31/01/2014

Usines Pharmaceutiques
Conception Sanitaires des Utilités Propres

- Partie 2 –
Éléments De Conception d’une unité de
►Production d’Eau Purifiée (EPPI)
► Boucle de distribution
Traitement Final, Stockage & Boucle de Distribution

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OBJECTIFS

Examiner les bases de conception pour les :

1. Spécifications des systèmes de traitement d’eau
2. Spécifications de stockage & de la boucle de
distribution
3. Éléments de conception d’Eau Purifiée et de l’EPPI
4. Échantillonnage et Tests
5. Sanitisation et Contrôle Microbilogique

WHO – Water for Pharmaceutical Use, part 2

Conception Sanitaire du
système d'eau purifiée
WHO – Water for Pharmaceutical Use, part 2

1. Equipements & pipes sont de conception sanitaires,

drainables, lavables, avec des pentes appropriées
2. Absence de volumes & bras morts
3. Jonctions et arrondies & soudures orbitales (tuyaux)
4. Connections sanitaires : Tri-Clamp, NA, TK, …
5. Matériaux & finis internes appropriés
6. Absence de stagnation
7. EP en circulation permanente
8. Vannes, instruments, contrôles appropriés et sanitaires
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Conception NON Sanitaire

du système d'eau
purifiée

 Stagnation
 Faible vitesse de circulation
 Temperature favorable au développement
microbiologique (25-55°C)
 Faible qualité d’eau alimetation de l’unité (Analyse
Eau potable ?)

ISPE vol.4, table 8-3, p.119

TRAITEMENT FINAL

1. ULTRA - Filtration (UF)

2. Osmose Inverse / Reverse osmosis (RO)

3. De-ionization (DI) & EDIC

4. Distillation

5. Sanitisation

WHO – Water for Pharmaceutical Use, part 2

Conception Type de
Filtration

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EPU & EPPI

Ultra-Filtration (UF)
 Production d’EPPI

 Eau pour le rinçage final pour la fabrication

parentérale, injectable stérile (si acceptable)
 Élimine les contaminants organiques, tels que les
endotoxines
 Fonctionnement à 80 °C, et Stérilisation à 121 °C
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Spectre de Filtration

TRAITEMENT FINAL

1. Ultra-Filtration (UF)

2. Osmose Inverse / Reverse Osmosis

(RO) Cross Flow Filtration
3. De-ionization DI & EDIC

4. Distillation

5. Sanitisation 9

WHO – Water for Pharmaceutical Use, part 2

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Théorie d’Osmose
Inverse
Plage d’opération – Pression : 30-40 à 80 bars.
Pression Osmotique d’eau (3 %w NaCL) à 25 °C ~ 5 bars.
P ≤ Pression Osmotique
Haute Pression Faible Pression

Semi-Perméable
membrane
Alimenation
Eau

P > Pression Osmotique under Eau Brute Eau Puriifiée

pressure

Permeat
Rejet

Eau
Drain ou recycle
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Pression Osmotique Type à

25 ºC (77 ºF)
Pression
Concentration Osmotique
Product mg / litre moles / litre Bars
100 1,71 78,00
75 1,28 58,50
58,5 1,00 45,63
35 0,60 27,37
NaCl
20 0,34 15,60
10 0,17 7,80
5 0,09 3,90
1 0,02 0,78

Van't Hoff. ‘s Equation :

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Performances de
l’Osmose Inverse (RO)
Bacterie
Arsenic & Odour Chlorure Fluorure Sulfure Métaux Nitrates Radon Sediment Fer VOC
Virus
d'hydrogène Lourds

Mauvais
Bactéries goût Lourds
et & Hydrogène
Arsenic Virus Odeurs Chlore Fluorure Sulfure Métaux Nitrates Radon Sédiments Fer COV

= Élimine efficacement = Réduit de façon significative = Suppression minime ou nul

Remove Effectively Remove significantly Don’t remove

* Même si l'osmose inverse est efficace pour éliminer les bactéries et les virus, il n'est pas recommandé de
compter uniquement sur l'osmose inverse si l’eau est contaminée par des bactéries ou des virus.
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Formation du BIOFILM - Cross

Flow Filtration % UFF
Procédure de
Sanitisation
1. Ajouter une solution aqueuse
contenant 2% en poids de
Bisulfite de Sodium.
2. Rincer et remplir le système
avec cette solution.
3. Vidanger le système autant
que possible.
4. Sceller le système.
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Osmose Inverse à 2
étages
First Stage

2nd Stage

RO – Water Storage Tank

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Performances
d’Osmose Inverse
Débit du PERMÉAT Fuite IONIQUE

Pression

Température

Récupération

* Même si l'osmose inverse est efficace pour éliminer les bactéries et les virus, il n'est pas recommandé de
compter uniquement sur l'osmose inverse si l’eau est contaminée par des bactéries ou des virus.15

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Performances &
Conception Osmose Inverse

1. Avantages
2. Inconvénients

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Avantages - (RO)
 Exigences en prétraitement moins complexe que pour la
distillation / EPPI
 Un seul étage peut réduire 90-99% des contaminants
(sels, colloïdes, matières organiques, bactéries et
endotoxines)
 Coûts d‘opération (ÉNERGIE) : inférieurs à distillation /
EPPI % EMA ?
 Sanitisation à 80 ˚C est maintenant possible avec de
nouvelles membranes OSMOTRON (80˚C), <0.1µS/cm,
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<20ppb TOC

Inconvénients - (RO)
1. Intégrité & encrassement des Membranes

a. Croissance des Bacteries

b. Très faible capacité d‘élimination des matières organiques dissoutes de
petit poids moléculaire
c. Très sensible à la mise à l'échelle et à l'oxydation (Ca, Cl, fer colloïdal,
bactéries, etc)
d. Problèmes de fuites, d’ étanchéité et d’endommagement des membrane
lors de l'installation
e. Dommages de la membrane dû à une attaque chimique à haute
température
f. Aucune capacité d'élimination du CO2

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ISPE vol.4-p72

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Inconvénients - (RO)

2. Sensibilité significative des Membranes aux bactéries et agents désinfectants

3. Limitations des Performances :

 Impossible de rencontrer TOC < 500ppb

 Si l'eau potable à un TOC ≥ à ppm
4. Limitations Inhérentes en sanitisation :

 Sanitisation chimique ou à l'eau chaude chimique périodique peuvent être

exigées (eau chaude à 80 ˚C)
 Nettoyage périodique Chimique peut être requis
5. Coûts de Pré-traitement peuvent très élevés

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ISPE vol.4-p72

Paramètres d’opération des

ISPE vol.4-p53
Membrane

Quel type de membrane de votre RO ?

Paramètre Acétate de Cellulose Polyamide#TFC

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Paramètres d’opération des

ISPE vol.4-p53
Membrane

Paramètre Acétate de Cellulose Polyamide#TFC

pH 4-7 2-11
Chlore libre, mg/l 1.0 0.05*
Résistance aux Bactéries Faible Bonne
Plage d’Opération 15-28 5-50
Température Range °C
Taux de Rejet - % 90-98 97-99
Limite de Température de 30 50-80
Sanitisation °C
TDS (Total dissolved 30-1000 30-1000
solids) mg/l 21
Maximum de l’Indexe de 5 5
Densité de Salinité
* Excellente OPÉRATION à 0.0

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Élimination du Chlore libre par

Charbon Actif (CA)
vs BiSulphite (BS)

Avantages Inconvénients

• Élimine efficacement le Potentiel de croissance de Bactéries

Chlore
CA
• Élimine les impuretés Problèmes de regénération sur site
organiques ($$$)

• Élimine efficacement le Résidus de Sulphates (Filtre 1 µm)

Chlore
BS • Traitement Anti- N’élimine pas les impuretés
Microbiologique organiques (Filtre 1 µm)
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EPU & EPPI

 Plusieurs utilisations de l’Osmose Inverse:
 Eau purifiée USP

 Alimentation des générateurs de vapeur pure (GVP) ou

d'unités d'ultrafiltration

 Eau de rinçage final (CIP/NEP, COP)

 EPU / USP pour distillateurs EPPI (si admissible: FDA,

EMEA)
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TRAITEMENT FINAL

1. ULTRA - Filtration (UF)

2. Osmose Inverse / Reverse osmosis (RO)

3. De-ionization (DI) & EDIC

4. Distillation

5. Sanitisation

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Performances & Limites/DI

Dé-Ionisation (Échange ionique)
ISPE vol.4, table 5-1, p50

QUALITÉ & LIMITES D’ALIMENTATION

1- Total de solide en suspension
(Turbidité)
2- Tolérence en Chlore
3- MS (Matière Sèche Soluble)
Total dissolved solids (TDS)
4- Température
5- Régénération & Éfficacité Chimique
6- TOC / Alimentation du DI
7- TOC / Sortie DI
8- Conductivité produite
Filtration of 10 µm est recommandée
Varie avec le type de résine: 0.5 à 1µm
≤ 200 ppm, des teneurs plus élevées sont
possibles, mais $$$
Résine Cationique : 121˚C
Résine Anionique : 40-70˚C
≤ 200 ppm
Éviter l’encrassement
Variable, dépend de la résine et du pré-
traitement 25
Peut atteindre ≤ 1 µS/cm

Performances d’EDIC
Électro DéIonisation Continue
ISPE vol.4, p.52-53

AVANTAGES
1- Peut atteindre 1µS/cm de
conductivité
2- Élimination de ions chimiques
retenues par les résines DI & Filtre
0.22µm absolu
3 – Régénération des résines par
service extérne
4- Champs Électrique du module
membrane/résine offre un contrôle
bactérien
5- Élimine les substances ionisables
(CO2, NH3, organiques)
INCONVÉNIENTS
1- N’élimine pas les contaminants non-
ioniques
2- Conception spécifique par fournsisseur
(modules ne sont pas interchangeables)
3- UV, Filtre 0.22µm absolu, ou RO,
requis pour réduire la charge
bactérienne
4- Requiert un pré-traitement RO
5- Rinçage après sanitisation chimique
peut prendre des heures pour atteindre le26
pic de résistivité et TOC

TRAITEMENT FINAL

1. ULTRA - Filtration (UF)

2. Osmose Inverse / Reverse osmosis (RO)

3. De-ionization (DI) & EDIC

4. Distillation
5. Sanitisation

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EPU & EPPI

Conception Stockage & Boucle de Distribution
٠Pré-Traitement
• Système pour injection de chlore/VMT
•Filtre 5 à 25 µm (Filtre MultiMédia)
• Adoucisseur (2/3 colonnes)
•Systèmes de dosage de métabisulfite
de sodium / Charbon Actif
• Ajout de Soude (Neutralisation pH &
Réduction de CO2)
٠Unités Osmose Inverse
٠Post-Traitement
 Cuve de Stockage
 Pompe de Distribution Sanitaire
 Filtre Évent Emflon 0.22 µm
 Disque de rupture : + / - ∆P
٠Options & Contrôles à Considérer
 Système de Sanitisation (Ozone)
 UV pour réduire Ozone

 Capacité de Pérméat: 1200 gpm  Sonde de Conductivité (Non Compens)

(4800 Lpm) & 75% récupération
 Sonde Ozone RedOx
 Osmose Inverse à deux pass: 28
Capacité de Pérméat: 900 Lmp, 70 à 75%  Échangeur de chaleur sanitaire ?
 EDIC + UV + 0.22µm absolu  TOC, Sondes P, T, Débit,

EPU & EPPI

Production d’EPU :
1. Procédé ouvert discontinu

2. Procédé en boucle continu

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Production EPU
Ouverte & Discontinue

AVANTAGES INCONVÉNIENTS

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Production d’EPU
en boucle continu

AVANTAGES INCONVÉNIENTS

• Appropriate if production plant 1- Installation cost is higher (break tank,

is working 3 shifts / day cooling exchanger, control, in the
recirculation loop is required)

2. Less biofilm contamination risk 2- More PW waste : 15-25 %

3. Operating is easier 3- PW loop heat up, cooling exchanger

may be required

4. Less process control 4-

requirement

5- 5-
31

EPU & EPPI

Conception d’EPU & P&ID:

 Production
 Stockage
 Boucle de distribution
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EPU & EPPI

Conception sanitaire à partir

d’où?

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EPPI & EPPI

Générateur de vapeur
PROBLÈME CAUSE REMÈDE

Encrassement Dureté de l’eau par Osmose Inverse RO & RI

Silice, surchauffe et Échangeuse d’ions
dommage des tubes
Corrosion Osmose Inverse RO & RI Osmose Inverse RO & RI
Échangeuse d’ions Échangeuse d’ions

TOC Osmose Inverse RO & RI Osmose Inverse RO &

Échangeuse d’ions Élimination de chlore

Fréquente purge Haute valeur de TDS Osmose Inverse RO & RI

(Total Dissolved Solid) Échangeuse d’ions
34

SANITISATION

www.pharmabioeng.com

Éléments de conception
d’EPU:

Comment maintenir la qualité

d’EPU
en production ?
& boucle de distribution ?

36

ISPE vol.4, table 8-3, p.119

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Éléments de
conception d’EPU:

SANITISATION

 1- Maintien de niveau d’Ozone entre 0,02 @

0,2 ppm

 Sanitisation à l’eau chaude

 Sanitisation Chimique
37

ISPE vol.4, table 8-3, p.119

Contrôle Microbiologique:
Boucle Distribution EPU
Méthodologie de Contrôle Coût Coût Fiabilité/
Microbiologique Installa- Opération Efficacité
Relative
tion
 Cuve atmosphérique ozonée, Faible Faible Bonne
ozonation périodique de la boucle de
distribution
 Système ambiant avec sanitisation Faible Faible Bonne
à l'eau chaude périodique

 Système continu à froid (4-10˚C) Moyenne Haute Meilleure

avec sanitisation à l'eau chaude
périodique

 Système continu à chaud (65-80˚C) Haute Moyenne La

avec échangeurs refroidisseurs / POU Meilleure
38

ISPE vol.4, table 8-3, p.127

Éléments de
conception d’EPU:
 Maintien de niveau d’Ozone  Surfaces propres et lisses qui
entre 0,02 @ 0,2 ppm réduisent l'accumulation
d’éléments nutritifs
 Circulez EPU à température <  Vidanges fréquentes, purges,
10° C avec désinfection ou désinfection/sanitisation
périodique
 EPU en circulation permanente  Siphon et système d’anti-reflux
sous Ozone à température > 65°C d’air sur tuyauterie de vidange
 Température élevée  Absence de fuites dans le
système
 Pente appropriée  Écoulement Turbulent Continu

39

ISPE vol.4, table 8-3, p.119

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ISPE vol.4, table PVDF ABS PP PVC 316L 304L 316L 304L

PW Distribution Loop Design issues:

8-2, p.114 Tubing Tubing Piping Piping
Coût Installation

Material Of Construction Selection

Installation Facile

Sanitisable/Vapeur

Sanitis /Eau Chaude

Sanitisable/Ozone
Compatibilité UV

Sanitisable
Chimique

Rouging
(BPE2009-SF-10)

Résistance
Corrosioe

Disponibilité

Extractibles

Expansion
Thermique

Support Externe
40
Jonction/Soudure
:
Tri-Clamp
Solvant
Fusion Thermique
Soudure
ISPE vol.4, table 8-3, p.119

1- Sanitisation
Thermique
1. THERMIQUE
a. Une des méthodes les plus fiables de systèmes de
Sanitisation du système d‘EPU (Production & boucle
de distribution)
b. Par eau chaude
c. Par injection de vapeur pure / EPPI

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Sanitisation

Conception P&ID Type

EPPI:
►Stockage
► Boucle de distribution
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2- Sanitization
OZONE
2. OZONE
a. Production facile d’Ozone (Boucle)
b. Aucun résidu

c. Problème de contrôle et évacuation / LEV / OEL

43

3-Sanitisation /
UV ISPE vol.4, p59 *

3. UV
a. N’a pas d’effet «stérilisation» , mais à utiliser pour:
a. Contrôler le développement microbien
b. Réduire le TOC (après EDIC)
c. Combattre les micro-organismes (bactéries,
virus, levures, moisissures, algues)*
b. Filtration adéquate serait nécessaire *
c. Débit critique
d. Ridque de Recontamination après irradiation
e. Lampes coûteuse & à durée de vie limitée 44

3-Sanitisation/UV
ISPE vol.4, p59 *

AVANTAGES
1. Conception & maintenance aisées
2. UV à 254 nm : ► Réduction Microbiologique
3. UV à 185 nm : ► Réduction TOC
4. Pas de rejet (filtration requise)
5. Sanitisation thermique, chimique, à l’Ozone.
45

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3-Sanitisation/UV
ISPE vol.4, p59 *

INCONVÉNIENTS
1- Peut être utilisé uniquement comme une sécurité
de sanitisation et non pour destruction microbienne
2- Inefficace pour la réduction d’Endotoxine
3- Pas d’effet résiduel de Sanitisation
4- Risque de relargage de particules / lampe UV
5- Coût élevé de remplacement de la lampe UV 46

4- Sanitisation
Chimique
4. Produits de 4. Autres Agents:
Sanitisation a. SHd: Sodium
Chimique: Hydroxide
a. O3 : Ozone b. HP: Hydrogen
b. HG : Halogènes Peroxide
c. FA : Formaldèhyde c. SHp : Sodium
Hypochlorite
d. PA : Acide
Paracétique d. SP: Sodium
Percarbonate
47

Agent Eau Vapeur

Saniti- Chimique Chaude (130˚C)
Problème Potentiels
sation (˚C)

SHp, HP, Moyen Moyen Test Integrité (TI)

UF PA, SHd

MF SHp, HP, Sanitisation

Moyen Moyen (TI) & matières
PA, SHd organiques dissoutes
Moyen (60-80) N/App -Deux modules -Encrassement des
RO RO requis :
(EPU / USP).
Membranes (Ca,
Colloides, & MO),
-Contrôler le Tarte, par
-Pas de adoucisseur, dosage
réduction de acide pour réduire pH.
CO2 . -Oxidation by
-Pré-traitement dégradation thermique
Microbiologique & attaque par Chlore.
& chimique. -Recyclage pour
- T≤80˚C. augmenter rendement
du RO.

SHd: Sodium Hydroxide SHp : Sodium Hypochlorite

HP: Hydrogen Peroxide PA : Paracetic Acid
SP: Sodium Percarbonate
48

ISPE vol.4, p.48-59

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Agent Eau Vapeur

Saniti- Chimique Chaude (130˚C) Problème Potentiels
sation (˚C)

Dé- PA, SHp 65-85 N/App 10µmFilter,

Ionisation Attrition Chlorine≤0.5ppm
DI Sanitisation& TDS≤200ppm,
T≤100˚C
Biofilm Conductivity≤1.0Ω
No TOC reduction

PA, SP, Max 40 N/App -Biofilm -Pré-traitement / RO

EDIC SHd, HP -Encrasse- , UV & Filtre 0.22µm
pour réduire la
ment dureté, matières
-Dégradation organiques, & solides
Thermique suspendus
& Chimique - T≤40˚C

SHd: Sodium Hydroxide SHp : Sodium Hypochlorite

HP: Hydrogen Peroxide PA : Paracetic Acid
SP: Sodium Percarbonate
49

ISPE vol.4, p.48-59

AUDIT Macroscopique
Boucle Distribution d’EPU

Exemples d’erreurs de conception

(c-GMP) P&ID / EPU

50

MERCI

Aziz Chraibi, PhD, ing.

C. 1.514-616-2692
pbe@pharmabioeng.com

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