PBE - EPU 01 - Intro - Participants

Conception Sanitaire des Utilités Propres
BPF, ASME-BPE
Partie 1 – Eaux pour Utilisation

Pharmaceutique
Introduction & Pré-Traitement
www.pharmabioeng.com
Le Génie de PBE au service

du Pharma & de la Biotech
Expert Santé Canada
Du génie au service
des sciences de la vie
Utilités Propres / Eau Purifiée

Présenté par Dr. Aziz Chraibi, ing. | Président PBE
Du génie au service
des sciences de la vie
1
Expertise PBE au service des Pharma & Biotech
Utilités Propres / Eau Purifiée

 Pourquoi ?
 Comment ?
 Combien ?
 Quand ?
 Quoi ?
 Qui ?
 Où ?
5
 À vous la parole …..
Objectifs
1. Introduction à l’utilisation des eaux pharmaceutiques
2. Sources et types d’eaux pharmaceutiques
3. Étape 1 : Pré-traitment de l’eau
2
Principes
1. Contrôler et réduire la teneur en produits
chimiques & bactériologiques en
conformité avec les taux acceptables (USP,
PhEu, etc)
2. Contrôler et réduire la croissance microbienne
3. Les systèmes doivent être correctement validés
4. Eau pour usage parentéral doit être exempt de
pyrogènes ou endotoxines (USP, seuil limite PhEu)
5. Spécifications et désinfection appropriée et des essais
périodiques sont nécessaires 7
Principes
1. L’eau pharmaceutique doit être conforme aux
normes de bonne pratique de fabrication
2. Elle doit être «potable» et conforme aux lignes
directrices en matière de qualité de l'eau potable
(EPA National Primary Drinking Water Regulations)
Principes
Note : Avant toute conception pharmaceutique:
1. Avoir une analyse de test de l'eau potable au cours des 4

saisons de la pire année
2. Définir quelle qualité d'eau pharmaceutique est
nécessaire
3
EPPI - EPU
(USP) & (EuPh)
(Référence) (Référence) (Référence)
Paramètre EPPI Eau Purifiée PhEu
USP USP PhEu
Source
Conductivité
TOC
Bactéries
Endotoxine
Nitrates
Métaux
Lourds
Aluminium
Particules
0.22 µm
Pyrogènes 10
Étape 1 – Conductivité mesurée non

compensée
25 1.3
11
55 2.1
Étape 1 – Conductivité mesurée non

compensée
Température compensée Température NON compensée
Température compensée Température NON compensée
12
4
Étage 1 – Exigences en Température &
Conductivité
Température ˚C Lecture Compensée Lecture NON
(µS/cm) Compensée (µS/cm)
10 1.00 0.696
25 1.00 1.00
50 1.00 1.64
80 1.00 2.61
10 0.50 0.34
25 0.50 0.50
50 0.50 0.86
80 0.50 1.47
13
Étage 1 – Exigences en Température &

Conductivité
Influence de la température sur la Conductivité entre 0 à 100°C
Plage de 0° – 5° – 10° – 15° – 20° – 25° –
Température 4,5°C 9,5°C 14,5°C 19,5°C 24,5°C 29,5°C
(Stage1) Conductivité 0,6 0,8 0,9 1,0 1,1 1,3
(µS/cm)
Plage de 30° – 35° – 40° – 45° – 50° – 55° –
Température 34,5°C 39,5°C 44,5°C 49,5°C 54,5°C 59,5°C
(Stage1) Conductivité 1,4 1,5 1,7 1,8 1,9 2,1
(µS/cm)
Plage de 60° – 65° – 70° – 75° – 95° – 100°C
Température 64,5°C 69,5°C 74,5°C 94,5°C 99,5°C
(Stage1) Conductivité 2.2 2.4 2.5 2.7 2.9 3.1
(µS/cm)
1
4
Étapes 2 & 3 – Conductivité & pH
1
5
5
8 Types d’Eaux Pharmaceutiques
http://www.fda.gov/ICECI/Inspections/InspectionGuides/InspectionTechnicalGuides/ucm072925.htm
1. Non-potable
2. Potable (drinkable)
3. Eau purifiée (USP / PhEu)
4. EPPI
5. EPPI stérile / USP
6. Eau stérile pour inhalation / USP
7. EPPI Bactériostatique / USP
8. Eau purifiée stérile pour irrigation / USP 16
Types d’Eaux utilisées en Procédés

Pharmaceutiques & Laboratoires
1. Potable water (EPA, Drinking Water Regulations )

2. Eau adoucie (NCCLS – Type I, II, III)
3. Eau dionisée (NCCLS – Type I, II, III)
4. Eau osmosée (NCCLS – Type I, II, III)
5. Eau purifiée
6. Eau pour refroidissement d’autoclaves
7. Eau pour rinçage final
8. EPPI
17
Quelle Eau pour Quel Procédé

Pharmaceutique ?
1. Ajoutée comme ingrédient au procédé

pharmaceutique
2. Utilité de support au procédé (Buffer / Media
tank, Biofermenteur, Formulation, etc.)
3. Rinçage initial / final : NEP / CIP. Laveuses,
4. Produire Vapeur pure, EPPI
5. Utilité propre de support aux systèmes
pharmaceutiques : autoclaves, anneau liquide
de PAV, etc. 18
6
Pharmaceutique ?
1. Médicaments stériles
2. Médicaments non stériles
3. Production d’API
4. Fabrication de produit médical qui n'est pas
présent dans la formulation finale
5. Nettoyage / rinçage d’équipements et d’AC.
19

Pharmaceutique ?
http://www.gmp-compliance.org/eca_news_217.html ISPE vol.6, p127
Water USP PhEu Comments

specifications FDA EMEA
Acceptable WFI 1- Distillation Only

produced by 2- RO & Distillation
WFI quality 1- Mandatory

monitored by TOC 2- N/App.
Highly Purified 1- N/App.

Water (HPW) 2- PW = WFI
Endotoxin & 1- WFI

Bioburden Control 2- Only HPW
Good Design Practice for GMP Pharmaceutical Facilities, 2005
Identify Pharmaceutical
what quality ofWater
water is appropriate
Selection
for a Pharmaceutical Use?
21
Note 1: Some analytical methods require USP Note 2: If both cGMP & non-cGMP operations
Compendial Waters occur in the same facilities, follow the cGMP path
7
2002- EMEA GUIDELINES : Types d’eaux
http://www.gmp-compliance.org/eca_news_217.html
1- Sterile Medicinal Products

Sterile medicinal products Minimum Acceptable quality of Water
Parenteral
Ophthalmic
Haemofiltration Solution
Peritoneal Dialysis Solutions
Irrigation Solutions
Nasal / Ear Preparations
Cutaneous Preparations 22

2- Non-Sterile Medicinal Products
Non-sterile medicinal product Minimum acceptable quality of Water
Oral Preparations
Nebuliser Solutions
Cutaneous Preparations
Nasal / Ear Preparations
Vagin Rectal / Vaginal Preparations
23

3- Water Used During the Manufacture of APIs

Type of manufacture Product requirements Minimum
acceptable quality
of water
Synthesis of all intermediates No requirements for sterility or
of APIs prior to final isolation apyrogenicity in API or the pharmaceutical
and purification steps product in which it will be used
Fermentation media No requirements for sterility or

apyrogenicity in API or the pharmaceutical
product in which it will be used
Extraction of herbals No requirements for sterility or
apyrogenicity in API or the pharmaceutical
product in which it will be used
24
8

Type of manufacture Product requirements Minimum acceptable quality
of water
Final isolation and No requirements for sterility or

purification apyrogenicity in API or the
pharmaceutical product in which
it will be used
Final isolation and API is not sterile, but is

purification intended for use in a sterile,
non-parenteral product
25


Type of manufacture Product requirements Minimum acceptable quality
of water
Final isolation and API is sterile and not intended

purification for parenteral use
Final isolation and API is not sterile, but is

purification intended for use in a sterile,
parenteral product
Final isolation and API is sterile and apyrogenic

purification
26

4- Water Used During Manufacture of Medicinal Products

Which Is Not Present in the Final Formulation
Manufacture Minimum acceptable quality of

water
Granulation
Tablet coating
Used in formulation prior to non-

sterile lyophilisation
Used in formulation prior to sterile
lyophilisation
27
9
5- Water Used for Cleaning/Rinsing of Equipment, Containers

and Closures
In general, the final rinse used for equipment, containers/closures should use the same quality of water as used
in the final stage of manufacture of the API or used as an excipient in a medicinal product.
Cleaning / Rinsing of Product type Minimum acceptable

Equipment, Containers, quality of water
Closures
Initial rinse Intermediates and API

Final Rinse API
Initial rinse including CIP* Pharmaceutical products –

of equipment, containers and non sterile
closures, if applicable
28


and Closures
Cleaning / Rinsing of Product type Minimum acceptable quality

Equipment, Containers, of water
Closures
Final rinse including CIP* of Pharmaceutical

equipment, containers and products – non sterile
Initial** rinse including CIP* Sterile products

of equipment , containers and
29


and Closures
Cleaning / Rinsing of Product type Minimum acceptable quality of

Equipment, Containers, water
Closures
Final*l** rinse including CIP* Sterile non-parenteral

of equipment , containers and products
Final** rinse including CIP* of Sterile parenteral

equipment , containers and products
30
10
ISPE vol.6, p127
31
Types de Contaminants d’eaux
L'eau dans la nature peut contenir jusqu'à 90 contaminants

inacceptables possibles
Groupes de Contaminants:
1. Composés Inorganiques / Chimiques
2. Composés Organiques / Micro-organismes
3. Solides
4. Gaz
32
Types de contaminants dans l’eau
33
11
1ere étape d’1 projet EPU ?
 Analyses eau potable ville de ?
 Compilation des analyses des eaux de l’usine de filtration de ?

sur une période d’un an
 Pire cas sur 4 saisons
 Usine de filtration ville de ?
34
1ere étape d’1 projet EPU ?

Analyses Unités valeurs
Dureté (calcium, Magnésium) mg/L CaCO3 40 à 70
Sodium mg/L 4à5
Fer mg/L Fe tot. 0,02 à 0,08
Aluminium mg/L < 0,01
Manganèse mg/L < 0,02
Alcalinité mg/L 15 à 45
Chlore libre mg/L 0,6
Nitrate mg/L 0,12 à 0,55
Fluorure mg/L 0,70
pH 7,3 ± 0,1
Température °C 5 à 20
(entrée usine de filtration)
Turbidité UTN 0,1 à 0,2
Source eau ? surface
Métaux lourds ? 35
Contaminants dans l’eau
 Turbidité :
 Argile, et matière en suspension causant la turbidité
 Les petites particules : "colloïdes"
 Note: L’élimination des colloïdes et des matières en

suspension est généralement la première étape dans
le traitement de l'eau
36
12
 Minéraux (moins sévères):
 Calcium et magnésium
 Fer et manganèse
 Silicates
 Dioxyde de carbone
 Sulfure d'hydrogène
 Phosphates
37
Dureté de l’eau
Classification / Dureté de l’eau mg/L ou ppm
CaCO3
Eau douce 0-60
Eau légèrement dure 61-120
Eau dure 121-180
Eau très dure > 180

38
 D'autres minéraux (plus sévères):

 Cuivre
 Aluminium
 Métaux lourds
 Arsenic
 Plomb
 Cadmium
 Nitrates
39
13
 Micro organismes : Biofilm

 Algues
 Protozoaires
Cryptosporidium
Giardia
 Bactéries
Pseudomonas
Bactéries Gram
-
Escherichia coli et Coliformes
40
Procédé standard d’élimination des

Prétraitement Traitement Finition Stockage Distribution
41
Étapes de Pré-traitement
1. Filtration primaire
2. Adoucissement
3. Sanitisation
4. Contrôles
42
14
Merci
 Dr. Aziz Chraibi, ing.
 Expert Scientifique
Santé Canada
 Président,
 PBE, Pharma Bio Expert
Inc
1
MERCI
Aziz Chraibi, PhD, ing.

Canada: 1.514-616-2692
Maroc: 212-622-629-224
Algérie: 213-561-234-333
Tunisie: 216-96-751-330
pbe@pharmabioeng.com
44
EPPI - EPU
(USP) & (EuPh)
(Référence) (Référence) (Référence)
Paramètre EPPI Eau Purifiée PhEu
USP USP PhEu
Source Purified water USP <1231> Potable water USP <1231> Potable water EP 07/2002:0008
≤ 1.1 µS/cm at
20°C ou ≤ 1.3 μS/cm at
Conductivité USP <645> USP <645> ≤ 4.3 μS/cm at 20°C EP 07/2002:0008
≤ 1.3 µS/cm at 25°C
25°C
TOC ≤ 500 ppb USP <643> ≤ 500 ppb USP <643> ≤ 500 ppb EP 07/2002:0008
Bactéries ≤ 0.10 UFC/mL USP <1231> ≤ 100 UFC/mL USP <1231> ≤ 100 UFC/mL EP 07/2002:0008
< 0.25 EU/mL

Endotoxine < 0.25 EU/mL USP <1231> N/Ap. N/Ap.
(note 1)
EP 07/2002:0008
Nitrates N/Ap. N/Ap. N/Ap. N/Ap. ≤ 0.2 ppm EP 07/2002:0008

Métaux
N/Ap. N/Ap. N/Ap. N/Ap. ≤ 0.1 ppm EP 07/2002:0008
Lourds
≤ 10 μg/L
Aluminium N/Ap. N/Ap. N/Ap. N/Ap.
(note 1)
EP 07/2002:0008
Particules
N/Ap. N/Ap. N/Ap. N/Ap. N/Ap. N/Ap.
0.22 µm
Pyrogènes N/Ap. N/Ap. N/Ap. N/Ap. N/Ap. N/Ap.
Note 1: Applicable si l'eau est utilisée dans le cadre de la fabrication de solutions de dialyses
45
15

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Conception Sanitaire des Utilités Propres

Partie 1 – Eaux pour Utilisation

Introduction & Pré-Traitement

Le Génie de PBE au service

Utilités Propres / Eau Purifiée

Utilités Propres / Eau Purifiée

1. Avoir une analyse de test de l'eau potable au cours des 4

Étape 1 – Conductivité mesurée non

Étape 1 – Conductivité mesurée non

Température compensée Température NON compensée

Étage 1 – Exigences en Température &

Étapes 2 & 3 – Conductivité & pH

Types d’Eaux utilisées en Procédés

1. Potable water (EPA, Drinking Water Regulations )

Quelle Eau pour Quel Procédé

1. Ajoutée comme ingrédient au procédé

Quelle Eau pour Quel Procédé

Water USP PhEu Comments

Acceptable WFI 1- Distillation Only

WFI quality 1- Mandatory

Highly Purified 1- N/App.

Endotoxin & 1- WFI

Good Design Practice for GMP Pharmaceutical Facilities, 2005

1- Sterile Medicinal Products

Peritoneal Dialysis Solutions

Nasal / Ear Preparations

2002- EMEA GUIDELINES : Types d’eaux

2- Non-Sterile Medicinal Products

Non-sterile medicinal product Minimum acceptable quality of Water

Nasal / Ear Preparations

Vagin Rectal / Vaginal Preparations

2002- EMEA GUIDELINES : Types d’eaux

3- Water Used During the Manufacture of APIs

Fermentation media No requirements for sterility or

3- Water Used During the Manufacture of APIs

Final isolation and No requirements for sterility or

Final isolation and API is not sterile, but is

2002- EMEA GUIDELINES : Types d’eaux

3- Water Used During the Manufacture of APIs

Final isolation and API is sterile and not intended

Final isolation and API is not sterile, but is

Final isolation and API is sterile and apyrogenic

2002- EMEA GUIDELINES : Types d’eaux

4- Water Used During Manufacture of Medicinal Products

Manufacture Minimum acceptable quality of

Used in formulation prior to non-

5- Water Used for Cleaning/Rinsing of Equipment, Containers

Cleaning / Rinsing of Product type Minimum acceptable

Initial rinse Intermediates and API

Initial rinse including CIP* Pharmaceutical products –

2002- EMEA GUIDELINES : Types d’eaux

5- Water Used for Cleaning/Rinsing of Equipment, Containers

Cleaning / Rinsing of Product type Minimum acceptable quality

Final rinse including CIP* of Pharmaceutical

Initial** rinse including CIP* Sterile products

2002- EMEA GUIDELINES : Types d’eaux

5- Water Used for Cleaning/Rinsing of Equipment, Containers

Cleaning / Rinsing of Product type Minimum acceptable quality of

Final*l** rinse including CIP* Sterile non-parenteral

Final** rinse including CIP* of Sterile parenteral

Types de Contaminants d’eaux

L'eau dans la nature peut contenir jusqu'à 90 contaminants

1. Composés Inorganiques / Chimiques