Principaux Eléments d’une

Stratégie Analytique 2/2

Master Génie Pharmaceutique

1
IGMO
Le 15 Avril 2020

Contrôle qualité Master Génie Pharmaceutique IGMO 15/04/2020

2 SOMMAIRE

I. Validation
 Définition
 Domaine d’application de la validation
 Validation des méthodes d’analyses
 Documentation de la validation
 Pré requis à la validation
 Types de procédures analytiques à valider
 Paramètres de la validation

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3 SOMMAIRE
II. Qualification
 Introduction
 Définition
 Types de qualification
 Etalonnage
 Ajustage – Incertitude
 Etalon – Traçabilité
 Fréquence de qualification/étalonnage
 Qualification VS étalonnage
 Exigences de la qualification/étalonnage
 Quand-est ce que la qualification/étalonnage n’est plus valide ?
 Métrologie

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 Deux éléments primordiaux à l’établissement d’une stratégie analytique:

1. La validation de la méthode analytique;
2. La qualification /étalonnage des équipements.

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I. VALIDATION

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6 Définition

Selon les BPF

« Validation
Programme documenté qui apporte un haut degré d'assurance qu'un
procédé spécifique, une méthode ou un système, fournira de manière
régulière un résultat conforme à des critères d'acceptation prédéterminés. »

Cela veut dire que si on répète le même procédé avec les mêmes conditions,
forcément on aura toujours le même résultat à la fin.

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7 Domaine d’application de la
validation
 La validation s’applique aux:
1. Procédé de production (fabrication / conditionnement);
2. Procédé de nettoyage (équipements et locaux);
3. Méthode d’analyse.

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8 Validation des méthodes d’analyses

Selon bpf
« 6.15. Les méthodes d'analyse doivent être validées. Un laboratoire ayant
recours à une méthode d'analyse et n'ayant pas procédé à la validation
initiale est tenu de vérifier le caractère approprié de la méthode d'analyse.
Toutes les opérations de contrôle décrites dans l’autorisation de mise sur le
marché ou le dossier technique doivent être réalisées conformément aux
méthodes approuvées. »

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9 Validation des méthodes d’analyses

« 12.80 Les méthodes analytiques doivent être validées à moins que la méthode utilisée ne soit
incluse dans la Pharmacopée appropriée ou dans un autre standard de référence reconnu. La
pertinence de toutes les méthodes d'analyse utilisées doit néanmoins être vérifiée dans les conditions
réelles d’utilisation et être documentée.

12.81 Les méthodes doivent être validées en prenant en compte les critères inclus dans les guides
ICH sur la validation des méthodes analytiques. Le degré de la validation analytique réalisée doit
refléter le but de l'analyse et l'étape du procédé de production de la substance active.

12.82 La qualification appropriée des appareils d'analyse doit être prise en compte avant de
débuter la validation des méthodes analytiques.

12.83 Les enregistrements complets de toute modification d'une méthode analytique validée doivent
être conservés. De tels enregistrements doivent inclure la raison de la modification et les données
appropriées pour vérifier que la modification donne des résultats aussi précis et fiables que la
méthode établie. »

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10 Documentation de la validation

 En se basant sur les principes d’assurance qualité, il est impératif d’avoir

une documentation approuvée pour exécuter et prouver une validation.
Deux documents sont nécessaires pour cela:

1. Protocole de validation: pour exécuter la validation. Il définit tous les

aspects de la validation (méthode, équipements, paramètre à contrôler,
critères d’acceptation, procédure en cas de déviation …)

2. Rapport de validation: pour prouver la validation. Il reporte tous les résultats,

les déviations et la conclusion (validé/non validé)

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11 Documentation de la validation
Selon les BPF:
« 12.20 Un protocole de validation écrit qui spécifie la façon dont la validation d’un procédé
particulier doit être conduite, doit être établi. Le protocole doit être revu et approuvé par
l'unité qualité et les autres unités désignées.

12.21 Le protocole de validation doit spécifier les étapes critiques du procédé et les critères
d'acceptation, de même que le type de validation qui doit être conduit (par exemple,
validation rétrospective, prospective, simultanée) et le nombre de procédés à réaliser.

12.22 Un rapport de validation qui renvoie au protocole de validation doit être préparé,
résumant les résultats obtenus, commentant toutes les déviations observées et tirant les
conclusions appropriées avec les modifications recommandées pour corriger les insuffisances.

12.23 Tout écart au protocole de validation doit être documenté avec une justification
appropriée. »

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12 Prérequis à la validation

 Proposition d’une méthode d’analyse à valider;

 Expertise de l’équipe (analytique/statistique/assurance qualité);
 Qualification des équipements;
 Références reconnues (ICH/Ph. Eur. …).

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13 Types de procédures analytiques à
valider
 Dosage du principe actif;
 Identification (Principe actif, excipient ou impuretés );
 Dosage des impuretés et leurs limites;
 Dissolution des produits finis.

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14 Paramètres de la validation

Les caractéristiques de validation types qui doivent être prises en compte sont
répertoriées ci-dessous:
1. Exactitude;
2. Précision:
 Répétabilité
 Précision intermédiaire (dans le même LCQ)
 Reproductibilité (entre différents LCQ)
3. Spécificité;
4. Limite de Détection;
5. Limite de Quantification;
6. Linéarité;
7. Intervalle;
8. Robustesse.
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15 Spécificité

 La spécificité est la capacité d'évaluer sans équivoque l'analyte en présence de composants

susceptibles d'être dans le mélange. En règle générale, il peut s'agir d'impuretés, de produits de
dégradation, d'une matrice, etc.
 Le manque de spécificité d'une procédure analytique individuelle peut être compensé par
d'autres procédures analytiques à l'appui.
 Elle est réalisée en comparant deux solutions (l’une avec l’analyte recherché et l’autre non) ceci
dans le cas de la méthode d’identification. Par contre pour le cas de la méthode de dosage, il
faudra comparer la résolution entre le pic de l’analyte recherché et le pic du composant le plus
proche)
Cette définition a les implications suivantes:
1. Identification: pour garantir l'identité d'un analyte.
2. Dosage des impuretés: pour garantir que toutes les procédures analytiques effectuées
permettent une évaluation précise de la teneur en impuretés, c'est-à-dire test de substances
apparentées, métaux lourds, teneur en solvants résiduels, etc.
3. Dosage du principe actif/excipient: pour fournir un résultat exact qui permet une évaluation
précise sur le contenu ou la teneur de l'analyte dans un échantillon.

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16 Exactitude

 L’exactitude d'une procédure analytique exprime l'étroitesse de l'accord

entre la valeur qui est acceptée en tant que valeur vraie conventionnelle
ou valeur de référence acceptée et la valeur trouvée.
 C'est ce qu'on appelle parfois la justesse.

Ce paramètre est réalisé en comparant les résultats théoriques d’une

référence avec les résultats obtenus. Par exemple il faudra préparer une
référence à 1mg/ml et faire le contrôle de cette référence sur plusieurs
essais (nous obtiendrons par exp: 1,01 mg/ml – 1,1mg/ml – 0,98mg/ml …
Il faudra juger de l’exactitude de ces valeurs en utilisant les statistiques
(Coefficient de variation)

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17 Précision

 La précision d'une procédure analytique exprime la proximité entre une

série de mesures obtenues à partir d'un échantillonnage multiple du même
échantillon homogène dans les conditions prescrites. La précision peut être
envisagée à trois niveaux: répétabilité, précision intermédiaire et
reproductibilité.
 La précision d'une procédure analytique s'exprime généralement par la
variance, l'écart type ou le coefficient de variation d'une série de mesures.

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18 Précision

 1. Répétabilité
La répétabilité exprime la précision dans les mêmes conditions de fonctionnement sur un
court intervalle de temps. La répétabilité est également appelée précision intra-essai.
Elle est réalisée en répétant la même analyse plusieurs fois (6 fois)à la même concentration de
travail et en étudiant les résultats.
Elle peut aussi parfois être réalisée en choisissant trois concentration et en répétant trois fois à
chaque concentration. (cela fera en tout 9 analyses)

 2. Précision intermédiaire
La précision intermédiaire exprime les variations intra-laboratoires: différents jours, différents
analystes, différents équipements, etc.
 3. Reproductibilité
La reproductibilité exprime la précision entre laboratoires (études collaboratives,
généralement appliquées à la normalisation de la méthodologie).

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19 Limite de détection

 La limite de détection d'une procédure analytique individuelle est la

quantité la plus faible d'analyte dans un échantillon qui peut être détectée
mais pas nécessairement quantifiée en tant que valeur exacte.

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20 Limite de quantification

 La limite de quantification d'une procédure analytique individuelle est la

plus faible quantité d'analyte dans un échantillon qui peut être déterminée
quantitativement avec une précision et une exactitude appropriées. La
limite de quantification est un paramètre des dosages quantitatifs pour de
faibles niveaux de composés dans les matrices d'échantillons et est utilisée
en particulier pour la détermination des impuretés et / ou des produits de
dégradation.

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21 Linéarité
 La linéarité d'une procédure analytique est sa capacité (dans une plage
donnée) à obtenir des résultats de test directement proportionnels à la
concentration (quantité) d'analyte dans l'échantillon.

 Elle est réalisée en faisant plusieurs dilutions de la solution à partir de la

concentration de travail (généralement de 50% à 120%). La linéarité est
conclue à partir du facteur de linéarité de la droite.
Aire du pic

r: facteur de linéarité
(coefficient de linéarité)

« r » doit être proche de 1

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22 Intervalle (Range)

 L’intervalle d'une procédure analytique est l'intervalle entre la

concentration supérieure et inférieure d'analyte dans l'échantillon pour
laquelle il a été démontré que la procédure analytique a un niveau
approprié de précision, d'exactitude et de linéarité.

 Il faut choisir et tester une valeur minimale ainsi qu’une valeur maximale
pour lesquelles la procédure analytique garde son exactitude, sa précision
et sa linéarité.

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23 Robustesse

 La robustesse d'une procédure analytique est une mesure de sa capacité

à ne pas être affectée par de petites variations délibérées des paramètres
de la méthode et fournit une indication de sa fiabilité pendant une
utilisation normale.

 Elle est réalisée en faisant des petites variations dans les conditions
opératoires telles que le pH, la température, débit … . Il ne faut pas que le
résultat soit influencé par ces petites variations.

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24

II. QUALIFICATION

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25 Introduction

 Aucun résultat émis par un analyste après exécution d’une méthode

d’analyse ne pourra être exploité et pris en considération si les
équipements utilisés lors de l’analyse ne sont pas qualifiés et/ou étalonnés

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26 Définition

Selon les BPF

« Qualification
Action de prouver et de documenter qu'un équipement ou ses systèmes
auxiliaires sont installés convenablement, travaillent correctement et
conduisent réellement aux résultats attendus. La qualification fait partie de la
validation, mais les étapes de qualification à elles seules ne constituent pas
une validation de procédé. »

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27 Types de qualification
Selon les BPF
« Qualification
12.30 Avant de débuter les opérations de validation d'un procédé, une qualification
appropriée des équipements critiques et des systèmes auxiliaires doit être réalisée. La
qualification est habituellement conduite en réalisant les opérations suivantes, de manière
individuelle ou combinée :
− La qualification de conception (QC) : preuve documentée que la conception projetée des
locaux, des équipements ou des systèmes, est bien adaptée à l’utilisation prévue ;
− La qualification d‘installation (QI) : preuve documentée que les équipements ou les
systèmes, tels qu'installés ou modifiés, sont conformes à la conception initialement approuvée
et / ou aux exigences des utilisateurs ;
− La qualification opérationnelle (QO) : preuve documentée que les équipements ou les
systèmes, tels qu'installés ou modifiés, fonctionnent comme prévu à l'intérieur des limites
opératoires préétablies ;
− La qualification de performance (QP) : preuve documentée que les équipements et les
systèmes auxiliaires, une fois raccordés ensemble peuvent fonctionner de manière efficace et
reproductible, sur la base de la méthode opératoire et des spécifications approuvées.

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28 Etalonnage

 L’étalonnage est la constatation et la documentation de l’écart d’un

appareil de mesure par comparaison avec un autre appareil traçable
d’une précision plus élevée à des conditions définies. Cet appareil est
désigné comme « étalon ».

 Selon les BPF

« Etalonnage
Démonstration qu'un instrument ou qu'un appareil particulier fournit des
résultats à l'intérieur de limites spécifiées par comparaison avec ceux
fournis par une référence ou un standard de référence traçable sur une
gamme de mesures appropriée. »

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29 Etalonnage

Selon les BPF

« 5.3. Étalonnage
5.30 Les appareils de contrôle, de pesée, de mesure, de surveillance et de test, qui sont
critiques pour assurer la qualité des intermédiaires et des substances actives, doivent être
étalonnés conformément à des procédures écrites et à un planning établi.
5.31 Les étalonnages des appareils doivent être réalisés en utilisant des standards de
référence raccordés à des standards certifiés, s'ils existent.
5.32 Les enregistrements de ces étalonnages doivent être conservés.
5.33 Le statut d’étalonnage des équipements critiques doit être connu et vérifiable.
5.34 Les instruments non conformes à leurs critères d'étalonnage ne doivent pas être utilisés.
5.35 Les écarts constatés aux critères d’étalonnage approuvés sur des instruments critiques
doivent faire l’objet d’une enquête, afin de déterminer s'ils ont pu avoir un impact sur la
qualité des intermédiaires ou des substances actives fabriqués en utilisant ces instruments
depuis leur dernier étalonnage conforme. »

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30 Ajustage – Incertitude

 L’ajustage est le réglage d’une valeur de mesure pour que l’écart par
rapport à la valeur correcte soit le plus petit possible. L’ajustage exige une
intervention sur l'appareil de mesure.

 L’incertitude est la variabilité des valeurs obtenues dans un mesurage

traduit ce qu'on appelle l'incertitude de mesure

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31 Etalon - Traçabilité

 Étalon : mesure matérialisée, appareil de mesure, matière de référence ou

équipement de mesure ayant pour but de définir, matérialiser, conserver ou
reproduire une unité ou une ou plusieurs valeurs de grandeur.
En quelque sorte, l’étalon c’est LA REFERENCE avec laquelle une comparaison
est possible.

 Traçabilité : caractéristique d’un résultat de mesure ou de la valeur d’un étalon

de se référer aux étalons appropriés, en général aux étalons nationaux ou
internationaux, grâce à une chaîne ininterrompue de mesures comparatives
avec des incertitudes de mesure indiquées.
C’est-à-dire c’est la CAPACITÉ À PROUVER que la valeur de l’étalon est la
valeur de référence. Cette dernière est décidée par des organismes
internationaux reconnues et toutes les autres valeurs sont reliées à cette valeur
de référence.

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32 Fréquence de qualification/étalonnage
Les équipements/instruments de contrôle requis pour les mesures doivent être qualifiés/étalonnés à des intervalles réguliers pour
obtenir durablement des mesures correctes et pouvoir se fier à eux. La durée de cet intervalle peut être déterminée de
manière individuelle par l’utilisateur ou le prestataire qui exécute le protocole et dépend entre autres des :

• Recommandations des laboratoires de qualification/étalonnage (généralement une fois par an);

• Indications du fabricant de l’équipement/instrument;

• Incertitudes de mesure exigées ;

• Définitions des normes et directives;

• Conditions d’utilisation;

• Fréquence d’utilisation.

La durée de qualification/étalonnage d’une année est le plus couramment admise.

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33 Qualification VS Etalonnage

 La qualification concerne plus les équipements et système;

 L’étalonnage concerne les instruments de mesure.

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34 Exigences de la
qualification/Etalonnage
 Protocole approuvé détaillant tous les tests à effectuer et leur critères
d’acceptation;
 Références des tests;
 Rapport/certificat (avec la conclusion et les références des étalons utilisés)
 Qualification de la personne qui rédige le protocole (attestation de
formation ou diplôme dans la filière);
 Qualification de la personne qui exécute les tests (attestation de formation
ou diplôme dans la filière);
 Identification de l’équipement/ instruments testé avec une étiquette
mentionnant: la personne ayant exécutée les tests et sa signature, la date
d’exécution, la date de prochaine exécution, la conclusion (conforme/non
conforme) ainsi que les références de l’équipement/instrument.

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35 Quand est-ce que la
qualification/étalonnage n’est plus valide?

 Dépassement de la date apposée sur l’étiquette collée sur l‘appareil;

 Panne de l’appareil jusqu’à sa réparation;
 Si la réparation nécessite un changement de pièce ou une modification,
elle peut impactée la qualification/étalonnage et cela nécessitera une
nouvelle qualification complète ou partielle;
 Pour la qualification, elle se fait dans un emplacement précis, si
l’équipement est déplacé donc la qualification devra être refaite (surtout
pour les balances et chaines de chromatographies).

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36 Métrologie

 La métrologie est la science de la mesure. Elle définit les principes et les

méthodes permettant de garantir et maintenir la confiance envers les
mesures résultant des processus de mesure. Il s'agit d'une science
transversale qui s'applique dans tous les domaines où des mesures
quantitatives sont effectuées.

 La métrologie participe étroitement à l’exécution des qualifications et

étalonnages au niveau d’un laboratoire de contrôle qualité. Elle sert de
base de référence.

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37 REFERENCE

 Bonnes Pratiques de Fabrication: Bulletin officiel No 2015/12 bis Fascicule

spécial
 Pharmacopée Européenne 8th Edition
 www.ich.org (Q2R1)

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38 MERCI DE VOTRE ATTENTION

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