Médicaments du système nerveux central (suite)

Hydantoines et dérivés
Les hydantoines sont des monoacyluées cycliques. Ce sont des imidazoline-2, 4-diones. Les
hydantoines sont structurellement apparentés aux barbituriques avec un C=O en moins.

Les hydantoines sont plus faiblement acide que les barbituriques. Ainsi, la solution aqueuse de leur
sel de sodium nécessite des conditions fortement alcalines.
Une hydantoïne cliniquement utile possède un substituant aryle en position 5.

Les dérivés d'hydantoïne possédant des substituants alkyles inférieurs ont une activité anti-absence.

Les hydantoïnes activent les ATPases Na +-K+ dépendants et Ca 2+ dépendants et augmentent le transport du
sodium (Na+). Les ATPases membranaires sont une classe d'enzymes liées au métabolisme énergétique,
qui hydrolysent ou synthétisent les molécules d'adénosine-triphosphate (ATP) tout en transférant des ions
d'un côté à l'autre de la membrane cellulaire.

La phenytoine
Propriétés
La phénytoïne est une poudre blanche, cristalline, légèrement hygroscopique, soluble dans l'eau et dans
l'alcool et pratiquement insoluble dans l'éther et dans le chlorure de méthylène.

Synthèse
La phénytoïne existe sous forme de sel sodique, chimiquement c’est la 5, 5'-diphénylhydantoïne.

Elle synthétisée selon le schéma suivant :

Mécanisme d'action
La phénytoïne agit probablement par le maintien de l'inactivation des canaux sodiques sensibles voltage,
bloquant ainsi la décharge répétitif de neurones.

Utilisations cliniques
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1. La phénytoïne est utilisée seul ou en combinaison avec le phénobarbital dans le traitement du grand mal
et dans l’épilepsie psychomotrice.

2. La phénytoïne est également utilisée dans le traitement d'autres types de convulsions.

Les effets indésirables de la phénytoïne

Les effets indésirables associés à la phénytoïne incluent l’ataxie, le nystagmus (mouvement d'oscillation
involontaire et saccadé du globe oculaire causé par une perturbation de la coordination des muscles de l’œil) et
des troubles de l'élocution.

Voies métaboliques de la phénytoine

La mephenytoine
Propriétés
La méphénytoïne, un solide cristallin incolore, est insoluble dans l'eau. Elle forme sel de sodium soluble,
dont la solution aqueuse est alcaline.

Synthèse
La méphénytoïne est un dérivé de l'hydantoïne. Chimiquement, c’est la 5-éthyl-3-méthyl 5-
phénylhydantoïne.

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Elle est préparée selon les étapes suivantes :

Utilisations cliniques

1. La méphénytoïne est utilisée pour contrôler les crises en combinaison avec la phénytoïne.
2. Elle est utilisée comme un médicament de réserve (uniquement lorsque la phénytoïne a échoué), parce
que le métabolite (5-éthyl-5-phénylhydantoïne), de la méphénytoïne est hautement toxique.

Phenothiazines
Les phénothiazines agissent exclusivement sur les récepteurs post-synaptiques spécifiques et bloquent les
récepteurs postsynaptiques de la dopamine. Ils travaillent sur les symptômes positifs de la psychose tels que
des hallucinations, idées délirantes, discours désorganisé, perte d’association, et le comportement bizarre.

Les troubles psychotiques affectent le fonctionnement du cerveau de façon majeure en modifiant les
pensées, les croyances ou les perceptions. Une personne atteinte d’un trouble psychotique peut, par
exemple, entendre des voix ou avoir l’impression que d’autres personnes manipulent ses pensées. Elle fait
difficilement la différence entre ce qu’elle perçoit et ce qui est réel. On dit de la personne atteinte durant
les périodes de crise, qu’elle perd le contact avec la réalité.
Les symptômes d’un trouble psychotique peuvent apparaître graduellement ou de façon soudaine. La
période pendant laquelle la personne présente ces symptômes se nomme « épisode psychotique ».
La personne atteinte d’un trouble psychotique a beaucoup de difficulté à fonctionner au quotidien.

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Les troubles psychotiques touchent environ 3 % de la population. Ils affectent tant les jeunes que les
adultes, sans différence quant à l’origine ethnique, à la condition sociale ou économique et à l’éducation.
Les troubles psychotiques débutent habituellement à l’adolescence ou au début de l’âge adulte.

Les phénothiazines sont chimiquement constituées par un système tricyclique fusionné de manière linéaire
lipophile ayant une chaîne alkyle aminé basique hydrophile. Ce qui suit est la structure générale des
médicaments antipsychotiques.

Les relations structure-activité des phénothiazines

1. Substitution de la seconde position 2 du noyau phénothiazine par un groupe attracteur d'électrons

augmente l'activité antipsychotique.

Ex: Chlorpromazine (chlore)

Promazine
2. La substitution de la position 3 du noyau phénothiazine augmente l'activité anti-psychotique mieux que
les dérivés non substitués, mais non pas la substitution de la position 2.
3. La substitution des positions 1 et 4 du noyau phénothiazine réduit l’activité antipsychotique.

4. Les phénothiazines doivent avoir une chaîne latérale contenant un atome azote sur l'azote cyclique pour
que l'activité antipsychotique existe. L’azote de la chaîne latérale et l’azote cyclique doivent être séparés par
trois atomes de carbone.

5. Les chaînes latérales sont aliphatiques, pipérazine ou pipéridine. La pipérazine confère la plus grande
puissance et la plus grande sélectivité pharmacologique.

6. La fluphenazine et les acides à longue chaîne forment des esters stables, hautement lipophiles, qui
possèdent une activité nettement prolongée.

7. Remplacement de la chaîne latérale par une ou groupe volumineux ou polaires tels que phényle,
diméthylamino ou hydroxyle entraîne la perte de l'activité tranquillisante.
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8. Les phénothiazines produisent un degré moindre de dépression centrale que les barbituriques ou des
benzodiazépines.

Chlorpromazine

Synthèse

La chlorpromazine est synthétisée par cyclisation du 3-chlorodiphenylamine avec du soufre en présence

d'une petite quantité d'iode en tant que catalyseur.

Propriétés

Le chlorhydrate de chlorpromazine est une poudre cristalline blanche inodore. Il est très soluble dans l'eau,
l'alcool, le chloroforme et insoluble dans l'éther et le benzène. Il se décompose sur l'exposition à l'air et de
la lumière par conséquent, il doit être stocké dans des récipients étanches à l'air et protéger de la lumière.

Mécanisme d'action

Le mécanisme neuronal exact par laquelle ce médicament exerce son effet antipsychotique n’est pas
déterminé de manière absolue. Il est pensé que la chlorpromazine bloque la dopamine au niveau des sites
récepteurs D2 dans les régions de la zone chémoréceptrice médullaires mésolimbiques du cerveau.

Il provoque des effets post-synaptiques inhibiteurs en réduisant le flux de dopamine puisque les canaux
ioniques dopaminergiques sont fermés.

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Utilisations thérapeutiques
1. La chlorpromazine est utilisée dans la gestion des troubles psychotiques. Il contrôle également
l'excitation, l'agressivité et l'agitation.
2. La chlorpromazine est antiémétique, antiprurigineux (substance destinée à lutter contre les
démangeaisons), anti histaminique et sédative.

Les effets secondaires courants

Symptômes extra pyramidaux, l'hypertension, l'hypotension orthostatique ( l'hypotension orthostatique est
définie par une baisse de la tension artérielle lors du passage de la position couchée à la position debout),
vision floue, sècheresse de la bouche, l'anorexie, les nausées, les vomissements, la constipation, les
diarrhées, le gain de poids, aménorrhée, photosensibilité.

Prochlorperazine
Synthèse
La prochlorpérazine est un dérivé de la phénothiazine associé à la pipérazine. Chimiquement la
prochlorpérazine est le 3-chloro-10-[3- (4-méthyl-1-pipérazinyl) phénothiazine. Il existe sous forme de sels
maléate et mesylate. La prochlorpérazine est préparée en chauffant à reflux la 1- (3-chloro propyl) -4-
méthylpipérazine avec la 2-chlorophenothiazine en présence d'amidure de sodium dans le toluène.

Propriétés
La prochlorperazine est un liquide jaune pâle de couleur, visqueux et est très légèrement soluble dans l'eau
mais soluble dans l'alcool.

Utilisations thérapeutiques
1. La prochlorperazine est un agent antipsychotique et tranquillisant. Elle est utilisée pour traiter diverses
troubles psychiatriques comme la schizophrénie (La schizophrénie est un trouble mental sévère et chronique
appartenant à la classe des troubles psychotiques) , la manie, les psychoses d'involution sénile et psychoses
toniques.
2. Elle possède également des propriétés antiémétiques (contre les vomissements).

Trifluoperazine
Synthèse
Trifluopérazine est un dérivé de phénothiazine fluoré. Il possède également un noyau de pipérazine. La
trifluopérazine est chimiquement le 10-[3-(4-méthylpipérazin-1-yl)propyl]-2-trifluoromé thyl
méthylphénothiazine. Elle est préparée par chauffage à reflux du 2-trifluorométhyl-phénothiazine et l'acide
3-(4-méthylpipérazinyle) et le chlorure de propyle, en présence d'amidure de sodium comme base.

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Propriétés
La trifluopérazine se trouve sous forme de sel chlorhydrate. Ce dernier est une poudre cristalline blanche à
jaune pâle. Ell est facilement soluble dans l'eau et doit être protégée contre la lumière et l'humidité.

Utilisations thérapeutiques
La trifluopérazine est utilisée pour lutter contre les troubles psychotiques. Elle est efficace dans le contrôle
de l'anxiété excessive, de la tension, de l'agressivité et de l'agitation.

Trifluopromazine
Synthèse
La triflupromazine est un dérivé de phénothiazine fluoré. Chimiquement la triflupromazine est le 10- [3-
(diméthylamino)propyl]-2-(trifluorométhyl)phénothiazine.
La trifluopromazine est synthétisée par condensation de l'acide 2-(trifluorométhyl)phénothiazine avec le (3-
chloropropyl)diméthylamine dans du benzène anhydre en présence d'amidure de sodium.

Propriétés
La triflupromazine se trouve sous forme de sel chlorhydrate. Le chlorhydrate triflupromazine est une poudre
cristalline blanche. Elle est facilement soluble dans l'eau, l'alcool et insoluble dans l'éther.

Utilisations thérapeutiques
1. La triflupromazine est utilisée pour traiter les troubles psychotiques
2. Elle a également des propriétés antiémétiques

Promazine
Synthèse
La promazine est un dérivé de la phénothiazine. Chimiquement, c’est le 10 [3- (diméthylamino)-propyl]
phénothiazine. La promazine est préparée par condensation du 3-chloro-N, N-diméthylpropylamine avec la
phénothiazine en présence d'hydrure de sodium.

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Propriétés
Promazine est disponible sous forme de sel chlorhydrate. Le chlorhydrate de promazine est une poudre
cristalline blanche ou légèrement jaune, et est facilement soluble dans l'eau et du chloroforme. Elle devrait
être à l'abri de l'air.

Utilisations thérapeutiques
1. La promazine a des propriétés antipsychotiques
2. Elle est également utilisée pour contrôler les nausées et les vomissements.