UNIVERSITÉ FERHAT ABBAS- SETIF 1

FACULTE DE MEDECINE
DEPARTEMENT DE PHARMACIE
COURS PHARMACIE INDUSTRIELLE

LA VALIDATION DES PROCÉDÉS

DE FABRICATION EN INDUSTRIE
PHARMACEUTIQUE

Dr A. CHIKH 2021-2022
 PLAN DU COURS

• I- INTRODUCTION
• II- INTÉRÊTS DE LA VALIDATION
• III- BASES REGLEMENTAIRES
• IV-DIFFERENTES APROCHES DE VALIDATION
• V- PRÉREQUIS À LA VALIDATION
• VI- PROTOCOLE DE VALIDATION
• VII- REVALIDATION
• VIII- EXEMPLE PRATIQUE : VALIDATION D’UN PROCÉDÉ DE
FABRICATION DE COMPRIMÉS ENROBÉS
 I- INTRODUCTION

❑Le développement d’un médicament est un procédé long, impliquant la

découverte de la molécule active, les essais laboratoires, les études sur
l’animal, les essais cliniques et les enregistrements réglementaires.

❑ Afin d’améliorer l’efficacité et la sécurité du médicament après sa mise

sur le marché, les agences réglementaires exigent que le médicament soit
testé sur son identité, son dosage, sa qualité, sa pureté et sa stabilité avant
libération.

❑ Les fabricants sont donc dans l’obligation de démontrer qu’ils contrôlent

les aspects critiques de leurs opérations spécifiques.

❑ Pour cette raison, la validation pharmaceutique et les contrôles de

procédé sont importants., elle représente également un des principaux outils
de l'assurance qualité, permettant de construire la qualité du produit et d'en
conserver les standards, depuis sa conception jusqu'à la fin de sa
commercialisation.
 I- INTRODUCTION

❑La validation est l'expression complète d’une séquence d'activités ayant

pour but de démontrer et documenter qu'un médicament peut être fabriqué
de façon fiable par des procédés déterminés, avec une qualité appropriée
pour leur utilisation destinée.

❑ Les contrôles en cours de procédé et l’analyse à libération seuls ne sont

pas suffisants pour assurer cette qualité, par conséquent tous les facteurs
qui pourraient affecter la qualité de produit doivent être correctement
conçus et démontrés pour fonctionner efficacement.

❑ La validation est la preuve qu’un procédé fonctionne : elle doit être

effectuée en utilisant des principes scientifiques, afin d’établir la
capabilité du procédé et de confirmer l'acceptabilité du médicament
II- INTÉRÊTS DE LA VALIDATION

- Mieux comprendre le procédé, réduisant ainsi les

risques lors de la production ;

- Réduire les défauts (moins de retraitements) ;

- Alléger les contrôles en cours de production et en

fin de fabrication.

Réduction des couts de la fabrication

 III- BASES REGLEMENTAIRES

III-1- ICH:
Q7 à Q11 :Décrivent une nouvelle approche de la qualité fondée sur
le cycle de vie du produit et la gestion des risques.

• ICH Q7 correspond aux BPF dans la production des PAs

chimiques et biologiques.
• ICH Q8 et Q11 encadrent respectivement les activités de
développement du produit fini et de développement du PA.
• ICH Q11 étant la dernière directive publiée, celle-ci intègre les
aspects développés dans les ICH Q7 à Q11.
• ICH Q9 définit les principes de la gestion des risques
• ICH Q10 décrit un modèle de système qualité
pharmaceutique qui peut être appliqué à l’ensemble du cycle
de vie d’un produit
 III- BASES REGLEMENTAIRES
III-2-BPF (EUROPÉENNES)
VALIDATION :
« la preuve documentée que le procédé mis en œuvre à l'intérieur des
paramètres établis peut fonctionner de manière efficace et reproductible pour
fabriquer un produit conforme à ses spécifications et à ses caractéristiques de
qualité préétablies »
Chapitre 5 « Production »
4 recommandations font référence à la validation :
- « Les études de validation doivent conforter les bonnes pratiques de
fabrication ; elles doivent être menées conformément à des procédures
définies. Les résultats et les conclusions doivent être consignés ».
- « Lors de l'adoption d'une nouvelle formule de fabrication ou d'une nouvelle
méthode de préparation, il convient de démontrer qu'elle satisfait à la
production de routine et que le processus choisi, avec les produits et le
matériel prévus, donne systématiquement un produit de la qualité requise ».
- « Il convient de valider toute modification importante du processus de
fabrication, y compris au niveau du matériel ou des produits, lorsque cette
modification peut affecter la qualité du produit ou la reproductibilité du
processus ».
- « Les procédés et les procédures doivent être périodiquement soumis à une
nouvelle validation critique en vue de confirmer leur aptitude à conduire aux
résultats escomptés »
 III- BASES REGLEMENTAIRES

Annexe 15 « Qualification et Validation »

Décrit les principes de la qualification et de la validation applicables à la

fabrication des médicaments»
« Tout changement planifié relatif aux installations, aux équipements, aux
utilités et aux procédés, susceptible d’avoir un impact sur la qualité du
produit, doit être formellement
documenté, et l’impact sur le statut de validation ou la stratégie de contrôle
évalué »
Cette annexe décrit les documents relatifs à l’activité de
validation et donne des définitions sur les différentes approches de la
validation (prospective, concomitante, traditionnelle, vérification en
continue du procédé, hybride)
 III- BASES REGLEMENTAIRES

III-3- GMP américaines

le Code of Federal Regulations, Title 21, part 211

Elle est basée sur une approche du « cycle de vie », qui se concentre
scientifiquement sur des pratiques de conception, de qualification
(robustesse) et de vérification du procédé. L'approche du cycle de vie
construit la validation de procédé en trois étapes :
• La conception,
•La qualification
•et La vérification en continu du procédé
 IV-DIFFERENTES APROCHES DE VALIDATION

on cite:
Approche traditionnel
Quality by design (QBD)
Vérification en continue du procédé
 IV.1.APPROCHE TRADITIONNELLE

Un certain nombre de lots du produit fini sont fabriqués dans des

conditions de routine pour confirmer la reproductibilité

Le nombre de lots fabriqués et le nombre d’échantillons prélevés

doivent reposer sur des principes de gestion du risque qualité,

Il est généralement jugé acceptable d’utiliser au minimum 03 lots

consécutifs.

Selon le moment où se situe la validation par rapport à la

production commerciale, on distingue les trois types de la
validation:

validation prospective,
validation simultanée ou concomitante,
validation rétrospective (exceptionnelle)
IV.1.1. Validation prospective

Elle est effectuée préalablement à l’étape de production, de

distribution et de vente de médicaments.

Cette validation doit être complète et doit se conformer aux

différentes réglementation et exigences propre à chaque entreprise.
les différents éléments qui peuvent apparaitre dans les documents de
validation

- Une brève description du procédé et du dossier de lot ;

- Le résumé des étapes critiques de la fabrication à étudier ;
- La liste des équipements, installations destinés à être utilisés (y compris
les équipements de mesure, contrôle et supervision, enregistrement)
assortie de leur statut étalonnage ;
- Les spécifications du produit fini en vue de la libération, et des paramètres
machine ou équipement ;
- La liste des méthodes analytiques, le cas échéant ;
- Les IPC assortis des critères d’acceptation ainsi que des essais
supplémentaires ;
- Le plan d’échantillonnage, rendement, réconciliation,, …etc. ;
- Les méthodes d’enregistrement et d’évaluation des résultats ;
- Les fonctions et responsabilités ;
- Une planification ;
IV.1.2. Validation concomitante (ou simultanée)

Elle ne peut être réalisée qu’à titre exceptionnel et doit être justifié,
documenté et approuvé par le personnel autorisé.

Elle requiert les mêmes exigences réglementaires que la validation

prospective.

Ne peut être appliquée que dans certaines circonstances, comme tels

définis par la FDA:

• Un nombre limité de lots a été produit pour une étude clinique ou un

médicament Orphelin
• Les lots sont rarement produits à cause d’une demande du marché limitée
ou d’un procédé complexe multi-étapes et long
•Les lots sont produits par un procédé modifié (par exemple, un procédé
validé dérive à l'extérieur des critères d’acceptation pour un paramètre
critique donné et le lot est soumis à des tests analytiques intensifs)».
IV.1.3. Validation rétrospective

❑ Pour des produits plus anciens, la validation prospective n’était pas encore
applicable. Par conséquent, ces produits doivent être à présent validés par
une validation rétrospective.

❑ Elle peut être utilisée pour les procédés bien établis qui ont été utilisés
sans aucun changement majeur qui affecte les attributs qualité critiques du
produit.
▪ Cette validation doit être utilisée seulement lorsqu’il existe un historique
suffisant du produit, des lots fabriqués.
▪ Les attributs qualité critiques et les paramètres critiques du procédé ont
été identifiés et documentés ;
▪ Des spécifications et contrôles en cours de fabrication appropriés ont été
établis et documentés ;
▪ Il n’existe pas un nombre élevé de déviations du procédé ou du produit
attribuables à des causes autres qu’une erreur d’un opérateur ou un
problème d’équipement.
 IV.2.APPROCHE QBD
Selon ICH Q8, le Quality By Design (QbD) est défini comme:
« une approche du développement qui commence par des objectifs
prédéfinis et met l'accent sur la compréhension des produits et des
procédés, et leurs contrôles, fondés sur des preuves scientifiques et la
gestion du risque qualité ».

Cela implique de prendre et d'utiliser les connaissances acquises lors du

développement des procédés, de comprendre les sources de variation
multiples (par exemple, les matières, premières comme les milieux de
culture cellulaire ou les résines pour la purification) et leur impact sur le
procédé et par conséquent, sur la qualité du produit (par exemple, la
glycosylation, les formations d'agrégats ou la présence d’impuretés, etc.).

La stratégie de contrôle est fondée sur des connaissances scientifiques

solides et permettra de garantir que le procédé fournit de façon
reproductible un produit de qualité.
Avec cette approche, le fabricant montre que les différentes variables qui
peuvent influencer le procédé et la qualité du produit sont sous contrôle.
QBD est applicable pour:
▪Validation des produits finis
▪ Au développement
▪A la fabrication de substance active.
Toutes les données produites au cours des études réalisées à l’échelle
laboratoire, l'échelle pilote et/ou l'échelle commerciale, seront toutes utiles.
Ce sont ces données qui démontreront donc si est capable de fournir un
produit d’une qualité acceptable

L'objectif principal du QbD est donc de développer un procédé l'échelle

commerciale robuste et bien compris.

-Utilisation de nouvelles technologies telles que les outils de Design of

Experiments, les technologies d’analyse du procédé (Process Analytical
Technologies ou PAT), les outils statistiques qui permettent de contrôler le
procédé et à la définition d’un espace de conception (design space)
 IV- 3- VÉRIFICATION EN CONTINUE DU PROCÉDÉ

La vérification en continue du procédé se base généralement sur une

approche faite en amont, appelée « Process Design », phase de
développement au cours de laquelle les CQA et CPP vont être identifiés .

Le contrôle des CPP doit permettre d’obtenir, selon la validation, et de façon

reproductible, des CQA conformes aux spécifications attendues.

CQA: Critical Quality Attributs : EX :Uniformité de dosage

CPP: Critical Process Parameters : EX: Vitesse du mélangeur
La vérification en continue du procédé est constituée de deux parties :

1- La vérification initiale du procédé, destinée aux nouveaux produits ou aux

produits dont le procédé est peu connu. Il faut alors collecter des données
(en particulier les CPP et CQA) en nombre suffisant pour dessiner des
tendances pertinentes du procédé.

2- La vérification en cours du procédé, qui vise à mesurer et évaluer la

performance du procédé à l’aide d’outils statistiques appropriés (maitrise
statistique des procédés) et à permettre la détection et la correction de dérives
du procédé de fabrication, de manière proactive.

Le suivi se fait via l’APR (Annual Product Review) et le PQR (Product

Quality Review), qui sont des revues de l’évolution des paramètres dans le
temps, permettant de cibler toute éventuelle dérive (capabilité).
❑ La Capabilité du procédé compare la résultante des IPC aux limites de
spécification en utilisant des indices de capabilité (Cp et Cpk).
 V- PRÉREQUIS À LA VALIDATION
▪ Les fournisseurs de matières premières et de consommables critiques
doivent être qualifiés avant la fabrication des lots de validation.
▪ Les matières premières utilisées lors du procédé de fabrication doivent être
testées et être conformes à leurs spécifications.
▪ La validation des méthodes analytiques
▪ La validation des procédures de nettoyage ou à défaut, conformité des
procédures de nettoyage avant le début de la production
▪ Les procédures de stérilisation et de sanitisation en place doivent être
validées. ( formes stériles)
▪ Tous les équipements, les utilités, les systèmes ainsi que les installations
qui interviennent lors de la production doivent être qualifiés.
▪ Tous les opérateurs impliqués dans la validation doivent être formés et
qualifiés
▪ Toute la documentation impliquée dans la validation de procédé (dossier de
lots, instruction, protocoles, etc.) est approuvée.
 VI- PROTOCOLE DE VALIDATION

IL doit contenir au minimum les éléments suivants:

o l’objectif et le contenu de la validation.

o les responsabilités concernant l’exécution, la réalisation des analyses,
l’approbation, etc…
o la description du procédé de fabrication.
o l’identification des lots et la justification du nombre de lots réalisés.
o l’identification des équipements et des installations utilisées
o l’identification des matières premières utilisées.
o les paramètres critiques du procédé et les critères d’acceptation.
o les IPC à réaliser et leurs spécifications.
o le plan de prélèvement.
o les méthodes d’essais analytiques utilisées.
o les études de stabilité devant être réalisées.
o la conclusion statuant sur le déroulement de la validation.
 VII- REVALIDATION

La revalidation fournit l'évidence que les changements dans un procédé et /

ou son environnement, introduits intentionnellement ou
involontairement, n'affectent pas négativement le procédé et la qualité du
produit.

Il existe deux catégories principales de revalidation :

- La revalidation lorsqu’il y a eu un changement au niveau du procédé
(ex : dans le cas d’un transfert de procédé d’un laboratoire
pharmaceutique à un autre ou d’unsite à un autre site).

- La revalidation périodique à intervalles réguliers. En effet, même des

changements mineurs qui individuellement ne requièrent pas de
revalidation peuvent, par effet cumulatif sur une période déterminée,
affectés l’état validé du procédé.
Des procédures devraient donc être mises en place afin de traiter ces cas.

Les changements qui peuvent nécessiter d’entreprendre de nouvelles

activités de validation sont les suivants :

- Changement qualitatif ou quantitatif de la formule

- Changement des matières premières et des articles de conditionnement
- Changement au niveau des spécifications du produit
- Changement des équipements de production, des locaux, des systèmes et
des utilités
- Changement des paramètres opératoire du procédé

NB/ voir le cours sur la « maitrise des changements »

VIII- Exemple pratique : Validation d’un procédé
de fabrication de comprimés enrobés
L’organigramme de fabrication
Diagramme cause à effet
Diagramme cause à effet : Enrobage
Variables de contrôle et attributs qualité
 Matrice d'influence des
variables et réponses (simplifiée)
Une analyse de risque utilisant la méthode d'analyse d'effet du mode
de défaillance (FMEA : failure mode effect analysis method)

- (S), La sévérité de l'impact négatif sur

la qualité du produit. N3
- (O), La probabilité de l'occurrence.
N2
- (D), La probabilité de la détection
lorsqu’il n’est pas contrôlé pendant le N1
procédé.

A partir de ces trois facteurs, le nombre prioritaire du risque

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(RPN : risk priority number) est calculé par multiplication.

Le RPN qualifie le risque global de ce paramètre sur la

qualité attendue du produit et peut s'étendre de 1 à 27
 Analyse de risque :
Paramètres du procédé de granulation
 Analyse de risque :
Attributs produit lors de granulation
 Analyse de risque :
Paramètres du procédé de compression
 Analyse de risque :
Attributs produit lors de compression
 Analyse de risque :
Paramètres du procédé de pelliculage
 Analyse de risque :
Attributs produit lors de pelliculage
 Matrice d’influence des attributs
qualité critiques du produit en
fonction des attributs matières et du
procédé de fabrication
Profil cible du produit