ÉTUDE DE STABILITÉ

Aspect règlementaire
 I. Définition

1-Stabilité d’un médicament

• Selon l’ICH

« L’aptitude d’un médicament à conserver ses propriétés

chimiques, physiques, microbiologiques et biopharmaceutiques
dans les limites spécifiées, pendant toute sa durée de validité ».

ICH: International Conference on Harmonisation of technichal

requirements for registration of pharmaceuticals
Un médicament devient instable dans les cas suivants:

 Perte en PA > 5%

 Produits de dégradation > limites spécifiées

 Changement du pH

 Changement des caractères organoleptiques

 Altération des propriétés mécaniques

 Essai de dissolution non conforme

 Altération de la qualité microbiologique.

 I. Définition

2. Date limite d’utilisation ou date de péremption

d’un médicament

C’est la date jusqu'à laquelle le médicament est censé rester

conforme aux spécifications s’il est conservé correctement.

Cette date doit figurer en clair sur les conditionnements

primaire et secondaire.

Elle est précédée des mentions : « à utiliser avant… » ou « date

limite d’utilisation… » ou « date de péremption ».
 II. Facteurs influençant la stabilité des médicaments

 Facteurs extrinsèques  Facteurs intrinsèques

Température Système médicamenteux
Humidité Interactions PA-excipients
Oxygène Interactions contenant-contenu
Lumière pH
Autres facteurs Chiralité
Polymorphisme
 II. Objectifs des études de stabilité

Etude du principe actif seul

 Définir la stabilité intrinsèque de la molécule

 Identifier les produits de dégradation

 Etablir une cinétique d’apparition des produits de dégradation

 Mise en place de techniques analytiques pour l’identification et

le dosage

 Déterminer la durée de validité et définir les conditions de

stockage
 Orienter le choix des méthodes de contrôle sur le produit fini

 Orienter les conditions d’études de stabilité du produit fini.

 Conditions pour lesquelles les études de stabilité sur principe
actif sont exigées

 Principes actifs monographiés mais pour les quels aucune durée

de validité n’a été établie

 Principes actifs non monographiés

 Principe actif connu obtenu par un procédé de synthèse

nouveau

 Pour les principes actifs connus, l’examen de la littérature peut

généralement suffire.
 II. Objectifs des études de stabilité

Sur le produit fini

 Identifier les produits de dégradation provenant de l’interaction

des différents composants de la formule

 Etablir une cinétique d’apparition de ces produits de dégradation

 Mise en place de techniques analytiques pour l’identification

et le dosage des produits de dégradation
 Déterminer la durée de validité du produit

 Définir les conditions de conservation pendant le stockage et en

cours d’utilisation
Conditions pour lesquelles les études de stabilité sur
le produit fini sont exigées

 En amont de la commercialisation
-Mise au point médicament Princeps ou génériques.

 En aval de la commercialisation
-Confirmation/ prolongation de la durée validité
-Changement ( Site fabrication, formule, procédé de fabrication,
conditionnement I aire, taille de lot(10 fois supérieur)
-Suivi permanant des études de stabilité.
 III- Types d’études de stabilité

 Étude dans des conditions Stabilité intrinsèque et

de stress orienter les choix ultérieurs
de formulation.

 Étude dans des conditions

accélérées Prédire et confirmer la durée
de validité et les conditions
 Étude à long terme. de conservation
 1. Études de stress

 Principes actifs

Facteurs d’agression: (sur un seul lot de PA)

Températures (50°, 60°, 70° …),

Fortes hygrométries (≥ 75 %),
Principe actif en solution dans des acides et des bases,
Oxydation,
Photosensibilité: rayonnement UV et visible en absence ou en
présence d’air ou d’oxygène.
 Les études de stress permet de :

- Déterminer la stabilité intrinsèque de la molécule.

- Déterminer les produits de dégradation de la molécule.
- Valider la capacité des méthodes d’analyse à détecter
les produits de dégradation.

Les études de stress peuvent être réalisées sur le produit fini,

mais elle ne concernent que la photostabilité (ligne directrice
Q1B).
 ICH Q1B: Essais de photostabilité

 La photostabilité intrinsèque du PA ou du médicament est

destinée à démontrer que l’exposition à la lumière ne produit
pas de changements inacceptables

 Un essai de photostabilité devra être réalisé sur au moins un

lot de produit, Précisant le protocole de l’essai:

• Le type et intensité de l’éclairage

• La distance d’exposition par rapport à la source
• Les modalités d’exposition (durée, périodicité,
retournement…).
 ICH Q1B: Essais de photostabilité

 Principe actif

01 essai de dégradation forcée => Choisir le conditionnement.

 Produit fini : c’est généralement séquentiel

01 essai en dehors du conditionnement primaire ;

02 essais dans le conditionnement primaire;

03 essais dans le packaging prévu pour la commercialisation

(Iaire + IIaire). Arbre de décision
2. Études de vieillissement accélérées et en temps réel

NB/ les études en accélérés et en temps réel sont réalisés en parallèle

 Études de vieillissement accélérées

 Études durant lesquelles le produit subit des conditions

« difficiles » par rapport aux conditions habituelles de
stockage.

 Permettent d’accélérer la dégradation chimique et physique.

 Permettent de prédire la durée de validité (gain de temps et de

l’argent).
 Études en temps réel

 Réalisées dans des conditions de conservation identiques

à celles du pays (zone) de commercialisation.

 Confirmer la durée prédite par l’étude en temps accéléré .

 L’ICH divise le monde en 04 zones climatiques
Zones climatiques Conditions d’étude en temps réel
Température Hygrométrie
Zone I
Climat tempéré 21°C 45 % HR
Zone II
Climat méditerranéen et subtropical 25° C 60 % HR

Zone III
Climat chaud et sec 3O° C 35 % HR
Zone IVa
Climat chaud et humide 30° C 65% HR

Zone IVb 30° C 75% HR

Climat chaud et humide
 Cas de l’Algérie

Selon les conditions climatiques de l’Algérie :

 le nord du pays pourrait être classé en zone II
 alors que la partie déserte (sud) pourrait être classée en
Zone III.

Il serait plus intéressant d’exiger les conditions de la zone IVa.

IV. Conception des études de stabilité
  Exigences documentaires

 Protocole

1. Objectif de l’étude
2. Domaine d’application
3. Responsabilités
4. Sélection des lots à tester (nombre, taille, dispositif d’emballage…)
5. Nombre d’échantillons à stocker pour l’ensemble de l’étude
6. Types d’études de stabilité
7. Conditions de stockage
8. Fréquence des tests
9. Etablissement de la liste des spécifications
10. Méthodes d’analyses.
  Exigences documentaires

 Rapport
1. Présentation des résultats.
2. Justification des résultats obtenus.
3. Méthodologie d’évaluation.
4. Conclusion.
IV. Conception des études de stabilité

IV.1. Protocole
 1. Sélection des lots d’étude
Principes actifs
• PA non connu (nouveau)

• 03 lots au minimum;
• Au minimum à l'échelle pilote.
• PA connu

• 02 lots au minimum;
• Au minimum à l échelle pilote.

 Les méthodes de synthèse et voie d’obtention doivent être

les mêmes qu'à l'échelle industrielle.

 La qualité des lots doit être représentative de ceux utilisés pour

les études précliniques et cliniques.
 1. Sélection des lots d’étude
Produits finis
Princeps
• 03 lots au minimum;
• Au minimum 02 à l'échelle pilote;
• 3ème lot plus petit.
Générique
• 02 lots au minimum;
• Au minimum 01 à l'échelle pilote;
• 2ème lot plus petit.

Même formulation et le même conditionnement que le produit

destiné à être commercialisé
 2. Dispositif d’emballage

Principes Actifs
doit être présentée dans un emballage identique ou similaire
à l’emballage proposé pour l’entreposage et la distribution.

Produits finis
Doivent conditionnée dans l’emballage proposé pour
la commercialisation (incluant, s’il y a lieu, l’emballage secondaire
et l’étiquette apposée sur le contenant).
 3. Fréquence des tests

 Études accélérées
 0, 3 et 6 mois

 Études intermédiaires
durant les 12mois d’étude,
tester en 4points en incluant les points initial et final
(exemple : 0,6, 9,12mois)

 Études en temps réel

 La 1ère année : chaque 03 mois
 La 2ème année : chaque 06 mois
 Au-delà : annuellement
 4. Conditions de stockage

Elles dépendent de :

propriétés du principe actif ;

nature de la forme pharmaceutique,
matériau conditionnement primaire ;
type d’étude à réaliser ;
conditions climatiques de la zone de commercialisation.
• L’ ICH donne les différentes conditions de stockage

 PA
- Conditions générales
- Au réfrigérateur (entre 2-8°)
- Au congélateur (entre -15°C et 20°C)
- À T< (-20°C)

 Produit fini

- Conditions générales
- Au réfrigérateur (entre 2-8°)
- Au congélateur (entre -15°C et - 20°C)
- À T< (-20°c)
- Contenants imperméables
- Contenants semi-perméables
  Cas de PA ou produits finis à conserver dans des conditions
générales

Cas de PA ou produit fini à conserver dans des conditions générales

Durée minimale de l’étude à

Étude Conditions de conservation l’enregistrement
Princeps Générique

(25 ± 2)°C / (60 ± 5) % HR 12 mois 6 mois

Long terme ou
(30± 2)°C / (65 ± 5) % HR
Dégradation (40 ± 2)°C / 6 mois 6 mois
accélérée (75 ± 5) % HR

Conditions (30 ± 2)°C / 6 mois 6 mois

intermédiaires (65 ± 5) % HR
 • Cas des produits finis à conserver au réfrigérateur

Cas PRODUITS MÉDICAMENTEUX à conserver au RÉFRIGÉRATEUR

Étude Conditions de conservation Durée minimale de l’étude à
l’enregistrement

princeps générique
temps réel 5C±3C 12 mois 6 mois
Dégradation 25 C ± 2 C/60 % HR ± 5 % 6 mois 6 mois
accélérée
  Cas des produits finis à conserver au congélateur

Cas produits médicamenteux à conserver au congélateur

Étude Conditions de conservation Durée minimale de l’étude à
l’enregistrement

Princeps générique
Longue durée -20 C ± 5 /C 12 mois 6 mois
Cas produits médicamenteux à conserver a -20 C

Ce type de produit doit être traité au cas par cas.

  Cas des médicaments conditionnés dans des
conditionnements semi-perméables

• Les préparations aqueuses doivent être testées pour évaluer la

perte en eau et un changement de la stabilité d’un point de vue
physique, chimique, biologique et microbiologique.

Cas produits médicamenteux à conserver dans un conditionnement

semi perméable
Étude Conditions de conservation Durée minimale de l’étude à
l’enregistrement

princeps générique
Longue durée 30 C ± 2 C/35 % HR ± 5 % 12 mois 6 mois
Dégradation 40 C ± 2 C/25 % HR ± 5 % 6 mois 6 mois
accélérée
  Cas des produits médicamenteux (aqueux) contenus dans un
conditionnement imperméable

Étude effectuée dans des conditions d’humidité ambiantes ou

contrôlées
 4. Matériel et équipements de stockage

 Essais en temps réel

Echantillothèque sans équipements spécifiques.

 Essais accélérés
Armoires de stabilité (étuves).
Réfrigérateurs thermostatés.

Équipements très performants, (T°,HR) parfaitement maitrisées.

 5. Spécifications

Les spécifications, qui sont une liste de tests, de références aux

méthodes analytiques et aux limites proposées, sont décrites
dans les lignes directrices Q6A et Q6B de l’ICH.

 PA
Physiques, chimiques, biologiques et / ou microbiologiques.
 Produit fini
Physiques, chimiques, biologiques, microbiologiques, ou
biopharmaceutiques et le cas échéant sur les essais particuliers à
la forme.
 6. Méthodes d’analyse

Validées
Elles doivent être Spécifiques
Sensibles
Exactes
Reproductibles
IV. Conception des études de stabilité

IV. 2.Rapport
 1. Présentations des résultats d’évaluation

• Principe actif nouveau (princeps)

6 mois en étude accélérée + 12 mois en temps réel
= une durée de stabilité de 24mois en temps réel + Engagement*

 Principe actif connu (générique)

6 mois en étude accélérée + 6 mois en temps réel = une durée de
stabilité de 24mois en temps réel + Engagement*
 1. Présentations des résultats d’évaluation

 L’évaluation des données de stabilité obtenues se fait par des

méthodes statistiques appropriées,
(fonction linéaire, quadratique ou cubique sur une échelle
arithmétique ou logarithmique), afin d’établir une relation
de changement des paramètres concernés en fonction du
temps.

 Il serait intéressant de faire une comparaison des lots séparés et

puis combinés (si la variabilité est minimale).
 2. Engagement

Si les études de stabilité ne sont pas achevées sur la période de

conservation proposée au moment de la soumission : il faut tenir
l’engagement de continuer les études à long terme sur la durée
de validité annoncée.
  Etudes de stabilité en cours d’utilisation ( in use stability
stady)

 Établir une durée de validité et des conditions de stockage d’un

produit pharmaceutique multidose après ouverture et / ou
reconstitution.

 Principe
Le test est réalisé de façon à simuler l’utilisation du produit
(ouverture, reconstitution, prélèvements…).
  Etudes de stabilité en cours d’utilisation ( in use stability
stady)

 Lots d’étude
-Trois lots de la taille pilote
-Un lot au minimum testé à la fin de la durée de validité
proposée.

 Caractéristiques contrôlées
-Sont les mêmes que celles exigées dans la liste des
spécifications,
- Les contrôles devront se poursuivre même au-delà de la
période de validité en cours d’utilisation.
 Etudes de stabilité des produits intermédiaires et vracs:

- Ces produits doivent être inclus dans le programme de stabilité,

lorsqu’ils sont stockés ou transportés d’un site à un autre avant
de subir le reste des étapes de fabrication afin d’évaluer l’impact
de leur conditionnement sur la stabilité du produit .

- Établir une période de contre-essais ultérieurs.

 Date de contre-essai (Re-test period)
Date à laquelle un PA est supposé rester dans les limites de ses
spécifications et, par conséquent, qu’elle peut être utilisée dans
la fabrication d’un produit médicamenteux donné. à condition
qu’il soit conservé sous des conditions définies.

 Date de péremption (Shelf life)

Jusqu’à cette date, un lot du produit sera conforme à ses
spécifications de stabilité approuvées, s’il est entreposé dans les
conditions prescrites.
Après la date de péremption le produit ne devra plus être utilisé.
  Recommandation de l’étiquetage

 Durée de validité: mois / année

- « à consommer avant le: »
- « se périme le: »

 Conditions de stockage
- « conserver à une température inférieure à 30°C »
- « conserver au réfrigérateur (entre 2 – 8°C) »
- « conserver au congélateur (entre -15° et - 25°C)»
- « ne pas réfrigérer »
- « ne pas réfrigérer ou congeler »
- Expression à éviter! « conserver à température ambiante »