Qualification des équipements de production et locaux

& Validation des procédés

Afin de démontrer et documenter qu'un médicament peut être fabriqué de façon fiable, les contrôles In
Process et l’analyse à libération seuls ne sont pas suffisants pour assurer cette qualité, par conséquent
tous les facteurs qui pourraient affecter la qualité du produit doivent être correctement conçus et
démontrés pour fonctionner efficacement. Les fabricants sont tenus de définir le travail de validation à
effectuer en vue de démontrer qu’ils contrôlent les aspects critiques de leurs opérations spécifiques. Par
ailleurs les changements importants apportés aux installations, équipements et procédés susceptibles
d’influencer la qualité du produit, doivent être validés.
Définitions :
 Qualité : (iso 8402) : « Ensemble de propriétés et de caractéristiques d’un produit, processus ou
service qui lui confèrent l’aptitude à satisfaire les besoins exprimés ou implicites »
 Qualification: (BPF) : « Opération destinée à démontrer qu’un matériel fonctionne correctement
et donne réellement les résultats attendus »
 Validation : (BPF) : « Etablissement de la preuve, en conformité avec les principes des BPF, que
la mise en œuvre ou l’utilisation de tout processus, procédure, matériel, matière première,
articles de conditionnement ou produit, activité ou système permet réellement d’attendre les
résultats escomptés»
Pourquoi valider ?
• Obligation légale (BPF, AMM).
• Démontrer la reproductibilité.
• Prévenir les problèmes : Limites du contrôle qualité (fiabilité liée à l’échantillonnage, incertitudes
sur analyse…)
• Diminuer les coûts liés au contrôle et aux non conformités.
• Prouver la maitrise du procédé et démontrer la maitrise des risques.
Qualifier : à quoi ça sert ?
• Parce que les contrôles qualités ne sont pas des garanties suffisantes pour prendre certaines
décisions
• Un pré-requis à la validation
• Démontrer qu’un matériel fonctionne correctement et donne les résultats attendus.
• Moyen essentiel pour garantir le maintien de ses performances tout au long de son cycle de vie.
• Installer correctement l’équipement en accord avec les plans d’installation.
• Etablir les spécifications d’utilisation et réaliser les tests pour s’assurer que le matériel
fonctionne correctement dans les conditions normales d’utilisation ou dans des conditions
défavorables (worst case).
• Rédiger les procédures d’utilisation, nettoyage et maintenance du matériel et faire évoluer ces
procédures vers les versions définitives.
• Finaliser et documenter la formation du personnel qui interviendra sur le nouveau matériel

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Planification :
• Toutes les activités de qualification et de validation doivent être planifiées. Les éléments clés
d’un programme de validation doivent être clairement définis et documentés dans un plan
directeur de validation (PDV) ou documents équivalents.
• Le PDV doit comporter au minimum les données suivantes :
 La politique de qualification et de validation ;
 La structure organisationnelle incluant les rôles et responsabilités pour les activités de
qualification et de validation ;
 Le récapitulatif des installations, des équipements, des systèmes et des
procédés du site et leur statut de qualification et de validation ;
 La maîtrise des changements et la gestion des déviations appliquées à la
qualification et la validation ;
 Les recommandations pour la détermination des critères d’acceptation ;
 Les références aux documents existants ;
 La stratégie de qualification et de validation, incluant la re-qualification, le cas échéant.
Documents nécessaires :
• Plan directeur de validation PDV
• Protocoles précisant les modalités de mise en œuvre des activités de qualification et validation,
ils doivent être revus et approuvés. Ces protocoles doivent définir les étapes critiques et les
critères d’acceptation.
• Rapport de qualification & validation qui résume les résultats obtenus, en plus des
commentaires et conclusions nécessaires y compris les changements recommandés en vue de
remédier aux lacunes constatées.
Qualification :
Le terme qualification est utilisé pour les équipements, installations, utilités et locaux. La validation du
procédé de fabrication ne peut être réalisée que sur des équipements qualifiés. La qualification est
essentielle pour une mesure précise et juste : si le matériel n'est pas qualifié, assurant que les résultats
indiqués sont dignes de confiance, tout autre travail basé sur l'utilisation de ce matériel sera suspect. La
qualification est donc l’action de fournir et documenter que l’équipement ou les matériels annexes sont
correctement installés, fonctionnent correctement et fournissent en réalité les résultats attendus. La
qualification est partie intégrante de la validation mais les étapes de qualification seules ne constituent
pas la validation de procédé.
Cycle de vie d’un équipement :

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La qualification se déroulement en 4 étapes :
1. Qualification de Conception (QC) : locaux, systèmes, équipements
 Preuve documentée que la conception projetée est adaptée à l’utilisation prévue.
2. Qualification d’Installation (QI) : équipements, installations, utilités, systèmes.
 Preuve documentée que l’installation est conforme à la conception approuvée et/ou aux
exigences utilisateurs.
3. Qualification Opérationnelle (QO) : équipements et systèmes
 Preuve documentée d’un fonctionnement comme prévu à l’intérieur des limites opératoires
préétablies.
4. Qualification de Performance (QP) : équipements et systèmes auxiliaires
 Preuve documentée, qu’une fois raccordés ensembles, ils fonctionnent de manière efficace
et reproductible, sur la base de méthodes opératoires et des spécifications approuvées.
Certaines étapes clés font également partie de la qualification :
 Cahier des charges de l’utilisateur (CCU) : Les spécifications concernant les équipements, les
installations, les utilités ou les systèmes doivent être définies dans un CCU. Les éléments
essentiels relatifs à la qualité nécessitent d’être intégrés à ce stade, et tout risque associé aux
BPF doit être réduit à un niveau acceptable.
 Factory Acceptance Test (FAT) : Tests d’acceptation dans l’usine fabriquant le matériel avant la
livraison.
 Site Acceptance Test (SAT) : Tests d’acceptation effectué sur le site laboratoire.

Validation :
Preuve documentée que le procédé peut fonctionner de manière efficace et reproductible pour
produire un produit fini conforme à ses spécifications préétablies, c’est la seule garantie de la maitrise
du procédé par le fabricant (maitrise de la reproductibilité intra-lot et inter-lots), 3 approches possibles :
• Validation prospective : c’est une validation effectuée avant la production de routine de produits
destinés à la vente ou sur un produit fabriqué selon un procédé modifié comportant des
modifications importantes pouvant se répercuter sur les caractéristiques du produit.
• Validation simultanée (ou concomitante): il peut, à titre exceptionnel, s’avérer nécessaire de
valider les procédés au cours de la production de routine parce que :
 Un nombre limité de lots a été produit pour une étude clinique ou un médicament orphelin
ou coûts très cher,
 Les lots sont rarement produits à cause d’une demande du marché limitée ou d’un procédé
complexe multi-étapes et long ;
• Validation rétrospective : Elle est réalisée pour un médicament déjà commercialisé sur la base des
données relatives à la fabrication, aux essais et au contrôle du lot. Elle pourrait aussi être
employée pour fournir des données supplémentaires pour compléter la validation prospective et
construire la confiance en un procédé de fabrication particulier.

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Programme de validation des procédés :
Le nombre de lots dépend de la complexité du procédé
 3 lots consécutifs réussis pour la validation prospective et simultanée.
 10 à 30 lots pour validation rétrospective.
La revalidation :
Elle est nécessaire pour vérifier que les changements introduits, volontairement ou non, dans le procédé
et/ou dans son environnement n’ont pas d’effets sur les caractéristiques du procédé et la qualité du
produit. On peut distinguer deux grandes catégories de revalidation :
 Revalidation périodique à intervalles déterminés.
 Revalidation à la suite d’un changement pouvant avoir une incidence sur la qualité du produit.
Pérennité du statut validé :
• Requalification périodique
• Maintenance préventive
• Etalonnage
• Maitrise des changements (change control)
• Revalidation périodique
• Revues annuelles de qualité des produits
Validation des nettoyages :
• Le nettoyage des équipements fait partie du procédé pharmaceutique. La conception des
équipements de production doit permettre un nettoyage et une inspection visuelle facile.
• Afin que la qualité des produits fabriqués sur un équipement soit conforme aux spécifications,
l’efficacité des procédés de nettoyage doit être démontrée scientifiquement et de manière
documentée à l’aide de méthodes analytiques validées et spécifiques.
• La sensibilité de la méthode utilisée doit permettre la détection des résidus, et sa limite de
détection doit être suffisamment basse pour permettre de détecter le niveau de résidu
acceptable établi.
• Le protocole de validation doit décrire les équipements, procédures, matières, limites,
paramètres à surveiller, méthodes d’analyse.
• En général, seules les procédures de nettoyage applicables aux surfaces de l’équipement en
contact avec les produits doivent être validées.
• Les procédures de nettoyage doivent être surveillées à intervalles réguliers.
• La propreté des équipements peut être vérifiée visuellement ou par contrôles analytiques.
• Un contrôle visuel peut permettre de détecter une forte contamination concentrée sur une
petite surface, qui resterait non décelée par un échantillonnage ou une analyse
• Une seule étude de validation peut être réalisée en se fondant sur la méthode du « pire cas » qui
tient compte des points critiques.

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 • La selection des contaminants :
 Chimiques (PA, excipients, agents de nettoyage…)
 Microbiologiques (bactérie, levure, moisissures)
• Méthode de prélèvement pour les contaminants chimiques :
 Methode directe : essuyage, écouvillonnage…
 Methode indirecte : solvent de rinçage, placebo
• Méthode de prélèvement pour les contaminants microbiologiques:
 Contact : durée, pression
 Essuyage : écouvillonnage
 Rinçage : problème du décollement du biofilm
Validation des Méthodes de Tests :
• Toutes les méthodes d'analyse utilisées lors des qualifications, validations ou pour le nettoyage
doivent être validées avec une méthode appropriée et avec une limite de quantification, lorsque
nécessaire.
• Lorsque des essais de microbiologie des produits sont effectués, la méthode doit être validée
pour confirmer que le produit n'a pas d'influence sur la récupération des micro-organismes.
• Lorsque des essais microbiens des surfaces dans les salles blanches sont
effectués, la validation doit être effectuée sur la méthode d'essai pour confirmer que les agents
de désinfection n’influencent pas la récupération des microorganismes.

Validation des systèmes informatisés :

La validation informatique est la preuve documentée que le système informatisé a été développé dans
les standards de qualité, est adapté à l’usage prévu, continue de répondre aux critères définis durant
son utilisation, est protégé contre tout accès ou intervention non autorisé et fonctionne sous contrôle.
Les systèmes informatisés varient considérablement en taille et en complexité. Ils s’étendent du fichier
utilisé en instrumentation analytique, au système complexe de contrôle de procédé d’une usine. Les
systèmes informatisés et logiciels concernés sont généralement ceux en relation avec les activités de
fabrication et conditionnement, de gestion de production, d’assurance qualité, de maintenance et du
laboratoire de contrôle.

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