En cas d'oxyurose (Enterobius vermicularis), aucun médicament ne
détruit les oeufs qui sont localisés en dehors du corps, p. ex. sous les ongles; il convient dès
lors d’administrer encore 100 mg de mébendazole après deux semaines. De plus, les
personnes de l'entourage immédiat doivent aussi être traitées pour éviter une réinfestation.
151
Le niclosamide (YOMESAN®) est le traitement de premier choix des infestations par vers
plats de type Taenia. Il n'est pas actif sur les vers ronds.
152
L'ivermectine est un antihelminthique utilisé dans le traitement de l'onchocercose 23,
Onchocerca volvulus, ainsi que des infections intestinales à nématodes et des filarioses à
Wucheria bancrofti. En France, l'Ivermectine est commercialisé par le laboratoire MSD sous
les dénominations commerciales Mectizan® et Stromectol®. L'ivermectine, qui est une lactone
macrocyclique produite par Streptomyces avermitilis.
ivermectine
Elle provoque chez les parasites une paralysie en hypertonie et leur mort. Cette hypertonie
induite par l’ivermectine résulterait de l’effet de ce produit sur l'entrée d'ions chlorure sous
l'effet du GABA libéré en excès par les terminaisons nerveuses présynaptiques des parasites
ou par stimulation directe de leurs récepteurs de type GABA.
L'ivermectine pourrait également avoir un intérêt dans le traitement de la pédiculose du cuir

chevelu et de la gale.
23
L’onchocercose (ou cécité des rivières) est une filariose cutanée, due à un nématode parasite Onchocerca
volvulus. Elle atteint 37 millions de personnes, essentiellement en Afrique, avec quelques foyers en Amérique
centrale, à proximité des rivières hébergeant la mouche vectrice. Très souvent la maladie n'a pas de symptômes,
mais l'infection oculaire donne toute sa gravité à la maladie, l'onchocercose étant la première cause de cécité
dans les zones infestées et la deuxième cause de cécité d’origine infectieuse dans le monde.
153
5 Antiseptiques intestinaux
En fonction de la nature du microorganisme responsable de l'infestation intestinale,

différentes classes de drogues sont utilisées comme antiseptiques intestinaux. Parmi les
médicaments développés précédemment, citons :
 certains sulfamidés (sulfasalazine)

 certains aminosides (néomycine, paromomycine)
 les amoebicides
 les anthelminthiques
Outre ces molécules, nous signalerons également l'existence de spécialités à base de

microorganismes (les « probiotiques »24). Ils sont utilisés pour restaurer la flore intestinale
dans la diarrhée, notamment en prévention de la diarrhée induite par les antibiotiques.
Les spécialités enregistrées comme médicaments sont l’ENTEROL® (Saccharomyces

boulardii) et le LACTEOL® (produits extraits du Lactobacillus acidophilus). L’utilisation de
ces produits chez l’enfant en bas âge est très fréquente.
Les autres antiseptiques intestinaux sont constitués des halogéno-hydroxy-quinoléines et des

nitrofurannes dont certains représentants ont été repris comme antifongiques ou comme
antiseptiques urinaires.
5.1 Les halogéno-hydroxy-quinoléines
Ces substances possèdent un large spectre puisqu'elles sont actives contre les bactéries, les
protozoaires, les levures et les moisissures. Cependant, leur utilisation prolongée a été
responsable de névrites myélooptiques graves, ce qui a conduit à leur retrait du marché.
24
Les "probiotiques" sont des micro-organismes vivants qui, lorsqu'ils sont ingérés en quantité suffisante,
exercent un effet bénéfique sur la santé de l'hôte. Les probiotiques sont des bactéries ou levures, ajoutées comme
compléments à certains produits alimentaires, comme les yaourts ou les céréales par exemple, et qui aident à la
digestion des fibres, stimulent le système immunitaire et préviennent ou traitent la diarrhée. Les probiotiques les
plus étudiés appartiennent à deux familles:
 "Bifidobacterium spp." plus particulièrement les espèces "Bifidobacterium bifidum" (bifidus),

"Bifidobacterium lactis", "Bifidobacterium longum", "Bifidobacterium breve", ...
 "Lactobacillus spp." plus particulièrement "Lactobacillus acidophilus", "Lactobacillus casei",...
154
5.2 Les nitrofurannes
Les dérivés du nitrofuranne possèdent également un large spectre. Ils sont peu résorbés et
agissent in situ.
Le nifuroxazide (anc. ERCEFURYL®, anc. NIFUROXAZIDE EG®) est une poudre jaune,
peu soluble dans l'eau, l'alcool et dans les solvants organiques.
Il a été largement utilisé dans le traitement de diarrhées d'origine bactérienne, comme celle
que l'on observe au cours des voyages (S'il y a une déshydratation, celle-ci doit être corrigée
parallèlement). Néanmoins, son efficacité n’a jamais été établie ! Ainsi, les spécialités à base
de nifuroxazide (ERCEFURYL®, NIFUROXAZIDE EG®) ont été retirées du marché à la
demande des autorités, en raison du manque de preuves de leur efficacité (et le risque de
pollution des nappes phréatiques).
La furazolidone est un ancien produit apparenté au nifuroxazide également retiré du marché.
155
6 Désinfectants et antiseptiques de contact
Pour rappel, les désinfectants sont des substances qui tue ou inactive des microorganismes
tels que les bactéries, les virus et les protozoaires, sur des surfaces inertes comme par exemple
le matériel à usage médical, les surfaces (sols, murs, conduites d'eau, sièges, poignées de
porte, brancards, intérieurs d'ambulance…).
Ils se distinguent en cela des antiseptiques de contact sont utilisés au niveau de la peau ou
des muqueuses (usage interne ou externe) et empêchent la multiplication des germes
pathogènes25.
Les désinfectants sont également connus sous le nom d'anti-bactériens ou « biocide » où le

mot bactérie est un abus de langage pour désigner tous les microorganismes (bactéries, virus,
protozoaires). Le terme anti-bactériens est utilisé, de manière commerciale, pour mettre en
valeur le rôle stérilisant d'un produit, sans pour autant suivre les spécifications médicale d'un
désinfectant.
6.1 Produits d’utilisation fréquente
Ce paragraphe reprendra les produits les plus utilisés.
6.1.1 Alcool éthylique ou éthanol
L'alcool éthylique ou éthanol (C2H5OH) est obtenu à partir de la fermentation (levures) des
hexoses. La fermentation s'arrête à un titre de 10° en alcool. Après filtration, l'éthanol est
recueilli par distillation.
C6H12O6 => 2 C2H5OH + 2 CO2
On le fabrique aussi industriellement par hydratation de l'éthylène (CH≡CH).
Il est utilisé en usage interne ou externe.
25
Commentaires généraux :
Les antiseptiques agissent sur un nombre variable de germes: ils sont dit "à spectre étroit." quand ils n'agissent
que sur peu de germes, et "à spectre large" si ils agissent sur un grand nombre de germes.
Un effet indésirable des antiseptiques est le déséquilibre qu'ils peuvent induire au sein de la population
microbienne naturelle de la peau et des muqueuses (les flores cutanées, buccales et vaginales), pour cette raison,
on préférera utiliser des antiseptiques à spectre large en cas d'usage prolongé (ceci diffère des recommandations
d'usage des antibiotiques). Un antibactérien à spectre étroit (comme l'hexamidine) risquerait de favoriser la
prolifération des germes qu'il n'affecte pas, comme les champignons microscopiques. En usage buccal, par
exemple, une mycose (infection fongique, c'est à dire, par des champignons microscopiques) pourrait en résulter.
Enfin, une recommandation s'impose : une plaie souillée doit toujours être soigneusement lavée avant tout
traitement. Les impuretés présentes peuvent porter des germes et aussi détourner vers elles l'action du système
immunitaire.
156
Dans la pharmacopée européenne, l'éthanol à 94° est désigné comme alcool alors que l'éthanol
absolu est désigné sous le nom d'éthanol. L'alcool dénaturé désigne en général de l'éthanol
auquel a été ajouté une autre substance (par exemple du diéthyléther) afin de le rendre
impropre à la consommation.
6.1.2 Formaldéhyde (formol)
C'est un gaz (H-CO-H) obtenu par oxydation catalytique du méthanol. La solution aqueuse à
35% est appelée formol et se polymérise aisément en une poudre blanche nommée
paraformaldéhyde (ou polyoxyméthylène). Elle n'est utilisée qu'en usage externe.
6.1.3 Acide borique
L'acide borique (H3BO3) est une poudre blanche, parfois sous forme de paillettes nacrées.
L’acide borique en paillettes est utilisé notamment… dans les chaussettes sous forme de
paillettes : son effet antiseptique contribue à la neutralisation des bactéries responsable de la
fermentation odorante de la transpiration (le talc mentholé y est associé. Il contribue à
assainir l'intérieur de la chaussure et diminue aussi les frottements qui causent l'échauffement
et le gonflement du pied).
L’ « eau boriquée » est une préparation à base de 3.5g / 100 ml d’eau (3.5%) utilisée en
comme désinfectant pour nettoyer les yeux (usage humain et vétérinaire).
On le retrouve dans différentes spécialités en usage externe :
-Décongestionnant à usage ophtalmique : in BORADRINE®

-Solution pour affections buccales, en particulier les aphtes : in BOROSTYROL®
6.1.4 Borax
Le borax ou tétraborate sodique (Na2B4O7.10 H2O) est très soluble dans l'eau chaude. Comme
l’acide borique, le borax est un antiseptique relativement faible utilisé en usage externe.
On le retrouve également dans différents bains de bouche : in SEDEMOL®, in SULFA-

SEDEMOL®.
6.1.5 Peroxyde d’hydrogène et peroxyde d’urée
L'eau oxygénée ou peroxyde d’hydrogène (H2O2) est un liquide incolore, sirupeux, peu
stable qui se décompose avec dégagement d'oxygène. La stabilisation est assurée par addition
de 0,01% de phénacétine. C’est un explosif (ne pas secouer trop fort : dégage de
l’oxygène…) et un oxydant puissant : il blanchit la peau…, et les cheveux et les poils
(décolorant). On l’utilise également pour blanchir le papier et le textile.
157
On utilise les % ou les volumes quand on parle d’eau oxygénée :
Le perhydrol est la solution aqueuse à 30%.

Une eau oxygénée à N volumes est celle dont un litre, décomposé par dismutation fournirait
N litres d'oxygène, dans les conditions normales. Le perhydrol est une solution à cent volumes
(100 v), il libère en effet 100 fois son volume en oxygène. On utilise des solutions diluées.
C'est un antiseptique puissant (solution à 3% ou 10 volumes) réservé à l'usage

(CONFOSEPT EAU OXYGÉNÉE®): toujours diluer le perhydrol avant de le vendre « en
vrac »! Le nettoyage des plaies par l'eau oxygénée doit être prompt, car celle-ci endommage
les nouvelles cellules. Elle est cependant réputée être efficace contre le tétanos, dont la
bactérie est essentiellement anaérobie.
Par ailleurs, le peroxyde d’hydrogène dilué peut être utilisé pour désinfecter les lentilles de
contact. Ainsi, dans le cas des lentilles de contact, le nettoyage journalier est indispensable
pour éliminer les dépôts de graisse et de protéines qui se forment et qui agissent comme
substrats de micro-organismes qui peuvent endommager la lentille et l'oeil. Une solution de 1
à 5 % d'eau oxygénée, stabilisée par de l'EDTA à 0,1 %, peut être utilisée pour ce nettoyage.
De nombreux produits sont commercialisés dont notamment OXYSEPT 1STEP®.
OXYSEPT 1STEP® contient la solution de désinfection (Eau oxygénée à 3%) et des
comprimés de neutralisation (catalase 0,1mg / comprimé).
Quel est le rôle des comprimés de neutralisation ?

Après désinfection des lentilles avec l’eau oxygénée, un rinçage soigneux avec destruction
des restes d'eau oxygénée est indispensable car tout contact de cette substance avec les yeux
provoquerait une grave irritation. On utilise l'enzyme catalase comme catalyseur pour
accélérer cette décomposition. La catalase est une enzyme catalysant la dismutation de l'eau
oxygénée (peroxyde d'hydrogène) :
2 H2O2 → O2 + 2H2O
Dans OXYSEPT 1STEP®, il s’agit d’un procédé à

une seule étape : on place, en même temps que la
solution de peroxyde d'hydrogène, une pastille de
catalase contenant une quantité suffisante
d'enzyme pour assurer la décomposition complète
du peroxyde. La pastille est conçue de manière à
gonfler et libérer progressivement l'enzyme à une
vitesse controllée laissant le temps au peroxyde
d'assurer le nettoyage de la lentille.
158
Des solutions plus concentrées (solution à 5-6% ou 20 volumes) peuvent être utilisées pour
décolorer les cheveux (blonde peroxydée…) ou les poils (duvet). Attention aux résultats : les
cheveux peuvent devenir blancs… ou oranges.
Le peroxyde d’urée ou peroxyde de carbamide est un produit chimique composé de

peroxyde d’hydrogène et d’urée. Le peroxyde d’hydrogène et le peroxyde de carbamide sont
tous deux utilisés en cosmétique, principalement comme agents de blanchiment dans des
produits dentaires tels que les dentifrices et les produits de blanchimentdes dents.
Le peroxyde agit en pénétrant dans la dent et en réagissant avec les molécules responsables
des taches ou de la décoloration. En général, plus la quantité de peroxyde est grande, plus le
pouvoir blanchissant est élevé. Selon leur teneur en peroxyde, les kits de blanchiment des
dents sont soit vendus librement dans le commerce pour un usage domestique, soit délivrés
par les dentistes pour un usage domestique, soit appliqués exclusivement par les dentistes
dans leur cabinet. Les produits d’hygiène buccodentaire ne peuvent être vendus librement que
s’ils ne contiennent pas plus de 0,1 % de peroxyde d’hydrogène.
A condition qu’elle soit approuvée par un dentiste, l’utilisation appropriée de produits de

blanchiment des dents contenant entre 0,1 et 6,0 % de peroxyde d’hydrogène est également
considérée comme sûre. Cependant, ces produits ne sont pas considérés comme suffisamment
sûrs pour être vendus sans ordonnance et utilisés librement26.
6.1.6 Permanganate potassique
Le permanganate potassique (KMnO4) est constitué de cristaux violets, peu solubles dans
l'eau froide, plus solubles dans l’eau chaudeIl est utilisé en usage externe.
6.1.7 Iode
L'iode (I2) est constitué de paillettes violettes, d'odeur caractéristique, et qui se volatilise à
température ordinaire en raison de sa tension de vapeur élevée. Il est soluble dans l'alcool et
les solvants organiques.
26
Une opinion sur le peroxyde d’hydrogène dans les produits de blanchiment des dents ("Opinion on Hydrogen
Peroxide in Tooth Whitening Products") a été publié en 2005 par le Comité scientifique des produits de
consommation (CSPC) de la Commission européenne :
(http://ec.europa.eu/health/ph_risk/committees/04_sccp/docs/sccp_o_057.pdf).
159
En usage externe, nous avons vu qu’il est un excellent antifongique. C’est également un
excellent antibiotique et même virucide. Il est utilisé sous forme de teinture (I 2 + KI+ alcool)
ou sous forme de complexe avec la polyvinylpyrolidone (ISOBETADINE®,
BRAUNODERM®, BRAUNOL®, IODEX®). L’ISOBETADINE® est utilisée en gel, savon,
tulle, solution buccale et solution gynécologique.
6.1.8 Hypochlorite
Une solution d'hypochlorite (ClO-) est le résultat de la saturation à froid d'une solution de
NaOH ou de KOH par Cl2:
2 KOH + Cl2 → KOCl + KCl + H2O
L'eau de Javel est en réalité une solution d'hypochlorite potassique ou sodique. L’eau de
Dakin (DAKINCOOPER STABILISE®) est une solution d’hypochlorite sodique à 0,5% (p/v).
6.1.9 Chloramine T ou tosylchloramide sodique
La chloramine T, encore appelée tosylchloramide sodique, est une poudre blanche, soluble
dans l'eau et qui dégage du Cl 2 par addition d'acide. Sa solution remplace avantageusement
celle d'hypochlorite.
La chloramine T est commercialisée sous forme de poudre ou de comprimés

(CHLORAMINE PURA®, CHLORASEPTINE®, CHLORAZOL®, CLONAZONE®) ou de
crème (CHLORONGUENT®). Les comprimés sont utilisés pour désinfecter les eaux de
piscine ou les eaux de source naturelle avant consommation.
Elle est préparée par sulfonation du toluène.
160
6.1.10 Chlorhexidine
La chlorhexidine est un produit basique utilisé sous forme de sels hydrosolubles (mono-, di-
gluconate, dichlorhydrate...).
C’est un des antispetiques les plus utilisés en usage externe (STERILON®, CEDIUM
CHLORHEXIDINE®, HANSAMEDIC®, HIBIDIL®, HIBIGUARD®, HIBISCRUB®,
HIBITANE®, MEFREN®, etc.) ou dans le traitement des infections bucco-pharyngées
(ANGIOCINE®, GOLASEPTINE®, HIBITANE®, MEDICA®, MEFREN®, CORSODYL®,
161
ELUDRIL®, NEO-GOLASEPTINE®,…). Il se retrouve également en association dans de
nombreuses spécialités.
6.1.11 Hexamidine
L'hexamidine est utilisée en usage externe comme désinfectant (HEXOMEDINE ®), en

collutoire (HEXOMEDINE COLLUTOIRE®, in COLLUDOL®) ou en collyre
(DESMOMEDINE®, OPHTAMEDINE®) et présentée sous forme de sel de l'acide
iséthionique (ß-hydroxyéthanesulfonique: HOH2C-CH2-SO3H). La propamidine et la
pentamidine (vu précédemment) possèdent respectivement 3 et 5 groupements méthylènes.
6.1.12 Hexétidine
L'hexétidine (HEXTRIL®, GIVALEX®) est présenté sous forme de bain de bouche. C'est un
liquide incolore, insoluble dans l'eau et soluble dans l'alcool et les solvants organiques.
6.1.13 Halogénophénols : chloroxylénol et hexachlorophène
162
Le chloroxylénol (DETTOL®) est obtenu par chloration du xylénol. C'est un solide cristallin
peu soluble dans l'eau (précipite par ajout d’eau…) et les solvants organiques. Il est soluble
dans les alcalis.
L'hexachlorophène possède les mêmes solubilités, et est obtenu par action du formol sur le
trichlorophénol correspondant. Il n’est plus commercialisé.
6.1.14 Ammoniums quaternaires
Les ammoniums quaternaires tels que le bromure de cétyltriméthylammonium (ou

cétrimide) (in LEMOCIN®), le chlorure de benzalkonium (CEDIUM BENZALKONIUM®)
et le bromure de dodéclonium (BIOGAZE SPRAY®) sont des produits hydrosolubles.
Le chlorure de benzalkonium se retrouve en association dans AKINSPRAY® (+ lidocaïne)

pour le traitement des afffection bucco-pharyngées. Il est également utilisé comme agent
conservateur dans des collyres.
163
Utilisation particulière du chlorure de benzalkonium :
Il est utilisé comme spermicide. Il a une action contraceptive locale. Il inactive les
spermatozoïdes (spermicide surfactif cationique), empêchant ainsi la conception. Il tue
certains types de champignons, de levures, de bactéries et de virus. Un autre spermicide est
le nonoxinol-9 (spermicide surfactif non ionique).
Pratiquement, ces spermicides existent sous différentes formes. Les ovules doivent être placés
10 mn avant le rapport et ont une durée d'action de 4 heures. Les crèmes ont une efficacité
immédiate et une durée d'action de 10 heures. Les tampons et les éponges ont une efficacité
immédiate et une durée d'action de 24-36 heures. Attention, il ne supprime pas totalement le
risque de grossesse et ne sera utilisé que lorsqu'il existe une contre indication aux autres
moyens de contraception ou de façon épisodique.
164
6.1.15 Dérivés mercuriels : thiomersal, merbromine et éosine
Le thiomersal est également utilisé comme agent conservateur dans les collyres.
La merbromine ne devrait plus être utilisée en raison du risque d’allergie, et du risque

d'intoxication lors d'applications cutanées répétées (MERCUROCHROME ®,
MEDICHROM®).
La merbromine est un produit vert foncé à reflets irisés dont la solution est rouge.
La merbromine est préparée par condensation de la résorcine avec l'anhydride phthalique en

présence de H2SO4, par bromation, et enfin par réaction avec l'acétate mercurique.
Si la bromation est plus poussée, et que le dérivé tétrabromé est soumis à l'action de NaOH,
on obtient l'éosine soluble qui est utilisée comme antiseptique faible. L'éosine est un produit
orangé, soluble dans l'eau et l'alcool, insoluble dans les solvants organiques et incompatible
avec les acides.
165
6.1.16 Dérivés de l'argent
166
L'argent colloïdal (collargol, utilisé en suppositoire), le protéinate d'argent (protargol), le
vitellinate d'argent (+ ephedrine in ARGYROPHEDRINE®) et l'iodure d'argent colloïdal
(néoprotosil) sont différentes combinaisons d'Ag ou d'AgI avec des matières protéiques plus
ou moins dégradées. Les sels d'argent sont essentiellement utilisés en collyre et instillation
nasale.
Rappelons également le sulfadiazinate d’argent (FLAMMACERIUM®, FLAMMAZINE®,

SEDOFLAME®, SULFASIL®) utilisé en crème pour le traitement des brûlures infectées.
167
Tableau des antiseptiques usuels
ACTION ACTION ACTION

CLASSE NOM USAGE SUR LES SUR LES SUR LES
BACTERIES MYCOSES VIRUS
Halogénés Teinture Tel quel, de préférence Bactéricide Fongicide et Virucide

à 50%. Risque de sporicide
Agissent d'iode réaction
rapidement par
oxydation et d'hypersensibilité et
destruction des risque de perturbation
protéines de la fonction
structurales et thyroïdienne des
enzymatiques des nouveaux-nés: préférer
germes. Très la polyvidone iodée.
efficaces, même en
présence de sang. Polyvidone Cutané (en solution ou Bactéricide Fongicide et Virucide
en gel); buccal ou sporicide
iodée gynécologique. Bien
toléré. Convient aux
muqueuses. La
coloration brune
s'estompe au fur-et-à-
mesure que l'iode
exerce son activité
oxydante antiseptique.
Les savons à la
polyvidone iodée
doivent être appliqués
jusqu'à ce que la
coloration subsiste;
bien rincer ensuite.
Hypochlorite En solution prêtre à Bactéricide Fongicide et Virucide

l'emploi, en comprimés sporicide
sodique à dissoudre ou en
poudre à dissoudre
pour bains de doigts,
etc. Parfois allergisant.
En fait, s'utilise surtout
comme désinfectant.
Alcools Alcool Tel quel, dilué à 70% Bactéricide, y Fongicide Virucide

pour une application compris sur le dans une
Agissent par éthylique brève, et à 50% pour bacille certaine
dénaturation des
protéines. Action une application tuberculeux mesure
très rapide mais prolongée. Utilisé le
nécessite la plus souvent avec 3%
présence d'eau, ce d'éther, pour former
qui rend les alcools l'alcool dénaturé. Bien
purs moins efficace toléré, mais pique
que leurs dilutions. fortement. Ne convient
Très utiles en tant pas pour les plaies ou
que désinfectants. les muqueuses.
Alcool Tel quel, par exemple à Bactéricide, y Fongicide Virucide

70% dans des lingettes compris sur le dans une
propylique antiseptiques (avant et bacille certaine
après piqûre, etc.) ou à tuberculeux mesure
60%. Bien toléré; pique
moins que l'alcool
éthylique. Ne convient
pas pour les plaies ou
les muqueuses.
168
Oxydants Eau oxygénée Tel quel, à dix Bactéricide léger Fongicide Virucide
Agissent par volumes (=3%). léger léger
oxydation et Utilisé pour décaper
destruction des les dermatoses
protéines ulcérées. Utile aussi
structurales et pour les plaies
enzymatiques des souillées de terre à
germes. Aussi cause de son
utiles comme activité contre les
désinfectants. bactéries
anaérobies.
Instable.
Permanganate Tel quel, en dilution Bactéricide,

1/10.000 pour les d'avantage sur
de potassium soins des les bactéries
ulcérations. Très Gram (-) que
peu allergisant. Son Gram (+). La
action est réduction rapide
malheureusement per les tissus
inhibée en présence organiques
de tissus diminue
organiques. rapidement son
activité.
Tensioactifs Laurylsulfate Présent dans de Bactériostatique

nombreux produits à spectre étroit
anioniques sodique lavants. Action (bactéries Gram
Perturbent la faible et souvent (+))
membrane absorbée par le
cytoplasmique. pansement.
Tensioactifs Benzalkonium En solution (gouttes Bactériostatique Faiblement Destruction

ou sprays). Convient à spectre étroit fongistatique des virus
cationiques aux muqueuses. (d'avantage les enveloppés
Perturbent la Action faible et bactéries Gram et aucune
membrane souvent absorbée (+); des Gram action sur
cytoplasmique. par le pansement. (-) comme les les virus
Relativement Pseudomonas et nus.
allergisant. les Serratia
Neutralisé par les peuvent même se
savons, le sang, le développer dans
pus, etc. la solution.
Autres Hexamidine En solution. Peu Bactéricide, Fongistatique

irritant. surtout sur les
Gram (+).
Chlorexidine Antiseptique très Bactéricide à Léger Inactif

Lèse la membrane utilisé, notamment large spectre, fongicide;
cytoplasmique des en clinique. Se fixe très rapide à inactif sur les
bactéries. A plus forte sur la peau. En partir de spores et les
concentration, solution ou en 0,1mg/ml. mycobactéries
précipite les protéines poudre (talc
et les acides imprégné de
nucléiques. Chlorhexidine). Les
solutions à plus de
0,02% peuvent être
irritantes pour les
muqueuses. Peut
rarement entrainer
une sensibilité
cutanée.
Les antiseptiques soulignés sont plus particulièrement à recommander pour leur action bactéricide à large
spectre. Les tensioactifs anioniques et cationiques se neutralisent mutuellement. On évitera de les associer. Dans
la mesure où les détergents des savons ordinaires sont eux aussi des tensioactifs anioniques (ce qui explique leur
action antiseptique), il faut bien rincer la peau nettoyée par ces savons avant d'appliquer un antiseptique
cationique comme le Cedium.
169
Les antiseptiques dissous dans l'eau sans alcool sont notamment l'ISO-BETADINE (Polyvidone iodée) et le
CEDIUM (Benzalkonium). L'absence d'alcool signifie que la solution antiseptique ne pique pas du tout.
L'avantage est évident en cas d'usage chez les enfants : l'enfant qui sait que l'antiseptique de maman ne pique pas
hésitera moins à venir faire soigner une écorchure ou une petite plaie. L'absence d'alcool semble aussi être un
avantage pour la cicatrisation des piercings.
Le bon vieux mercurochrome n'est pas repris dans le tableau. Il est très allergisant, peut être toxique et est depuis
longtemps supplanté par des molécules plus "modernes". L'éosine n'est que faiblement antiseptique et sert
surtout en tant qu'agent "asséchant". L'éther n'est pas antiseptique. Il dissout les colles et sert à nettoyer la peau
après l'enlèvement d'un pansement adhésif.
170
7 Antiviraux
7.1 Généralités
Contrairement aux bactéries, les virus ont nécessairement besoin d'une cellule hôte pour se
multiplier. Ce sont donc des parasites intracellulaires.
Structure d’un virus
Ils sont composés d’un acide nucléique, d’une capside et, pour certains, d’une enveloppe.
L'acide nucléique
Le filament d'acide nucléique peut être de l'ADN ou de l'ARN. Il représente le génome viral.
Il peut être circulaire ou linéaire, bicaténaire (double brin) ou monocaténaire (simple brin). Le
génome sous forme d'ADN est généralement bicaténaire. Le génome sous forme d'ARN est
généralement monocaténaire et peut être à polarité positive (dans le même sens qu'un ARN
messager) ou à polarité négative (complémentaire d'un ARN messager). Le peloton central
d'acide nucléique est dénommé nucléoïde.
La capside
La capside est une coque qui entoure et protège l'acide nucléique viral. Elle est constituée par
l'assemblage de structures protéiques. L'ensemble capside et nucléoïde est nommé
nucléocapside. La structure de la capside entraîne la forme du virus, ce qui permet de
distinguer deux groupes principaux de virus : les virus à symétrie cubique et les virus à
symétrie hélicoïdale.
L'enveloppe
De nombreux virus sont entourés d'une enveloppe qui prend naissance au cours de la traversée
des membranes cellulaires. Sa constitution est complexe et présente un mélange d'éléments
cellulaires et d'éléments d'origine virale. On y trouve des protéines, des glucides et des lipides.
Les virus possédant une enveloppe sont les virus enveloppés. Les virus ne possédant pas
d'enveloppe sont les virus nus.
La forme libre du virus (ou particule virale) s'appelle le virion.
171
A= virus sans enveloppe
B = virus avec enveloppe
1. Capside – 2. Acide nucléique (ADN ou ARN), nucléoïde – 3. Capsomère – 4.

nucléocapside – 5. Virion – 6. Enveloppe – 7. Glycoprotéines
Multiplication virale
Les virus ne peuvent se multiplier qu’au sein de cellules vivantes, par réplication de leur
acide nucléique, en utilisant la machinerie cellulaire de la cellule hôte…
C’est l’interaction du génome viral et de la cellule hôte qui aboutit à la production de

nouvelles particules virales. L’infection d’une cellule par un virus, puis la multiplication du
virus peuvent se résumer en différentes étapes. Toutefois, après pénétration du virus dans la
cellule, ces étapes peuvent différer selon la nature du virus en question et notamment selon
qu’il s’agit d’un virus à ADN ou d’un virus à ARN.
172
1. L'attachement ou adsorption : au cours de cette étape, il y a liaison d’une protéine
virale à un récepteur de la surface cellulaire. Les récepteurs eucaryotes peuvent être
soit des glycoprotéines, soit des glycosphingolipides.
2. La pénétration : selon les virus, il existe plusieurs mécanismes de pénétration du

virus à l’intérieur de la cellule.
-Chez les bactériophages (virus n’infectant que les bactéries), seul le génome viral pénètre
dans la cellule bactérienne.
-Chez les virus animaux le virus peut pénétrer par plusieurs mécanismes. Le virus peut
pénétrer par pinocytose : la nucléocapside virale, entourée de la membrane plasmique
pénètre dans la cellule. C’est souvent le cas des virus nus. Dans le cas des virus
enveloppés, le virus peut pénétrer soit par fusion (il y a fusion de l’enveloppe virale et de
la membrane plasmique cellulaire) soit par endocytose (il y a accumulation de particules
virales dans des vésicules cytoplasmiques).
3. La décapsidation après la pénétration (ou en même temps), il y a libération de

l’acide nucléique. Selon les virus, la décapsidation peut avoir lieu dans le cytoplasme
ou dans le noyau.
4. La réplication ou multiplication virale : lors de cette phase, il y a réplication du

génome, expression du génome sous forme d’ARNm (transcription) et traduction des
ARNm en protéines par la machinerie cellulaire. Selon les types de virus et la nature
de leur génome, le mécanisme de la multiplication virale peut être très différent.
5. L'assemblage : il y a assemblage et maturation des virus dans les cellules infectées. Il

y a encapsidation du génome. Les virus enveloppés acquièrent leur enveloppe par
bourgeonnement, au détriment de la membrane plasmique ou de la membrane
nucléaire de la cellule-hôte.
6. La libération : le virus reconstitué est libéré à l’extérieur de la cellule sous forme de

virion.
7.2 SIDA et virus du VIH
Le syndrome de l'immunodéficience acquise, plus connu sous son acronyme SIDA, AIDS en
anglais, est le nom donné à un ensemble de symptômes (syndrome) consécutifs à la
destruction des lymphocytes T CD4+, cellules majeures du système immunitaire.
Les premiers cas de SIDA (syndrome d'immuno-déficience acquise) datent de 1981. Ces cas
étaient notamment caractérisés par différentes infections opportunistes (pneumonies,
infections parasitaires et fongiques) et l'apparition du syndrome de Kaposi (l'infection par
l'herpèsvirus humain avec atteintes cutanées, atteintes des muqueuses et atteinte pulmonaire
fatale).
173
Le virus de l'immunodéficience humaine abbrévié en VIH, (anglais HIV pour Human
immunodeficiency virus) est un lentivirus de la famille des retrovirus (virus à ARN). Il est
l'agent étiologique du SIDA.
Le cycle du VIH est le suivant :
1) Attachement
Le virus se fixe sur le lymphocyte T4, par reconnaissance entre la protéine virale gp120 et la
protéine CD4 du lymphocyte (ainsi qu'un co-récepteur).
2) Pénétration
Les deux membranes (du virus et du lymphocyte) fusionnent, ce qui permet la pénétration de
la nucléocapside (les deux capsides + le matériel génétique, etc.) du virus dans le cytoplasme.
3) Décapsidation
Les deux capsides se dissocient, libérant l'ARN viral dans le cytoplasme.
4) Réverse transcription et intégration

Grâce à la transcriptase réverse virale, l'ARN viral est rétrotranscrit en ADN double brin.
Cet ADN pénètre dans le noyau. Il est ensuite incorporé au génome de la cellule hôte par
l’intervention de l’intégrase virale. Il est ensuite transcrit en ARN.
5) Traduction
Après avoir été transcrits par l'ARN polymérase de la cellule, les ARN messagers viraux sont
traduits en trois précurseurs protéiques. Les protéases du VIH (protéase à acides aspartiques)
interviennent ensuite pour procéder au découpage des ces précurseurs polyprotéiniques en
protéines de structure et enzymes virales (transcriptase inverse et intégrase).
6) Assemblage
Les protéines virales et l'ARN viral (transcrit par ailleurs) sont associées pour reformer des
virus (sans la membrane). Les protéines virales membranaires sont intégrées à la membrane
du lymphocyte.
7) Bourgeonnement
Le virus bourgeonne, emportant un fragment de la membrane plasmique du lymphocyte (qui
contient uniquement les protéines membranaires virales).
8) Libération
Les nouveaux virus sont libérés dans le milieu intérieur. Ils peuvent infecter de nouveaux
lymphocytes T4.
174
La recherche de médicaments anti-VIH a pris pour cible les différentes étapes mentionnées ci-
dessous et plus particulièrement les enzymes virales: la transcriptase inverse, l’intégrase,
les protéases à acides aspartiques. Des inhibiteurs de fusion et d’entrée du virus
(antagonistes de co-récepteurs) ont également été développés.
175
Simplified flow charts of the life cycles
of human immunodeficiency virus
(HIV). Established and potential
targets for therapeutic intervention are
highlighted, together with the class of
antiviral drugs.
NNRRI, non-nucleoside reverse

replicase inhibitor; NNRTI, non-
nucleoside reverse transcriptase
inhibitor; NRRI,
nucleoside reverse replicase inhibitor;
NRTI, nucleoside reverse transcriptase
inhibitor; NtRTI, nucleotide reverse
transcriptase inhibitor;
176
A côté du cas posé par le traitement du SIDA, il existe bien d’autres types d’affections virales
contre lesquelles la chimiothérapie est souvent déficiente. En effet, il est très difficile de
trouver des composés actifs suffisamment spécifiques pour s’opposer à la multiplication virale
sans atteindre l’hôte.
7.3 Les acides nucléiques : rappel des structures de base
7.3.1 Principe des antimétabolites
La plupart des antiviraux (et anticancéreux : voir plus loin) se comportent comme des
antimétabolites : ce sont des analogues structuraux des bases puriques et pyrimidiques et des
nucléosides, dans ce dernier cas les modifications structurales pouvant siéger au niveau de la
base ou du ribose.
Les analogues structuraux sont suffisamment proches des molécules biologiques pour
s'incorporer dans le métabolisme et suffisamment différents pour le perturber. De ce fait, ils
peuvent avoir plusieurs mécanismes d'action : conduire à la formation de DNA et de RNA
non fonctionnels, inhiber la DNA polymérase responsable de la réplication du DNA et donc
de la multiplication cellulaire, inhiber la transcription du DNA en RNA et celle du RNA en
DNA sous l'effet de la transcriptase inverse responsable de la réplication des rétrovirus.
Ils sont administrés soit sous forme de base, soit sous forme de ribonucléoside. Ils perturbent
la synthèse du DNA ou du RNA seulement après leur transformation en dérivés triphosphates,
grâce aux enzymes de la cellule de l'hôte ou de celles du virus présent dans la cellule. On
n'utilise pas les dérivés triphosphates eux-mêmes, car étant très polaires, ils ne pénètrent que
peu ou pas dans les cellules.
7.3.2 Rappel des structure de base
Les acides nucléiques sont des polymères dont l’unité de base, ou monomère, est le
nucléotide. Ces nucléotides sont liés les uns aux autres par des liens phosphodiester.
Les nucléotides sont des acides désoxyribonucléiques pour l'ADN et ribonucléiques pour
l'ARN.
Un nucléotide est composé de 3 parties :
 un groupement phosphate
 un sucre à 5 atomes de carbone (désoxyribose pour l'ADN et ribose pour l'ARN)
177
 une base azotée variable en fonction du nucléotide (purine ou pyrimidine)
178
Lorsque la base azotée est liée au ribose, le groupement s’appelle nucléoside.
base Nucléoside Désoxynucléoside
Adénine
Adénosine Désoxyadénosine
A dA
Guanine
Guanosine Désoxyguanosine
G dG
Thymine
Thymidine Désoxythymidine
T dT
Cytosine
Cytidine Désoxycytidine
C dC
Uracile
Uridine Désoxyuridine
U dU
179
Lorsque le nucléoside est lié à un phosphate, le groupement s’appelle nucléotide. L’ADN
est donc composé de nucléotides.
Lorsqu’un nucléoside est lié à un groupement phosphate, il est dénoté par NMP, nucléoside
mono-phosphate ou nucléotide. N correspond au nucléoside.
Exemple : Adénosine liée à un phosphate = Adénosine mono-phosphate = AMP = A.
Les nucléosides liés à deux ou trois phosphates s’appellent similairement NDP et NTP.
180
Liste des bases, nucléosides et nucléotides :
Bases azotées
Adénine - Thymine - Uracile - Guanine - Cytosine

Purine - Pyrimidine -
Nucléosides
Ribonucléosides (ribose)
Adénosine - thymine ribonucléoside ou ribothymidine (rare)

Uridine - Guanosine - Cytidine
Désoxyribonucléosides (2-désoxyribose)
Désoxyadénosine - Désoxythymidine - Désoxyuridine

Désoxyguanosine - Désoxycytidine
Nucléotides
AMP - TMP - UMP - GMP – CMP
ADP - TDP - UDP - GDP - CDP

ATP - TTP - UTP - GTP - CTP
cAMP - cGMP
Désoxynucléotides
dAMP - dTMP - dUMP - dGMP – dCMP
dADP - dTDP - dUDP - dGDP - dCDP

dATP - dTTP - dUTP - dGTP - dCTP
On distingue deux types d’acides nucléiques : l’ADN ou acide désoxyribonucléique et l’ARN

ou acide ribonucléique.
7.4 Classification systématique
7.4.1 Antiviraux actifs contre les virus des affections respiratoires (influenza)
L'amantadine (AMANTAN®) est un dérivé de l'adamantane qui inhiberait la pénétration du

génome viral dans la cellule hôte. Ainsi, l'amantadine réduit l'extension de l'infection grippale
en inhibant la fixation du virus à la cellule, cible par modification de l'hémaglutinine et en
inhibant la sortie des acides nucléiques hors de la capside (uncoating) dans la cellule cible.
Ainsi, l'amantadine et son dérivé la rimantadine se fixent à la protéine-canal ionique de la
nucléocapside du virus de la grippe, appelée M2, qui est absente chez le virus influenza de
181
type B. La protéine M2 régule le pH du virus et la conformation de son hémagglutinine
intervenant dans sa fixation à la cellule cible.
The surface of influenza virus A is decorated with three proteins: an M2 ion channel protein, the lectin
haemagglutinin and the enzyme sialidase. Typically, the influenza virus adheres to the target host cell by
using its surface glycoprotein haemagglutinin to recognize glycoconjugates such as GD1a that display
terminal -linked N-acetylneuraminic acid residues. The virus is then endocytosed, fusion occurs and the
host-cell machinery is engaged to produce the necessary viral components. Subsequent viral protein
synthesis and particle assembly in the host cell prepares the virion progeny for the budding process to exit
the host cell. The enzyme sialidase cleaves the terminal -Neu5Ac residues from both the newly synthesized
virion progeny glycoproteins as well as from the host-cell surface. The action of sialidase enables the host-
cell-surface aggregated virion progeny to elute away from the infected cell and seek new host cells to
infect. Both haemagglutinin and sialidase have been proposed as potential anti-influenza drug discovery
targets. Zanamivir and oseltamivir efficiently block the action of sialidase and significantly inhibit the
release mechanism. The M2 ion channel protein of influenza virus A has also been targeted by a class of
drugs referred to as the adamantanes, which include amantadine and rimantadine. Last, ribavirin has
also been demonstrated to inhibit virus replication by acting on the RNA polymerase function.
182
The M2 ion channel is the target of the antiviral adamantanes. These compounds clog the channel and
prevent it from pumping protons into the virion. In the presence of adamantanes, viral RNAs remain
bound to M1 and cannot enter the nucleus. Therefore viral replication is inhibited. Resistance to
adamantanes occurs by changes in amino acids that line the M2 channel. These changes prevent the drug
from plugging the channel.
L’amantadine est utilisée sous forme de chlorhydrate dans le traitement prophylaxique et

curatif des affections causées par l’Influenza A, mais également dans le traitement de la
maladie de Parkinson (agit en augmentant la libération de dopamine : Il s'agit toutefois d'un
antiparkinsonien mineur, utilisé seul dans les formes débutantes ou associé à un autre
antiparkinsonien pour en compléter l'effet).
La ribavirine (VIRAZOLE® : solution pour aérosol ; COPEGUS® et REBETOL® :

comprimés) est un nucléoside synthétique dont la structure chimique comporte un ribose et un
noyau triazole. Ce dernier se rapproche du noyau imidazole des bases puriques et du noyau
183
des bases pyrimidiques. Elle agirait comme antimétabolite de la guanosine. Elle a un large
spectre antiviral, à la fois contre des virus à DNA et à RNA27.
Elle est utilisée dans le traitement d’infections bronchopulmonaires causées par le virus
influenza A et B. La ribavirine, en aérosol (VIRAZOLE ®), peut être envisagée dans le
traitement des infections dues au virus respiratoire syncytial (VRS) chez l’enfant 28; elle est
utilisée par voie orale dans le traitement de l’hépatite chronique C (toujours en association à
des interférons).
Le zanamivir en inhalation (RELENZA®), et l’oseltamivir par voie orale (TAMIFLU®),

sont utilisés pour le traitement de l'infection due aux virus influenza A et B. On les appelle
« les antigrippaux ». Les inhibiteurs de la neuraminidase, administrés préventivement ou en
tout début de la grippe, réduisent sa gravité. Ces médicaments ne peuvent en aucun cas
remplacer la vaccination annuelle contre l'influenza - dont l’effet sur la morbidité et la
mortalité est démontré.
Ce sont des puissants et spécifiques inhibiteurs de la neuraminidase (ou sialidase), une

glycohydrolase virale de surface essentielle à la libération du virion de la cellule hôte. Cette
enzyme scinde les liaisons de résidus d’acide sialique liant les pelottes de carbohydrates
glucosiques (glycoprotéines, etc.) à la surface des cellules infectées. Cela facilite la traversée
des membranes cellulaires, puis la libération et la prolifération des virus grippaux.
27
Les deux seuls antiviraux agissant à la fois sur les virus à DNA et à RNA sont la ribavirine et le foscarnet
(voir plus loin).
28
Principale cause d'infections respiratoires basses évoquant le rhume chez le nourrisson et le jeune enfant;
associé à un syndrome grippal banal chez l'adulte, à la bronchite fébrile chez le nourrisson et l'enfant plus vieux,
à la pneumonie chez le nourrisson et à la bronchiolite chez le très jeune nourrisson; la réinfection, fréquente,
provoque une infection bénigne des voies respiratoires supérieures; peut causer une maladie grave chez les
personnes âgées et celles qui ont un déficit immunitaire
184
Comme nous l’avons mentionné ci-dessus, le zanamivir doit être utilisé en inhalation compte
tenu de sa faible biodisponibilité orale.
L’oseltamivir est par contre actif per os. C’est une prodrogue qui, après hydrolyse de la
fonction ester par des estérases hépatiques, libère le principe actif (acide carboxylique
correspondant), inhibiteur de la neuraminidase.
7.4.2 Antiviraux actifs contre les virus herpétiques (Herpes simplex, varicella)
La tromantadine est un dérivé de l’amantadine qui a été utilisé en dermatologie pour le

traitement local des affections herpétiques. Il est fréquemment responsable de réactions
allergiques et d’autres antiviraux lui sont préférés dans cette indication.
Le foscarnet trisodique (FOSCAVIR®) est un phosphonoformate non-nucléosidique. Avec la

ribavirine, il est le seul à agir sur les virus à DNA et RNA :
185
1. Le foscarnet s'oppose à la multiplication des virus à DNA comme ceux du groupe
Herpes : Herpes simplex, varicelle, zona, Epstein-Barr, cytomégalovirus et virus de
l'hépatite B en inhibant l’ADN polymérase.
2. Le foscarnet inhibe de plus la transcriptase inverse et perturbe la multiplication des

virus à RNA ou rétrovirus comme ceux de l'immuno-déficience humaine.
L'aciclovir, le ganciclovir et le penciclovir, dernier en date sur le marché, sont des

antimétabolites de la guanosine. Ils sont phosphorylés en monophosphates par une enzyme
d'origine virale, la thymidine kinase, puis en triphosphates par les kinases cellulaires. C'est ce
triphosphate qui inhibe l'ADN polymérase virale. Ils sont indiqués dans le traitement de
l’herpès viral (local ou systémique).
L’aciclovir est le plus connu. Il est disponible :
En usage interne : ZOVIRAX®, ACICLOVIR SANDOZ®, ACICLOVIR EG®, ,

® ®
ACICLOVIR KELA , DOCACICLO , etc.
En usage dermatologique : ZOVIRAX®, ACICLOMED®, ACICLOVIR EG®, ACICLOVIR-
RATIOPHARM®, VIRATOP®, etc.
en usage ophtalmologique : ZOVIRAX®.
Le ganciclovir est disponible en usage interne (CYMEVENE ®) et en usage ophtalmique

(VIRGAN®).
Le penciclovir est disponible uniquement en usage dermatologique (VECTAVIR®).
186
Le famciclovir (anc. FAMVIR®) est une prodrogue du penciclovir. Il n’existe plus de
spécialité à base de famciclovir en Belgique. Le valaciclovir (ZELITREX®) est une
prodrogue de l’aciclovir. C'est un ester formé à partir du ganciclovir et de la valine. Ils
présentent un spectre d’activité antiherpétique comparable à l’aciclovir mais assurent une
meilleure biodisponibilité par voie orale.
Le valganciclovir (VALCYTE®) est une autre prodrogue qui agit après transformation en
ganciclovir. C'est un ester formé à partir du ganciclovir et de la valine. Le valganciclovir a
une biodisponibilité par voie orale de l'ordre de 60 % alors que celle du ganciclovir n'est que
de l'ordre de 6 % lorsqu'il est pris à jeun. L'estérification du ganciclovir par la valine
augmente considérablement sa biodisponibilité par augmentation de son absorption
intestinale, due au fait qu'il se comporte comme substrat du transporteur peptidique PEPT1.
187
Dans l'organisme, après son absorption intestinale, le valganciclovir est hydrolysé en
ganciclovir qui est le produit actif.
Le cidofovir (VISTIDE®) est un analogue de la cytidine, actif après phosphorylation contre

les souches de cytomégalovirus humain résistant au ganciclovir. Il est prescrit dans le
traitement de la rétinite à cytomégalovirus chez les immunodéficients.
188
7.4.3 Antiviraux actifs contre les rétrovirus (VIH, virus à ARN)
Il s’agit :
 d’inhibiteurs de la transcriptase réverse (analogues nucléosidiques, analogues non

nucléosidiques ou analogues nucléotidiques) ;
 d’inhibiteurs des protéases;
 d’inhibiteurs de fusion.
Etant donné que le virus VIH devient rapidement résistant aux médicaments, ces médicaments
sont toujours utilisés en association (plurithérapie) : en fonction du stade clinique, de la
charge virale et du taux plasmatique de lymphocytes CD4, le traitement comprend
actuellement deux inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase réverse, associés à un
inhibiteur des protéases, à un inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase réverse ou
parfois à un troisième inhibiteur nucléosidique de la transcriptase réverse (trithérapie). Un
inhibiteur de fusion y est éventuellement associé.
La trithérapie est associée à une diminution de la morbidité et de la mortalité, avec entre autre
une diminution de la nécessité d'hospitalisation.
7.4.3.1 Inhibiteurs de la transcriptase réverse
7.4.3.1.1 Inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase réverse
Sept analogues des nucléosides sont actuellement disponibles: l'abacavir (ABC), la

didanosine (DDI), l’emtricitabine, l’entécavir, la lamivudine (3TC), la stavudine (D4T),
(la zalcitabine (DDC)) et la zidovudine (AZT).
Ces analogues de nucléosides seraient transformés in situ en nucléosides triphosphates,

formes sous lesquelles ces drogues inhiberaient la transcriptase inverse. Donc, le site de
l’enzyme où se lient normalement les nucléosides triphosphates physiologiques est bloqué.
Par ailleurs, dans l’hypothèse où le “faux” nucléoside triphosphate serait utilisé par l’enzyme
pour être incorporé au brin d’ADN naissant, l’extension de ce brin s’arrête. En effet, ces
inhibiteurs ne possèdent pas de fonction OH en position 3’ susceptible de former un lien
phosphate avec un nouveau nucléoside triphosphate à incorporer.
189
Mechanism of action of nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NRTIs)
Ces médicaments sont toujours utilisés en association (bi- ou trithérapie). Des spécialités à
base d’associations existent :
COMBIVIR® (lamivudine 150 mg + zidovudine 300 mg)

KIVEXA® (abacavir 600 mg + lamivudine 300 mg)
TRIZIVIR® (abacavir 300 mg + lamivudine 150 mg + zidovudine 300 mg)
Les noms commerciaux sont repris ci-après : La zidovudine, encore appelée azidothymidine
ou AZT (RETROVIR®), la zalcitabine ou DDC (non commercialisée en Belgique), la
stavudine ou D4T (ZERIT®), et la didanosine ou DDI (VIDEX®).
La lamivudine ou 3TC (EPIVIR®), récemment commercialisée en Belgique, est également

utilisé maintenant pour le traitement de l’hépatite B chronique (ZEFFIX ®). Un dérivé proche
est l’emtricitabine (EMTRIVA®).
L’association de lamivudine et de zidovudine (COMBIVIR ®) est utilisée dans le traitement

des patients infectés par le virus VIH.
190
191
Le sulfate d’abacavir et l’entécavir sont des dérivés de nuscléoside purique.
Le sulfate d’abacavir (ZIAGEN®) et depuis peu introduit sur le marché pour le traitement
des patients atteints du SIDA, en combinaison avec d’autres agents antirétroviraux. Il s’agit
d’un inhibiteur nucléosidique de la transcriptase inverse virale.
Enfin, l’entécavir (BARACLUDE®) est un analogue structural de la guanosine nucléoside.

Initialement développé comme antiherpétique, il s'est révélé peu actif dans cette indication
mais très actif contre le virus de l'hépatite B, VHB. Après avoir été métabolisé en dérivé
triphosphate, il inhibe la DNA polymérase de ce virus.
192
Le virus de l'hépatite B (VHB) est un virus à ADN appartenant à la famille des
Hepadnaviridae. La particule virale (virion) se compose d'une enveloppe extérieure lipidique
et d’un noyau, un nucléocapside de forme icosaédrique composé de protéines. Le
nucléocapside entoure l’ADN viral et une ADN polymérase, qui a une activité de
Transcriptase inverse. Le cycle de vie du virus de l'hépatite B est complexe. L'hépatite B est
l'un des rares virus connus en dehors des rétrovirus qui utilise la transcription inverse dans le
cadre de son processus de réplication.
7.4.3.1.2 Inhibiteurs nucléotidiques de la transcriptase réverse
Le ténofovir est un inhibiteur nucléotidique (analogue nucléosidique monophosphate) de la

transcriptase réverse. Il est utilisé sous forme de prodrogue tenofovir disoproxil (VIREAD®).
193
7.4.3.1.3 Inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase réverse
Le premier représentant d’une nouvelle classe d’agents anti-VIH, à savoir les inhibiteurs non
nucléosidiques de la transcriptase inverse, vient d’être commercialisé. Il s’agit de la
névirapine (VIRAMUNE®) utilisable par la voie orale.
Un second produit de cette classe a été récemment introduit sur le marché. Il s’agit de
l’éfavirenz (STOCRIN®), un dérivé de la benzoxazinone.
L’étravirine (INTELENCE®) est le dernier composé de cette classe à avoir été commercialisé
en Belgique où il est disponible depuis juin 2009. Elle est active contre le VIH-1. Parmi ses
nombreux effets indésirables possibles, on peut citer des réactions cutanées parfois sévères.
194
7.4.3.2 Les inhibiteurs des protéases virales
Actuellement, les inhibiteurs des protéases suivants sont disponibles: le fosamprénavir

(TELZIR®) : prodrogue de l’amprénavir), l'indinavir (CRIXIVAN®), le lopinavir,
l’atazanavir (REYATAZ®) et le nelfinavir (VIRACEPT®), le darunavir (PREZISTA®), le
ritonavir (NORVIR®), le saquinavir (INVIRASE®) et le tipranavir (APTIVUS®).
En inhibant l’activité de la protéase du VIH, ils empèchent la transformation des polypeptides

précurseurs viraux gag et gag/pol en protéines structurales individuelles et en enzymes au
cours de l’étape finale de la maturation virale.
Ces médicaments sont le plus souvent utilisés en association à deux inhibiteurs nucléosidiques
de la transcriptase réverse. Le lopinavir n’est disponible qu’en association fixe avec le
ritonavir (KALETRA®).
La plupart des inhibiteurs de protéases virales à HIV peuvent être considérés comme des
« peptidomimétiques ».
195
196
197
7.4.3.3 Les inhibiteurs de fusion
L'enfuvirtide (FUZEON®) est un polypeptide de synthèse formé de 36 acides aminés qui

inhibe l'entrée du VIH dans les cellules-cibles.
198
L'entrée du VIH dans la cellule hôte comporte schématiquement 2 étapes presque
simultanées, fixation puis fusion ponctuelle de leurs membranes, par l'intermédiaire de leurs
protéines de surface, notamment :
 les protéines virales associées l'une à l'autre, gp120 (qui intervient dans la fixation) et
gp41 (qui intervient dans la fusion);
 la molécule CD4, appelée également récepteur CD4, et les co-récepteurs CXCR4 et
CCR5 (qui sont en réalité des récepteurs aux chémokines, du lymphocyte T (et de
certains autres types de cellules).
Selon leur mécanisme d'action, les inhibiteurs d'entrée du VIH se divisent en- inhibiteurs de la
fixation (attachment) agissant sur la gp 120 ou la protéine CD4, - les antagonistes des co-
récepteurs CCR5 ou CXCR4, -et les inhibiteurs de la fusion
L'enfuvirtide , appelé initialement T-20 et pentafuside se fixe sur la protéine g41, l'empêche
de remplir son rôle et inhibe la fusion des membranes et inhibe ainsi l'entrée du VIH dans les
cellules hôtes comme les lymphocytes T. C'est un inhibiteur de l'entrée du virus dans la
cellule qui est classé comme inhibiteur de fusion pour le différencier de médicaments
également en cours d'expérimentation qui agissent sur la fixation.
L'enfuvirtide s'administre par voie sous-cutanée, deux fois par jour. Pour éviter l'apparition
rapide de résistances, il faut toujours l'utiliser en association à d'autres anti-HIV.
199
The life cycle of HIV-1, showing the step at which enfuvirtide acts, and also the steps targeted by other approved
drugs (brown) and those in development (blue). b | Simplified schematic of the mechanism by which enfuvirtide
inhibits viral entry into host cells. The envelope glycoprotein of HIV-1 consists of two non-covalently associated
subunits, gp120 and gp41. After attachment of HIV-1 to its target cells carrying the CD4 receptor, gp120
interacts with the CD4 receptor, which initiates a series of conformational changes in gp41 and gp120 that lead
to the insertion of a region of gp41 into the membrane of the host cell, and the formation of a 'pre-hairpin
intermediate' (top). Further changes in the conformation of gp41 bring the viral and cellular membranes into
close enough proximity for membrane fusion to occur (bottom left). Enfuvirtide binds to a region of gp41 that
mediates this conformational change from pre-hairpin intermediate to the fusion-active structure, thereby
preventing fusion and viral entry (bottom right). NNRTI, non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor; NRTI,
nucleoside reverse transcriptase inhibitor; PI, protease inhibitor (Nature Reviews Drug Discovery, S26-S32 (July
2004)
7.4.3.4 Antagoniste du co-récepteur CCR5
Le maraviroc (CELSENTRI®) disponible depuis juin 2008 est un nouvel antirétroviral

(antagoniste de la protéine CCR5) proposé, en association à d’autres antirétroviraux, dans le
traitement de l’infection par le VIH-1 ayant un tropisme CCR5.
200
Pour entrer dans la cellule-cible, le VIH se fixe sa protéine gp120 à la protéine cellulaire CD4
(1). Ensuite, la conformation de la protéine gp 120 se modifie pour venir interagir avec un co-
récepteur de la cellule-cible: soit CCR529, soit CXCR4 (2). La fusion membranaire (de la
membrane virale et de la membrane cellulaire) intervient ensuite avec implication de la
protéine virale gp41 et pénétration et incorporation du virus dans la cellule.
Par conséquent, le VIH ne peut utiliser préférentiellement soit le co-récepteur CCR5 soit le
CXCR4. Le type de co-récepteur qu’il utilise pour infecter ses cellules cibles définit le
tropisme du VIH :
 R5 pour les virus utilisant exclusivement CCR5,

 X4 pour les virus utilisant exclusivement CXCR4,
 R5/X4 pour les virus capables d’utiliser les 2 co-récepteurs encore appelés à double
tropisme.
29
Le CCR5 est un récepteur de plusieurs chémokines, appelées aussi chimiokines, RANTES et MIP
(macrophage inflammatory protein) -1alpha et -1bêta. C'est un récepteur transmembranaire lié aux protéines G.
Les personnes déficientes génétiquement en co-récepteur CCR5 sont résistantes à l'infection par le VIH, du
moins par les souches R5.
201
Le maraviroc est un antagoniste du co-récepteur CCR5 et empêche l'interaction entre la gp120
et le CCR5 et en conséquence l'entrée du VIH dans la cellule.
La prescription de cette molécule nécessite la connaissance préalable du tropisme du virus,

c’est à dire du type de co-récepteur utilisé par le virus pour infecter les cellules (CCR5 ou
CXCR4).
Par conséquent, les limites de l’usage des anti-CCR5 tiennent au mécanisme même de leur
action:
 obligation de déterminer le tropisme des souches présentes chez un individu donné et

nécessité d’écarter de cette thérapeutique les patients ayant des souches à tropisme
CXCR4 (X4) ;
 risque d’échec par émergence d’une sous-population de tropisme X4 pré-existante ou
de souches résistantes de tropisme CCR5 ;
 risques potentiels du blocage des fonctions naturelles de ce récepteur de chimiokines.
7.4.3.5 Inhibiteurs d’intégrase
Le raltégravir (ISENTRESS®) disponible depuis octobre 2008 en Belgique est un inhibiteur

de l'intégrase du VIH, enzyme assurant l'intégration ou insertion du DNA viral (obtenu à
partir du RNA viral par la transcriptase inverse) dans le génome de l'hôte, étape indispensable
à la multiplication du virus. Le raltégravir apparaît particulièrement intéressant pour les
malades qui deviennent résistants aux autres antiviraux.
7.4.4 Antiviraux divers
Après avoir subi une triple phosphorylation, la vidarabine (non commercialisée en Belgique)
est capable d'inhiber l'ADN polymérase en agissant comme antimétabolite de l'adénosine. Il
en est de même pour la fludarabine (FLUDARA®). Cette dernière, par opposition à la
vidarabine, résiste à la désamination. La fludarabine est également utilisée comme
anticancéreux. Il s’agit d’un analogue de base purique. Le ribose est remplacé par un
arabinose.
202
Les interférons (AVONEX®, BETAFERON®, IMMUKINE®, INTRON A®, PEGASYS®,
PEGINTRON®, REBIF®, ROFERON A®, EXTAVIA®) sont des substances protéiques
appartenant au groupe des cytokines, sécrétées par les cellules infestées par les virus et qui
s’opposent à leur prolifération. Ils sont actuellement produits par ingéniérie génétique. Les
interférons ont des propriétés antivirales, antiprolifératives et immunomodulatrices.
203
8 Antitumoraux
8.1 Généralités
Le cancer peut être défini comme étant une prolifération anarchique de certaines cellules.
Ces cellules sont soit circulantes, soit partie intégrante d'un tissu. Dans ce dernier cas, on
parlera de tumeur. Les nouvelles cellules résultantes peuvent former une tumeur maligne (un
néoplasme) ou se propager à travers le corps. Ces cellules peuvent ainsi être disséminées par
le sang et la lymphe vers d'autres organes cibles. Il y a dans ce cas apparition de métastases.
Quelques types de cancer sont repris ci-dessous (par ordre décroissant de décès associés, en
France)
 Poumons, bronches et trachée

 Côlon-rectum
 Autres parties de l'appareil digestif et péritoine
 Sein
 Prostate
 Pancréas
 Estomac
 Leucémies
 Cavité buccale et pharynx
 Autres parties de l'appareil respiratoire et organes thoraciques
 Vessie
 Œsophage
 Tissus lymphoïdes et histiocytaires (lymphomes)
 Rein et organes urinaires autres
 Ovaire et autres annexes de l'utérus
 Utérus
 Encéphale (glioblastome)
 Larynx
 Myélome multiple (moëlle) et tumeurs immunoprolifératives
 Peau (mélanome)
 Os et cartilage articulaire
 Maladie de Hodgkin
 …
204
Quelques statistiques publiées par l’OMS :
Le cancer est une cause majeure de décès dans le monde. Sur un total de 58 millions de décès
enregistrés au niveau mondial en 2005, 7,6 millions (soit 13%) étaient dus au cancer. Les
principaux types de cancer responsables de la mortalité cancéreuse sont les suivants:
 cancer du poumon (1,3 millions de décès par an)

 cancer de l'estomac (près d'un million de décès par an)
 cancer du foie (662 000 décès par an)
 cancer du colon (655 000 décès par an)
 cancer du sein (502 000 décès par an)
Plus de 70% des décès par cancer survenus en 2005 concernaient des pays à faible revenu ou
à revenu intermédiaire. D'après les projections, le nombre des cas de cancer devrait continuer
à augmenter dans le monde. On estime que 9 millions de personnes mourront d'un cancer en
2015 et 11, 4 millions en 2030.
A travers le monde, les types de cancer les plus fréquents sont:
 chez l'homme (en fonction du nombre de décès au niveau mondial): cancers du

poumon, de l'estomac, du foie, du colon et rectum, de l'œsophage et de la prostate
 chez la femme (en fonction du nombre de décès au niveau mondial): cancer sdu sein,
du poumon, de l'estomac, du colon et rectum et du col de l'utérus.
Toujours selon l’OMS,…
 40% des cas de cancer peuvent être évités (il faut manger sainement, faire de l'exercice
physique et ne pas fumer).
 Le tabagisme est la principale cause de cancer évitable dans le monde. Il provoque des
cancers du poumon, de la gorge, de la bouche, du pancréas, de la vessie, de l'estomac,
du foie, du rein ainsi que d'autres types de cancer; la fumée présente dans l'atmosphère
(tabagisme passif) est une cause de cancer du poumon.
 Un cinquième des cancers qui surviennent dans le monde sont dus à des maladies
chroniques, provoquées surtout par le virus de l'hépatite B HBV (cancer du foie), le
virus du papillome humain HPV (cancer du col de l'utérus), Helicobacter pylori
(cancer de l'estomac), les schistosomes (cancer de la vessie), la douve du foie (cancer
des voies biliaires) et le virus de l'immunodéficience humaine VIH (sarcome de
Kaposi et lymphomes)
205
Et en Belgique30 ?
In 2005 CANCER killed approximately 29,000 people in Belgium 11,000 of those people were
under the age of 70.
30
Source : OMS (http://www.who.int/infobase/report.aspx?rid=126)
206
In 2005 BREAST CANCER is/are the leading cause of CANCER DEATHS in WOMEN in
BELGIUM.
In 2005 TRACHEA, BRONCHUS, LUNG CANCERS is/are the leading cause of CANCER
DEATHS in MEN in BELGIUM.
Le traitement doit être fait uniquement en milieu spécialisé, sur base une stratégie définie par
une équipe médicale pluri disciplinaire (c'est-à-dire comportant des médecins de plusieurs
spécialités : oncologie, radiothérapie, chirurgie, gynécologues, gastro-entérologues, etc).
Il nécessite :
 d'avoir un diagnostic de certitude et de connaître le type du cancer,

 d'évaluer son extension locale, régionale et la présence ou non de métastases,
 d'évaluer l'état général du patient (âge, fonctions cardiaque et rénale, présence d'autres
maladies).
Suivant les cas, il repose sur :
207
 l'exérèse (l'ablation) chirurgicale large de la tumeur quand cela est possible, large
voulant dire que le scalpel du chirurgien passe uniquement par des tissus sains ;
 une chimiothérapie31, prescription de médicaments s'attaquant au cancer et à ses
métastases ;
 une radiothérapie, l'irradiation de la tumeur permettant de réduire, voire disparaître,
celle-ci.
Certains cancers peuvent bénéficier également :
 d'un traitement hormonal (cancer de sein, cancer ovarien, etc…)

 d'un traitement à visée immunologique.
8.2 La chimiothérapie anticancéreuse : les agents antitumoraux
8.2.1 Introduction
Les antitumoraux également appelés anticancéreux ou antinéoplasiques devraient

idéalement détruire ou empêcher la multiplication des cellules cancéreuses de manière
sélective. Les agents antitumoraux ne font pas toujours la distinction entre les cellules
atteintes et les cellules saines. Il en résulte donc une toxicité importante.
Le manque de sélectivité des antitumoraux implique que d'autres cellules à division rapide,
telles les cellules responsables de la pousse des cheveux ou de la régénération de l'épithélium
intestinal, ou les cellules sanguines, sont également affectées. Ceci explique les effets
secondaires couramment rencontrés, comme la perte des cheveux, les infections (destruction
des globules blancs), anémies (destruction des globules rouges) et les hémorragies
(destruction des plaquettes). Cela nécessite parfois des moyens de lutte contre ces effets
secondaires : mise en chambre stérile, transfusions sanguines, injections d'érythropoïétine
(EPO), utilisation d’agents antinauséeux puissants,…
Les principaux effets indésirables propres à un groupe ou à un médicament en particulier sont

mentionnés au niveau du groupe ou du médicament en question. Certains effets indésirables
observés avec un grand nombre d’antitumoraux sont repris ici :
 Asthénie.
 Dépression de la moelle osseuse, avec leucopénie (et risque d’infections graves),
anémie et thrombopénie.
 Destruction des cellules néoplasiques avec hyperuricémie, pouvant éventuellement
être corrigée par l'allopurinol ou le rasburicase.
31
La chimiothérapie est l'usage de certaines substances chimiques pour traiter une maladie. C'est une technique
de traitement à part entière au même titre que la chirurgie. La première utilisation connue de la chimiothérapie
remonte à l'usage de l'écorce de quina par les Indiens du Pérou, dans le traitement de fièvres telles que la malaria.
Le père de la chimiothérapie moderne est Paul Ehrlich, qui, en 1909, a découvert l'arsphénamine, un composé
d’arsenic utilisé pour traiter la syphilis. Plus tard vinrent les sulfamidés découverts par Domagk et la pénicilline
G, découverte en 1929 par Alexander Fleming.
Notez cependant que, de nos jours, le terme « chimiothérapie » est principalement utilisé pour désigner les
traitements contre le cancer.
208
 Troubles gastro-intestinaux (nausées, vomissements, diarrhée).
 Alopécie.
 Neurotoxicité.
 Inhibition parfois irréversible de la fonction ovarienne ou de la spermatogenèse,
surtout avec les agents alkylants.
 Localement, effet irritant et risque de nécrose en cas d’injection paraveineuse.
Une autre manière d’aborder la thérapie du cancer consiste en la mise au point d’inhibiteurs
du processus d’invasion tumorale et de dissémination des cellules cancéreuses (métastases).
Des recherches sont en cours visant à l’identification d’inhibiteurs sélectifs de certaines
protéases et métalloprotéases, enzymes intervenant dans la dégradation de la membrane
basale et de la matrice extracellulaire.
Signalons que certains cancers hormono-dépendants sont traités par des dérivés hormonaux
qui ne seront pas abordés dans ce chapitre. Outre la chimiothérapie, les cancers seront aussi
traités par la radiothérapie et par la chirurgie.
La classification des agents antitumoraux que nous allons suivre est la suivante :
 Les agents alkylants

 Les antimétabolites
 Les intercalants
 Les inhibiteurs de topoisomérase
 Inhibiteurs des microtubules
 Les inhibiteurs de l’aromatase
 Anticorps monoclonaux
 Les inhibiteurs de tyrosine kinase
 Antitumoraux divers
209
8.2.2 Les agents antitumoraux
8.2.2.1 Les agents alkylants
8.2.2.1.1 Généralités
Lors d'études sur le pouvoir cancérogène de certains goudrons, on chercha à rendre la peau
plus sensible par des produits vésicants. L'ypérite, ou bis(2-chloroéthyl)sulfure, fut ainsi
utilisée.
Il fut constaté que cette substance empêchait la cancérisation de la peau de l'animal. Le

premier agent alkylant venait d'être découvert. Précédemment, cette substance liquide avait
été utilisée comme gaz de combat ("gaz moutarde") lors de la guerre 1914-1918.
Sous sa forme pure et à température ambiante, c'est un liquide visqueux incolore et sans odeur
qui provoque des cloques sur la peau. Il attaque également les yeux et les poumons. Son nom
vient d'une forme impure du gaz moutarde dont l'odeur ressemblait à celle de la moutarde et
de l'ail. Il est aussi nommé parfois ypérite (dérivé du nom de la ville d'Ypres (Ieper) en
Belgique où il fut pour la première fois utilisé au combat en juillet 1917) ou moutarde au
soufre. Il peut être létal mais sa première fonction est d'être très fortement incapacitant.
Il a malheureusement encore été utilisé dans d’autres conflits après la première guerre
mondiale. Entre 1983-1988, le régime de Saddam Hussein l'a utilisé contre les populations
kurdes au nord de l'Irak (Témoignage d'un kurde, concernant une attaque de l'armée irakienne,
dans les années 1980 : « Une odeur d'ail et de fruits pourris m'a d'abord mis en alerte, puis les
gens que je croisais se plaignaient de ne plus pouvoir respirer, ils avaient de violentes quintes
de toux et des brûlures aux yeux. »). Le gaz a également été déployé durant la guerre opposant
l'Irak à l'Iran.
Pour réduire sa toxicité… en vue d’une utilisation plus pacifique, on prépara différentes
molécules où le soufre était remplacé par un azote ("moutardes à l'azote").
210
8.2.2.1.2 Mécanisme d'action
Les agents alkylants sont ainsi nommés grâce à leur capacité à ajouter un groupe alkyle à un
grand nombre de groupes électronégatifs dans certaines conditions (présentes dans les cellules
cancéreuses).
Ils arrêtent la croissance de la tumeur en liant ensemble les nucléotides guanines (fonctions
nucléophiles des constituants de l'ADN : –N= de la guanine) dans la double hélice d'ADN.
Ceci provoque un pontage bicaténaire par liaison covalente stable. Les deux brins ne peuvent
ainsi pas se dérouler ni se séparer, entraînant pour la cellule une incapacité à répliquer son
ADN : la cellule ne peut alors plus se diviser.
211
Les alkylsulfonates, les éthylène imines ou les époxydes agissent selon un mécanisme
similaire.
8.2.2.1.3 Classification systématique
8.2.2.1.3.1 Moutarde à làzote et dérivés
Le chlorambucil (LEUKERAN®) et le melphalan (ALKERAN®), “moutardes à l’azote”,

sont des substances cristallines, insolubles dans l'eau mais solubles dans les milieux alcalins.
Par son caractère amphotère plus marqué, le melphalan est plus facilement soluble dans les
acides.
Le busulfan (CH3-SO2-O-(CH2)4-O-SO2-CH3, BUSILVEX®, MYLERAN®) est le seul

représentant de type alkylsulfonate. Il est insoluble dans l'eau, soluble dans l'alcool et les
solvants organiques.
Le cyclophosphamide (ENDOXAN®), l'ifosfamide (HOLOXAN®), son isomère de position,

et le thiotepa (retiré du marché) sont des phosphoramides. Ils se fixent en principe à la
phosphoramidase, enzyme en proportion anormalement élevée de certains types de cellules
cancéreuses. Une fois fixés, ils peuvent alkyler sélectivement les cellules cibles. Ils sont tous
trois solubles dans l'eau, mais seul le thiotepa est soluble dans l'éthanol et les solvants
organiques.
212
L'estramustine (ESTRACYT®) est un phosphate d'estradiol substitué par un groupe bis-
chloréthylamine. Elle est utilisée dans le traitement du cancer de la prostate, car elle exerce un
effet alkylant de type moutarde à l'azote par sa fonction bis-chloréthylamine et, après
hydrolyse, un effet strogène par libération d'estradiol.
L'œstradiol est le vecteur qui permet de conduire l'agent alkylant vers des tissus hormono-
dépendants.
213
8.2.2.1.3.2 Dérivés du N-nitrosourée
La fotémustine (MUPHORAN®) et la carmustine sont des nitrosourées à caractère lipophile

qui traversent la barrière hémato-méningée. La carmustine constitue un antimitotique de
choix lors du traitement de tumeurs du système nerveux central.
8.2.2.1.3.3 Dérivés du platine
Trois produits sont utilisés : la cisplatine (CISPLATINE HOSPIRA®, PLATOSIN®), la

carboplatine (CARBOPLATINE HOSPIRA®, CARBOPLATINUM®, CARBOSIN®), et
l’oxaliplatine (ELOXATIN®, OXALIPLATIN HOSPIRA®, OXALIPLATIN EG®,
OXALIPLATINE MEDAC®, OXALIPLATINE TEVA®).
La cisplatine est une substance anticancéreuse très utile pour traiter les tumeurs testiculaires
ou ovariennes. La découverte de cette substance a été tout à fait accidentelle (la sérendipité)
car elle s’inscrivait dans le cadre de recherches visant à établir les effets de courants
électriques sur la prolifération de bactéries. En 1965, Rosenberg a observé une inhibition de la
croissance d'Escherichia coli lorsque le milieu de culture contenait du chlorure d'ammonium
et qu'il était soumis à un courant électrique établi entre deux électrodes de platine. Il montra
que l'effet inhibiteur n'était pas dû au courant parcourant le milieu de culture mais à la
formation d'un complexe entre le platine libéré par les électrodes et les molécules d'ammoniac
214
et de chlorure du bain, c'est-à-dire par formation de dichlorodiamine-platine, produit connu
depuis 1845.
Cette observation conduisit Rosenberg à étudier le cisplatine ainsi que d'autres complexes du
platine et à mettre en évidence leur effet antinéoplasique chez l'animal puis chez l'homme.
L'efficacité du cisplatine dans le traitement du cancer du testicule a été rapidement démontrée
et largement confirmée depuis.
Les complexes de platine actifs comme antinéoplasiques ont une structure commune : le
platine, généralement à l'état II, Pt2+, est lié par des liaisons covalentes à quatre substituants,
dont deux substituants azotés peu labiles et deux substituants labiles, chlorure ou oxygène.
L'ensemble forme une structure plane carrée au centre de laquelle se trouve le platine. En
milieu aqueux et en présence de chlorure, on a l'équilibre suivant :
Le platine se fixe par des liaisons covalentes aux molécules qu'il rencontre, notamment au
DNA. Il se lie aux atomes d'azote des nucléotides formant le DNA, atomes d'azote N7 et N1
de l'adénine, N3 de la cytidine et N7 de la guanine.
Modes de liaisons du cisplatine à l’ADN
L’oxaliplatine est utilisé en association au fluorouracil et à l’acide folique dans le carcinome

colorectal.
215
Le carboplatine est utilisé entre autres dans certains carcinomes ovariens et pulmonaires.
8.2.2.1.3.4 Autres agents alkylants
La dacarbazine (DACARBAZINE MEDAC®) pourrait agir en libérant à l'intérieur de la

cellule du diazométhane qui joue le rôle d'agent alkylant donneur du groupe méthyl. Elle est
utilisée en association dans de nombreux protocoles de traitement, entre autres dans le
mélanome métastasé, la maladie de Hodgkin et le sarcome.
Un dérivé, le temozolomide (TEMODAL®), est un agent alkylant dérivé éloigné de N-

nitrosourée. C’est un anticancéreux qui s'administre par voie buccale et qui se transforme dans
l'organisme en un métabolite actif qui agit en méthylant le DNA. Il a donné des résultats
intéressants dans le traitement des mélanomes. Pour le moment, il est indiqué dans le
traitement des glioblastomes et des astrocytomes.
La mitomycine C est produite par Streptomyces caespitosus. Elle agirait comme agent
alkylant (cycle aziridine) après métabolisation. Ce produit bleu violacé est soluble dans l'eau
et dans l'alcool.
216
8.2.2.1.3.5 Produits associés : amifostine et mesna
Le mesna ou mercapto-2-éthane sulfonate sodique (HS-CH2CH2SO3Na) se lie à l’acroléine

formée lors de l’administration de doses élevées de cisplatine, cyclophosphamide et
ifosfamide, et qui est très toxique au niveau de la muqueuse vésicale : éliminée à
concentration élevée dans l'urine et peut léser la vessie des malades traités par les
antinéoplasiques précédemment cités. Le mesna réagit par son groupe SH avec l'acroléine
pour donner un produit non toxique. A cette fin, il est utilisé par voie intraveineuse sous le
nom de UROMITEXAN®.
Il est également prescrit en aérosol pour traiter l'encombrement bronchique, en particulier

celui de la mucoviscidose (MISTABRON®).
L'amifostine (ETHYOL®) est une prodrogue qui est métabolisée par les phosphatases
alcalines des membranes cellulaires en un métabolite actif comportant un groupe SH. Elle est
utilisée entre autres pour limiter la neutropénie lors d'un traitement par le cisplatine ou le
cyclophosphamide dans le carcinome ovarien, et en prévention de la sécheresse de la bouche
consécutive à une radiothérapie au niveau de la tête et du cou.
8.2.2.2 Les antimétabolites
Les antimétabolites, par leur analogie structurale avec des métabolites essentiels (souvent des
nucléotides), perturbent certaines étapes enzymatiques de la synthèse des acides nucléiques
(ADN, ARN). Il en résulte un blocage de la synthèse ou de la transcription de l'ADN et/ou
une incorporation de nucléotides falsifiés (voir chapitre sur les antiviraux).
8.2.2.2.1 Antagonistes de làcide folique: méthotrexate
Outre son utilisation comme antitumoral, le méthotrexate est aussi utilisé à faibles doses
dans des cas graves de psoriasis ou d'arthrite rhumatoïde.
Nous avons vu précédemment (chapitre consacré aux sulfamidés antibactériens) que le

triméthoprime est un inhibiteur de la dihydrofolate réductase des micro-organismes. Il est
associé au sulfaméthoxazole. Il est utilisé comme antibactérien. Les inhibiteurs de la
dihydrofolate réductase, responsable de la transformation du dihydrofolate en
tétrahydrofolate, ont également des propriétés antinéoplasiques (en plus de propriétés
antibiotiques et antipaludiques).
217
Le méthotrexate (EMTREXATE®, LEDERTREXATE®) est un analogue chimiquement
proche de l'acide folique. Il est un inhibiteur non spécifique de la dihydrofolate réductase des
cellules bactériennes et cancéreuses ainsi que des cellules normales. L'inhibition de cette
enzyme, en empêchant la réduction de l'acide folique, précurseur inactif, en acide
tétrahydrofolique puis en acide folinique biologiquement actif, perturbe la synthèse des bases
puriques, adénine et guanine, et d'une base pyrimidique, la thymidine. C'est donc un anti-
folique.
Effets indésirables principaux du méthotrexate :
218
Le métothrexate n'a pas une grande sélectivité d'action et ses effets apparaissent surtout sur
les cellules en division rapide, cellules cancéreuses, cellules normales de l'épithélium digestif
et de la moelle osseuse.
Il est responsable d’une toxicité hématologique importante. Par conséquent, des contrôles
hématologiques fréquents sont dès lors nécessaires.
Afin de contrecarrer la toxicité hématologique du méthotrexate à doses élevées, on donne de

l'acide folinique ou de l'acide lévofolinique. L'acide folinique et son isomère actif l'acide
lévofolinique sont utilisés pour contrecarrer les effets toxiques du méthotrexate à doses
élevées: ils ne sont administrés que quelques heures après le méthotrexate, et ce, afin de ne
pas annihiler les effets antitumoraux (Lors de l’usage de méthotrexate à faibles doses dans la
polyarthrite rhumatoïde, l’acide folique est proposé à la place de l’acide folinique, vu son
rapport coût - bénéfices plus favorable).
Le raltitrexed (TOMUDEX®), un inhibiteur de la thymidylate synthase. La thymidylate

synthase est l'enzyme responsable de la transformation par méthylation de la déoxyuridine
monophosphate, dUMP, en thymidine monophosphate qui sera incorporée dans l’ADN.
Il s’apparente chimiquement à l’acide folique (isostérie benzène - thiophène et ptéridine -

quinazoline). Il est utilisé dans le traitement du cancer colorectal avancé. C’est une poudre
jaune, soluble dans l’eau.
Un autre produit apparenté à l’acide folique est le pemetrexed (ALIMTA®) est également un
anti-folique. Il inhibe la thymidylate synthase mais aussi la dihydrofolate réductase (et la
glycinamide ribonucléotide formyltransférase). Elle est indiquée dans le traitement du
mésothéliome pleural malin non résécable et le cancer bronchique non à petites cellules ayant
déjà été traité par chimiothérapie.
219
8.2.2.2.2 Analogues de la purine
La mercaptopurine (PURI-NETHOL®) et la tioguanine (LANVIS®) sont des drogues qui,

par analogie de structure avec les purines, empêchent la formation de nucléotides et
220
provoquent l'incorporation de désoxyribonucléotides frauduleux. Ce sont des poudres
jaunâtres.
Rappelons que la fludarabine, dérivé de l’adénosine est utilisée comme antiviral

(FLUDARA®, FLUDARABINE TEVA®) possède également des propriétés antinéoplasiques.
La fludarabine est utilisée dans le traitement des leucémies lymphoïdes chroniques à cellules
B. Les principaux effets indésirables de la fludarabine sont hématologiques : thrombopénie,
neutropénie et anémie.
La cladribine (LEUSTATIN®) ou chlorodéoxyadénosine est indiquée dans le traitement des

leucémies.
La clofarabine (EVOLTRA®) est un nouvel antimétabolite appartenant à cette classe des

analogues des purines. Il a une structure proche de la cladribine. Il est proposé dans le
traitement de la leucémie aiguë lymphoblastique réfractaire aux autres traitements chez
l’enfant. Il s’agit d’un médicament orphelin32.
32
Les médicaments enregestriés avec le statut de medicaments “orphelins” par l’EMEA concernent des produits
développés pour le diagnostique, la prevention ou le traitement de maladies graves qui affectent moins de 5
personnes sur 10000 personnes dans l’Union Européenne.
221
Clofarabine is transported into cells by both diffusion and facilitated diffusion. Clofarabine is
monophosphorylated by deoxycytidine kinase (dCK) and then serially phosphorylated by other kinases to
form clofarabine triphosphate, the active moiety. The triphosphate acts to terminate DNA chain
elongation and inhibit repair through incorporation into the DNA chain by competitive inhibition of DNA
polymerases. It also inhibits ribonucleotide reductase with reduction of dNTP pools, and induces
apoptosis through direct and indirect action on mitochondria by releasing cytochrome c and other pro-
apoptotic factors.
222
8.2.2.2.3 Analogues de la pyrimidine
Le fluorouracil ou 5-FU (FLURACEDYL®, FLUROBLASTINE®), inactif en tant que tel,

est métabolisé en fluorodésoxyuridine monophosphate (5-FdUMP) et en fluorodéoxyuridine
triphosphate (5-FdUTP) qui sont incorporés dans l'ADN.
Les principales indications du 5-FU sont les tumeurs du tube digestif, du sein, de l'ovaire et
leurs métastases, ainsi que les carcinomes épidermoïdes des voies aérodigestives supérieures
où il est associé à d'autres antinéoplasiques.
223
La forme crème (EFUDIX®) est utilisée pour le traitement des kératoses solaires, de la
maladie de Bowen33, et des condylomes acuminés. Son application peut provoquer une
irritation et une érosion de la peau. Une certaine résorption est possible au niveau d'une peau
lésée.
La capécitabine (XELODA®) est une prodrogue qui après administration par voie buccale est
métabolisée en 5-fluorouracile. Son avantage est dès lors de pouvoir être administrable per os,
contrairement au 5-fluorouracile qui doit être injecté. La capécitabine est indiquée dans le
traitement du cancer colorectal métastatique et du cancer du sein localement avancé ou
métastatique.
33
La maladie de Bowen est un carcinome épidermoïde épidermique, favorisé par le soleil et l'arsenic. Elle peut
toucher la peau mais aussi les muqueuses. Elle se présente sous la forme d'une lésion brun rougeâtre arrondie ou
arciforme bien limitée dont la surface est un peu surélevée et squameuse
224
Le tégafur-uracile (UFT®) est une association du tégafur, prodrogue du 5-FU et de l'uracile,
inhibiteur dela dihydropyrimidine déhydrogénase, enzyme intervenant dans l'inactivation du
5-FU.
225
Par rapport à la cytidine, la cytarabine ou cytosine arabinoside ou Ara-C (DEPOCYTE®,
CYTARABINE HOSPIRA®, CYTOSAR®) possède un arabinose au lieu d'un ribose. Elle est
convertie en cytarabine triphosphate incorporée dans l'ADN. C'est également un inhibiteur de
la DNA-polymérase.
La cytarabine est l'antimétabolite le plus utilisé dans le traitement des leucémies aiguës
myéloïdes et lymphoblastiques.
La gemcitabine ou 2,2'-diflurodéoxycytidine (GEMZAR®) est un analogue de la base

pyrimidinique cytidine où deux atomes de fluor ont remplacé deux atomes d'hydrogène du
déoxyribose. Comme les molécules du même type, la gemcitabine s'incorpore dans le
métabolisme des bases pyrimidiniques et est métabolisé en dérivés mono, di et triphosphates
qui perturbent, par divers mécanismes, la synthèse de DNA.
La gemcitabine est utilisée dans le traitement du cancer bronchique non à petites cellules,
localement avancé ou métastatique et d'autres cancers : adénocarcinome du pancréas, cancer
de la vessie et cancer du sein métastatique.
8.2.2.2.4 Autres antimétabolites
L'hydroxyurée ou hydroxycarbamide (H2N-CO-NHOH, HYDREA®) inhibe la

ribonucléotide-diphosphate réductase qui permet la conversion des ribonucléotides en
désoxyribonucléotides. Par conséquent, l'hydroxyurée entraîne une inhibition immédiate de la
synthèse de l'ADN en agissant en tant qu'inhibiteur de la ribonucléotide réductase, sans
interférer avec la synthèse de l'acide ribonucléique ou celle des protéines.
L’hydroxyurée a été synthétisée il y a environ 150 ans, c'est une molécule simple, et a été
introduite en thérapeutique il y a une quarantaine d'années, sous le nom d'HYDREA ®. Les
indications sont les leucémies myéloïdes chroniques, la polyglobulie primitive, la
trombocytémie essentielle, la splénomégalie myéloïde et les myélofibroses.
226
L'intérêt de l'hydroxyurée dans le traitement de la drépanocytose34 (sickle cell anemia) a été
suggéré en 1990 et bien montré en 1995. Elle est commercialisée dans cette indication sous le
nom de SIKLOS® (AMM européenne le 29 juin 2007, médicament orphelin). Dans presque
toutes les études cliniques portant sur la drépanocytose, l'hydroxycarbamide a réduit de 66 à
80 % la fréquence des épisodes vaso-occlusifs chez l'enfant et l'adulte. La même diminution a
été observée pour le nombre d'admissions à l'hôpital et le nombre de jours d'hospitalisation
dans les groupes traités.
Le mécanisme d'action spécifique de l'hydroxyurée n'est pas parfaitement compris. Un des
mécanismes d'action est l'augmentation des concentrations d'hémoglobine foetale (HbF) chez
les patients atteints de drépanocytose. L'hémoglobine foetale (HbF) interfère avec la
polymérisation de l'HbS et empêche ainsi la falciformation du globule rouge. Parmi les autres
effets pharmacologiques de l'hydroxycurée susceptibles de contribuer à ses effets bénéfiques
dans la drépanocytose, on compte la diminution des neutrophiles, l'augmentation de la teneur
en eau des hématies, l'augmentation de la déformabilité des drépanocytes et l'altération de
l'adhésion des globules rouges à l'endothélium.
Comparativement à la corrélation inconstante entre la réduction de la fréquence des crises et
l'augmentation de l'HbF, l'effet cytoréducteur de l'hydroxycarbamide, en particulier la
diminution des neutrophiles, représentait le facteur ayant la plus forte corrélation avec la
réduction de la fréquence des crises.
8.2.2.3 Les intercalants
Certains médicaments ayant une structure moléculaire plane peuvent s'intercaler entre deux
brins de DNA et sont appelés agents intercalants. En général, l'intercalation seule n'est pas
suffisante pour perturber la réplication et la transcription du DNA. Le médicament qui
s'intercale doit altérer chimiquement le DNA, le plus souvent par formation de radicaux
libres, et inhiber sa réplication ou sa transcription. Les psoralènes illustrent cet aspect : en
absence de lumière ils entrent en contact avec le DNA sans l'altérer, en présence de lumière ils
l'altèrent.
La profalvine, une substance antibactérienne, est un exemple de ce type de substance.
34
La drépanocytose (du grec drepnos, faucille), également appelée hémoglobinose S, sicklémie, ou anémie à
cellules falciformes, est une maladie héréditaire. Elle est caractérisée par l'altération de l'hémoglobine. Elle est
particulièrement fréquente dans les populations d'origine africaine sub-saharienne, avec une nette prédominance
en Afrique équatoriale. C’est certainement la maladie génétique la plus répendue dans le monde. Les
manifestations aiguës habituelles de la drépanocytose sont de trois ordres : Crises vaso-occlusives (des caillots
bouchent une artère, ce qui entraîne des douleurs intenses et brutales dans une partie du corps), anémie
hémolytique (les globules rouges des drépanocytaires sont de forme anormale. Celles-ci prennent une forme de
faucille, et sont arrêtées par le filtre que représente la rate, où elles sont détruites) et des infections.
227
Mode d’action d’un intercalant
Les agents intercalants sont notamment les antibiotiques anthracyclines et la bléomycine.

Diverses autres molécules présentent également le même effet.
8.2.2.3.1 Les antracyclines
Les anthracyclines sont d'origine fongique. Ils s'intercalent entre les brins de DNA et
l'hydrolysent à la manière des nucléases et peuvent également entraîner des altérations
membranaires.
Les principales anthracyclines naturelles sont la daunorubicine, la doxorubicine,

l'épirubicine, et l'idarubicine. La mitoxantone et l’amsacrine sont des produits de
synthèse.
La daunorubicine (CERUBIDINE®), la doxorubicine (ADRIBLASTINA®, DOXORUBIN®,

CAELYX®, MYOCET®) et l'épimère de ce dernier (au niveau du C-OH de l’aminosucre),
l'épirubicine (FARMORUBICINE®, EPIRUBICINE EBEWE PHARMA®, EPIRUBICINE
HOSPIRA®) et idarubicine (ZAVEDOS®) sont des dérivés anthracycliques isolés à partir de
Streptomyces peucetius et coeruloribidus.
Les effets indésirables des anthracyclines sont la myélosuppression et surtout les

cardiomyopathies qui peuvent apparaître même après l'arrêt du traitement.
228
L'idarubicine (ZAVEDOS®) ne possède pas de groupement méthoxy en position 4. Elle est
donc plus lipophile et mieux résorbée.
La doxorubicine, l’épirubicine et la mitoxantrone sont utilisées dans des tumeurs solides et

des hémopathies malignes; la daunorubicine et l’idarubicine sont utilisées dans la leucémie.
La mitoxantrone (XANTROSIN®), dérivé de l’antracycline, et l'amsacrine (AMSIDINE®),

dérivé de l'acridine, sont des agents intercalants synthétiques.
Les indications de la mitoxantrone sont les leucémies aiguës myéloblastiques, les lymphomes
non hodgkiniens et le cancer du sein métastatique.
L'amsacrine est un agent intercalant et un inhibiteur de la topo-isomérase II, utilisé dans le

traitement des leucémies.
229
8.2.2.3.2 La bléomycine
La bléomycine (BLEOMYCINE®, BLEOMIN®) est élaborée par Streptomyces verticullus.

Elle est constituée de plusieurs fractions poypeptidiques. La bléomycine A 2 en est le
constituant majoritaire. C'est un pseudointercalant capable de provoquer une cassure au
niveau de l'ADN.
Sulfate de bléomycine
Les indications de la bléomycine sont les carcinomes épidermoïdes, les cancers ORL, les
cancers de la peau, de la vessie et du testicule.
8.2.2.3.3 La dactinomycine
La dactinomycine (LYOVAC COSMEGEN®) est extraite des cultures de Streptomyces

chrysomellus et antibioticus. Elle possède deux polypeptides cycliques fixés sur une
diphénoxazine. C'est un produit rouge, soluble dans l'eau et dans l'alcool. Elle prévient la
prolifération cellulaire en formant un complexe stable avec l'ADN.
230
8.2.2.3.4 Les psoralènes (psoriasis et vitiligo)
Les psoralènes sont des produits photosensibilisants. Les produits photosensibilisants ont la
caractéristique d'être transformés sous l'influence de la lumière naturelle ou artificielle en
molécules ayant une grande réactivité chimique et susceptibles d'être à l'origine d'effets
indésirables mais aussi d'avoir, dans des conditions particulières, un intérêt thérapeutique.
Les psoralènes utilisés en thérapeutique sont le méthoxalène (qui s'écrit aussi méthoxsalène)
ou 8-méthoxypsoralène (MOPSORALEN®) et le 5-méthoxypsoralène ou bergaptène. Il
s’agit de furanocoumarines.
Les psoralènes s'intercalent dans le DNA, mais ne forment pas de liaisons covalentes avec
lui en absence de lumière. Sous l'effet de la lumière, les psoralènes intercalés dans le DNA
sont activés, même en absence d'oxygène, et établissent des liaisons covalentes intrabrins ou
interbrins avec les bases, ce qui forme des adduits. En présence d'oxygène, il y a en plus
formation de radicaux superoxydes qui altèrent le DNA. Par ces deux mécanismes, les
psoralènes, sous l'influence de la lumière, inhibent la replication et la transcription du DNA.
Généralement, une lumière ultraviolette (longueur d'onde comprise entre 320 et 380
nanomètres) appelée UVA est utilisée pour activer les psoralènes (la longueur d'onde UVB est
comprise entre 290 et 320 nm). Le traitement combinant psoralènes et exposition à la lumière
est appelé photochimiothérapie et désigné sous le terme de PUVA (P = psoralène et UVA).
231
Les indications des psoralènes sont le psoriasis35 et le vitiligo36.
Dans le traitement du psoriasis, c'est l'altération de DNA sous l'effet du psoralène et de la

lumière qui réduit la production de cellules épidermiques à l'origine des squames.
Dans le traitement du vitiligo, c'est la stimulation des mélanocytes qui est recherchée mais en
absence de mélanocytes, on obtient non pas un brunissement mais des brûlures.
L'effet de la lumière est d'autant plus important que la concentration de psoralènes dans les
cellules épidermiques est élevée. Cette concentration est à son maximum en moyenne deux à
quatre heures après la prise de psoralènes par voie buccale et persiste environ huit heures.
D’autres traitements sont utilisés pour le psoriasis, ils seront envisagés par la suite.
8.2.2.4 Les inhibiteurs de topoisomérase
Nous avons rappelé précédemment le rôle des ADN topoisomérases. Elles contrôlent la
structure topologique de l’ADN en générant des coupures transitoires dans l’ADN et en
catalysant le passage des segments d’ADN à travers ces coupures avant de les refermer. Elles
jouent un rôle essentiel lors de nombreuses étapes de la vie cellulaire (réplication,
transcription, séparation des chromosomes, etc...).
En fonction de leur mode de coupure, les topoisomérases ont été classées en deux groupes:
 la topoisomérase I qui coupe et ressoude un seul brin de DNA ;

 la topoisomérase II qui coupe à la fois les deux brins de DNA et les ressoude dans une
conformation différente après modification de sa torsion.
8.2.2.4.1 Inhibiteurs de la topo-isomérase I
Parmi les inhibiteurs de topoisomérase I, on peut citer la camphotécine et ses analogues

(produit d’origine végétale issu de Camptotheca acuminata) qui ont des effets
antinéoplasiques certains, mais aussi des effets indésirables importants. On cherche à obtenir
des dérivés des camptothécines mieux tolérés tels que l'irinotécan.
35
Le psoriasis est une maladie de la peau d'origine mal connue, en partie génétique. Cette affection
dermatologique touche 2% de la population. L'épiderme se renouvelle trop rapidement, en seulement quatre à six
jours, au lieu des trois semaines habituelles ce qui génère des inflammations localisées. Les cellules
épidermiques s'accumulent à la surface de la peau et forment une couche de pellicules blanches appelées
squames. Parfaitement inoffensives, celles-ci ont pourtant le désavantage d'être inesthétiques.
36
Le vitiligo est une maladie de l'épiderme se caractérisant par des taches blanches apparaissant et s'étendant sur
le corps.
232
L'irinotécan (CAMPTO®) est un dérivé hémisynthétique de la camptothécine. Il est utilisé
dans le traitement des cancers colorectaux métastasés.
Le topotécan (HYCAMTIN®) est utilisé dans le traitement du carcinome ovarien récidivant

après échec des traitements à base de platine.
8.2.2.4.2 Inhibiteurs de la topo-isomérase II
Les inhibiteurs de la topo-isomérase II ayant un effet antinéoplasique peuvent se subdiviser en

deux groupes, ceux qui ont, en outre, un effet intercalant, comme l'amsacrine et les
anthracyclines, que nous avons vus précédemment, et ceux qui n'en n'ont pas, comme
l'étoposide et le téniposide.
233
L'étoposide et le téniposide sont des dérivés hémi-synthétiques de la podophyllotoxine, un
produit naturel extrait d’une plante herbacée nommée Podophyllum hexandrum.
La podophyllotoxine (WARTEC®) n’est plus utilisée qu’en usage local, pour traiter les
verrues.
Contrairement à la podophyllotoxine qui bloque la mitose au stade de la métaphase, ses

dérivés sont responsables de cassures de l'ADN liées à la topoisomérase II.
L'étoposide est utilisable per os (EPOSIN®, VEPESID®, CELLTOP®, ETOPOSIDE

EBEWE®), tandis que le téniposide est acidosensible et administré par voie intraveineuse.
234
8.2.2.5 Inhibiteurs des microtubules
Les médicaments modifiant les fonctions de la tubuline et des microtubules, en fonction de

leurs caractéristiques pharmacocinétiques, absorption digestive ou non, et de leur affinité
tissulaire, sont utilisés comme antinéoplasiques, antihelminthique (voir chapitre consacré aux
antihelminthiques : mébendazole) et antigoutteux (colchicine).
On peut distinguer deux types d'antinéoplasiques agissant sur le cytosquelette : ceux qui
inhibent la polymérisation de la tubuline en microtubules, comme les alcaloïdes de la
pervenche (vinblastine), et ceux qui empêchent la dépolymérisation des microtubules, comme
les taxoïdes.
8.2.2.5.1 Les alcaloïdes de la pervenche (Vinca rosea)
Les sulfates de vindésine (ELDISINE®), de vincristine (VINCRISIN®) et de vinblastine

(VINBLASTIN®, VELBE®) sont trois alcaloïdes de la pervenche qui inhibent l’assemblage de
la tubuline en microtubules lors de la métaphase. Le premier est obtenu par hémi-synthèse,
les deux autres sont d'origine naturelle.
Récemment a été introduit un nouveau dérivé hemi-synthétique des alcaloïdes de la

pervenche, la vinorelbine (ditartrate) (NAVELBINE®), structuralement proche de la
vinblastine.
235
8.2.2.5.2 Les alcaloïdes de l’if (Taxus sp.)
Le paclitaxel (TAXOL®, PAXENE®, PACLITAXIN®, PACLITAXEL EG®, PACLITAXEL

MAYNE®, PACLITAXEL HOSPIRA®, PACLITAXEL EBEWE®) a été isolé de l'écorce d'if
(Taxus brevifolia) dans les années soixantes. Actuellement, il est synthétisé à partir d'un
précurseur présent dans les feuilles. Il active la polymérisation de la tubuline en
microtubules, forme un complexe stable avec ces derniers et bloque ainsi la mitose.
Le docétaxel (TAXOTERE®) est un dérivé d’hémisynthèse récemment commercialisé.
Ils sont utilisés dans des cancers virulents, difficiles à traiter.
 Le docétaxel et le paclitaxel sont utilisés dans le traitement de carcinomes mammaires

métastasés.
 Le paclitaxel est également utilisé seul ou associé au cisplatine dans le traitement de
carcinomes métastasés de l'ovaire, et dans le sarcome de Kaposi.
 Le docétaxel est aussi utilisé dans le carcinome pulmonaire non à petites cellules.
236
237
8.2.2.6 Les inhibiteurs de l’aromatase
L’aromatase est une enzyme qui intervient dans la biosynthèse des oestrogènes 37. L'inhibition
de l'aromatase, enzyme spécifique de la synthèse des estrogènes, constitue une excellente
solution pour réduire les taux en œstrogène dans certains cancers hormonodépendants. Ils
pourraient être aussi classés dans le chapitre consacré aux médicaments du système hormonal.
Ils sont de plus en plus utilisés dans le traitement du carcinome mammaire en présence de
récepteurs hormonaux chez des femmes ménopausées, en particulier en cas de contre-
indication ou de résistance au tamoxifène.
L'aminoglutéthimide, initialement développé comme anticonvulsivant, a été longtemps le

seul inhibiteur de l'aromatase à être commercialisé. Mais son effet n'est pas spécifique car il
inhibe également la transformation des androgènes en estrogènes et diminue la
production des gluco- et des minéralocorticoïdes. Lorsqu'on utilise l'aminogluthétimide
comme inhibiteur de l'aromatase, il inhibe également la synthèse de cortisol dont la déficience
doit être compensée par l'administration d'un glucocorticoïde.
Il est utilisé entre autres dans certains cancers mammaires et dans le syndrome de Cushing
(pour son effet d’inhibition sur la synthèse de corticoïdes).
L’exémestane (AROMASIN®) est un inhibiteur stéroïdien de l’aromatase.
37
L’aromatase est une enzyme du groupe Cytochrome P450 qui permet de convertir les androgènes surrénaliens
comme la testostérone en œstrogène (cfr. Cours de biochimie humaine).
238
Le letrozole (FEMARA®) et l’anastrozole (ARIMIDEX®) sont des inhibiteurs non
stéroïdiens de l’aromatase introduits récemment sur le marché. Ils sont utilisés per os dans le
traitement du cancer du sein en cas de récidive après traitement par antioestrogènes.
8.2.2.7 Anticorps monoclonaux
Plusieurs anticorps monoclonaux sont utilisés comme anticancéreux. Il s’agit de :
 Anticorps anti-lymphocytes
o l’alemtuzumab (MABCAMPATH®, reconnaissant l’antigène CD52 exprimé à

la surface des lymphocytes B et T) et le rituximab (MABTHERA®
reconnaissant l’antigène CD20 à la surface des lymphocytes B) sont des
239
anticorps monoclonaux recombinants utilisés respectivement dans le traitement
de certaines leucémies lymphoïdes chroniques, et dans le traitement de certains
lymphomes folliculaires, en cas d’échec de la chimiothérapie.
o L’ibritumomab (ZEVALIN®) tiuxétan est un anticorps monclonal

recombinant marqué par l’yttrium-90 utilisé exceptionnellement dans le
traitement de certains lymphomes non hodgkiniens chez l’adulte après
traitement par le rituximab. L'ibritumomab tiuxétan est dès lors composé d'un
anticorps monoclonal dirigé contre l'antigène CD20 des lymphocytes B,
l'ibritumomab, lié par une liaison covalente au chélateut tiuxétan qui peut fixer
un atome d'yttrium ou d'indium, stable ou radioactif. L'atome chélaté par le
tiuxétan est l'yttrium radioactif Y-90 qui est un émetteur bêta dont la demi-vie
est de 64 heures. Le trajet du rayonnement bêta responsable de l'activité et de
la toxicité est de l'ordre de 5 mm. Le rôle de l'anticorps est de concentrer
l'yttrium radioactif autour des lymphocytes B empêchant ainsi sa diffusion
dans l'ensemble des tissus de l'organisme.
 Anticorps anti-VEGF
o Le bévacizumab (AVASTIN®) est un anticorps monoclonal qui se lie au

VEGF et le neutralise. Il est utilisé dans le traitement du cancer colorectal
métastasé en association à une chimiothérapie38.
 Anticorps anti-HER2
o L'oncogène HER2 code une protéine HER2 qui est exprimée en excès au
niveau de la membrane plasmique des cellules tumorales du cancer du sein où
38
Le pégaptanib (MACUGEN®) est une molécule de synthèse formée d’une chaine de 28 ribonucléotides,
stabilisée par du polyéthylène glycol. C’est un polynucléotide, un RNA artificiel, qui a la propriété de se fixer au
VEGF et de bloquer son activité, c’est également un anti-VEGF, au même titre que le bévacizumab. Néanmoins,
son indication est différente. Il se trouve que le VEGF intervient également dans la dégénérescence maculaire
liée à l’âge ou DMLA et le pégaptanib est commercialisé avec l’indication DMLA, forme néovasculaire. Il
s’administre en injection intraoculaire toutes les 6 semaines.
240
elle joue le rôle de récepteur à activité tyrosine kinase du facteur de croissance
épidermique humain, EGF. Le trastuzumab (HERCEPTIN®) est un anticorps
monoclonal recombinant utilisé dans le traitement de certains cancers du sein
métastasés avec surexpression de HER-2. Ainsi, l'élévation de la concentration
du récepteur HER2 dans le plasma des malades est une indication pour la
prescription de trastuzumab. D’après une étude récente, le trastuzumab aurait
aussi une place dans le traitement de certains cancers du sein non métastasés
avec surexpression de HER-2.
 Anticorps anti-EGFR
o L'EGF (Epidermal Growth Factor), facteur de croissance épidermique, est un

polypeptide de 53 acides aminés. Il agit sur le le récepteur EGFR, récepteur
tyrosine kinase et a des effets nucléaires. Le cetuximab (ERBITUX®) est un
anticorps monoclonal dirigé contre le récepteur du facteur de croissance
épidermique. Il est utilisé dans le traitement du cancer colorectal métastatique
exprimant le récepteur de l'EGF39.
Cette liste s’allonge chaque année. Ces produits sont détaillés dans le cours consacrés aux
médicaments d’origine biosynthétique.
8.2.2.8 Les inhibiteurs de tyrosine kinase
8.2.2.8.1 Introduction
Les tyrosine kinases constituent

une famille d'enzymes très
importante dans l'organisme
eucaryote. Ces molécules ont en
commun la propriété de
phosphoryler un résidu tyrosine (à
partir d’ATP: transfert de
groupement phosphate). Cette
méthode est une méthode
d'activation ou d'inactivation de
certaines voies enzymatiques au
sein de la cellule.
Les tyrosine kinases sont classés en deux groupes:
 Ceux qui sont intracytoplasmiques (> 32 chez l’humain)

39
L'erlotinib est une molécule de synthèse de faible poids moléculaire, active par voie orale, dérivant de la
quinazoline. C'est un inhibiteur de la tyrosine kinase du récepteur EGFR de l'EGF.
241
 Ceux qui sont membranaires: Ce sont des récepteurs membranaires (> 58 chez
l’humain).
Les tyrosine kinases jouent un rôle essentiel dans la transduction intracellulaire des signaux,
ou cascade de signalisation, conduisant notamment à la multiplication et à la différenciation
cellulaires.
Ainsi, les hormones et facteurs de croissance qui agissent via les récepteurs membranaires
couplés à une activité tyrosine kinase sont généralement impliqués dans les processus de
croissance et de division cellulaire (exemple: insuline, insulin-like growth factor 1, epidermal
growth factor).
Les protéines kinase sont nombreuses et présentent des différences structurales si bien qu'il
est possible d'inhiber spécifiquement celles qui sont liées à tel ou tel facteur de croissance, par
exemple (cfr. Cours de biochimie humaine).
Tant les récepteurs que les groupes intracytoplasmiques de cette classe font l‘objet de
nombreuses recherches en vue de développer de nouveaux médicaments.
Les inhibiteurs des tyrosines kinases ont, pour la plupart, une dénomination commune
internationale se terminant par le suffixe –tinib.
8.2.2.8.2 Traitement de la leucémie myéloïde chronique, chromosome Philadelphie

positive
L’imatinib (GLIVEC®) est le premier représentant d’une classe s’agents anticancéreux, les
inhibiteurs de la transduction du signal cellulaire (STI). Elle inhibe la transmission des
signaux intracellulaires en inhibant de manière spécifique des protéine-tyrosine kinases
suivantes: bcr/abl (oncogène responsable de la leucémie myéloïde chronique), c-kit (récepteur
du stem-cell factor) et pdgfR (platelet-derived-growth factor receptor). L’imatinib ou
GLIVEC® a été introduit sur le marché indiqué dans le traitement de la leucémie myéloïde
chronique. Cette leucémie est liée à une anomalie chromosomique: une translocation
(déplacement d'un fragment de chromosome) entre les chromosomes 9 et 22 conduisant à:
 une anomalie morphologique, le raccourcissement du chromosome 22, appelé

chromosome Philadelphie, connue depuis une trentaine d'années.
 une anomalie fonctionnelle, de découverte récente, résultant de la formation sur le
chromosome 22 du gène BCR-ABL qui code la protéine BCR-ABL qui a une activité
tyrosine kinase non liée à un récepteur (phosphorylation de résidus tyrosine de
protéines), excessive, non régulée. Ces phosphorylations provoquent par des
mécanismes complexes et en cascade un effet mitogène.
242
Comment rompre ce cycle anormal?
Inhiber la division cellulaire par des mécanismes complexes c'est ce que fait l'interféron alpha
qui a une efficacité reconnue dans le traitement de la leucémie myéloïde chronique
inhiber un des maillons protéiques de la cascade de signalisation. C'est le point d'impact de
l'imatinib. L'imatinib qui a été appelé STI571 (STI pour signal transduction inhibitor) est un
inhibiteur spécifique de la tyrosine kinase BCR-ABL. C'est un des premiers médicaments
conçus pour agir sur les mécanismes de la transduction du signal par les voies de
signalisation.
243
Le dasatinib (SPRYCEL®) et le nilotinib (TASIGNA®) ont un mécanisme d'action assez
semblable à celui de l'imatinib, c'est-à-dire des inhibiteurs de la tyrosine-kinase BCR-ABL
mais ayant la particularité d'agir sur des formes d'enzymes résistantes à l'imatinib. Ils sont
proposés dans le traitement de la leucémie myéloïde chronique en présence du chromosome
de Philadelphie chez des patients intolérants ou ne répondant pas à d’autres traitements.
Imitanib, dasatinib et nilotinib sont tous les trois des médicaments orphelins.
Le New England Journal of Medicine du 17 juin 2010 a publié 2 articles concernant le

traitement de la leucémie myéloïde chronique, chromosome Philadelphie positive,
nouvellement diagnostiquée, par nilotinib ou par dasatinib, comparativement à l'imatinib, pris
comme produit de référence.
Le premier article montre que le nilotinib, TASIGNA®, est supérieur à l'imatinib et le

deuxième que le dasatinib, SPRYCEL®, est aussi supérieur à l'imatinib (et ceci en traitement
de première intention et non après échec de l'imatinib).
244
8.2.2.8.3 EGF, facteur de croissance épidermique
L'EGF (Epidermal Growth Factor), facteur de croissance épidermique, est un polypeptide de

53 acides aminés. Il agit sur le le récepteur EGFR, récepteur tyrosine kinase et a des effets
nucléaires.
L'oncogène HER2 code une protéine HER2 qui est exprimée en excès au niveau de la
membrane plasmique des cellules tumorales de certains cancers du sein où elle joue le rôle de
récepteur à activité tyrosine kinase de facteurs de croissance. La dénomination HER2 vient de
Human Epidermal growth factor Receptor.
Le trastuzumab est un anticorps monoclonal recombinant humanisé qui en se fixant à la

protéine HER2 la neutralise et freine ainsi la croissance tumorale des cancers du sein HER2
positifs mais pas des autres cancers. Le cetuximab est un anticorps monoclonal dirigé contre
le récepteur du facteur de croissance épidermique. Il est utilisé dans le traitement du cancer
colorectal métastatique exprimant le récepteur de l'EGF.
245
L’erlotinib (TARCEVA®) est un inhibiteur de la tyrosine kinase du récepteur du facteur
de croissance épidermique humain (EGFR) de type I. C’est une molécule de synthèse de
faible poids moléculaire, active par voie orale, dérivant de la quinazoline. Il est utilisé dans le
traitement du cancer du poumon non à petites cellules.
Le géfitinib (IRESSA®) est un autre inhibiteur de la tyrosine kinase au niveau du récepteur

du facteur de croissance épidermique. Il est également utilisé dans certains cas de
carcinome pulmonaire non à petites cellules
8.2.2.8.4 Autres tinibs
Le sunitinib (SUTENT®) est un autre inhibiteur de la transduction des signaux produits

par l'activation de récepteurs à tyrosine kinases par différents agonistes comme le
VEGFR2, vascular growth factor receptor 2, le PDGFR-beta, platelet-derived growth factor
recepor-beta qui interviennent dans la prolifération tumorale. Il est utilisé dans le traitement
des tumeurs stromales gastrointestinales et de cancers du rein, avancés et/ou métastasés.
Le sorafénib (NEXAVAR®) est un inhibiteur de protéines kinases utilisé dans le traitement

du carcinome rénal métastasé. C’est un produit du même type que le sunitinib.
Le pazopanib (VOTRIENT®), un inhibiteur de plusieurs tyrosine kinases est utilisé dans le

traitement du cancer du rein avancé.
246
8.2.2.9 Les inhibiteurs de protéasome
Le bortézomib (VELCADE®) est un inhibiteur du protéasome, avec entre autres des effets
pro-apoptotiques. Il est utilisé dans le traitement du myélome multiple après échec des autres
traitements.
Rappel : protéasome
Les protéines sont renouvelées en permanence, c'est-à-dire qu'il existe parallèlement à la

synthèse des processus de dégradation. La vitesse de renouvellement ou turnover est très
différente selon les protéines, avec des T1/2 allant de quelques minutes à un jour pour les
protéines intracellulaires et beaucoup plus pour des protéines extracellulaires comme
l'hémoglobine.
247
On pensait que les lysosomes, organelles intracellulaires contenant des enzymes
protéolytiques, connus pour intervenir dans l'endocytose dont la phagocytose, jouaient un
rôle important dans la dégradation des protéines endogènes intracellulaires En réalité la
dégradation de ces protéines est assurée pour l'essentiel par le protéasome.
Le protéasome, mot résultant de l'association de "protéase" et de "some "qui signifie

particule ou organite, est un complexe protéique cylindrique creux, mesurant 10 nm de
diamètre et 15 nm de long, de localisation cytosolique et intranucléaire. Le protéasome 26S
est constitué d'un complexe 20S formant le cylindre central et de 2 complexes régulateurs 19S
situés à chaque bout du cylindre. L'activité protéolytique du protéasome 20S est régulée par
la protéine 19S et par une protéine 11S. L'activité protéolytique de ce complexe est située à
l'intérieur du cylindre dans lequel entre le substrat ubiquitiné qui sera hydrolysé.
Pour être dégradée par le protéasome 26S, les protéines intracellulaires doivent en général
être au préalable ubiquitinées. L'ubiquitine est elle-même une protéine de 76 acides aminés,
présente dans toutes les cellules d'où son nom. Sous l'effet d'enzymes appelées E1
(activatrice), E2 (conjugase) et E3 (ligase) et en présence d'ATP, il y a biosynthèse d'une
chaîne poly-ubiquitine qui est liée par le groupe -COOH d'un résidu glycine terminal au
groupe -NH2 d'un résidu lysine de la protéine à dégrader. La protéine ainsi poly-ubiquitinée
est un substrat du protéasome 26S qui l'hydrolyse en peptides de 3 à 25 acides aminés qui
seront partiellement hydrolysés en acides aminés, lesquels pourront être réutilisés par la
cellule. Les molécules d'ubiquitine libérées par dé-ubiquitination seront également réutilisées.
Le système ubiquitine-protéasome 26S dégrade un grand nombre de protéines usagées ou en

excès, récepteurs, transporteurs, enzymes, facteurs transcriptionnels, cyclines, protéines
virales. Il intervient également dans la dégradation d'un antigène d'origine endogène en un
fragment peptidique qui sera présenté à la surface de la cellule.
248
Le système du protéasome, ubiquitine et ATP-dépendant joue un rôle important dans la
croissance des cellules tumorales et dans la formation de métastases en dégradant par exemple
la protéine p53, un suppreur de tumeurs, les inhibiteurs de kinases dependantes de cycline
telle que les protéines p21 et p27, ou en activant le facteur de transcription NFkB aux
fonctions anti-apoptotiques.
Parmi les inhibiteurs de ce système de dégradation connus à ce jour c’est un dipeptide

boroné, le PS341 ou bortézomid qui a reçu une autorisation de mise sur le marché sous le
nom de VELCADE®, mi-2003 aux USA puis en avril 2004 en Europe pour le traitement du
myélome multiple chez les malades ayant déjà reçu deux traitements antérieurs infructueux.
Il a de nombreux effets indésirables. Les scientifiques responsables des recherches qui ont
mené au développement de VELCADE ont reçu un Prix Nobel en chimie en octobre 2004.
Bortézomib
A côté du bortézomib, parmi les substances inhibitrices testées expérimentalement on peut

citer des substances naturelles comme la lactacystine et l'époxomycine.
8.2.2.10 Les antitumoraux divers
La L-asparaginase (PARONAL®) est un ferment protéique administré par voie parentérale.

Elle détruit la L-asparagine nécessaire pour la survie de certaines cellules cancéreuses.
L’asparaginase est une enzyme utilisée dans le traitement de la leucémie lymphoblastique.
Rappelons que les interférons sont utilisés dans le traitement de certains cancers (INTRON
A®).
249
Les ecteinascidines sont des substances dérivées d'organismes marins, dans le cas présence un
tunicier (sorte de tétard marin entouré d'une tunique, d'où son nom), retrouvé dans les racines
de mangroves (écosystème incluant un groupement de végétaux).
Groupe de tuniciers « Ecteinascidia turbinata » d’où est extrait la trabectédine.
La trabectédine est un alcaloïde tétrahydroisoquniline de cette famille. Elle se lie au petit

sillon de l’ADN inclinant ainsi l’hélice vers le grand sillon. Cette fixation à l’ADN déclenche
une cascade d’événements qui affectent plusieurs facteurs de transcription, des protéines
fixant l’ADN et les voies de réparation de l’ADN, perturbant ainsi le cycle cellulaire. Il est
établi que la trabectédine exerce des effets antiprolifératifs in vitro et in vivo vis-à-vis de
diverses lignées cellulaires tumorales humaines et tumeurs expérimentales, notamment des
tumeurs malignes telles que sarcome, cancer du sein, cancer du poumon non à petites cellules,
cancer de l’ovaire et mélanome.
La trabectédine a obtenu en juillet 2007 une AMM européenne sous le nom de YONDELIS ®
dans l'indication sarcome avancé des tissus mous, notamment liposarcomes et
leiomyosarcomes, après échec des autres traitements.
250
trabectédine
9 Pesticides
Sous le vocable de pesticides, nous mentionnerons les produits que le Pharmacien peut
conseiller dans le traitement de la pédiculose (Infestation de la peau provoquée par des poux)
et de la gale (La gale ou mal de Sainte-Marie est une affection contagieuse de la peau,
déterminée par la femelle d'un acarien microscopique (sarcoptes) qui creuse dans l'épiderme
des galeries (sillons) où elle dépose ses œufs, provoquant de vives démangeaisons nocturnes).
9.1 Les pesticides Chlorés
Le clofénotane (DDT) et le lindane sont aujourd'hui interdits en Belgique. Ils étaient parfois
utilisés comme antiscabieux (gale).
251
Le lindane est un insecticide organochloré (dérivé du Chloroforme) commercialisé depuis
1938. Il est maintenant interdit dans de nombreux pays.
Le DDT a été synthétisé pour la première fois en 1874 par l'Allemand Zeidler, mais c'est Paul
Hermann Müller, employé de Geigy, qui découvre ses propriétés neurotoxiques pour les
insectes en 1939, alors qu'il cherchait un insecticide non toxique, chimiquement stable et peu
coûteux. En 1948, il reçoit le prix Nobel de médecine pour cette découverte.
Dès 1943 – 1944, l'armée américaine l'utilise pour enrayer une épidémie de typhus à Naples.
En 1945, l'Agence internationale pour le développement (AID) lance un programme
d'éradication du paludisme avec le DDT dans 48 pays. Les résultats sont spectaculaires :
l'épidémie est enrayée en Grèce en une seule année, sur quelques années le nombre de cas est
divisé par dix en Afrique du Sud, en Inde on passe de 75 millions de cas de paludisme à
seulement 50 000 en quinze ans, et la maladie est pratiquement éradiqué au Sri Lanka.
Cependant, dans la même période, il est abusivement utilisé en agriculture. Il a été interdit
dans de nombreux pays.
Incontestablement le DDT est persistant (rémanant) : sa demi-vie est de 15 ans, c'est-à-dire
que si on en pulvérise 10 kg dans un champ de 10 ha, 15 ans après il en restera 5 kg. Il est
dispersif : on en a retrouvé dans les neiges de l'Arctique. Il est également biocumulatif : les
animaux qui en absorbent n'en meurent pas, mais ne parviennent pas à l'éliminer. Ils le
stockent dans leurs graisses et on en retrouve de grandes concentrations chez les animaux au
sommet de la chaîne alimentaire.
Actuellement, on utilise essentiellement le crotamiton (EURAX®) qui possède également des

propriétés antiprurigineuses. Il est utilisé dans le traitement de la gale. C'est un liquide
jaunâtre, peu soluble dans l'eau, soluble dans l'alcool et les solvants organiques.
Le benzoate de benzyle est encore utilisé dans le traitement de la gale en préparation

magistrale. C'est également un liquide huileux dont les solubilités sont proches de celles du
crotamiton.
9.2 Les pesticides organophosporés
Ces drogues trouvent leur origine dans la structure des gaz de combat que sont le tabun, le
sarin et le soman.
252
Le Sarin est une substance extrêmement toxique, considérée comme arme de destruction
massive par les Nations unies40. Sa production et sa conservation sont interdites depuis 1993.
À température ambiante, le sarin est incolore, inodore et liquide. Il s'évapore rapidement sous
la forme d'un nuage incolore et inodore également.
Le Sarin et ses dérivés sont des organophosphorés. Ce sont des agents neurotoxiques qui
inhibent l'acétylcholinestérase en formant un lien covalent avec le site actif de l'enzyme, qui
devrait normalement effectuer l'hydrolyse de l'acétylcholine. Cela a pour effet de permettre à
l'acétylcholine son activité et aboutit à une paralysie complète et très rapide.
Les symptômes d'une exposition au Sarin sont :
 Un nez douloureux et enflé ;

 Un torse serré, difficultés à respirer ;
 Dilatation des pupilles ;
 Nausées, vomissements ;
 Perte du contrôle du corps : incontinence, vomissement, perte de conscience, coma ;
 À un stade avancé, production de salive, puis crises de convulsions.
Le parathion et surtout le malathion sont utilisés actuellement.
Le parathion est un liquide jaune, insoluble dans l'eau mais bien dans l'alcool et les solvants
organiques. Il se décompose rapidement si le pH est supérieur à 7,5.
Le malathion (PRIODERM®, RADIKAL®, + perméthrine + pipéronyle butoxyde in PARA
PLUS®) est moins toxique que le parathion, il a les mêmes propriétés physico-chimiques mais
est instable à pH > 7 et < 5.
40
En 1995, la secte japonaise Aum Shinrikyo tente un attentat au gaz Sarin dans le métro à Tokyo, qui sera
heureusement peu mortel grâce à l'impureté du gaz.
253
L'intoxication par ces drogues sera traitée par l'atropine à forte dose (1 mg), qui est un
anticholinergique, ou par un réactivateur des cholinestérases tel que le pralidoxime. Il est
soluble dans l'eau, peu soluble dans l'alcool et insoluble dans les solvants organiques.
9.3 Les pyréthrines
Ce sont des substances naturelles insecticides extraites des fleurs de pyrèthre dont la
formule générale est :
Ces produits sont liquides et peu toxiques pour l'homme.
254
La perméthrine (NIX®, in PARA PLUS® : shampooing contre les poux ; in ZALVOR®,
crème contre la gale) est un produit synthétique plus stable. On utilise également la
dépalléthrine pour traiter les poux (in PARA®).
La perméthrine est un liquide insoluble dans l’eau, soluble dans les solvants organiques.
Les moustiquaires induites de perméthrine constituent un moyen très pratique et efficace

de prévenir les piqûres d’insectes. Ils sont utilisés en prévention contre la malaria.
Le pipéronyle butoxyde (in PARA®, in PARA PLUS®) et le benzoate de benzyle (25%, en

magistrale) sont également utilisés. Le premier est surtout utilisé pour les poux. Le second
dans le traitement de la gale.
L’association de malathion, de perméthrine et de pipéronyle butoxyde est commercialisée

sous le nom de PARA PLUS®.
Pour résumé :
Pédiculose :
La perméthrine à 1% en une seule application est efficace. C'est peut-être aussi le cas pour la
lotion de malathion à 0,5% et le spray de dépalléthrine à 0,6%. Le pipéronyle butoxyde
peut être associé.
Gale :
La crème de perméthrine à 5 % (en magistrale ou en spécialité) ou le benzoate de benzyle

(25%, en magistrale) peuvent être utilisés. Le crotamiton est moins efficace.
255
10 Immunité
Ce chapitres est composés aux produits qui agissent sur directement ou indirectement sur
l’immunité.
10.1 Vaccins, immunoglobulines et sérums
Ces produits feront l’objet d’un chapitre du cours consacré aux produits issus des
biotechnologies. Une description générale des différentes classes est reprise ci-dessous.
10.1.1 Les vaccins
Les vaccins sont administrés pour obtenir une immunisation active: le contact de l’antigène
présent dans le vaccin provoque une réponse immunitaire humorale (pouvant être évaluée par
la mesure du taux d’anticorps) et une réponse immunitaire cellulaire (pas d’évaluation
possible en routine). L’antigène administré est soit un agent pathogène (virus ou bactérie)
vivant affaibli, soit un organisme tué ou des constituants de celui-ci.
La seule vaccination légalement obligatoire en Belgique est la primo-vaccination contre la

polio.
Quelques précautions particulières s’imposent avec les vaccins :
 Comme la plupart des vaccins perdent leur immunogénicité par la congélation ou à

une température supérieure à 12° C, il est conseillé de conserver les vaccins entre 2 et
8° C. Cela vaut surtout pour les vaccins vivants, avec lesquels le délai après mise en
solution du produit lyophilisé doit être le plus court possible.
 En cas de maladie aiguë ou d'épisode fébrile (> 38° C), toute vaccination devrait de
préférence être postposée.
 Pour chaque vaccin, il est mentionné si celui-ci est préparé à partir de virus cultivés
sur des cellules d'oeufs embryonnés, et s'il contient, en plus des antigènes mentionnés,
certaines autres substances.
o Les vaccins préparés à partir de virus cultivés sur des cellules d'oeufs
embryonnés peuvent contenir des protéines de l'oeuf. La plupart des
personnes allergiques aux oeufs peuvent quand même être vaccinées de
manière sûre par ces vaccins étant donné les très faibles quantités de protéines
présentes; chez les personnes ayant déjà présenté des réactions graves aux
oeufs, et chez les asthmatiques, certainement chez celles allergiques aux
protéines de l’oeuf, il est recommandé d'effectuer la vaccination en milieu
hospitalier.
o Beaucoup de vaccins contiennent des traces d'antibiotiques (néomycine,
polymyxine ou streptomycine), des traces d'un dérivé mercuriel (thiomersal
ou timerfonate de sodium) et/ou d'aluminium. Une allergie à un de ces
constituants peut être une contre-indication.
256
On retrouve deux grands types de vaccins :
Les vaccins antiviraux :
Les vaccins antiviraux sont constitués soit de virus vivants moins virulents (atténués) ou de
virus inactivés, soit d'antigènes extraits de virus ou obtenus par génie génétique.
Vaccin contre la poliomyélite (IMOVAX POLIO®)

Vaccin contre la rougeole, la rubéole et les oreillons (PRIORIX®, MMR VAXPRO®)
Vaccin contre l'influenza (ALFA-RIX®, INFLUVAC S®, VAXIGRIP®, INFLEXAL V®)
Vaccin contre l'hépatite A (HAVRIX®, EPAXAL®)
Vaccin contre l'hépatite B (ENGERIX-B®, FENDRIX®, HBVAXPRO®)
Vaccin contre l'hépatite A et l'hépatite B (TWINRIX®)
Vaccin contre la rage
Vaccin contre la varicelle (PROVARIVAX®, VARILRIX®)
Vaccin contre la fièvre jaune (STAMARIL®)
Vaccin contre les méningo-encéphalites par flavivirus :
-Vaccin contre lèncéphalite à tiques (FSME IMMUN®)
-Vaccin contre lèncéphalite japonaise
Vaccin contre le rotavirus (ROTATEQ®, ROTARIX®)
Vaccin contre le papillomavirus humain (CERVARIX®, GARDASIL®)
Les vaccins antibactériens :
Les vaccins contre le tétanos, la diphtérie, la coqueluche et les infections à Hib (Haemophilus
influenzae b)
-Vaccin contre le tétanos (disponible en association)

-Vaccin contre la diphtérie (disponible en association)
-Vaccin contre la coqueluche (disponible en association)
-Vaccin contre l`Haemophilus influenzae type b (ACT-HIB®)
Vaccin contre les infections à méningocoques (MENINGITEC®, MENJUGATE®, NEISVAC-

C®)
Vaccin contre les infections à pneumocoques (PNEUMO23®, PREVENAR®, MENCEVAX®)
Vaccin contre la tuberculose (B.C.G.)
Vaccin contre la fièvre thyphoïde (TYPHERIX®, TYPHIM®, VIVOTIF BERNA®)
Vaccin contre le choléra (DUKORAL®)
Associations (vaccins « polyvalents »)
Vaccin diphtérie-tétanos (TEDIVAX PRO ADULTO®)

Vaccin diphtérie-tétanos-coqueluche (BOOSTRIX®)
Vaccin diphtérie-tétanos-coqueluche-poliomyélite (BOOSTRIX POLYO®, INFANRIX-IPV®,
TETRAVAC®)
Vaccin diphtérie-tétanos-poliomyélite (REVAXIS®)
Vaccin hexavalant : tétanos, la diphtérie, la coqueluche, l’Hib, la polio et l’hépatite B
(INFANRIX HEXA®)
257
10.1.2 Les sérums et les immunoglobulines
Les sérums et immunoglobulines humaines spécifiques sont des préparations contenant des
anticorps dirigés contre une toxine ou un microorganisme pathogène ayant déjà infesté
l’organisme.
Les sérums sont obtenus à partir du plasma de chevaux immunisés par administration
d’antigènes divers (virus, toxines,...).
Les immunoglobulines spécifiques, appelées aussi hyperimmunes, sont obtenues à partir du
plasma de patients convalescents ou récemment immunisés par vaccination.
Les immunoglobulines antirabiques ne sont délivrées que par l’Institut Pasteur du Brabant, et
les sérums ne sont disponibles que dans les coffrets de garde régionaux et national.
10.2 Immunomodulateurs et immunosuppresseurs
10.2.1 Immunomodulateurs
10.2.1.1 Les interférons
Parmi les immunomodulateurs, on retrouve principalement les interférons qui sont des
cytokines avec des propriétés antivirales, antiprolifératives, antiangiogéniques et
immunomodulatrices.
La plupart des cellules de l'organisme, lorsqu'elles sont envahies par des virus, notamment les
virus à RNA, libèrent en présence de facteurs de croissance, des interférons  et ui sont des
polypeptides d'environ 160 acides aminés.
On distingue deux types d'interférons ou IFN :
o de type I : IFN- et IFN- sécrétés par diverses cellules de l'organisme, notamment

par les macrophages pour interféron , et les fibroblastes pour l'interféron .
o de type II ou Interféron , IFN-g, sécrété par les cellules T activées et les cellules NK.
10.2.1.1.1 IFN-
L'interféron , obtenu par génie génétique, est utilisé comme antinéoplasique et comme
antiviral :
Les interférons -2a (ROFERON A®) et -2b (INTRON A®) sont utilisés entre autres en cas
d'affections hématologiques malignes, de maladies s'accompagnant de déficience immunitaire
et d'hépatites chroniques actives dues au virus de l’hépatite B ou au virus de l’hépatite C.
258
Les peginterférons -2a (PEGASYS®) et -2b (PEGINTRON®) peuvent être utilisés dans
l'hépatite C chronique active en association à la ribavirine; le peginterféron α-2a est aussi
utilisé dans l’hépatite B chronique.
10.2.1.1.2 IFN-
L'interféron -1b est un analogue de l'interféron  humain qui a donné des résultats
intéressants dans le traitement de la sclérose en plaques où il réduit la fréquence des crises
mais sans modifier, semble-t-il, l'évolution de la maladie à long terme.
Les interférons -1a (AVONEX®, REBIF®) et -1b (BETAFERON®) diminuent la

fréquence et la gravité des poussées chez certains patients atteints de sclérose en plaques
avec alternance de poussées et de rémissions.
10.2.1.1.3 IFN-
L'interféron  ou de type II est aussi appelé interféron immunitaire car il est sécrété par les
lymphocytes T de type CD4+, par les lymphocytes T de type CD8+ et les cellules NK.
L'interféron -1b (IMMUKINE®) est indiqué chez des patients atteints d'une granulomatose
chronique pour diminuer le risque d'infections graves.
10.2.1.2 Quelques immunomodulateurs divers
-Acétate de glatiramère (COPAXONE®), auparavant appelé copolymère 1, est un

polypeptide synthétique préparé à partir d'un mélange d'alanine, acide glutamique, lysine et
tyrosine. Il a été synthétisé en vue d'obtenir une molécule dont la structure aurait des
ressemblances avec celle de la protéine basique de la myéline, MBP (myelin basic protein),
qui provoque l'encéphalomyélite allergique expérimentale. Le glatiramère s'oppose au
développement de cette encéphalomyélite. On admet qu'il agit en se fixant directement sur les
molécules MHC (major histocompatibility complex) de classe II portées par les cellules
présentatrices de l'antigène (cellules APC) et empêcherait ainsi l'activation des lymphocytes T
par le MBP. Le glatiramère pourrait réduire la fréquence des rechutes dans la sclérose en
plaques.
- Aldesleukine (PROLEUKIN®) est une interleukine-2 (IL-2) modifiée obtenue par la

technologie recombinante. L'IL-2 a été appelée initialement TCGF (T cell growth factor)
parce qu'elle entraîne une maturation et une prolifération des lymphocytes. L'IL-2 stimule la
croissance et l'activité cytolytique des cellules NK (natural killer). Elle stimule également la
maturation des lymphocytes B et la synthèse d'anticorps. Par ces actions l'IL-2 participe à la
défense de l'organisme contre les molécules qui lui sont étrangères. Elle est indiquée dans le
traitement du cancer du rein métastasé contre lequel elle a montré une certaine efficacité, sans
que les justifications théoriques de cette indication particulière soient claires. Elle s'administre
par voie intraveineuse. Elle est également proposée dans le traitement du mélanome
métastatique et pour stimuler les défenses immunitaires de malades atteints du SIDA.
259
- Lénalidomide (REVLIMID®) est un immunomodulateur structurellement proche de la
thalidomide. Il est produit sous la forme d'un mélange racémique. Il s’agit d’un médicament
orphelin avec comme indication le myélome multiple41 (en association avec la
dexaméthasone).
Le lénalidomide (comme le thalidomide…) est contre-indiqué pendant la grossesse étant

donné le risque d’effets tératogènes. Des mesures de contraception strictes doivent être
prises 4 semaines avant le début du traitement et jusqu’à 4 semaines après l’arrêt de celui-
ci.
Le mécanisme d’action du lénalidomide s’appuie sur des propriétés anti-néoplasiques, anti-

angiogènes, pro-érythropoïétiques, et immunomodulatrices. En particulier, le lénalidomide
inhibe la prolifération de certaines cellules malignes hématopoïétiques (y compris les
plasmocytes malins de myélome multiple et celles présentant des délétions sur le chromosome
5), renforce l’immunité impliquant les lymphocytes T et les cellules tueuses naturelles (NK)
et accroît le nombre des cellules NKT, inhibe l’angiogenèse en bloquant la migration et
l’adhésion des cellules endothéliales et la formation des micro-vaisseaux, amplifie la
production foetale d’hémoglobine par les cellules souches hématopoïétiques CD34+, et inhibe
la production des cytokines pro-inflammatoires (TNF-α et IL-6, par exemple) par les
monocytes.
10.2.2 Immunosuppresseurs
41
Le myélome multiple (plus connu sous le nom de maladie de Kahler) est un cancer hématologique rae qui se
développe généralement chez des personnes âgées de plus de 60 ans. Plus spécifiquement, le myélome multiple
est défini par une prolifération monoclonale maligne de plasmocytes dans la moelle osseuse s’accompagnant :
1- d’une infiltration médullaire plasmocytaire responsable d’une insuffisance médullaire. De plus, les
plasmocytes tumoraux sont responsables de la sécrétion de cytokines qui activent les ostéoclastes, entraînant lyse
osseuse et hypercalcémie ;
2- d’une sécrétion d’une immunoglobuline monoclonale responsable d’une hyperviscosité, d’une insuffisance
rénale en particulier s’il existe une protéinurie de Bence-Jones abondante, d’un déficit immunitaire par déficit de
sécrétion des immunoglobulines normales (polyclonales). L’immunoglobuline (Ig) monoclonale produite est le
plus souvent de type IgG ou IgA et est unique de part son déterminant idiotypique qui individualise le clone
malin.
260
Les immunosuppresseurs sont utilisés dans des maladies auto-immunes, la polyarthrite
rhumatoïde, le syndrome néphrotique, les glomérulonéphrites chroniques et les
transplantations d'organe.
Un traitement de longue durée par des immunosuppresseurs peut provoquer des infections et
favoriser l'apparition de cancers, particulièrement de lymphomes.
Les corticostéroïdes ont aussi une action immunosuppressive. Ils sont fréquemment utilisés
dans cette optique.
10.2.2.1 Azathioprine
L'azathioprine (IMURAN®, AZATHIOPRINE SANDOZ®, AZATHIOPRINE MYLAN®)

est un antagoniste des purines dérivé de la 6-mercaptopurine.
10.2.2.2 Ciclosporine
La ciclosporine (NEORAL SANDIMMUN® : administration per os ; SANDIMMUN® :

injectable) qui s'écrit aussi cyclosporine, est un médicament majeur, découvert et utilisé en
thérapeutique avant que l'on ne connaisse son mécanisme d'action au niveau moléculaire. Il
s’agit d’un produit de la fermentation d'un champignon, Tolypocladium Inflatum, isolé en
1969. Elle a été sélectionnée parce qu'elle inhibait le rejet de greffe chez l'animal. Par la suite
elle s'est montrée efficace en thérapeutique dans la même indication.
Le mécanisme d'action de la ciclosporine retenu actuellement est l'inhibition de la synthèse de

certaines cytokines, en particulier celle de l'IL-2 par les lymphocytes T Helper. La
ciclosporine inhibe, outre la synthèse d'IL-2, celle d'IL-3 et d'IL-4, du GMCSF et du TNF,
cytokines intervenant notamment dans le rejet de greffes.
En plus des indications classiques des immunosupresseurs, la ciclosporine est utilisée en

dermatologie, les formes étendues et graves du psoriasis résistant aux autres traitements et de
la dermatite atopique de l'adulte.
261
Ciclosporine
10.2.2.3 Tacrolimus, sirolimus et évérolimus
Le tacrolimus est un macrocyclique hydrophobe, isolée au Japon à partir d'un Streptomyces.

Le tacrolimus a le même mécanisme d'action que la ciclosporine.
tacrolimus
Il est utilisé comme immunosuppresseur en usage interne (PROGRAFT®, per os ou i.v.,

ADVAGRAFT®, capsules à libération prolongée). Il est aussi disponible pour l’application
cutanée dans le traitement de la dermite atopique (PROTOPIC®).
A côté du tacrolimus à usage dermique, il existe une préparation assez semblable à base de
pimécrolimus (ELIDEL®) ayant la même indication, le traitement de la dermatite atopique.
Evérolimus (CERTICAN®, per os) et sirolimus (RAPAMUNE®, per os) sont des dérivés du
tacrolimus utilisés comme immunosuppresseurs en usage interne.
262
10.2.2.4 Acide mycophénolique et mycophénolate mofétil
L'acide mycophénolique obtenu à partir de culture de Penicillium est un inhibiteur de

l'inosine monophosphate déhydrogénase, enzyme responsable de la transformation de
l'inosine monophosphate, IMP, en xanthosine monophosphate, XMP, précurseur des dérivés
de la guanosine.
L'acide mycophénolique (MYFORTIC®) est particulièrement actif au niveau des

lymphocytes B et T dont il inhibe la prolifération. Il peut ainsi inhiber la production
d'anticorps.
L'acide mycophénolique estérifié pour augmenter sa biodisponibilité est désigné sous le nom
de mycophénolate mofétil (CELLCEPT®), utilisé comme immunosuppresseur dans la
prévention des rejets aigus de greffes de rein.
10.2.2.5 Anticorps immunosuppresseurs
Le muronomab-CD3 (ORTHOCLONE OKT3®) est un anticorps monoclonal de souris (IgG)

utilisé comme immunosuppresseur depuis longtemps.
Le basiliximab (SIMULECT®) est un anticorps monoclonal de souris humanisé dirigé contre

le récepteur de l'interleukine 2.
Le natalizumab (TYSABRI®) est un anticorps monoclonal de souris humanisé proposé en

monothérapie dans les formes très actives de sclérose en plaques avec alternance de poussées
et de rémissions. C’est un anticorps monoclonal qui se fixe à la sous-unité alpha-4 des
263
intégrines, en particulier des intégrines alpha 4 bêta1 et alpha 4 bêta 7, présente à la surface
des leucocytes. Ces intégrines interagisent normalement avec des récepteurs de type VCAM-1
(vascular-cell adhesion molecule-1) présents à la surface des cellules endothéliales.
Certaines immunoglobulines sont obtenues à partir de chevaux ou de lapins immunisés par

des lymphocytes humains. Il s’agit dès lors d’immunoglobulines antilymphocytes
(THYMOGLOBULINE®).
264
INDEX
4 A
4-aminobenzènesulfonamide.................................16 ampicilline.............................................................51
amsacrine.............................................228, 229, 233
5
anastrozole...........................................................239
5-FU.......................................223, Voir fluorouracil anthracyclines..............................................228, 233
antibiotiques peptoliques..............Voir synergistines
6
antibiotiques polypeptidiques................................92
6-APA......39, 45, Voir acide 6-aminopénicillanique argent colloïdal....................................................167
artééther...............................................................147
7 artémisinine.........................................................147
7-ACA....56, Voir acide 7-aminocéphalosporanique artésunate.............................................................147
arthéméther..........................................................147
8 atazanavir............................................................195
8-méthoxypsoralène............................................231 atovaquone..................................................139, 147
azathioprin...........................................................261
A azithromycine........................................................81
abacavir.......................................................189, 192 aztréonam..............................................................67
aciclovir...............................................................186 B
acide 5-aminosalicylique.......................................30
acide 6-aminopénicillanique.................................39 bacitracines............................................................93
acide 7-aminocéphalosporanique..........................56 basiliximab..........................................................263
acide borique.......................................................157 benzathine..............................................................47
acide clavulanique.................................................68 benzimidazole......................................................151
acide folique..........................................................18 benzoate de benzyle....................................252, 255
acide fusidique.......................................................94 benzoyle peroxyde.................................................80
acide hippurique..................................................100 benzylpénicilline...................................................47
acide mycophénolique.........................................263 bévacizumab........................................................240
acide nalidixique.................................................101 bifonazole............................................................126
acide para-aminosalicylique................................116 bléomycine..................................................228, 230
acide para-amino-salicylique.................................22 borax....................................................................157
acide pénaldique....................................................44 bortézomib...........................................................247
acide pénicillanique...............................................68 bromure de cétyltriméthylammonium.................163
acide pénicilloïque.................................................44 bromure de dodéclonium.....................................163
acide pénilloïque...................................................44 busulfan...............................................................212
acide pipémidique...............................................104 butoconazole........................................................128
acide pseudomonique............................................98 C
acide undécylénique............................................134
albendazole..........................................................151 camphotécine.......................................................232
alcool éthylique...................................................156 capécitabine.........................................................224
Aldesleukine........................................................259 carbenicilline.........................................................52
alemtuzumab.......................................................239 carboplatine.........................................................214
amantadine..........................................................181 caspofungine.......................................................132
amifostine............................................................217 céfaclor..................................................................61
amikacine........................................................87, 88 céfadroxil...............................................................59
amino(glyco)sides.................................................86 céfalexine........................................................59, 60
aminoglutéthimide...............................................238 céfamandole..........................................................61
amodiaquine........................................................145 céfatrizine..............................................................59
amorolfine...........................................................131 céfazoline sodique.................................................59
amoxicilline.....................................................40, 68 céfépime................................................................64
amphotéricine B..................................................121 céfotaxime sodique................................................62
céfradine................................................................60
' ceftazidime............................................................62
'amphotéricine B..................................................122 céftazidime............................................................63
ceftriaxone.............................................................62
céfuroxime.............................................................61
265
céphalosporine C.............................................55, 56 erlotinib...............................................................246
céphalosporines.....................................................55 érythromycine........................................................79
chlorambucil........................................................212 estramustine.........................................................213
chloramine T.......................................................160 éthambutol...................................................113, 114
chloramphénicol....................................................69 éthanol.................................................................156
chlorhexidine.......................................................161 éthionamide.........................................................115
chloroquine..................................................136, 144 étoposide.............................................................234
chloroxylénol.......................................................162 étravirine..............................................................194
chlortétracycline..............................................74, 76 Evérolimus..........................................................262
chlorure de benzalkonium...................................163 exémestane..........................................................238
chlorure de déqualinium......................................133
F
ciclosporine.........................................................261
cidofovir..............................................................188 famciclovir..........................................................187
cilastatine sodique.................................................65 fleroxacine...........................................................105
ciprofloxacine......................................102, 105, 108 flubendazole........................................................151
cisplatine..............................................................214 flucloxacilline........................................................50
cladribine.............................................................221 fluconazole..........................................................129
clarithromycine......................................................80 fludarabine...................................................202, 221
clindamycine.........................................................89 fluméquine...........................................................106
clofénotane..........................................................251 fluorouracil..........................................................223
clométocilline........................................................48 formol..................................................................157
clotrimazole.........................................................125 fosamprénavir......................................................195
cloxacilline............................................................50 foscarnet..............................................................185
colchicine............................................................121 fotémustine..........................................................214
cyclophosphamide...............................................212 furazolidone.........................................................155
cytarabine............................................................226
G
D
ganciclovir...........................................................186
dacarbazine..........................................................216 gatifloxacine........................................................102
dactinomycine.....................................................230 gemcitabine.........................................................226
dapsone................................................................118 gemifloxacine......................................................102
darunavir.............................................................195 gentamicine...........................................................87
dasatinib..............................................................244 glatiramère...........................................................259
daunorubicine......................................................228 glycopeptides.........................................................98
D-cyclosérine......................................................116 gramicidine............................................................93
DDT........................................251, Voir clofénotane griséofulvine................................................119, 121
dépalléthrine........................................................255
H
dibékacine..............................................................87
didanosine...........................................................189 halofantrine..........................................................146
dirithromycine.......................................................81 hexachlorophène..................................................162
docétaxel..............................................................236 hexamidine..........................................................162
doripénème............................................................65 hexétidine............................................................162
doxorubicine........................................................228 hydroxycarbamide...............................................226
doxycycline...................................................76, 146 hydroxyméthylnitrofurantoïne............................110
D-pénicillamine.....................................................44 hydroxyurée.........................................................226
hypochlorite.........................................................160
E
I
eau boriquée........................................................157
eau de Dakin........................................................160 idarubicine...................................................228, 229
eau de Javel.........................................................160 ifosfamide............................................................212
eau oxygénée.......................................................157 imatinib................................................................242
éconazole.............................................................126 imidazole.............................................................123
éfavirenz..............................................................194 imipénème.............................................................65
émétine................................................................135 immunoglobulines.......................................258, 264
emtricitabine........................................................189 indinavir..............................................................195
enfuvirtide...........................................................198 INH...........................................114, Voir isoniazide
enoxacine.............................................................102 inhibiteurs de -lactamases...................................68
entécavir..............................................................192 intercalants..........................................................227
éosine...................................................................165 interférons...................................................203, 259
épirubicine...........................................................228 iode......................................................................159
266
iode en teinture....................................................134 néomycine.............................................................88
iodure d'argent colloïdal......................................167 netilmicine.............................................................87
irinotécan.............................................................233 névirapine............................................................194
isoconazole..........................................................127 niclosamide..........................................................152
isoniazide.....................................................113, 114 nifuroxazide.........................................................155
itraconazole.........................................................129 nifurtoïnol. 110, Voir hydroxyméthylnitrofurantoïne
ivermectine..........................................................153 nilotinib...............................................................244
nimorazole...........................................................137
K
niridazole.............................................................138
kanamycine............................................................87 nitrofuranne.........................................................155
kétoconazole................................................125, 127 nitrofurannes...............................................109, 110
nitrofurantoïne.....................................................110
L
nitrosourée...........................................................214
lamivudine...........................................................189 nocardicines...........................................................67
L-asparaginase.....................................................249 nonoxinol-9.........................................................164
Lénalidomide.......................................................260 norfloxacine.................................................102, 105
letrozole...............................................................239 nystatine......................................................121, 123
levofloxacine.......................................................102
O
lévofloxacine.......................................................106
lincomycine...........................................................89 ofloxacine............................................102, 106, 108
lincosamides..........................................................89 ornidazole............................................................137
lindane.................................................................251 oseltamivir...........................................................184
linézolide...............................................................98 oxacilline...............................................................50
lomefloxacine......................................................102 oxaliplatine..........................................................214
loméfloxacine......................................................108 oxazolidinones.......................................................98
lopinavir..............................................................195 oxytétracycline......................................................76
lymécycline...........................................................76
P
M
paclitaxel.............................................................236
Macrolides.............................................................79 parathion..............................................................253
malathion.............................................................253 paromomycine.......................................................88
maraviroc.............................................................200 pazopanib............................................................246
mébendazole........................................................151 pefloxacine..........................................................105
méfloquine...........................................................145 peginterférons......................................................259
melphalan............................................................212 pemetrexed..........................................................219
mépacrine............................................................145 penciclovir...........................................................186
merbromine.........................................................165 pénicilline G. .40, 43, 45, 47, Voir benzylpénicilline
mercaptopurine....................................................220 pénicilline V..............................................40, 43, 45
méropénème..........................................................65 Pénicilline V......48, Voir phénoxyméthylpénicilline
mésalazine.............................................................30 pénicillines............................................................33
mesna...................................................................217 pentamidine.........................................................139
méthénamine.......................................................100 perhydrol.............................................................158
méthotrexate........................................................217 permanganate potassique.....................................159
métronidazole......................................................136 perméthrine..........................................................255
miconazole..................................................125, 127 peroxyde d’hydrogène.........................................157
minocycline...........................................................76 peroxyde d’urée...................................................159
miocamycine.........................................................82 phénoxyméthylpénicilline.....................................48
mitomycine C......................................................216 pimécrolimus.......................................................262
mitoxantone.........................................................228 pipéracilline.....................................................53, 68
mitoxantrone........................................................229 pipérazine............................................................151
monobactames.......................................................67 pipéronyle butoxyde............................................255
moxifloxacine..............................................102, 107 podophyllotoxine.........................................121, 234
mupirocine................98, Voir acide pseudomonique polyènes...............................................................121
muronomab-CD3.................................................263 polymyxines..........................................................93
mycophénolate mofétil........................................263 polyvinylpyrolidone............................................160
polyvinylpyrrolidone...........................................134
N
posaconazole.......................................................129
natalizumab.........................................................263 pralidoxime..........................................................254
nelfinavir.............................................................195 praziquantel.........................................................138
néomacrolides........................................................80 pristinamycine.......................................................91
267
profalvine............................................................227 T
proguanil.....................................................144, 146
tabun....................................................................252
protéinate d'argent...............................................167
tacrolimus............................................................262
protionamide........................................................115
tazobactam.............................................................68
psoralènes............................................................231
tégafur-uracile.....................................................225
pyrazinamide...............................................113, 115
teicoplanine...........................................................98
pyréthrines...........................................................254
télithromycine........................................................82
pyriméthamine.....................................................147
témocilline.............................................................52
Q temozolomide......................................................216
téniposide............................................................234
quinidine..............................................................144
ténofovir..............................................................193
quinine.................................................................142
terbinafine............................................................131
quinolones...........................................................101
tétracycline............................................................76
R tétracyclines...........................................................74
thiamphenicol........................................................70
raltégravir............................................................202
thiamphénicol........................................................69
raltitrexed............................................................219
thiamphénicol glycinate acétylcystéinate..............71
ribavirine.............................................................183
thiénamycines........................................................65
rifabutine...............................................................97
thiomersal............................................................165
rifampicine............................................95, 113, 118
thiotepa................................................................212
rifamycines............................................................95
ticarcilline........................................................52, 68
rimantadine..........................................................181
tinidazole.............................................................137
ritonavir...............................................................195
tioguanine............................................................220
rituximab.............................................................239
tobramycine.....................................................87, 88
roxithromycine......................................................80
topotécan.............................................................233
rufloxacine...........................................................106
tosylchloramide sodique......160, Voir chloramine T
S trabectédine.........................................................250
trastuzumab.........................................................241
saquinavir............................................................195 triaminobenzénique...............................................16
sarin.....................................................................252 triazole.................................................................123
Sarin....................................................................253 triméthoprim....................................................24, 28
sérums.................................................................258 tromantadine........................................................185
sirolimus..............................................................262 trovafloxacine......................................................102
soman..................................................................252 tyrocidine...............................................................93
sorafénib..............................................................246 tyrothricine............................................................93
sparfloxacine.......................................................102
spectinomycine................................................87, 88 U
spiramycine...........................................................81
ubiquinone...........................................................140
stavudine.............................................................189
uracile..................................................................225
streptogamines.......................91, Voir synergistines
streptomycine................................................86, 113 V
sulbactam sodique.................................................68
vaccins antibactériens..........................................257
sulconazole..........................................................126
vaccins antiviraux................................................257
sulfacétamide sodique...........................................31
valaciclovir..........................................................187
sulfadiazinate d’argent........................................167
valganciclovir......................................................187
sulfadiazine argentique..........................................31
vancomycine....................................................98, 99
sulfaguanidine.......................................................29
vidarabine............................................................202
sulfalène................................................................28
vinblastine...................................................121, 235
sulfaméthoxazole...................................................28
vincristine....................................................121, 235
sulfamides.............................................................22
vindésine.....................................................121, 235
sulfamidophényldiamino-diazobenzène................15
vinorelbine...........................................................235
sulfanilamide...................................................16, 31
virginiamycine.......................................................91
sulfapyridine..........................................................30
vitellinate d'argent...............................................167
sulfasalazine..........................................................29
voriconazole........................................................130
sulfones.........................................................22, 118
sulfure de sélénium..............................................134 Y
sunitinib...............................................................246
ypérite..................................................................210
synergistines..........................................................91
268
Z zanamivir.............................................................184
zidovudine...........................................................189
zalcitabine............................................................189
269

Antibiotiques 1

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Chimie Pharmaceutique

Troisième baccalauréat en pharmacie

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La sulfacétamide sodique est utilisé :

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La sulfasalazine est utilisée principalement dans la colite ulcéreuse et la maladie de Crohn.

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1.4.1 Généralités sur les antibiotiques

1.4.1.1 Spectre d’activité

Une souche bactérienne sera dite résistante à un antibiotique lorsqu’après administration de la