Eau Pharmaceutique

EAU USAGE
PHARMACEUTIQUE
Dr S. HAMEL
Maitre assistant en pharmacie galnique
Dpartement
de pharmacie, Facult de mdecine dOran
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Page 1
PLAN
Introduction
Gnralits
Mthodes de purification de leau
Comparaison des mthodes
Contrle de la purification
Stockage de leau
Page 2
INTRODUCTION
Leau est sans doute le matriau le plus utilis en industrie
pharmaceutique des fins divers et varis :
Comme excipient pour la fabrication de nombreuses formes
galniques (liquides, semi-solides et solides) ;
Comme produit intermdiaire lors de la fabrication dune
forme galnique ou la synthse dune substance active ;
Comme agent de nettoyage ou de rinage du matriel et des
enceintes de fabrication.
Page 3
a. Composant de la prparation finale
Solutions, mulsions, suspensions ;

Sirops ;
Prparations injectables ;
Crmes, pommades, gels et pates ;
Suppositoires ;
Glules (enveloppe).
Page 4
La formulation du produit fini;

Suppositoires
Prparations
injectables
Les suspensions
Les mulsions
Eau
Les pommades , les
crmes et les gels
Les sirops
Les comprimes
Page 5
b. Excipient de reconstitution
Poudre ou lyophilisat pour prparation injectable ;
Comprim effervescent ;
Poudre ou lyophilisat reconstituer en forme liquide
(orale, rectale, ) ;
Page 6
La reconstitution dun mdicament
Page 7
c. Produit intermdiaire de fabrication
Granulation ;
Lyophilisation ;
Enrobage ;
Nbulisation ;
Page 8
GENERALITES
Il existe diffrentes qualit deau ; chacune ayant une
utilisation bien prcise et un degr de contamination
chimique et microbiologique dtermin :
-
Eau potable ;
Eau purifie ;
Eau hautement purifie ;
Eau pour prparation injectable (eau ppi) ;
Eau pour irrigation.
Page 9
1. Les contaminants de leau

Matires
organiques
Pyrognes
Soluts
minraux
Les
contaminants
de leau
Particules
Gazdissous
Microorganismes
Page 10
Solutsminraux:ouselsinorganiquesdissous
Cations: Ca2+ et Mg2+ (duret de l'eau), Na+, K+, Fe2+, Fe3+
Anions : Cl-, SO42-, SiO2 : oxyde de silicium
Bicarbonates
duret temporaire
Chlorure et silicates
duret permanente
Plus la concentration dions augmente plus la conductivit de
leau augmente
Page 11
Matiresorganiques:
Elles rsultent des dchets industriels et domestiques (graisses,
huiles, dtergents, solvants), de lutilisation de produits
chimiques dans lagriculture (pesticides et herbicides) et de la
dgradation des vgtaux (acides humiques et fulviques).
On peut rajouter les relargus par les canalisations ainsi que les
mdias de purification.
La dtermination de TOC permet dapprcier limportance de la
contamination par les organiques.
Page 12
Gazdissous:
Principalement O2 et CO2
Microorganismespas forcment pathognes
- Eau potable Bactries +++ (max 1UFC/ml maintenu par le Cl)
La purification limine les dsinfectants leau pure est plus
sensible la contamination microbienne
Substancespyrognes
Scrtions
polymriques
ou
fragments
cellulaires
lipopolysaccharidiques provenant des bactries et qui
provoquent une lvation brusque et importante de la
temprature des mammifres lorsquils sont injects.
Page 13
Particules(support pour bactries)

Les particules en suspension comprennent la vase, les
dbris de canalisations et les collodes.
Elles peuvent colmater les membranes dosmose inverse,
boucher les micro-colonnes analytiques, interfrer sur le
fonctionnement de certaines vannes ou fausser
certaines mesures de conductivit.
Cest pourquoi une prfiltration est souvent utilise comme
le premier maillon dune chane de purification deau.
Page 14
2. La purification de leau
Purification de leau = Elimination des contaminants
La purification de l'eau regroupe l'ensemble des techniques et
mthodes permettant d'obtenir de l'eau de process partir deau
potable.
Page 15
3. Les diffrentes qualits deau

a. Eau purifie:
Eau destine la prparation de mdicaments autres que
ceux qui doivent tre striles et exempts de pyrognes, sauf
exception justifie et autorise.
Production : osmose inverse, rsine changeuse dions
Page 16
b. Eau hautement purifie :

Eau destine tre utilise dans la prparation de
mdicaments lorsqu'une eau d'une qualit biologique leve
est ncessaire, sauf dans les cas o l'emploi d'eau pour
prparations injectables est requis.
Production : double osmose inverse ou ultrafiltration +
dsionisation
Page 17
c. Eau pour prparations injectables : Eau PPI

Eau strile
parentrale
et
pyrogne
destine
ladministration
Fabrication de prparations
parentrales
Eau ppi
vrac
Dissolution ou dilution de
prparations parentrales
Eau ppi
strilise
Eau ppi
Production : distillation de leau potable ou purifie+++

Page 18
CRITERES
Eau ppi VRAC
Eau ppi STERILISEE
Aspect
Limpide et incolore
Limpide et incolore
Conductivit ( )
< 1.1 S/cm
< 25 S/cm ( 10 ml)

< 5 S/cm (> 10 ml)
Endotoxines
bactriennes
< 0.25 UE/ml
< 0.25 UE/ml
Germes arobies
viables totaux
10 UFC/100ml
Strile
Carbone organique
total
< 0.5 mg/l
< 0.5 mg/l
Nitrates
< 0.2 ppm
< 0.2 ppm
Mtaux lourds
< 0.1 ppm
< 0.1 ppm
Page 19
Prtraiteme
nt
Filtration
Adoucissem
ent
Dsinfection
Osmose
inverse
Rsine changeuse
dions
Dminralisati
on
Qualits requises :
-Conductivit > 5
-Contamination : < 100 g/ml
Distillation par simple

effet
Distillation par double
effet
Distillation par
thermocompression
Page 20
d. Eau pour irrigation :

Pharmacope Europenne
Prparations pour irrigation : prparations
aqueuses striles de grands volumes destines
lirrigation des cavits, des lsions et des surfaces
corporelles, par exemple au cours dinterventions
chirurgicales.
Ltiquetage doit indiquer que leau ne doit pas
tre injecte, quelle doit tre utilise en une seule
fois et que les quantits non utilises doivent tre
jetes.
Leau pour irrigation doit tre strile et contenir
moins de 0,5UI/mldendotoxinesbactriennes.
Page 21
Mthodes de purification deau

Dsionisation par changeurs dions
Osmose inverse
Distillation
Ultrafiltration.
Page 22
1. Dsionisation
Principe
Passage de leau travers des rsines changeuses dions :
Il y a deux types de rsines (lits spars ou mlangs) :
Rsine anioniques
Elles changent des ions hydroxyles
( OH-) avec les anions solubles dans
leau (Cl-)
R -NH3OH- + Cl- <- -> R -NH3Cl +
OH-
Rsine cationiques
Elles changent des ions hydrognes
( H+) avec les cations solubles dans
leau (Na +, Ca+, Al+3)
R -SO3H + Na+
<- ->
R -SO3Na
+ H+
Page 23
Haut
Polymre
Page 24
Schma de rsine changeuse dion

Page 25
Lesdminralisateurspeuventtreen:
- Lits spars +++ : rsines changeuses danions et de cations
sont individualises (chacune dans une colonne).
- Lits mlangs : rsines cationiques et anioniques dans un
mme container.
Rgnration des rsine satures
HCl pour les cations et NaOH pour les anions
Avantages
Elimination de tous les ions,
Obtention dune eau trs pure,
Production la demande,
Procd pas trs couteux.
Inconvnients
Nlimine pas les particules, les
bactries et les matires
organiques.
Page 26
2. Osmose inverse
Principe de losmose :
Phnomne naturel caractris par le passage de leau travers
une membrane semi-permable du milieu dilu vers le milieu
concentr jusqu atteindre lquilibre.
Principe de losmose inverse :
Leau est force passer travers la membrane semi-permable
dans le sens inverse du gradient de concentration. Ceci grce
lapplication sur le compartiment concentre (leau traiter) dune
force suprieure la pression osmotique.
Losmose vise extraire les substances inorganiques et
organiques de leau.
Page 27
Page 28
ConstitutionOsmoseurinverse
Page 29
Osmoseurinverse
Page 30
Avantages
limine toutes les particules,
bactries,
pyrognes
et
matires organiques.
Inconvnients
- Efficacit de 90% pour les ions
monovalents.
- Les gaz dissous ne sont pas
limins.
- Condensat jusqu 25% de la
quantit deau traite
Page 31
3. Distillation
Principe :
Chauffage
Evaporation
Condensation
Page 32
Distillation pratique dans de bonnes conditions
Eau distille apyrogne + strile

(Pendant les 3 heures qui suivent son obtention)
l'utilisation d'un distillateur exige souvent l'installation d'un

prtraitement pour viter la prcipitation des minraux,
l'entartrage et donc les maintenances rptitives qui ne feraient
qu'accrotre un cot de production dj lev.
Page 33
Avantages:
limination de tous les contaminants sauf les matires volatiles /les gaz
dissouts comme le CO2 et lammoniac qui sont entrains dans les
premires fractions au dbut de lbullition de leau.
Solutions:
- Soit liminer les premires fractions de leau,
- Soit dgazer leau au pralable.
Remarque
Leau distille peut contenir aussi un peu doxygne nfaste pour
certaines solutions trs sensibles loxydation. Cet oxygne peut tre
limin par barbotage dazote.
Page 34
Inconvnients
Cot nergtique important
de lappareil
Choix
Risque de primage
Dflecteur
Risque de contamination de lappareil
Qualit du matriel
Page 35
Appareils de distillation
- Distillationsimpleeffet
Lvaporateur est aliment

niveau constant avec de
leau dminralise.
Dbit : Plusieurs centaines
de litres/heure.
Page 36
- Distillationpareffetsmultiples
Page 37
Distillateureffetmultiple
Page 38
- Principe de la distillation par effets multiples
Leau dalimentation est de leau dminralise qui traverse le condenseur, donc

appareil conu pour une rcupration importante de calories.
- La chaudire 1er effet est traverse par un serpentin travers par de la vapeur
surchauffe. Cette chaudire est maintenue sous pression (bullition de leau
110C).
- La vapeur gnre dans la premire chaudire est utilise pour le chauffage de
leau de la chaudire 2me effet, la pression atmosphrique normale (bullition
de leau 100C).
- La vapeur gnre par la chaudire 2me effet se condense dans le serpentin du
condenseur o elle cde ses calories leau purifie dalimentation .
- Leau condense achve de se refroidir dans le rfrigrant o elle rejoint la vapeur
de 1 condense dans le serpentin de 2.
Page 39
- Distillation par thermo compression
Le principe de fonctionnement
est totalement diffrent :
La distillation se fait sous
pression lgrement infrieure
la pression atmosphrique
1) Chaudire
2) Compresseur
3) Condenseur
4) Echangeur
5) et 6)
Rsistances
7) Alimentation
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niveau
constant
8) Robinet de
Page 40
Distillateurthermocompression
Page 41
- Principedeladistillationthermocompression
La diffrence de pression assure le dplacement de la vapeur de la
chaudire vers le condenseur o elle se condense, temprature
constante mais sous pression lgrement suprieure la pression
atmosphrique donc sans eau de rfrigration.
Au contact de la chaleur, une partie de leau se vaporise dans la
chambre dvaporation, tandis que la partie restante est recycle dans la
chaudire.
Leau distille traverse ensuite le serpentin qui traverse lchangeur 4 o
elle se refroidit 25C environ, en cdant ses calories leau
dalimentation.
Lappareil chauff lectriquement est parfaitement calorifug pour viter
des pertes de calories.
Page 42
4. Ultrafiltration
Mthode classique de sparation des particules par
passage sur un support dont le seuil de rtention permet
de distinguer par ordre croissant defficacit :
- Microfiltration
- Ultrafiltration
- Nanofiltration
Page 43
Page 44
Principe de la filtration
Deuxprincipessontutilissenfiltration
1- Rtention par tamisage (criblage) la surface dun milieu filtrant de
type polymrique dont les pores sont parfaitement calibrs :
filtration en surface.
Ce procd nutilise que le principe physique de rtention de
particules dun diamtre suprieur celui des pores.
Filtres Ecran
Page 45
2- Rtention ou pigeage au sein dun milieu filtrant de type fibreux

dans la profondeur du filtre : filtration en profondeur.
Le diamtre des pores est irrgulier et suprieur celui des particules
retenir, diffrents phnomnes lectriques
(adsorption) et
physiques sont utiliss dans cette rtention .
Filtres en profondeur
Page 46
COMPARAISON DES METHODES

Echangeurs
d'ions
Sels minraux
+++
Osmose
inverse
Ultrafiltration
Distillation
++
+++
+++
Molcules
organiques
+++
++
Collodes
+++
+++
Particules non
dissoutes
+++
+++
+++
Microorganismes
et virus
+++
+++
+++

Pyrognes
0
+++
+++
+++
+++
Page 47
APPLICATION PHARMACEUTIQUE
Eau utilise durant la fabrication dun mdicament mais absente
dans la formulation finale :
Eau purifie : granuls, comprims (G/V/H), enrobage des
comprims, lyophilisation non strile.
Eau ppi : lyophilisation strile
Eau utilise dans les formes liquides ou pour reconstituer les
mdicaments :
Eau purifie : prparations orales, nasales, otiques,
dermatologiques, rectales, vaginales
Eau ppi : prparations parentrales, solutions pour hmodialyse,
dans des cas spciaux : solutions pour nbulisation.AR
Page 48
CONTRLE DE LA QUALITE DE LEAU

Essais de leau (Ph.Eur.) : Comparaison des 3 qualits deaux
EP
EHP
< 0,5 mg/l
< 0,5 mg/l
< 0,5 mg/l
< 0,5 mg/l
NON
NON
NON
OUI
4,3
1,1
1,1
25 ( 10ml)
5 ( > 10ml)
Substance oxydables
OUI
NON
NON
OUI
Nitrates : < 0,2 ppm
OUI
OUI
OUI
OUI
Sulfates
NON
NON
NON
OUI
OUI
OUI
OUI
Carbone organique total

Acidit ou alcalinit
Conductivit (20C) S/cm <
EPPI Vrac
EPPI
Strilise
Aluminium : < 10 ppm
OUI
Page 49
Essais de leau (Ph.Eur.) : Comparaison des 3 qualits deaux

EPPI Vrac
EPPI
Strilise
EP
EHP
Ammonium : < 0,2 ppm
OUI
OUI
OUI
OUI
Ca & Mg
NON
NON
NON
OUI
Mtaux lourds : < 0,1 ppm
OUI
OUI
OUI
OUI
Contamination particulaire
NON
NON
NON
Essai des
particules non
visibles
Strilit
NON
NON
NON
OUI
Endotoxines bactriennes
<0,25UI/mI
<0,25UI/mI
<0,25UI/mI
<0,25UI/mI
Germes arobies viables Totaux
100 UFC/ml
10 UFC/ml
10 UFC/ml
Strile
Page 50
STOCKAGE DE LEAU
- leau purifie ne doit jamais tre stagnante mais en
perptuelle circulation (vitesse minimale 1.5m/s). Un filtre
strilisant (0.22m) doit tre plac en amont et en aval de
la boucle ;
- Leau ppi doit tre stocke dans un systme clos en acier
inoxydable, T 70C et des lampes UV doivent tre
installes la surface de leau. La notion de boucle est
galement applicable.
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c. Produit intermdiaire de fabrication

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1. Les contaminants de leau

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Particules(support pour bactries)

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3. Les diffrentes qualits deau

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b. Eau hautement purifie :

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c. Eau pour prparations injectables : Eau PPI

Production : distillation de leau potable ou purifie+++

Eau ppi VRAC

Eau ppi STERILISEE

< 1.1 S/cm

< 25 S/cm ( 10 ml)

< 0.25 UE/ml

< 0.25 UE/ml

< 0.5 mg/l

< 0.5 mg/l

< 0.2 ppm

< 0.2 ppm

< 0.1 ppm

< 0.1 ppm

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Distillation par simple

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d. Eau pour irrigation :

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Schma de rsine changeuse dion

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Distillation pratique dans de bonnes conditions

Eau distille apyrogne + strile

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