tudes de stabilit des mdicaments

Lncpp/cecomed 2010

I/ STABILITE DUN MEDICAMENT

1.

Dfinition selon les ICH :

Aptitude dun mdicament conserver ses proprits chimiques, physiques, microbiologiques et biopharmaceutiques dans des limites spcifies pendant toute sa dure de validit .

II. Objectifs des tudes de stabilit:

Les essais de stabilit ont pour but de fournir des donnes probantes sur la faon dont la qualit dun principe actif ou dun produit mdicamenteux varie en fonction du temps sous leffet de divers facteurs environnementaux, comme la temprature, lhumidit et la lumire, permettant ainsi de dfinir les conditions de conservation et de dterminer la dure de validit des produits.

1- OBJECTIFS DES ETUDES DE STABILITE SUR PRINCIPE ACTIF:

Dfinir la stabilit intrinsque de la molcule, Identifier ses produits de dgradation, tablir une cintique dapparition des produits de dgradation, Mettre en place des techniques analytiques adaptes leur dtection et leur quantification Prvenir certaines incompatibilits, Orienter le choix des mthodes de contrle sur le produit fini, Orienter les conditions dtudes de stabilit du produit fini, Dterminer la dure de validit et dfinir les conditions de stockage.

2- OBJECTIFS DES ETUDES DE STABILITE SUR LE PRODUIT FINI:

Identifier les produits de dgradation provenant de linteraction des diffrents composants de la formule, tablir une cintique dapparition de ces produits de dgradation, Mettre en place des techniques analytiques capables d identifier et de quantifier les produits de dgradation, Dterminer la dure de validit du produit et de dfinir les conditions de conservation pendant le stockage et en cours dutilisation.

III- Conditions pour lesquelles des tudes de stabilit sont exiges :

1- Cas du principe actif :

Principes actifs nouveaux, Principe actif connu, obtenu par un procd de synthse nouveau, Modifications des spcifications du conditionnement primaire, Commercialisation sur une nouvelle zone climatique.

2- Cas du produit fini :

Mdicament nouveau, Modifications qualitatives ou quantitatives de la composition , Modification du conditionnement primaire ; Changement du site de fabrication , Confirmation de la dure de validit et des conditions de stockage annonces, Prolongation de la dure de validit du produit.

IV- PRESENTATION DES DONNEES DE STABILITE DANS LE DOSSIER DENREGISTREMENT:

IV-1 PROTOCOLE
Description des lots dtude, Type dtudes (conditions de stress, acclres, temps rel) Dure et conditions de conservation,

Frquence des preuves, Spcifications,

IV-2 RAPPORT:
Prsentation des rsultats, Justification des rsultats obtenus, Mthodologie dvaluation, Conclusion.

V- Types dtude de stabilit:

Etude dans des conditions de stress, Etude dans des conditions acclres, Etude long terme.

VI-1 Slection des lots dtudes PRINCIPE ACTIF:

Principe actif nouveau: Minimum trois (03) lots taille pilote , Principe actif connu: Minimum trois (03) lots taille pilote ou 02 lots de taille industrielle

VI-2 Slection des lots dtudes PRODUIT FINI:

Formes conventionnelles contenant un principe actif stable Minimum deux (02) lots pilotes, Formes pharmaceutiques critiques ou contenant un principe actif instable minimum trois lots pilotes (03).

VII-1 CONDITIONS DE CONSERVATION PRINCIPE ACTIF: : Proprits du principe actif, Type dtude raliser, Conditions climatiques de la zone de commercialisation.

Zones climatiques selon lOMS

Zones climatiques Zone I
Climat tempr

Conditions dtude en temps rel Tempratures Hygromtries

21C 25 C 3O C 30 C

45 % HR 60 % HR 35 % HR 65 % HR

Zone II
climat mditerranen et subtropical avec possibilit de forte Humidit.

Zone III
Climat chaud et sec

Zone IV
Climat chaud et humide

Cas des principes actifs conserver dans des conditions gnrales:

ETUDES Conditions de conservation Dure minimale de ltude lenregistrement 12 mois

30C 2C Long terme 65 % 5% HR 40C 2C 75 % 5% HR

Acclres

6 mois

Cas des principes actifs conserver au rfrigrateur:

ETUDES Conditions Dure minimale de de ltude conservation lenregistrement 5C 3C 12 mois

Long terme

30C 2C Acclres 65 % 5% HR

6 mois

Cas des principes actifs conserver au Conglateur:

Conditions de Dure minimale de conservation ltude lenregistrement - 20C 5C 12 mois

ETUDES

Long terme

Cas des principes actifs conserver moins 20C

Ce type de produit doit tre trait au cas par cas.

VII-2 DUREE ET CONDITIONS DE CONSERVATION DU PRODUIT FINI:

Conditions de stabilit de la substance active, Nature de la forme pharmaceutique, Nature du matriaux de conditionnement primaire, Conditions climatiques de la zone de commercialisation, Type dtude raliser.

Cas des produits mdicamenteux destins tre conservs dans des conditions gnrales:
Priode minimale avant demande denregistrement Principe actif connu Temps rel Conditions acclres 30C 2C et 65 % 5 % HR 40C 2C et 75 % 5 % HR 6 Mois Principe actif nouveau 12 Mois

Etudes

Conditions de stockage

6 Mois

6 Mois

Cas des produits mdicamenteux (aqueux) contenus dans un conditionnement semi permable:
Etudes Conditions de stockage Priode minimale avant demande denregistrement Principe actif connu 30C 2C 35 % 5 % 40C 2C 25 % 5 % Principe actif nouveau 12 Mois

Temps rel Conditions acclres

6 Mois

6 Mois

6 Mois

Produits mdicamenteux destins tre conservs au rfrigrateur:

Etudes Conditions de stockage 5C 3C 30C 2C 65 % 5 % Priode minimale avant demande denregistrement 12 Mois

Temps rel Conditions acclres

6 Mois

Produits mdicamenteux destins tre conservs au conglateur:

Dure minimale de ltude ETUDES Conditions de conservation lenregistrement Long terme - 20C 5C 12 mois

Cas des produits mdicamenteux conserver moins 20C:

Ce type de produit doit tre trait au cas par cas.

Frquence des preuves:

La premire anne Etudes en La deuxime temps rel anne Au del trimestrielleme nt Semestrielleme nt Annuellement

Etudes 0, 3 et 6 mois acclres

SPECIFICATIONS DU PRODUIT FINI:

physiques, chimiques, biologiques, microbiologiques, ou bio pharmaceutiques et le cas chant sur les essais particuliers la forme.

Dans le cas ou il existe un cart entre les spcifications libration de lot et celles valables en cours de la validit du produit, celui-ci devra tre justifi.

Etudes de stabilit en cours dutilisation:

Lobjectif des tudes de stabilit en cours dutilisation est dtablir une dure de validit et des conditions de stockage dun produit pharmaceutique multidose aprs ouverture et / ou reconstitution.

Principe:

Etudes de stabilit en cours dutilisation:

Le test est ralis de faon simuler lutilisation du produit (ouverture,reconstitution,prlvements). Lots dtude: Trois lots de la taille pilote Un lot au minimum test la fin de la dure de validit propose Les caractristiques contrles sont les mmes que celles exiges dans la liste des spcifications, Les contrles devront se poursuivre mme au-del de la priode de validit en cours dutilisation.

Etudes de stabilit des produits intermdiaires et vracs:

Ces produits doivent tre inclus dans le programme de stabilit , lorsquils sont Stocks ou transports dun site un autre avant de subir le reste des tapes de fabrication afin dvaluer limpact de leur conditionnement sur la stabilit du produit .

Dure de validit: mois / anne

-

Recommandations et Etiquetage :

consommer avant le: se prime le:

Conditions de stockage:
- conserver une temprature infrieure 30C - conserver au rfrigrateur (entre 2 8C) - conserver au conglateur (entre -15 et - 25C) - ne pas rfrigrer ne pas rfrigrer ou congeler Expression viter! conserver temprature ambiante

IX- Evaluation des rsultats

Principe actif :
Une dure de validit provisoire de 24 mois 12 mois Long terme 6 mois en acclre rsultats conformes aux spcifications.

Produits mdicamenteux:
mdicaments princeps: la dure de validit provisoire propose sera de 24 mois. 12 mois Long terme 6 mois en acclre rsultats conformes aux spcifications.

Produits mdicamenteux:
Mdicaments gnriques: la dure de validit propose sera de 12 mois 6 mois Long terme 6 mois en acclre rsultats conformes aux spcifications.

Produits mdicamenteux:
Mdicament ayant subit un transfert de site: Procd de fabrication dment valid, tude de stabilit complte a t ralise, Revalidation complte du procd de fabrication sur le nouveau site, tude comparative des tudes de stabilit en acclre. Maintient de la dure de validit octroye

Directives particulires:
- La dure de validit du produit fini ne devra en aucun cas dpasser celle de la substance active qui le constitue. - La dure de validit dun mdicament gnrique ne devra en aucun cas dpasser celle du produit princeps

Engagement de mise en stabilit:

Lorsque les donnes de stabilit en temps rel ne couvre pas la totalit de la priode de validit propose, un engagement de mise en stabilit doit tre tabli par le demandeur, garantissant la poursuite des essais, et confirmant de ce fait la priode annonce.

Programme permanent de stabilit:

Objectif: Ces tudes ont pour objectif principal de contrler le produit pendant toute sa dure de validit et mme au-del afin de vrifier que celui-ci reste conforme aux spcifications.

Programme permanent de stabilit:

Produits concerns: - Lots hors dure de validit, - Intermdiaires, - Vracs, - Au minimum 1 lot par an de chaque produit fabriqu doit tre inclus dans le programme de stabilit en cours, - Lots ayant subit des changements ou des dviations au niveau du process ou des modifications des articles de conditionnement.