Pour citer cet article : Ritzenthaler T, et al. Manifestations cardiaques des cytopathies mitochondriales. Presse Med.

(2015),
http://dx.doi.org/10.1016/j.lpm.2015.01.008

Presse Med. 2015; //: ///

en ligne sur / on line on

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CARDIOLOGIE/MALADIES ORPHELINES
www.sciencedirect.com

Mise au point
Manifestations cardiaques des cytopathies
mitochondriales

Thomas Ritzenthaler, David Luis, Thomas Hullin, Abdallah Fayssoil

Disponible sur internet le : AP–HP, CHU Raymond-Poincaré, réanimation médico-chirurgicale et pôle ventilation
à domicile, 92380 Garches, France

Correspondance :
Abdallah Fayssoil, CHU Raymond-Poincaré, 104, boulevard Raymond-Poincaré,
92380 Garches, France.
fayssoil2000@yahoo.fr

Key points
Cardiac manifestations of mitochondrial diseases

Mitochondrial diseases are multi-system disorders in relation with mitochondrial DNA and/or
nuclear DNA abnormalities.
Clinical pictures are heterogeneous, involving endocrine, cardiac, neurologic or sensory systems.
Cardiac involvements are morphological and electrical disturbances. Prognosis is worsened in
case of cardiac impairment.
Treatments are related to the type of cardiac dysfunction including medication or pacemaker
implantation.

Points essentiels
Les cytopathies mitochondriales sont des affections multi-systémiques d'origine génétique, liées
à des anomalies de l'ADN mitochondrial et/ou de l'ADN nucléaire.
La présentation clinique est variable, multisystémique (atteinte endocrinienne, cardiaque, neu-
rologique, sensorielle).
L'atteinte cardiaque entraîne des altérations morphologiques et des troubles du rythme. Elle
conditionne le pronostic global.
Le traitement est purement symptomatique, avec notamment l'implantation d'un stimulateur
cardiaque en cas de trouble de conduction.

L es cytopathies mitochondriales sont des pathologies multi-

systémiques, dont le dénominateur commun est un dysfonc-
tionnement de la chaîne respiratoire mitochondriale (CRM),
conduisant à un défaut de production d'ATP. Les organes
consommant beaucoup d'ATP (muscles squelettiques, cœur,
cerveau, rétine, cellules auditives de l'organe de Corti) sont
donc les plus atteints. La prévalence de ces maladies est estimée
à 1–1,5 cas pour 10 000 personnes [1]. Depuis le premier cas

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1

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T. Ritzenthaler, D. Luis, T. Hullin, A. Fayssoil
Mise au point
rapporté par Luft en 1962, diverses mitochondriopathies ont été
décrites, classées selon la présentation clinique, le déficit enzy-
matique ou protéinique et les anomalies génétiques.
La synthèse des protéines composant la CRM est sous la double
dépendance de l'acide désoxyribonucléique (ADN) nucléaire et
de l'ADN mitochondrial (ADNmt). Un dysfonctionnement de
cette chaîne peut donc être la conséquence d'une anomalie
de gènes nucléaires ou de gènes mitochondriaux [2]. Ces der-
nières étant les plus fréquentes (> 70 % des cas [3]), seules
celles-ci seront traitées dans cet article. Les atteintes cardiaque
et neurologique sont les principales causes de décès dans les
mitochondriopathies.
Métabolisme énergétique et génétique
mitochondriale
La mitochondrie joue un rôle essentiel dans la production
d'énergie au sein de la cellule. Elle est le siège de l'oxydation
des acides gras grâce à la bêta-oxydation, de l'oxydation des
acides carboxyliques grâce au cycle de Krebs et intervient dans
la production d'ATP (phosphorylation oxydative).
La mitochondrie possède son propre génome (ADNmt), trans-
mis par voie maternelle. Il s'agit d'un ADN de petite taille
(16,6 kb), bicaténaire et de forme circulaire, contenant
37 gènes : 13 codant pour des sous-unités de la CRM et 24 pour
des acides ribonucléiques (2 ARNs ribosomaux et 22 ARNs de
transfert) intervenant dans la synthèse des protéines mitochon-
driales. La synthèse des protéines de la CRM est sous la double
Figure 1
Chaîne respiratoire mitochondriale
ADP : adenosine diphosphate ; ATP : adenosine triphosphate ; e : électron ; ETF : electron transfert flavoprotein ; FADH2 : flavine adenosine dinucléotide ; NADH : nicotinamide
adenosine dinucléotide ; Q : coenzyme Q ; C : cytochrome C.
2
dépendance de l'ADN nucléaire et de l'ADNmt, ce dernier ne
contrôlant que 10 % des protéines mitochondriales [2].
La CRM, localisée au niveau de la membrane interne mitochon-
driale, comprend 5 complexes enzymatiques (complexe I à V)
participant à la production d'ATP. À partir du cycle de Krebs et de
la bêta-oxydation des acides gras, les molécules de NADH
produites sont oxydées par le complexe I (NADH – ubiquinone
oxidoréductase). Le complexe II (succinate – ubiquinone oxido-
réductase, succinate déhydrogénase) et le complexe III (ubiqui-
none – cytochrome-c oxydoréductase) oxydent respectivement
le FADH2 issu du cycle de Krebs et l'electron transfer flavopro-
tein (ETF) réduite lors de la bêta-oxydation. Les électrons récu-
pérés au niveau des complexes I et II sont transférés au
complexe III par le coenzyme Q (ubiquinone). Ils sont ensuite
transportés jusqu'au complexe IV (cytochrome c oxydase [COX])
via le cytochrome C. La chaîne aboutit à la réduction de l'oxy-
gène en H2O par le complexe IV. Parallèlement au transfert des
électrons, un gradient électrochimique de protons de part et
d'autre de la membrane mitochondriale interne est créé. L'uti-
lisation de ce gradient par le complexe V (ATP synthase) pour la
phosphorylation des molécules d'ADP assure la production d'ATP
(figure 1) [2,4].
En cas de dysfonctionnement de la CRM, les anomalies cliniques
résultent de l'accumulation de substrats en amont du blocage
métabolique, responsable d'une acidose, de carence en ATP et
de formation de radicaux libres.
Chaque mitochondrie présente approximativement 5 copies du
génome mitochondrial et il existe, au sein de chaque cellule, un
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Manifestations cardiaques des cytopathies
mitochondriales
TABLEAU I
Critères diagnostiques des mitochondriopathies
Critères majeurs
Clinique Forme syndromique mitochondriale ou atteinte
de 3 organes : neurologique, musculaire, cardiaque, rénal,
hépatique, endocrinienne, otologique, ophtalmologique, hématologique,
dermatologique, dysmorphie
Histoire familiale de mutation de l'ADNmt
Histologie Fibres rouges déchiquetées (RRF) > 2 %
(biopsie musculaire)
Enzymes Fibres COX négatives > 2 % chez le sujet < 50 ans
Fibres COX négatives > 5 % chez le sujet de plus de 50 ans
Baisse de toute activité d'un complexe de la chaîne
respiratoire < 20 % dans un tissu
Baisse de 30 % d'activité de tout complexe de la chaîne
respiratoire d'une lignée cellulaire
Baisse d'activité du même complexe de la chaîne
respiratoire < 30 % dans plus de 2 tissus
Fonction Taux de production d'ATP (fibroblastes) > 3 SD unités
en dessous de la moyenne
Génétique Identification d'une mutation de l'ADN mitochondrial
ou de l'ADN nucléaire
Métabolique – Anomalies métaboliques en rapport avec
Diagnostic retenu : 2 critères majeurs, ou 1 critère majeur et plus de 2 critères mineurs.
Diagnostic probable : 1 critère majeur et 1 critère mineur, ou 3 critères mineurs.
Diagnostic possible : 1 critère majeur, ou 2 critères mineurs.
mélange entre ADNmt normal et ADNmt muté (hétéroplasmie).
La proportion d'ADNmt muté dépend également des redistri-
butions mitochondriales au cours des mitoses (ségrégation
mitotique). Les anomalies organiques apparaissent chez les
patients à partir d'un seuil d'ADN muté. Ce seuil, dépendant
de la balance entre demande énergétique d'un organe et capa-
cité de production d'ATP, est variable selon les organes et les
individus, ce qui explique l'hétérogénéité clinique des cytopa-
thies mitochondriales [5]. Ainsi, le cœur mais aussi les muscles
squelettiques et le système nerveux central sont plus vulnéra-
bles que les autres organes du fait d'un besoin énergétique
important.
Diagnostic
Plusieurs syndromes sont décrits dans la littérature, en fonction
des organes touchés et des présentations cliniques. Les symp-
tômes peuvent apparaître dès la période néonatale, dans
l'enfance ou à l'âge adulte.
Le diagnostic peut se faire grâce aux critères de Walker
(tableau I) [6]. Au niveau biochimique, une élévation du rapport
tome xx > n8x > xx 2015
CARDIOLOGIE/MALADIES ORPHELINES
Mise au point
Critères mineurs
Symptômes compatibles avec un déficit
de la chaîne respiratoire
1 à 2 % de RRF chez un patient âgé de 30 à 50 ans ;
RRF chez le sujet < 30 ans ;
accumulation de mitochondries dans le
sous-sarcolemme chez le sujet âgé < 16 ans
Démonstration à l'aide d'anticorps d'un déficit d'un
complexe de la chaîne respiratoire :
20 à 30 % de baisse d'activité d'un complexe dans un tissu
30 à 40 % de baisse d'activité de tout complexe
de chaîne respiratoire d'une lignée cellulaire
30 à 40 % d'activité du même complexe
de la chaîne respiratoire dans plus de 2 tissus
Taux de production d'ATP (fibroblastes) :
2 à 3 SD unités en dessous de la moyenne
Identification de toute mutation probablement
pathogène de l'ADN mitochondrial ou nucléaire
un dysfonctionnement de la chaîne respiratoire
lactate/pyruvate dans le sang ou le LCR ou l'apparition d'une
acidose lactique au cours de l'exercice physique est classique.
L'examen histologique et immunohistochimique d'une biopsie
musculaire retrouve habituellement une accumulation de mito-
chondries anormales avec un aspect de fibres musculaires rou-
ges déchiquetées (coloration au trichrome de Gomori),
négatives pour le marquage du cytochrome c oxydase, positive
pour la succinate déshydrogénase. Des anomalies morpholo-
giques des mitochondries peuvent être mises en évidence en
microscopie électronique [7]. On peut aussi analyser l'activité
enzymatique des complexes de la chaîne respiratoire mitochon-
driale par spectrophotométrie. La spectroscopie de résonance
magnétique complète le bilan diagnostique. L'analyse géné-
tique recherche des mutations au sein de l'ADNmt (mutations
ponctuelles, réarrangements de grande taille) et de l'ADN nuclé-
aire, et doit être guidée par une analyse clinique détaillée [8].
Épidémiologie des cardiomyopathies
Les atteintes cardiaques sont les deuxièmes types d'atteintes
viscérales les plus fréquentes, après les atteintes endocriniennes
3
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Mise au point

(diabète). Elles entraînent des anomalies morphologiques
et/ou des troubles de conduction [9]. La prévalence de
l'atteinte cardiaque est variable selon l'âge de début de la
pathologie. Dans les séries pédiatriques [10,11], elle peut
être retrouvée chez 40 % patients. Elle précède le diagnostic
de cytopathie mitochondriale dans un tiers des cas, et est
présente lors du diagnostic chez quasiment tous les patients.
Dans les séries adultes [12], l'atteinte cardiaque est assez
fréquente. Le diagnostic est plus tardif (plus de 10 ans après
le diagnostic de la cytopathie mitochondriale).
L'atteinte cardiaque est un facteur indépendant de morbidité et
de mortalité [10,12]. Dans le travail de Limongelli et al. [12], qui
avait inclus 32 patients atteints de mitochondriopathies (dont
7 avec un syndrome de mitochondrial encephalomyopathy,
lactic acidosis, stroke-like episodes [MELAS] et 2 avec un syn-
drome de Kearns-Sayre), une hypertrophie ventriculaire gauche
était présente chez 19 % des patients, 1 patient avait une
cardiomyopathie restrictive et 1 patient une non-compaction
du ventricule gauche (NCVG). Six pour cent des patients avaient
un bloc auriculoventriculaire de type II et 22 % avaient un
trouble de conduction intraventriculaire (dont 5 avec un bloc
de branche droit). Le taux de survie dans cette étude était de
67 % (suivi de 5 ans) [12].
Les sujets atteints de KKS sont à haut risque de mort subite par
BAV de haut degré [13], justifiant l'implantation d'un pace
maker (PM) prophylactique.
Conséquences cardiaques des atteintes de
la CRM
Les atteintes cardiaques peuvent être de type :
 morphologiques : cardiomyopathie hypertrophique (CMH),
cardiomyopathie dilatée (CMD), cardiomyopathie restrictive,
NCVG ;
 électriques : troubles de conduction, syndrome de Wolff-Par-
kinson-White (WPW), arythmie cardiaque.
Sur le plan physiopathologique, il existe un dysfonctionnement
de la biogenèse mitochondriale et de la phosphorylation oxy-
dative. L'atteinte cardiaque à type d'hypertrophie ventriculaire
pourrait être en rapport avec une interférence entre la proliféra-
tion des mitochondries au niveau myofibrillaire et les sarcomè-
res [14]. Enfin, une augmentation de la production de radicaux
libres oxygénés a été retrouvée dans les modèles animaux de
cardiomyopathie mitochondriale, à l'origine d'une activation
d'un certain nombre de voies de signalisation contribuant à l'hy-
pertrophie ventriculaire [15]. Dans l'HVG, il existe une hyper-
trophie des myocytes et un aspect de myocardial disarray,
à l'origine d'une désorganisation de la disposition des myofi-
brilles [16].
Les atteintes cardiaques s'intègrent dans le cadre de syndromes
complexes comme le syndrome de MELAS, le syndrome myo-
clonus epilepsy with ragged-red fibers (MERRF), le syndrome de
Kearns-Sayre (KSS), le syndrome neurogenic ataxia – retinitis
pigmentosa (NARP) et le syndrome de Leigh (tableau II).

TABLEAU II
Principales atteintes cardiaques des cytopathies mitochondriales

Pathologie Atteinte cardiaque Autres atteintes

Atteinte morphologique Trouble de conduction

Syndrome de Kearns-Sayre – BAV, bloc de branche Ophtalmoplégie
Ptosis
Rétinopathie pigmentaire
Ataxie

Ophtalmoplégie externe chronique progressive – Bloc de branche incomplet Ophtalmoplégie

Ptosis

MELAS CMH, CMD WPW Épisode de stroke-like

Surdité, démence
Diabète

MERRF CMD WPW Myoclonie

Épilepsie
Ataxie

NARP CMH – Neuropathie

Ataxie
Rétinopathie pigmentaire

Syndrome de Leigh CMD, CMH – –

MELAS : mitochondrial encephalomyopathy, lactic acidosis, stroke-like episodes ; MERRF : myoclonus epilepsy with ragged-red fibers ; NARP : neurogenic ataxia – retinitis
pigmentosa ; CMH ; cardiomyopathie hypertrophique ; CMD : cardiomyopathie dilatée ; BAV : bloc auriculo-ventriculaire ; WPW : syndrome de Wolf Parkinson White.
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Manifestations cardiaques des cytopathies
mitochondriales
Les principaux symptômes orientant vers une atteinte cardiaque
sont une fatigabilité à l'effort, une dyspnée, une syncope de
type Adam-Stokes, des palpitations et des douleurs thoraciques
[12]. Des antécédents de mort subite dans la famille sont
à rechercher de façon systématique à l'interrogatoire.
La fréquence et le type d'atteinte d'organes varient selon la
pathologie mitochondriale. Les cardiomyopathies hypertrophi-
ques sont les plus fréquentes (environ 50 % des atteintes
cardiaques), devant les cardiomyopathies dilatées (25 % des
cardiomyopathies) et les non-compactions du ventricule gauche
[10,12,17].
Une CMH est retrouvée chez 38 % des patients ayant un
syndrome de MELAS [15], pathologie mitochondriale liée le
plus souvent à une mutation transitionnelle A-G en position
3243 de l'ADNmt [18]. Dans le travail de Vydt et al. [19], qui
avait inclus 8 patients atteints de MELAS et 4 sujets sains
porteurs de la mutation A-G en position 3243 de l'ADNmt,
2 patients ayant un syndrome de MELAS avaient une HVG et
une dysfonction systolique du VG était observée chez
5 patients MELAS.
D'autres mutations de l'ADN mitochondrial peuvent être à l'ori-
gine d'HVG, par exemple : m.8344A>G, m.4317A>G,
m.4269A>G [3].
Des cas de CMD ont été rapportés dans le syndrome MERRF, lié
à une mutation (A8344G) au niveau du gène de l'ARN de
transfert de la lysine [20]. Le tableau initial de CMD est rare,
celle-ci étant le plus souvent une évolution tardive de la CMH
avec dysfonction progressive du VG [21]. Enfin, des cas rares de
cardiomyopathie restrictive ont été rapportés dans les atteintes
mitochondriales [22]. Chez des enfants atteints de syndrome de
Leigh ou de déficit en complexes I, III et IV, sont retrouvées une
CMH (17 % des patients), une CMD (13 %) et une non-compac-
tion du VG (10 %) [23].
Les troubles de conduction sont fréquents, justifiant la réalisa-
tion d'un ECG systématique et d'un Holter ECG. Le syndrome
Kearns-Sayre est classiquement associé à des troubles de
conduction du type élargissement de l'intervalle PR, bloc auri-
culo-ventriculaire de 2e et 3e degré, bloc de branche
et allongement de l'intervalle QT [13,24,25]. Il semble ne pas
exister de corrélation entre la survenue des évènements ryth-
miques et l'âge des patients [13]. L'implantation d'un PM doit
être réalisée, non seulement chez le patient symptomatique,
mais aussi de façon prophylactique chez le patient asympto-
matique qui a des troubles de conduction, même en cas de BAV
de type 1 [26]. Un syndrome de Wolff-Parkinson-White se
rencontre fréquemment dans le MELAS et le MERRF
[18,27,28]. Dans le syndrome de Leigh, des troubles de conduc-
tion et du rythme sont retrouvés dans près d'un quart des cas,
à type de bloc auriculo-ventriculaire, de bloc de branche droite
et de syndrome de WPW [23].
En pratique, il est important pour le cardiologue de rechercher
des signes extracardiologiques (surdité, diabète, déficit cognitif,
tome xx > n8x > xx 2015
CARDIOLOGIE/MALADIES ORPHELINES
Mise au point
transmission maternelle, petite taille) devant tout patient ayant
une cardiomyopathie hypertrophique ou dilatée, étiquetée
« idiopathique ».
L'IRM cardiaque garde une place importante dans la prise en
charge des CMH. Elle permet de mieux analyser l'épaisseur des
parois ventriculaires, la localisation de l'hypertrophie ventricu-
laire (septale ou apicale ou concentrique ou atteinte du ven-
tricule droit) et de déterminer le degré de fibrose myocardique.
Un rehaussement tardif (gadolinium) est retrouvé chez 60 %
des patients souffrant de cardiomyopathie hypertrophique et
est impliqué dans la stratification du risque de mort subite chez
les patients atteints de CMH [29].
Traitement et conseil génétique
Il n'existe pas de traitement spécifique dans les cytopathies
mitochondriales. La prise en charge reste avant tout sympto-
matique et multidisciplinaire avec une place primordiale pour le
neurologue. Un régime pauvre en graisse est conseillé avec
contrôle des apports. Le coenzyme Q (idébénone), qui intervient
dans la chaîne respiratoire en transférant les électrons des
complexes I et II vers le complexe III, peut être proposé chez
les patients déficients. Cependant, la supplémentation en coen-
zyme Q, thiamine, riboflavine et vitamine C n'est pas systéma-
tique par absence de preuve d'efficacité thérapeutique formelle
[30].
Certains médicaments sont contre-indiqués : les biguanides
(risque d'acidose lactique), certains produits d'anesthésie pou-
vant inhiber le complexe I de la chaîne respiratoire (bupivacaïne,
articaïne) [31], les statines (interaction avec le coenzyme Q),
l'acide acétylsalicylique, les barbituriques et l'acide valproïque
(séquestration de la carnitine, réduction de l'activité de la chaîne
respiratoire) [32].
En cas de CMH avec obstruction intraventriculaire, il est classique
de prescrire des bêtabloquants afin de diminuer le gradient
intraventriculaire et il faut éviter les états d'hypovolémie. En
cas de CMD, la prise en charge cardiologique repose sur la prise
en charge de l'insuffisance cardiaque systolique (inhibiteurs de
l'enzyme de conversion, bêtabloquants).
Dans le syndrome de MELAS, on peut proposer un traitement
par L-arginine, permettant d'améliorer le fonctionnement
du cycle de Krebs et le métabolisme oxydatif de la cellule
[33].
Le conseil génétique est primordial, de même que le diagnostic
anténatal, même s'il reste difficile, étant donné la variabilité
phénotypique des sujets. La transmission de la maladie étant
maternelle dans les cas de mutation de l'ADNmt, ou autoso-
mique récessive, ou dominante ou liée à l'X en cas d'implication
du génome nucléaire, le diagnostic anténatal et le conseil
génétique ne pourront se faire que dans les cas de mitochon-
driopathie formellement identifiée génétiquement (formes
syndromiques).
5
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T. Ritzenthaler, D. Luis, T. Hullin, A. Fayssoil
Mise au point
Conclusion
Les mitochondriopathies sont des affections multi-systémiques
d'origine génétique liées à des anomalies génétiques de
l'ADNmt et/ou l'ADN nucléaire. Les anomalies cardiaques peu-
vent être morphologiques (CMH, CMD, cardiomyopathie restric-
tive, NCVG) et/ou électriques (BAV, arythmie). Toute
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