Pharmacie GALENIQUE et

BIOPHARMACIE
Pharmacie, 4ème année
Prof Rasmané SEMDE
Prof. Ag. Gérard Josias YAMEOGO
Dr Hermine ZIME DIAWARA
Dr Charles SOMBIE

Laboratoire de développement du Médicament (LADME)

Département des Sciences Pharmaceutiques Appliquées, UFR/SDS,
Université Joseph Ki ZERBO
LES FORMES A ACTION OU A
LIBERATION MODIFIEE
 INTRODUCTION

 PRINCIPAUX OBJECTIFS POURSUIVIS PAR LE

FORMULATEUR MODERNE

 Programmer dans le temps et/ou dans l’espace, l’action

et/ou la libération de certains principes actifs ;
 Augmenter le confort du patient, par une simplification de
la posologie ou de la méthode d’administration (compliance) ;
 Améliorer les propriétés physico-chimiques de certains
PA (ex. : dissolution, perméabilité à travers les barrières
biologiques, stabilité, …) afin de permettre leur administration
sous des formulations ou par des voies d’administration qui,
autre fois, étaient difficilement concevables ;
 INTRODUCTION
 PRINCIPAUX OBJECTIFS POURSUIVIS PAR LE
FORMULATEUR MODERNE

 Améliorer la biodisponibilité des principes actifs, à la

lumière des connaissances actuelles ;
 Rechercher de nouvelles voies d’administration plus
adaptées aux objectifs thérapeutiques ou à la molécule active ;
 Rechercher et évaluer de nouveaux excipients
caractérisés par des propriétés plus ou moins spécifiques, etc. .
 I. GENERALITES
 CLASSIFICATION ET TERMINOLOGIE

Formes à action modifiée (Modified action dosage forms) :

 Préparations dont la durée ou le lieu d’action du principe actif
sont choisis de manière à satisfaire des objectifs thérapeutiques
ou de confort qui ne sont pas remplis par les formes
pharmaceutiques conventionnelles.
 Elles regroupent donc toutes les formes dites « non
conventionnelles ».
 Dans la plupart des cas, l’action contrôlée est obtenue grâce à
des artifices de formulation, habituellement basés sur le
contrôle du lieu ou de la durée de libération du principe
actif !
 I. GENERALITES
 CLASSIFICATION ET TERMINOLOGIE

Formes à action modifiée (Modified action dosage forms) :

 I. GENERALITES
 CLASSIFICATION ET TERMINOLOGIE

Formes à libération ralentie (Extended Release Dosage

Forms) :
Préparations qui permettent de réduire au moins de deux fois la
fréquence d’administration par rapport aux formes
pharmaceutiques conventionnelles contenant le même principe
actif.
 I. GENERALITES
 CLASSIFICATION ET TERMINOLOGIE
Formes à libération différée ou formes « retard »
(Delayed Release Dosage Forms) :

Préparations qui libèrent leur principe actif à un moment autre

qu’immédiatement après administration.
 I. GENERALITES
 CLASSIFICATION ET TERMINOLOGIE

Formes à libération contrôlée (Controlled Release Dosage

Forms) :
Préparations permettant un certain contrôle, de nature
temporelle et/ou spatiale, de la libération du principe actif dans
l’organisme.
 I. GENERALITES
 CLASSIFICATION ET TERMINOLOGIE
On rencontre d’autres appellations qui sont parfois synonymes :

 Faisant allusion à la durée de la libération du principe actif :

 formes à libération prolongée (prolonged release dosage
forms) ;
 formes à libération soutenue (sustained release dosage forms).

 Faisant allusion à la vitesse de la libération du principe actif :

 formes à libération accélérée (ex. : Lyocs = Comprimés oraux
obtenus par lyophilisation) ;
 formes à libération lente (slow release dosage forms) ;
 formes préprogrammées (preprogrammed release dosage
forms).
 I. GENERALITES
 CLASSIFICATION ET TERMINOLOGIE
On rencontre d’autres appellations qui sont parfois synonymes :

 Faisant allusion à la destination de la forme :

 formes à libération dirigée ou ciblée (Targeted release dosage
forms) ;
 formes à libération localisée (localized release dosage forms).

 Faisant allusion à d’autres concepts :

 formes dépôt ;
 formes à action prolongée (long acting), etc. .

N.B. Une même formulation peut combiner plus d’une des

propriétés citées plus haut.
Ex. : Les formes flottantes peuvent être considérées comme
des formes à libération prolongée et à libération localisée.
 II. FORMES A ACTION OU A LIBERATION PROLONGEE

 BUTS
 Simplifier la posologie et par-là, augmenter le confort du
patient et le respect du schéma posologique (compliance ↑) :

Tableau 1 : Compliance des patients pour les médicaments

antidépresseurs en fonction du nombre de prises journalières.

Nombre de prises / jour Compliance (%)

1 93
2 70
3 60
4 30
 II. FORMES A ACTION OU A LIBERATION PROLONGEE

 BUTS
 Diminuer les risques d’erreurs et de confusions ;
 Diminuer la valeur de Cmax et donc, éliminer ou diminuer
les effets adverses dus aux effets de pics ;
 réduire les fluctuations entre pics et vallées observées
lors d’administrations à intervalles courts, d’où :
o Diminution des réactions adverses ;
o Obtention d’effets thérapeutiques plus uniformes (moins de
variations intra et inter-sujets).
 Diminuer l’action irritante de certains principes actifs au
niveau des sites d’administration ou de résorption (les
muqueuses du TGI par exemple), grâce à la lente et
progressive libération du principe actif.
 II. FORMES A ACTION OU A LIBERATION PROLONGEE
 ASPECTS PHARMACOCINETIQUES
Les différentes phases du processus de résorption et d’élimination du principe
actif après administration par voie orale.

KA (kl + kd + ka) ke ()

Dxf
- D = Dose administrée ;
- f = Coefficient de biodisponibilité ;
- KA = Constante de vitesse globale de résorption du médicament ;
- kl = Constante de vitesse de libération du PA à partir de la forme galénique ;
- kd = Constante de vitesse de dissolution du principe actif ;
- ka = Constante de vitesse (intrinsèque) d’absorption ou de résorption du PA ;
- ke () = Constante de vitesse global d’élimination du PA.
 II. FORMES A ACTION OU A LIBERATION PROLONGEE
 ASPECTS
PHARMACOCINETIQUES
Prolonger l’activité équivaut à
augmenter l’intervalle
d’administration  (Tau) afin de
maintenir Cpss au même niveau.
Par conséquent, il faut soit :

 Augmenter la dose (D) ou le

coefficient de biodisponibilité
(f) : Risques de se trouver hors
de l’intervalle thérapeutique !.
Figure : Variation des Cp en
théophylline en fonction du temps
lorsqu’on administre un comprimé
conventionnel dosé à 250 mg toutes
les 6 heures ou deux comprimés
toutes les 12 heures.
 II. FORMES A ACTION OU A LIBERATION PROLONGEE
 ASPECTS PHARMACOCINETIQUES
 Diminuer la constante d’élimination ke () :
Figure : Effet de l’accroissement de la valeur de la constante globale
d’élimination : les valeurs relatives sont 1 (courbe 1), 2 (courbe 2), 3
(courbe 3) et 4 (courbe (4), toutes les autres choses étant égales.
 II. FORMES A ACTION OU A LIBERATION PROLONGEE
 ASPECTS PHARMACOCINETIQUES
 Diminuer la constante KA (ka + kl + kd)
Figure : Effet de la diminution de K sur l’évolution des Cp.
La diminution de KA s’accompagne d’une diminution du Cmax, d’une
augmentation de tmax et d’une diminution de la vitesse d’élimination
globale apparente du principe actif
 II. FORMES A ACTION OU A LIBERATION PROLONGEE

 ASPECTS PHARMACOCINETIQUES
 Diminuer la constante KA (ka + kl + kd)

 Principe exploité en formulation galénique pour les

formes à action prolongée : la dose D et KA (kd) seront
ajustées afin de maintenir la courbe Cp / (t) le plus possible
dans l’intervalle thérapeutique.

 Lorsque KA << ke : Modèle pharmacocinétique Flip – Flop

 II. FORMES A ACTION OU A LIBERATION PROLONGEE

 FACTEURS LIMITANT LA PRESENTATION D’UN PRINCIPE ACTIF

SOUS UNE FORME A ACTION PROLONGEE
 Principe actif à index thérapeutique faible ;
 Principe actif à fenêtre de résorption étroite située dans la
partie proximale de l’intestin grêle (ex. : Riboflavine, L-Dopa) ;
 Principe actif dont la résorption chute dans le côlon (ex. :
Erythromycine) ;
 Principe actif à solubilité fortement dépendant du pH (ex. :
Ibuprofène) ;
 II. FORMES A ACTION OU A LIBERATION PROLONGEE

 FACTEURS LIMITANT LA PRESENTATION D’UN PRINCIPE ACTIF

SOUS UNE FORME A ACTION PROLONGEE
 Principe actif peu soluble ;
 Principe actif se distribuant dans un compartiment
“ profond ” ;
 Principe actif à t1/2 > 6 – 8 heures ;
 Principe actif à t1/2 > 4 heures et s’administrant à forte
dose ;
 Principe actif à pharmacocinétique non linéaire dont la
biodisponibilité et l’action pharmacologique dépendent de la
dose administrée par suite d’un processus saturable élevé.
 II. FORMES A ACTION OU A LIBERATION PROLONGEE

 MOYENS MISE EN OEUVRE POUR PROLONGER L’ACTIVITE

ET/OU LA LIBERATION D’UN PRINCIPE ACTIF
 Diminution de la constante d’élimination ke () par
utilisation de moyens :

a) Chimiques : synthèse de dérivés à métabolisation

et/ou à excrétion plus lente d’où augmentation de
t1/2 (t1/2 = 0,693/ke).
Exemples :
 Sulfamidés “ retard (Sulfalène Longum) ;
 AINS à prise journalière unique (Piroxicam = Feldène,
ténoxicam = Tilcodil).

b) Pharmacologiques (voir formes injectables).

 II. FORMES A ACTION OU A LIBERATION PROLONGEE

 MOYENS MISE EN OEUVRE POUR PROLONGER L’ACTIVITE

ET/OU LA LIBERATION D’UN PRINCIPE ACTIF
 Diminution de KA (kl + kd + ka) par utilisation de :

a) Moyens chimiques : Préparations dépôt injectables ;

Formation de complexes peu solubles ;

b) Moyens physiques
 Modification de la granulométrie. Ex. : Nitrofurantoïne
dans Furadantine MC ; Certaines formes d’insuline et certaines
Formes dépôt injectables (voir plus loin) ;

 Choix d’un véhicule qui freine la diffusion du principe

actif (voir formes injectables).
 II. FORMES A ACTION OU A LIBERATION PROLONGEE

 MOYENS MISE EN OEUVRE POUR PROLONGER L’ACTIVITE

ET/OU LA LIBERATION D’UN PRINCIPE ACTIF
 Diminution de K (K = kl + kd + ka) par utilisation de :

c) Moyens galéniques : basés sur le ralentissement de la

vitesse de dissolution ou de libération du principe actif à
partir de la forme pharmaceutique.

Exemples :
 Formes orales à libération prolongée.
Ex. : formes enrobées, formes matricielles, pompes osmotiques,
…. ;
 Formes parentérales à libération prolongée.
Ex. : implants et microsphères biodégradables ;
 Systèmes pour administration transdermique (TTS), etc.
 II. FORMES A ACTION OU A LIBERATION PROLONGEE

 MOYENS MISE EN OEUVRE POUR PROLONGER L’ACTIVITE

ET/OU LA LIBERATION D’UN PRINCIPE ACTIF

N.B. En principe, lorsque kl ou kd << ka, les concentrations

plasmatiques obtenues et donc l’activité thérapeutique du
médicament sont déterminées par les caractéristiques de
libération du principe actif imposées par le formulateur.
 II. FORMES A ACTION OU A LIBERATION PROLONGEE

 TYPES DE LIBERATION DU P.A. A PARTIR DES FORMES

GALENIQUES A LIBERATION PROLONGEE

1. Formes à libération discontinue

 Elles sont caractérisées par l’existence, dans la même entité, d’une
dose initiale de principe actif (Di) destinée à une libération
immédiate, associée à une dose de maintenance (Dm), destinée
à assurer la prolongation de la libération pendant un laps de temps
déterminé.
 Le Réglage de la prise de relais entre Di et Dm constitue le problème
majeur de ces formes !
 II. FORMES A ACTION OU A LIBERATION PROLONGEE

 TYPES DE LIBERATION DU P.A. A PARTIR DES FORMES

GALENIQUES A LIBERATION PROLONGEE

1. Formes à libération discontinue

 Calcul de la Di (dose requise pour atteindre la valeur de Cpmax
donnée dans l’intervalle thérapeutique) :

C max  Di  f   ke  t max
Q max  Di  f e ke t max
V e
 f = facteur de biodisponibilité de la forme ;

 V = volume de distribution du principe actif dans l’organisme ;

 ke = constante d’élimination globale d’ordre 1 ;

 tmax = temps pour atteindre Cmax.

 II. FORMES A ACTION OU A LIBERATION PROLONGEE

 TYPES DE LIBERATION DU P.A. A PARTIR DES FORMES

GALENIQUES A LIBERATION PROLONGEE

1. Formes à libération discontinue

 Calcul de Dm :

Dm  RT R  Q max  ke  1
f

R = Dose par heure (ordre O) pour maintenir Cmax à son niveau ;

T = temps pendant lequel on veut maintenir Cmax.

Exemple :
Si Qmax = 80 mg, ke = 0,10 h-1 et f = 0,60 (Biodisponibilité de 60%),

R = 80 x 0,10 x 1/0,6 = 13,3 mg.h-1.

Si on choisit T = 10 hrs, Dm = 13,3 mg.h-18 x 10 h soit 133 mg.
 II. FORMES A ACTION OU A LIBERATION PROLONGEE

 TYPES DE LIBERATION DU P.A. A PARTIR DES FORMES

GALENIQUES A LIBERATION PROLONGEE

1. Formes à libération discontinue

 Correction de la Di : Puisque la Dm libère le principe actif en
même temps que la Di, il faut corriger la Di calculée afin
d’éviter d’obtenir des Cp trop élevées pendant la phase initiale
de libération du principe actif (voir Figure).

Courbe A : dose initiale

Di ;
Courbe B : dose
d’entretien Dm;
Courbe C : dose initiale
+ dose d’entretien Di +
Dm
 II. FORMES A ACTION OU A LIBERATION PROLONGEE

 TYPES DE LIBERATION DU P.A. A PARTIR DES FORMES

GALENIQUES A LIBERATION PROLONGEE

1. Formes à libération discontinue

 Correction de la Di
Deux solutions existent théoriquement :

1. Retarder la libération du principe actif à partir de la Dm

jusqu’à ce que la Di atteigne sa Cp optimale (c-à-d après le temps
tmax). Techniquement, cela est difficilement réalisable !

2. Soustraire de la Di, les quantités de principe actif libérées

par la Dm, entre les temps to et tpmax, soit R x tpmax.
d’où Di corrigée = Di – (R x tpmax)
et Dose totale dans la forme = Di corrigée + Dm.
 II. FORMES A ACTION OU A LIBERATION PROLONGEE

 TYPES DE LIBERATION DU P.A. A PARTIR DES FORMES

GALENIQUES A LIBERATION PROLONGEE

2. Formes à libération continue

 La libération du principe actif s’effectue selon une cinétique
d’ordre déterminé par le type de forme galénique développé
(par ex. : ordre 0, ordre r = 1, 2, …) ;

 L’évolution des concentrations plasmatiques en principe actif en

fonction du temps dépendra dans une large mesure, de la
valeur de ko ou kr (Constante de vitesse de libération d’ordre 0,
1 et autres) qui caractérise la forme car ko ou kr << ka
(constante de vitesse de résorption, habituellement d’ordre 0).
 II. FORMES A ACTION OU A LIBERATION PROLONGEE

 TYPES DE LIBERATION DU P.A. A PARTIR DES FORMES

GALENIQUES A LIBERATION PROLONGEE

2. Formes à libération continue

 Il est donc possibilité de remplacer KA par ko ou kr, dans les
équations permettant le calcul des Cp en fonction des
paramètres pharmacocinétiques et des intervalles
d’administration.

 L’ordre principal de la libération (ko, kr) est souvent précédé

d’une libération plus rapide due, dans la plus part des cas, à la
présence d’une certaine quantité de principe actif localisée à la
surface de la forme. En règle générale, on tentera de le
minimiser.
 III. FORMES A ACTION OU A LIBERATION LOCALISEE OU CIBLEE

 BUTS
Délivrer et retenir de manière sélective un agent
thérapeutique à son site d’action afin que la concentration soit
maximale à ce niveau et minimale dans le reste de l’organisme.
 III. FORMES A ACTION OU A LIBERATION LOCALISEE OU CIBLEE

 Intérêts :
 Traitement localisé et efficace car le principe actif est déchargé
au niveau du site d’action ;
 Réduction des effets secondaires résultant de l’action du
principe actif sur les autres parties de l’organisme ;
 Eviter la dégradation ou l’inactivation du principe actif lors du
transit vers le site d’action ;
 Limiter les pertes en principes actifs par suite de leur dilution
dans l’organisme d’où :
o Maximisation de l’activité thérapeutique du médicament ;
o Economie en substances actives (peptides !) ;
o Très intéressants pour les principes actifs à index
thérapeutique étroit (ex. : antinéoplasiques) car la dose
administrée est faible.
 Prolonger l’action du médicament (dans certains cas).
 III. FORMES A ACTION OU A LIBERATION LOCALISEE OU CIBLEE

 QUELQUES LIMITATIONS DES SYSTEMES DE

DELIVRANCE CIBLEE

 Le vecteur ou le transporteur doit être non toxique, stable,

biodégradable ou facilement éliminé par l’organisme ;

 La préparation du système de délivrance doit être

reproductible ;
 III. FORMES A ACTION OU A LIBERATION LOCALISEE OU CIBLEE

 QUELQUES MOYENS PERMETTANT DE CIBLER

L’ACTIVITE ET/OU LA LIBERATION

 Activation de la libération du principe actif en exploitant une

propriété spécifique à l’organe cible.
Ex. : pH, temps de transit à travers le TGI, potentiel redox, flore
microbienne, enzymes, …

 Associations principe actif - vecteur spécifique ou non

spécifique : Liposomes, niosomes, microsphères, nanoparticules
porteur de substances spécifiques ou non (antigènes, anticorps,
toxines, ...).
FIN