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EAU USAGE

PHARMACEUTIQUE

Dr S. HAMEL
Maitre assistant en pharmacie galnique
Dpartement

de pharmacie, Facult de mdecine dOran

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Page 1

PLAN

Introduction
Gnralits
Mthodes de purification de leau
Comparaison des mthodes
Contrle de la purification
Stockage de leau

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INTRODUCTION
Leau est sans doute le matriau le plus utilis en industrie
pharmaceutique des fins divers et varis :
Comme excipient pour la fabrication de nombreuses formes
galniques (liquides, semi-solides et solides) ;
Comme produit intermdiaire lors de la fabrication dune
forme galnique ou la synthse dune substance active ;
Comme agent de nettoyage ou de rinage du matriel et des
enceintes de fabrication.

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a. Composant de la prparation finale

Solutions, mulsions, suspensions ;


Sirops ;
Prparations injectables ;
Crmes, pommades, gels et pates ;
Suppositoires ;
Glules (enveloppe).

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La formulation du produit fini;


Suppositoires

Prparations
injectables

Les suspensions

Les mulsions

Eau
Les pommades , les
crmes et les gels

Les sirops

Les comprimes

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b. Excipient de reconstitution
Poudre ou lyophilisat pour prparation injectable ;
Comprim effervescent ;
Poudre ou lyophilisat reconstituer en forme liquide
(orale, rectale, ) ;

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La reconstitution dun mdicament

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c. Produit intermdiaire de fabrication

Granulation ;
Lyophilisation ;
Enrobage ;
Nbulisation ;

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GENERALITES
Il existe diffrentes qualit deau ; chacune ayant une
utilisation bien prcise et un degr de contamination
chimique et microbiologique dtermin :
-

Eau potable ;
Eau purifie ;
Eau hautement purifie ;
Eau pour prparation injectable (eau ppi) ;
Eau pour irrigation.

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1. Les contaminants de leau


Matires
organiques

Pyrognes

Soluts
minraux
Les
contaminants
de leau

Particules

Gazdissous

Microorganismes

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Solutsminraux:ouselsinorganiquesdissous
Cations: Ca2+ et Mg2+ (duret de l'eau), Na+, K+, Fe2+, Fe3+
Anions : Cl-, SO42-, SiO2 : oxyde de silicium
Bicarbonates
duret temporaire
Chlorure et silicates
duret permanente
Plus la concentration dions augmente plus la conductivit de
leau augmente

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Matiresorganiques:
Elles rsultent des dchets industriels et domestiques (graisses,
huiles, dtergents, solvants), de lutilisation de produits
chimiques dans lagriculture (pesticides et herbicides) et de la
dgradation des vgtaux (acides humiques et fulviques).
On peut rajouter les relargus par les canalisations ainsi que les
mdias de purification.
La dtermination de TOC permet dapprcier limportance de la
contamination par les organiques.

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Gazdissous:
Principalement O2 et CO2
Microorganismespas forcment pathognes
- Eau potable Bactries +++ (max 1UFC/ml maintenu par le Cl)
La purification limine les dsinfectants leau pure est plus
sensible la contamination microbienne
Substancespyrognes
Scrtions
polymriques
ou
fragments
cellulaires
lipopolysaccharidiques provenant des bactries et qui
provoquent une lvation brusque et importante de la
temprature des mammifres lorsquils sont injects.
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Particules(support pour bactries)


Les particules en suspension comprennent la vase, les
dbris de canalisations et les collodes.
Elles peuvent colmater les membranes dosmose inverse,
boucher les micro-colonnes analytiques, interfrer sur le
fonctionnement de certaines vannes ou fausser
certaines mesures de conductivit.
Cest pourquoi une prfiltration est souvent utilise comme
le premier maillon dune chane de purification deau.

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2. La purification de leau
Purification de leau = Elimination des contaminants
La purification de l'eau regroupe l'ensemble des techniques et
mthodes permettant d'obtenir de l'eau de process partir deau
potable.

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3. Les diffrentes qualits deau


a. Eau purifie:
Eau destine la prparation de mdicaments autres que
ceux qui doivent tre striles et exempts de pyrognes, sauf
exception justifie et autorise.
Production : osmose inverse, rsine changeuse dions

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b. Eau hautement purifie :


Eau destine tre utilise dans la prparation de
mdicaments lorsqu'une eau d'une qualit biologique leve
est ncessaire, sauf dans les cas o l'emploi d'eau pour
prparations injectables est requis.
Production : double osmose inverse ou ultrafiltration +
dsionisation

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c. Eau pour prparations injectables : Eau PPI


Eau strile
parentrale

et

pyrogne

destine

ladministration

Fabrication de prparations
parentrales

Eau ppi
vrac

Dissolution ou dilution de
prparations parentrales

Eau ppi
strilise

Eau ppi

Production : distillation de leau potable ou purifie+++


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CRITERES

Eau ppi VRAC

Eau ppi STERILISEE

Aspect

Limpide et incolore

Limpide et incolore

Conductivit ( )

< 1.1 S/cm

< 25 S/cm ( 10 ml)


< 5 S/cm (> 10 ml)

Endotoxines
bactriennes

< 0.25 UE/ml

< 0.25 UE/ml

Germes arobies
viables totaux

10 UFC/100ml

Strile

Carbone organique
total

< 0.5 mg/l

< 0.5 mg/l

Nitrates

< 0.2 ppm

< 0.2 ppm

Mtaux lourds

< 0.1 ppm

< 0.1 ppm

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Prtraiteme
nt

Filtration
Adoucissem
ent
Dsinfection

Osmose
inverse
Rsine changeuse
dions
Dminralisati
on
Qualits requises :
-Conductivit > 5
-Contamination : < 100 g/ml

Distillation par simple


effet
Distillation par double
effet
Distillation par
thermocompression

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d. Eau pour irrigation :


Pharmacope Europenne
Prparations pour irrigation : prparations
aqueuses striles de grands volumes destines
lirrigation des cavits, des lsions et des surfaces
corporelles, par exemple au cours dinterventions
chirurgicales.
Ltiquetage doit indiquer que leau ne doit pas
tre injecte, quelle doit tre utilise en une seule
fois et que les quantits non utilises doivent tre
jetes.
Leau pour irrigation doit tre strile et contenir
moins de 0,5UI/mldendotoxinesbactriennes.

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Mthodes de purification deau


Dsionisation par changeurs dions
Osmose inverse
Distillation
Ultrafiltration.

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1. Dsionisation
Principe
Passage de leau travers des rsines changeuses dions :
Il y a deux types de rsines (lits spars ou mlangs) :

Rsine anioniques
Elles changent des ions hydroxyles
( OH-) avec les anions solubles dans
leau (Cl-)
R -NH3OH- + Cl- <- -> R -NH3Cl +
OH-

Rsine cationiques
Elles changent des ions hydrognes
( H+) avec les cations solubles dans
leau (Na +, Ca+, Al+3)
R -SO3H + Na+

<- ->

R -SO3Na

+ H+

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Haut
Polymre

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Schma de rsine changeuse dion


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Lesdminralisateurspeuventtreen:
- Lits spars +++ : rsines changeuses danions et de cations
sont individualises (chacune dans une colonne).
- Lits mlangs : rsines cationiques et anioniques dans un
mme container.
Rgnration des rsine satures
HCl pour les cations et NaOH pour les anions
Avantages
Elimination de tous les ions,
Obtention dune eau trs pure,
Production la demande,
Procd pas trs couteux.

Inconvnients
Nlimine pas les particules, les
bactries et les matires
organiques.

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2. Osmose inverse
Principe de losmose :
Phnomne naturel caractris par le passage de leau travers
une membrane semi-permable du milieu dilu vers le milieu
concentr jusqu atteindre lquilibre.
Principe de losmose inverse :
Leau est force passer travers la membrane semi-permable
dans le sens inverse du gradient de concentration. Ceci grce
lapplication sur le compartiment concentre (leau traiter) dune
force suprieure la pression osmotique.
Losmose vise extraire les substances inorganiques et
organiques de leau.
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ConstitutionOsmoseurinverse
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Osmoseurinverse

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Avantages
limine toutes les particules,
bactries,
pyrognes
et
matires organiques.
Inconvnients
- Efficacit de 90% pour les ions
monovalents.
- Les gaz dissous ne sont pas
limins.
- Condensat jusqu 25% de la
quantit deau traite

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3. Distillation
Principe :
Chauffage

Evaporation

Condensation

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Distillation pratique dans de bonnes conditions

Eau distille apyrogne + strile


(Pendant les 3 heures qui suivent son obtention)

l'utilisation d'un distillateur exige souvent l'installation d'un


prtraitement pour viter la prcipitation des minraux,
l'entartrage et donc les maintenances rptitives qui ne feraient
qu'accrotre un cot de production dj lev.

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Avantages:
limination de tous les contaminants sauf les matires volatiles /les gaz
dissouts comme le CO2 et lammoniac qui sont entrains dans les
premires fractions au dbut de lbullition de leau.
Solutions:
- Soit liminer les premires fractions de leau,
- Soit dgazer leau au pralable.
Remarque
Leau distille peut contenir aussi un peu doxygne nfaste pour
certaines solutions trs sensibles loxydation. Cet oxygne peut tre
limin par barbotage dazote.

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Inconvnients
Cot nergtique important
de lappareil

Choix

Risque de primage
Dflecteur
Risque de contamination de lappareil
Qualit du matriel
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Appareils de distillation
- Distillationsimpleeffet

Lvaporateur est aliment


niveau constant avec de
leau dminralise.
Dbit : Plusieurs centaines
de litres/heure.

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- Distillationpareffetsmultiples

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Distillateureffetmultiple
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- Principe de la distillation par effets multiples

Leau dalimentation est de leau dminralise qui traverse le condenseur, donc


appareil conu pour une rcupration importante de calories.
- La chaudire 1er effet est traverse par un serpentin travers par de la vapeur
surchauffe. Cette chaudire est maintenue sous pression (bullition de leau
110C).
- La vapeur gnre dans la premire chaudire est utilise pour le chauffage de
leau de la chaudire 2me effet, la pression atmosphrique normale (bullition
de leau 100C).
- La vapeur gnre par la chaudire 2me effet se condense dans le serpentin du
condenseur o elle cde ses calories leau purifie dalimentation .
- Leau condense achve de se refroidir dans le rfrigrant o elle rejoint la vapeur
de 1 condense dans le serpentin de 2.
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- Distillation par thermo compression

Le principe de fonctionnement
est totalement diffrent :
La distillation se fait sous
pression lgrement infrieure
la pression atmosphrique
1) Chaudire
2) Compresseur
3) Condenseur
4) Echangeur
5) et 6)
Rsistances
7) Alimentation
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niveau
constant
8) Robinet de

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Distillateurthermocompression
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- Principedeladistillationthermocompression
La diffrence de pression assure le dplacement de la vapeur de la
chaudire vers le condenseur o elle se condense, temprature
constante mais sous pression lgrement suprieure la pression
atmosphrique donc sans eau de rfrigration.
Au contact de la chaleur, une partie de leau se vaporise dans la
chambre dvaporation, tandis que la partie restante est recycle dans la
chaudire.
Leau distille traverse ensuite le serpentin qui traverse lchangeur 4 o
elle se refroidit 25C environ, en cdant ses calories leau
dalimentation.
Lappareil chauff lectriquement est parfaitement calorifug pour viter
des pertes de calories.
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4. Ultrafiltration
Mthode classique de sparation des particules par
passage sur un support dont le seuil de rtention permet
de distinguer par ordre croissant defficacit :
- Microfiltration
- Ultrafiltration
- Nanofiltration

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Page 44

Principe de la filtration
Deuxprincipessontutilissenfiltration
1- Rtention par tamisage (criblage) la surface dun milieu filtrant de
type polymrique dont les pores sont parfaitement calibrs :
filtration en surface.
Ce procd nutilise que le principe physique de rtention de
particules dun diamtre suprieur celui des pores.

Filtres Ecran

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2- Rtention ou pigeage au sein dun milieu filtrant de type fibreux


dans la profondeur du filtre : filtration en profondeur.
Le diamtre des pores est irrgulier et suprieur celui des particules
retenir, diffrents phnomnes lectriques
(adsorption) et
physiques sont utiliss dans cette rtention .

Filtres en profondeur

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COMPARAISON DES METHODES


Echangeurs
d'ions
Sels minraux

+++

Osmose
inverse

Ultrafiltration

Distillation

++

+++
+++

Molcules
organiques

+++

++

Collodes

+++

+++

Particules non
dissoutes

+++

+++

+++

Microorganismes
et virus

+++

+++

+++

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Pyrognes
0
+++

+++

+++

+++

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APPLICATION PHARMACEUTIQUE
Eau utilise durant la fabrication dun mdicament mais absente
dans la formulation finale :
Eau purifie : granuls, comprims (G/V/H), enrobage des
comprims, lyophilisation non strile.
Eau ppi : lyophilisation strile
Eau utilise dans les formes liquides ou pour reconstituer les
mdicaments :
Eau purifie : prparations orales, nasales, otiques,
dermatologiques, rectales, vaginales
Eau ppi : prparations parentrales, solutions pour hmodialyse,
dans des cas spciaux : solutions pour nbulisation.AR
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CONTRLE DE LA QUALITE DE LEAU


Essais de leau (Ph.Eur.) : Comparaison des 3 qualits deaux
EP

EHP

< 0,5 mg/l

< 0,5 mg/l

< 0,5 mg/l

< 0,5 mg/l

NON

NON

NON

OUI

4,3

1,1

1,1

25 ( 10ml)
5 ( > 10ml)

Substance oxydables

OUI

NON

NON

OUI

Nitrates : < 0,2 ppm

OUI

OUI

OUI

OUI

Sulfates

NON

NON

NON

OUI

OUI

OUI

OUI

Carbone organique total


Acidit ou alcalinit
Conductivit (20C) S/cm <

EPPI Vrac

EPPI
Strilise

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Aluminium : < 10 ppm

OUI

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Essais de leau (Ph.Eur.) : Comparaison des 3 qualits deaux


EPPI Vrac

EPPI
Strilise

EP

EHP

Ammonium : < 0,2 ppm

OUI

OUI

OUI

OUI

Ca & Mg

NON

NON

NON

OUI

Mtaux lourds : < 0,1 ppm

OUI

OUI

OUI

OUI

Contamination particulaire

NON

NON

NON

Essai des
particules non
visibles

Strilit

NON

NON

NON

OUI

Endotoxines bactriennes

<0,25UI/mI

<0,25UI/mI

<0,25UI/mI

<0,25UI/mI

Germes arobies viables Totaux

100 UFC/ml

10 UFC/ml

10 UFC/ml

Strile

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STOCKAGE DE LEAU
- leau purifie ne doit jamais tre stagnante mais en
perptuelle circulation (vitesse minimale 1.5m/s). Un filtre
strilisant (0.22m) doit tre plac en amont et en aval de
la boucle ;
- Leau ppi doit tre stocke dans un systme clos en acier
inoxydable, T 70C et des lampes UV doivent tre
installes la surface de leau. La notion de boucle est
galement applicable.

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MERCI

POUR VOTRE
ATTENTION
QUESTION ?

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